Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунные нарушения и эндотелиальная дисфункция при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита и их динамика на фоне терапии

На правах рукописи

Дымова Наталья Викторовна

ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОМ ВАРИАНТЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА И ИХ ДИНАМИКА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

»»пай» р

г

Работа выполнена на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна доктор медицинских наук, профессор Черноусое Александр Дмитриевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им И М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «/ » ¿2/Z/2£.JJL2Q0b г в 7 У часов на заседании диссертационного совета Д 208 039 fil при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г Курск, ул К Маркса, 3, конференц-зал по защите диссертаций)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан « КЗ » 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Калуцкий П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

По данным разных авторов, распространенность патологии почек в России приближается к 190-200 на 10 ООО населения, а частота ежегодно выявляемой хронической почечной недостаточности составляет в среднем от 80 до 120 на 1 млн. населения. Значительный вклад в прогрессирование функциональной недостаточности почек вносит синдром артериальной гипертен-зии, являющийся причиной ускоренного развития хронической почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений

На долю нефрогенной артериальной гипертензии приходится около 4-5% от числа всех больных, страдающих гипертонией, а синдром артериальной гипертензии наиболее часто встречается при поражении гломерулярного аппарата почек (от 15 до 80% случаев) [Тареева И Е, 1996]. Артериальная ги-пертензия является ведущим фактором прогрессирования нефропатий, ремоде-лирования сердечно-сосудистого русла при данной патологии и определяет прогноз заболевания, являясь причиной развития сердечно-сосудистых осложнений. ишемических атак, инфарктов и инсультов Риск кардиоваскулярной смерти в этой популяции больных выше риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии [Кутырина И.М, Швецов М Ю, 2006]

К настоящему времени иммуноморфологические аспекты патогенеза хронического гломерулонефрита достаточно полно охарактеризованы, однако существует целый ряд вопросов, касающихся механизмов формирования кар-дио-ренального континуума и связанных с ним сердечно-сосудистых катастроф у больных с патологией почек. Также мало изученным аспектом проблемы гипертонического варианта хронического гломерулонефрита является оценка эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов на показатели иммунного статуса и эндотелиальной функции Поэтому в настоящее время внимание исследователей направлено на изучение механизмов формирования артериальной гипертензии при нефрогенной патологии, в частности, на рассмотрение взаимосвязи между иммунными и неиммунными процессами развития артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом, включающими, в первую очередь, изучение нарушений иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудистого русла и их роли в формировании кардио-ренального континуума. В этой связи перспективным представляется проведение исследований в этом направлении, что будет способствовать совершенствованию методов терапии артериальной гипертензии у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучение эффективности влияния терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором рецепторов к ангиотензину II (телмисартаном) на иммунные нарушения и эндоте-лиальную дисфункцию у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования

1 Охарактеризовать функциональное состояние эндотелия сосудистого русла у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита в зависимости от длительности и степени артериальной гипертензии

2 Определить содержание провоспалительных (ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-7) цитокинов и неоптерина в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита при различных длительности артериальной гипертензии и степени эндотелиальной дисфункции

3. Изучить сывороточную концентрацию противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/3,) цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гломеру-лонефритом при различной длительности артериальной гипертензии и степени эндотелиальной дисфункции

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (зофеноприлом) и блокато-ром рецепторов к ангиотензину II (телмисартаном) на показатели цитокинового статуса и эндотелиальной функции у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.

5 Оценить эффективность влияния терапии зофеноприлом и телмисартаном на клиническую симптоматику и показатели почечной и кардиогемодина-мики при гипертоническом варианте гломерулонефрита

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита прогрессирование эндотелиальной дисфункции сопряжено с нарастанием активности иммунного воспаления

2 У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место прямая взаимосвязь между тяжестью эндотелиальной дисфункции и нарушениями цитокинового статуса

3 Иммунные нарушения и эндотелиальная дисфункция являются механизмами формирования кардио-ренального континуума у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.

4 Монотерапия зофеноприлом и телмисартаном обладает сопоставимым по активности противовоспалительным и вазопротективным действием, более выраженным при длительности заболевания менее 5 лет

5. Назначение комплексной терапии зофеноприл+телмисартан повышает результативность коррекции иммунных нарушений, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования миокарда у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита со среднетяжелой и тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции

Научная новизна

В работе впервые изучены особенности изменения цитокинового статуса у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с различной степенью эндотелиальной дисфункции Установлено, что у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндо-

телина-1, гиперэндотелиоцитемией, коррелирующее с выраженностью иммунной дисфункции Выявлено повышение уровня неоптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов Установлено повышение в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефри-та концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1 /3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-7), а также увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, ТФР-0О Показано, что наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса определяются у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с тяжелой степенью эндоте-лиальной дисфункции и длительностью гипертензивного анамнеза более 5 лет. Выявлено, что выраженность иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции определяют прогрессирование процессов ремоделирования сердца, нарушения почечной гемодинамики. Проведенная сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии зофеноприлом и телмисартаном на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию у больных гипертоническчм вариантом хронического гломерулонефрита показала сопоставимую противовоспалительную и органопротективную активность препаратов Установлено, что комплексное применение зофеноприла и телмисартана сопровождается повышением результативности корригирующего влияния терапии на изучаемые показатели иммунного статуса и функциональной активности эндотелия сосудистого русла

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что одним из механизмов прогрес-сирования эндотелиальной дисфункции у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита являются нарушения иммунного статуса Полученные данные обосновали целесообразность использования в лечении больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита антигипер-тензивных препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию. Результаты сравнительной оценки противовоспалительной, вазопротекгивной и органопротективной активности зофеноприла и телмисартана показали наличие сопоставимого по эффективности корригирующего действия препаратов на эндотелиальную дисфункцию, иммунные нарушения, более выраженного при длительности гипертензивного анамнеза менее 5 лет Установлено, что у больных гипергоническим вариантом хронического гломерулонефрита длительностью более 5 лет, с тяжелой степенью ЭД следует использовать комплексную терапию зофеноприл+телмисартан для достижения противовоспалительного, вазопротективного и органопротек-тивного действия

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI Съезде аллерголо-

гов и иммунологов СНГ, Региональной научно-практической конференции, посвященной 2,0-летию факультета последипломного образования КГМУ (Курск, 2006), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2006), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006 г.), 69-72-й итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг), итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2006-2007), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008 г), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № I, 2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе кардиологических, нефрологических, терапевтических отделений Областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГБСМП г. Курска, МУЗ ГКБ № 1 г Курска, МСЧ 125 г Курчатова, используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, 2, клинической аллергологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель включает 282 литературных источника, в том числе 128 отечественных и 154 зарубежных Работа иллюстрирована 19 таблицами и 18 рисунками

Публикации

Основное содержание работы опубликовано в 13 научных работах, в тч. 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включено 96 больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с длительностью заболевания от 1 до 10 лет, с сохранной азотовыделительной функцией почек (СКФ > 60 мл/мин.); из них 58 женщин и 38 мужчин. Средний возраст больных составил 44,3±5,8 года.

Диагноз хронического гломерулонефрита устанавливался на основании анамнеза и клинико-лабораторных исследований. Гипертонический вариант определен в соответствии с классификацией Б.М Тареева (1972 г), уточненной И.Е. Тареевой (1988 г )

Критериями включения пациентов в исследование явились: гипертонический вариант ХГН, наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению ИАПФ и БРА

Группа контроля включала 30 здоровых доноров - 12 женщин и 18 мужчин, средний возраст которых составил 46,2±2,5 года.

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1

Таблица 1

Клиническая характеристика больных_

Клиническая характеристика Изучаемые показатели

Абс Отн (%)

Число наблюдений (кол-во человек) Мужчины Женщины 96 38 58 100 39,6 60,4

Средний возраст (лет) 44,3±5,8 -

Длительность ХГН (кол-во человек) 1-5 лет 57 59,4

5-10 лет 39 40,6

Степень АГ (ВОЗ, 1999), кол-во человек I ст 18 18,8

II ст 34 35,4

III ст 44 45,8

Среднее систолическое АД (САД), мм рт ст I ст 152,1 ±3,2

11 ст 168,7±4,3 -

III ст 204,3±8,9

Ангиопатия сетчатки (кол-во человек) 96 100

ХСН I-II ФК по NYHA (кол-во человек) I ст АГ

II ст АГ 24 30,4

III ст АГ 55 69,6

Дислипидемия (кол-во человек) 67 69,8

Суточная протеинурия (г/сут) 1,04± 1,45 -

Креатинин крови (ммоль/л) 122,34±6,5 -

Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин) 77,5±3,4 -

Критерии исключения пациентов из исследования все другие клинические формы хронического гломерулонефрита, за исключением гипертонической, все виды АГ, не обусловленные гипертоническим вариантом ХГН, хроническая почечная недостаточность (СКФ <60 мл/мин), инфаркт миокарда, стенокардия и наличие указаний на них в анамнезе, ХСН более II ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов ОЫУНА, 1998), воспалительные процессы любой локализации, в т ч мочевыводящих путей, сахарный диабет, подагра

Критериями рандомизации служили степень артериальной гипертензии, тяжесть нарушения вазорегулирующей функции эндотелия сосудистого русла, установленная по уровню дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе

Все больные были рандомизированы на 3 группы в зависимости от вида терапии (табл 2)

Таблица 2

Распределение больных гипертоническим вариантом ХГН в зависимости от проводимой терапии

№ группы п Степень АГ (п) Схема лечения

1 II III

1 33 9 10 14 зофеноприл (22,5±7,5 мг/сут )

2 33 9 10 14 телмисартан (40,0±20,0 мг/сут)

3 30 - 14 14 зофеноприл (30,0±7,5 мг/сут.) + телмисартан (40,0±10,0 мг/сут)

Всего 96 18 34 44

Пациенты 1-й группы в качестве гипотензивной терапии получали зофе-ноприл, 2-й группы - телмисартан, больные 3-й группы получали комбинированную терапию данными препаратами Все больные получали терапию с учетом тяжести А Г

Оценка иммунного статуса, состояния функции эндотелия, показателей почечной и кардиогемодинамики проводилась дважды при поступлении в стационар и после б месяцев терапии

Методы лабораторных исследований. Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФ-7, ТФР-/3, определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Ргосоп (НОО «Протеиновый контур», Россия) согласно инструкциям к тест-системам Неоптерин крови определяли методом иммуноферментного анализа (ВИАЫМБ, Германия)

Характеристика эндотелиальной функции включала определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток (ЦЭК) и содержания эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови обследованных.

Определение уровня ЭТ-1 в образцах проводили с помощью набора для радиоиммунного анализа фирмы АтегеИат (США) Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу J Н1аск>уес (1978) Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата (АДФ) Кровь из локтевой вены брали в количестве 5 мл, в качестве стабилизатора добавляли 3,8% лимоннокислый натрий в соотношении 1.9 Для получения богатой тромбоцитами плазмы сразу после взятия кровь центрифугировали 10 мин при 200g Затем 1 мл плазмы смешивали с 0,2 мл натриевой соли аденозиндифосфата (АДФ-Ыа) в концентрации 1 мг/мл Полученную смесь механически перемешивали в течение 10 мин. аккуратным встряхиванием пробирок, после чего вновь центрифугировали в прежнем режиме для удаления агрегатов тромбоцитов Свободный от тромбоцитов супернатант переносили в другую емкость и центрифугировали при 200g в течение 15 мин для осаждения эндотелиальных клеток Затем надосадочную плазму аккуратно удаляли, а полученный осадок суспензировали в 0,1 мл 0,9% раствора №С1 и перемешивали стеклянной папочкой Готовой суспензией заполняли камеру Горяева Количество клеток

эндотелия подсчитывали в 2 сетках камеры Горяева методом фазовоконтраст-ной микроскопии

Примечание• лабораторные исследования выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории

Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Для определения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии использовали методику О В Ивановой с соавторами (1998) Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата "Vingmed CMP 800" (США) Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Определяли следующие параметры Диаметр плечевой артерии d (см) исходный - d0, при компрессии -di; при реактивной гиперемии - d2, при приеме нитроглицерина - d3 Скорость кровотока в плечевой артерии V (м/с) исходную - V0, при реактивной гиперемии - V2 Производили расчет следующих показателей Степень изменения диаметра плечевой артерии Ad (%)• при компрессии - Ad0i=(d0-di) 100/do, при реактивной гиперемии - Ad o2=(do-d2) 100/do, при приеме нитроглицерина -Ados^do-da)- 100/do Степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии AV (%•) при реактивной гиперемии - AV02=(V0-V2> 100/Vo

Методы исследования внутрипочечного кровотока. У всех пациентов выполнялось ультразвуковое исследование почек и дуплексное сканирование с импульсным допплеровским картированием кровотока в магистральных почечных артериях, в сегментарных и дуговых внутрипочечных артериях на ультразвуковой акустической системе "Vmgmed CMP 800" (США) с применением фа-зовоконтрастного датчика 3,2 МГц для почечных артерий по общепринятым методикам Оценивали скорости кровотока в м/с: максимальную систолическую (Vmax), конечную диастолическую (Vmin), среднюю по времени (Vmean), систоло-диастолическое соотношение скоростей (S/D), показатели периферического сопротивления, пульсационный индекс (PI), индекс сопротивления (RI) PI и RI были автоматически рассчитаны по формулам PI = (Vmax-Vmin)/Vmean, RI = (Vmax-Vmin)/Vmax

Исследование морфофункционального состояния сердца. Морфомет-рию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE) ЭхоКГ проводили на сканере «Sonos-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялась по формуле L Teichholtz и соавт V=7,0/2,4+D-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D - переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см) УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ УО=КДОЛЖ - КСОЛЖ ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО / КДОЛЖ) 100% ГЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике RB Devereux и N Reichek ММЛЖ=1,04[(КДР+ТМЖПд+ТЗСЛЖд)3-КДР3]-13,6. ММЛЖ опре-

делялась в диастолу. Определялась так же индексированная к площади поверхности тела величина - ИММЛЖ в г/м2 За уровень ГМЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин ОТСЛЖ определяли по формуле ОТСЛЖ=(ТМЖПд+ТЗСЛЖд)/КДРЛЖ МОК, л/мин МОК=УО ЧСС, ОПСС, в дин с см"5 ОПСС=(1333 60 АД^/МОК

Диастолическую функцию миокарда ЛЖ исследовали допплер-эхокардиографией трансмитрального диастолического потока с определением Ve - максимальная скорость потока крови в период раннего наполнения ЛЖ, Va - максимальная скорость потока крови в период позднего наполнения, а также их соотношение - Ve/Va

Методы статистического анализа. Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 5 0 for Windows Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей Использовались критерии Стьюдента, Манна-Уитни, Ньюмена-Кейса и Уилкоксона Для выявления значимой корреляционной связи между показателями использовались коэффициенты ранговой корреляции Спирмена и Пирсона

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Показатели эндотелиальной функции у больных гипертонической формой ХГН. Изучение вазорегулирующей функции эндотелия сосудистой стенки показало, что относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных ХГН было достоверно меньшим, чем в контрольной группе - 4,23±1,3% и 10,67±0,1% соответственно В группе больных ХГН при реактивной гиперемии определялось менее значительное (в среднем на 55% ниже контрольного уровня) изменение скорости кровоюка, средний уровень дилатации, вызванной потоком, был в 2,5 раза ниже у больных ХГН в сравнении с контролем. Полученные результаты свидетельствуют о наличии у обследованных больных сосудодвигательной дисфункции

Все пациенты в зависимости от показателей манжеточной пробы были рандомизированы на 3 группы Критерием рандомизации являлась степень тяжести эндотелиальной дисфункции (ЭД), определяемая по величине эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД) (Иванова OB с соавт, 1998) В группах обследованных больных преобладали пациенты (43,5%) с III-IV степенью ЭД (ЭЗВД 3,0-2,0%), больные со средней степенью тяжести ЭД (ЭЗВД 7,5-3,0%) составили 37,8%, с легкой степенью (ЭЗВД 9-7,5%) - 18,7%

Изучение сывороточной концентрации ЭТ-1 и ЦЭК показало достоверное повышение их содержания у больных ХГН в сравнении со здоровыми (ЭТ-1 47,2±1,8 нг/л и ] 8,4±0,54 нг/л соответственно, ЦЭК 14,1 ±0,3 кл/100мкл и 5,9±0,3 кл/100мкл соответственно) При анализе их содержания у больных ХГН при различной тяжести ЭД отмечен достоверно более высокий уровень ЭТ-1, ЦЭК в крови больных ХГН с 1I1-IV ст ЭД (ЭТ-1 52,3±2,1 нг/л, р<0,05, ЦЭК 16,7±0,9 кл/100мкл, р<0,05) Максимальный уровень ЭТ-1 (48,2±1,2 нг/л, р<0,01) и ЦЭК (16,8±0,5 кл/100мкл, р<0,05) отмечен у больных ХГН при дли-

тельности заболевания более 5 лет, это связано с тем, что группа включала пациентов преимущественно с Ш-1У ст ЭД

Определена прямая корреляционная зависимость между количеством ЦЭК и концентрацией ЭТ-1 в сыворотке крови больных гипертонической формой ХГН (г=0,51, р<0,05) Определена обратная корреляционная зависимость между количеством ЦЭК, концентрацией ЭТ-1 в плазме крови и величиной ЭЗВД (г=-0,65, р<0,05) и (г=-0,74, р<0,01)

Показатели иммунного статуса у больных гипертоническим вариантом ХГН. Результаты определения сывороточного уровня цитокинов провос-палительного действия в группах обследованных больных показали достоверное повышение концентрации ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФ-7У пациентов с ХГН по сравнению с группой контроля

У больных ХГН с Ш-1У ст ЭД отмечен наиболее высокий уровень про-воспалительной цитокинемии в сравнении с показателями в других группах Содержание ФНОа в этой группе больных было на 24,3% (р<0,01), ИЛ-1/3 на 17,4% (р<0,05), ИЛ-6 на 29,6% (р<0,01), ИЛ-2 на 15,0% (р<0,05), ИФ-7 на 27,8% (р<0,01), ИЛ-8 на 15,4% (р<0,05) выше, чем у пациентов ХГН со II степенью эн-дотелиальной дисфункции Достоверно более низкая концентрация цитокинов провоспалительного действия имела место в группе больных ХГН с легкой (I) степенью эндотелиальной дисфункции (ИЛ-1/3 - 115,2±12,9 пг/мл, ФНОа -116,7±14,2 пг/мл, ИЛ-6 - 43,5±19,3 пг/мл, ИЛ-2 - 2,59±0,7 пг/мл, ИФ-7 -2,4±1,1 пг/мл, ИЛ-8 - 17,6±3,8 пг/мл)

Определение цитокинов провоспалительного действия в сыворотке крови больных с различной продолжительностью заболевания показало наибольшее их содержание при длительности ХГН более 5 лет (ФНОа - 202,6±10,1 пг/мл, ИЛ-10 - 160,2±7,4 пг/мл, ИЛ-6 - 148,6±18,3 пг/мл, ИЛ-2 - 2,65±0,11 пг/мл, ИФ-7- 19,6±1,4 пг/мл, ИЛ-8 - 28,3±1,9 пг/мл), эта группа в основном включала пациентов с Ш-1У степенью ЭД

Известно, что цитокины составляют сеть взаимодействий, в рамках которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами Цитокиновая сеть является саморегулирующейся системой, нарушение в которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов, что в свою очередь может приводить к развитию разнообразных патологических процессов, составляющих основу широкого спектра заболеваний человека (Демьянов А В , 2003, Герцог О А , 2005).

В связи с этим проведено изучение содержания в сыворотке крови больных ХГН цитокинов противовоспалительного действия Установлено достоверное увеличение концентрации ТФР-/3Ь ИЛ-10 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных ХГН. Наибольшая их концентрация определена у больных ХГН с ПМУ ст ЭД (ИЛ-10 - 24,9±2,8 пг/мл, р<0,01, ТФР-/3, - 88,2±4,2 пг/мл, р<0,01, ИЛ-4 -41,8±1,8 пг/мл, р<0,01). Определение содержания противовоспалительных цитокинов у больных в зависимости от длительности заболевания установило достоверно более высокую их концентрацию при длительности гипертензивного анамнеза более 5 лет (ИЛ-10 - 23,4±2,8 пг/мл, р<0,01, ТФР-/3, - 89,1±2,8 пг/мл, р<0,01, ИЛ-4 - 42,7± 1,7 пг/мл, р<0,01)

Активация моноцитов-макрофагов является одним из инициирующих механизмов поражения сосудистого эндотелия при иммуновоспалительных заболеваниях [Шевченко О.Н., 2000]. При этом в литературе практически отсутствуют данные по оценке активности моноцитарно-макрофагального звена иммунитета и ее взаимосвязи с функциональным состоянием эндотелия сосудистой стенки при гипертоническом варианте ХГН.

Проведенные исследования показали повышение содержания неоптерина в сыворотке крови больных ХГН (80,1±1,3 нмоль/л), нарастающее с усугублением расстройств функционального состояния эндотелия сосудистого русла. Наибольший его уровень (112,1 ±2,1 нмоль/л, р<0,01) определен в группе больных с Ш-1У ст. ЭД, т.е. у больных с наиболее тяжелым и длительным течением заболевания (рис. 1).

Больны« ХГН с 1II-1V ст.ЭД

(4)

Вольные ХГН со II ст. ЭД

(3)

Сольные ХГН с I ст. ЭД (2|

Контроль (1)

0 10 20 30 40 50 60 70 Я0 90 100 110 120

Содержание неоптерина крови, нмоль/л

Рисунок 1. Содержание неоптерина в сыворотке крови больных ХГН с различной степенью эндотелиальной дисфункции.

Примечание. *р<0,05

Таким образом, проведенные исследования выявили повышение уровня провоспапительных цитокинов, неоптерина крови у больных гипертоническим вариантом ХГН, коррелирующее с тяжестью эндотелиальной дисфункции, длительностью гипертензивного анамнеза. Неблагоприятным эффектом провоспа-лительных цитокинов является нарушение эндотелийзависимой дилатации ар-териол и связанное с этим прогрессирование дисфункции эндотелия. Наряду с установленной провоспалительной цитокинемией выявлено повышение активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-4, ТФР-/31, что, вероятно, носит компенсаторный характер и направлено на подавление активности провоспапительных цитокинов с целью ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого русла при данной патологии.

Взаимосвязь показателей цитокинового спектра и эндотелиальной функции у больных гипертоническим вариантом ХГН. Проведенные исследования показали наличие высокой степени корреляционной зависимости меж-

ду показателями эндотелиальной функции и цитокинового статуса у больных гипертоническим вариантом ХГН (рис. 2).

Рисунок 2. Корреляционные связи между параметрами эндотелиальной функции и концентрацией цитокинов в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.

Примечание. *-р<0,05: **-р<0,01

Определена прямая корреляционная зависимость между концентрацией ЭТ-1, ЦЭК и провоспалительной цитокинемией, обратная корреляционная зависимость - между величиной ЭЗВД и сывороточным уровнем ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-у.

Выявлено наличие прямой корреляционной связи между содержанием в сыворотке крови больных ХГН ИЛ-10, ИЛ-4, ТФР-(3, и концентрацией ЭТ-1, ЦЭК, обратной - между сывороточным уровнем данных цитокинов и величиной ЭЗВД (табл. 2).

Таблица 2

Корреляционные связи между содержанием в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов и показателями эндотелиальной функции у больных гипертоническим вариантом ХГН

Показатели эндоте- ТФР-0, ИЛ-4 ИЛ-10

лиальной функции (пг/мл) (пг/мл) (пг/мл)

ЭТ-1 г = 0,84* г = 0,79" г = 0,81"

ЭЗВД г = -0,88" г = -0,64" г = -0,79"

ЦЭК г = 0,83* г = 0,57* г = 0,62'

Примечание. *р<0,05; **р<0,01

Коэффициент корреляции между концентрацией неоптерина крови и ЭТ-] составил 0,72, р<0,01 Обратная зависимость определена между неоптери-ном крови и ЭЗВД (г= -0,69, р<0,01), что подтверждает значимость активации системы моноцитов/макрофагов в прогрессировании дисфункции эндотелия при данной патологии.

Проведенный многофакторный регрессионный анализ показал наличие корреляционных связей между маркерами функционального состояния эндотелия сосудистого русла и показателями кардиогемодинамики. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем ЭТ-1 крови и рядом морфофункцио-нальных показателей миокарда левого желудочка (КДО ЛЖ, КДД ЛЖ, ИММ ЛЖ, 1УЯТ, ОПСС) Обратная корреляционная зависимость определена между величиной ЭЗВД и ИММ ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ТМЖП, прямая корреляция выявлена между величинами ЭЗВД, ФВ, ОПСС, характеризующими процессы ремодели-рования левого желудочка сердца (рис 3)

кдо лж тзс лж

Рисунок 3. Корреляционные связи между параметрами эндотелиальной функции и морфофункциональными характеристиками миокарда

Примечание *р<0,05, **р<0,01

Достоверная обратная корреляционная зависимость установлена между концентрацией провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1р и ИЛ-6) и показателями линейных скоростей почечного кровотока, что может свидетельствовать об инициирующей роли воспалительных изменений в нарушении регуляции почечной гемодинамики Имеет место прямая корреляция между концентрацией ТФР-р| в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом ХГН и индексами сосудистого сопротивления (Р1, Ш) почечных артерий (коэффициенты корреляции составили 0,81, р<0,05 и 0,84, р<0,01 соответственно), обратная корреляционная зависимость - с параметрами линейных скоростей (Углах, Ушт), коэффициенты корреляции составили соответственно -0,74 (р< 0,01) и -0,65 (р<0,05) Полученные данные свидетельствуют о значимости гиперпродукции ТФР-р, в формировании кардио-ренального континуума и снижении эластико-тонических свойств сосудистой стенки у больных гипертонической формой ХГН

Динамика показателей цитокинового спектра и неоптерина крови у больных гипертоническим вариантом ХГН на фоне терапии. У больных гипертоническим вариантом ХГН с I ст ЭД монотерапия зофеноприлом характе-

ризовалась достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов до уровня контрольной группы. Содержание ФНОа уменьшилось на 52,4%, ИЛ-1/3 - на 53,3%, ИЛ-6 - на 71,5%, ИЛ-2 - на 17,5%, ИЛ-8 - на 23,4% и ИФ-7- на 33,5%. При монотерапии телмисартаном у больных гипертонической формой ХГН с I ст. ЭД получен сопоставимый по эффективности результат без достоверной разницы в сравнении с показателями в группе больных, получавших монотерапию зофеноприлом: содержание ФНОа снизилось на 53,6% <р<0,01), ИЛ-1/З-на 57,4% (р<0,01), ИЛ-6 - на 73,6% (р<0,01), ИЛ-2 - на 18,8% (р<0,05), ИЛ-8 - на 20,9% (р<0,05), ИФ-7 - на 34,0% (р<0,05).

Динамика провоспалительной цитокинемии у пациентов с ХГН со II ст. ЭД на фоне терапии зофеноприлом и телмисартаном характеризовалась достоверным снижением уровня ФНОа на 43,4% и 44,5%, ИЛ-на 29,6% и 30,9%, ИЛ-6 на 52,4% и 54,5%, ИЛ-2 на 18,6% и 19,2%, ИЛ-8 на 38,6% и 37,9% и ИФ-7 на 30,0% и 32,0% соответственно, без достоверной разницы в сравниваемых группах. Комбинированный прием данных препаратов характеризовался более значимым снижением сывороточных уровней исследуемых цитокинов. Так, содержание ФНОа понизилось на 50,1% (р<0,01), ИЛ-1/3 на 37,8% (р<0,01), ИЛ-6 на 59,1% (р<0,01), ИЛ-2 на 33,3% (р<0,05), ИЛ-8 на 41,2% (р<0,01) и ИФ-7 на 44,1% (р<0,01).

У больных гипертоническим вариантом ХГН с I1I-IV ст. ЭД применение как зофеноприла, так и телмисартана не вызывала достоверного изменения в содержании цитокинов провоспалительного действия, использование комбинированной терапии данными препаратами сопровождалось потенцированием корригирующего влияния на провоспалительную цитокинемию, что характеризовалось снижением уровня ФНОа на 46,9% (р<0,01), ИЛ-1/3 - на 24,7% (р<0,05), ИЛ-6 - на 30,7% (р<0,01), ИЛ-2 - на 36,8% (р<0,01), ИЛ-8 - на 42,5% (р<0,01), ИФ-7 - на 38,2% (р<0,01) (рис. 4).

пг/мл

□ контроль

Q до лечения

01 на фоне терапии зофеноприлом

□ на фоне терапии телмисартаном BI зофеноприл+телмисартан

Рисунок 4. Динамика провоспалительной цитокинемии на фоне терапии у больных гипертоническим вариантом ХГН с III - IV ст. ЭД.

Примечание. *р<0,05.

Проведенная сравнительная оценка эффективности влияния терапии на уровень неоптерина сыворотки крови у больных гипертоническим вариантом ХГН выявила следующие результаты (рис. 5).

40

ШЗ Контроль (1)

Н До лечении (2) 20

13 Терапия зофеноприлом (3) о

в Терапия телмисартаном (4) Больные ХГН с I Больные ХГН е II Больные ХГН с

В Зофенолрнл+телмисартан (5) ст.ЭД ст.ЭД П1-1У ст.ЭД

Рисунок 5. Динамика содержания неоптерина в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом ХГН на фоне проводимой терапии.

Примечание. Различия достоверны.*-р<0,05

Содержание неоптерина сыворотки, нг/мл

У больных с 1 ст. ЭД на фоне монотерапии зофеноприлом концентрация неоптерина снизилась на 65,7% (р<0,05) в сравнении с исходными показателями. Монотерапия телмисартаном у больных этой группы приводила к снижению содержания неоптерина крови на 64,5% (р<0,05). У пациентов со II ст. ЭД монотерапия зофеноприлом сопровождалась достоверным снижением концентрации неоптерина сыворотки на 45,1% (р<0,01). В группе больных, получавших монотерапию телмисартаном, снижение содержания неоптерина составило 46,2% (р<0,01). Комбинированное применение данных препаратов сопровождалось более значительным снижением содержания неоптерина сыворотки - на 54,6% (р<0,01). В группах больных АГ на фоне ХГН с НЫУ ст. ЭД монотерапия зофеноприлом приводила к снижению уровня неоптерина крови на 38,2% (р<0,05) в сравнении с исходными показателями. Монотерапия телмисартаном сопровождалась сопоставимым по величине снижением данного показателя, содержание неоптерина уменьшилось на 31,2% (р<0,05). Сочетанное применение зофеноприла и телмисартана характеризовалось наибольшим (на 46,3%, р<0,05) снижением концентрации неоптерина сыворотки у пациентов с 111-1У степенью эндотелиальной дисфункции. Оценка влияния терапии зофеноприлом и телмисартаном на уровень противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных гипертонической формой ХГН показала следующие результаты. У больных с [-11 степенью ЭД терапия как зофеноприлом, так и телмисартаном приводила к снижению гиперпродукции исследуемых цитокинов до значений

контрольной группы У больных с Ш-1У степенью ЭД влияние монотерапии зофеноприлом и телмисартаном на уровень противовоспалительных цитокинов характеризовалось снижением содержания ИЛ-4 - на 10,5% и 11,7%, ИЛ-10 - на 12,3% и 11,2%, ТФР-01 - на 11,4% Комбинированная терапия зофено-прил+телмисартан у больных с Ш-1У степенью ЭД сопровождалась достоверно более значимым уменьшением уровня цитокинов противовоспалительного действия в сравнении с монотерапией данными препаратами, концентрация ИЛ-4 снизилась на 21,3%, ИЛ-10 - на 19,3%, ТФР-0, - на 18,9%

Оценка эффективности влияния зофеноприла и телмисартана на клинические проявления заболевания и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, параметры почечной и кардиогемодинамики у больных гипертоническим вариантом ХГН.

На фоне терапии зофеноприлом и телмисартаном во всех группах обследованных больных был достигнут сопоставимый по величине гипотензивный эффект Наблюдалось уменьшение величины суточной протеинурии и увеличение скорости клубочковой фильтрации после 6 мес терапии

Анализ результатов сосудодвигательной активности плечевой артерии установил, что на фоне терапии зофеноприлом, телмисартаном и при соче! энном их применении наблюдался статистически значимый прирост диаметра плечевой артерии у больных всех обследованных групп

При этом было выявлено, что 6-месячная терапия как зофеноприлом, так и телмисартаном больных гипертоническим вариантом ХГН с I ст ЭД сопровождалась статистически значимым увеличением вазорегулирующей функции эндотелия до уровня контрольной группы При использовании данных препаратов у больных гипертоническим вариантом ХГН со II ст ЭД определено достоверное повышение вазодилатирующей способности эндотелия, однако нормализации ЭЗВД не было достигнуто Применение комбинированной терапии зофеноприл+телмисартан у больных ХГН с ЭД II ст характеризовалось достоверным увеличением результативности корригирующего влияния на вазорегу-лирующую дисфункцию, что проявлялось увеличением ЭЗВД до уровня группы контроля (9,7±1,1%) У больных гипертонической формой ХГН с Ш-1V ст ЭД терапия как зофеноприлом, так и телмисартаном не сопровождалась существенным изменением вазодилататорного ответа Только комбинация зофеноприл+телмисартан оказывала статистически значимое корригирующее действие на величину ЭЗВД

Оценка динамики концентрации ЭТ-1 и ЦЭК в сыворотке крови у больных гипертоническим вариантом ХГН выявила следующие результаты (рис 6)

Контроле!) ЭД1ст.(2) ЭДII ст.131 ЭД III сг.(4)

□ контроль D До лечения

□ Монотерапия зофеномрилом Ш Монотерапия телмисартаном

Ш Комбинация зофеноприл + телмисартан

Контроль (1) ЭД I ст. (2) ЭД II ст. (3) ЭД III ст. (4)

ЕЭ Контроль О До лечения

0 Монотерапия зофеноприлом И Монотерапия телмисартаном И Комбинация зофеноприл f телмисартан

Рисунок 6. Динамика содержания ЦЭК и ЭТ-1 в крови больных гипертоническим вариантом ХГН на фоне терапии.

Примечание. Различия достоверны:*-р<0,05

После 6 месяцев терапии с включением зофеноприла или телмисартана установлено достоверное снижение уровня исследуемых показателей у больных гипертоническим вариантом ХГН с I ст. ЭД. При II ст. ЭД в группах больных, получавших лечение зофеноприлом и телмисартаном, гиперэндотелине-мия и эндотелиоцнтемия уменьшились в среднем в 1,5 раза, не достигая, однако, уровня контроля. Более выраженное снижение сывороточной концентрации ЭТ-1 и уровня эндотелиоцитемии имело место у больных ХГН со II ст. ЭД после применения комбинации зофеноприл+телмисартан. У больных ХГН с Ш-1У ст. ЭД только комбинированная терапия зофеноприл+телмисартан приводила к значимому снижению содержания ЭТ-1 в крови (42,2±1,7 нг/л, р<0,05) и ЦЭК (8,5±0,6 кл/100 мкл).

Для оценки органопротективного действия препаратов изучались параметры почечной и внутрисердечной гемодинамики после терапии. После монотерапии зофеноприлом и телмисартаном наблюдалось достоверное повышение линейных скоростей почечного кровотока и уменьшение показателей периферического сопротивления сосудов (Р1, Я1). Наибольший эффект определен при использовании комбинированной терапии (зофеноприл+телмисартан). У больных с АГ на фоне ХГН и 111-1V ст. ЭД достоверных изменений данных показателей на фоне монотерапии получено не было. Только комбинация зофеноприл+телмисартан вызывала достоверное увеличение скоростей линейного кровотока и снижение индексов резистентности сосудов. Результаты исследования показали, что противовоспалительная эффективность изучаемых препаратов коррелирует с корригирующим влиянием на почечную гемодинамику у больных ХГН.

Определение структурно-функциональных показателей миокарда у больных АГ на фоне ХГН с 1-11 ст. ЭД выявило, что монотерапия как зофеноприлом, так и телмисартаном сопровождалась достоверным изменением следующих

морфометрических параметров миокарда ТМЖП (0,97±0,06 см), ТЗСЛЖ (0,96±0,06 см), ИММЛЖ (119,5±7,7 г/м2), ОПСС (1587,2±69,5 дин с см"5), УО (74,5±0,81 мл), 1УЯТ (0,068±0,01 с), те имело место статистически значимое уменьшение размеров стенок левого желудочка Сочетанное применение зофе-ноприла и телмисартана сопровождалось достоверной динамикой изучаемых показателей, уменьшением размеров ТЗСЛЖ (1,07±0,05 см), ТМЖП (1Д7±0,09 см), КДОЛЖ (129,2±2,2 мл), ИММЛЖ (123,9±12,3 г/м2), ГУЯТ (0,087±0,01 с), ОПСС (1461,3±81,4 дин-с-см'5), что свидетельствует о значимом уменьшении признаков ремоделирования миокарда на фоне комбинированной терапии. 6-месячная монотерапия зофеноприлом и телмисартаном у больных гипертонической формой ХГН с Ш-1У ст. ЭД значимо не влияла на морфомет-рические показатели миокарда, была отмечена лишь тенденция к уменьшению толщины стенок миокарда левого желудочка При назначении зофеноприла в сочетании с телмисартаном определена достоверная положительная динамика, свидетельствующая о коррекции диастолической функции левого желудочка Таким образом, проведенные исследования установили, что зофеноприл и тел-мисартан, наряду с противовоспалительным и вазопротективным эффектами, обладают сопоставимым по активности кардиопротективным действием, результативность которых увеличивается при комбинированном применении препаратов

ВЫВОДЫ

1 Одним из механизмов формирования кардио-ренального континуума при гипертонической форме хронического гломерулонефрита является эндоте-лиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением сывороточного содержания ЭТ-1, ЦЭК

2. У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место повышение содержания в сыворотке крови провоспалитель-ных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6, ЙЛ-2, ИЛ-8, ИФ-7), нарастающее с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции, длительности заболевания.

3. При гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита в сыворотке крови повышено содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(3)), нарастающее параллельно с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции, продолжительности гипертензивного анамнеза

4. Повышение в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита концентрации цитокинов провоспалительного и противовоспалительного действия, неоптерина крови коррелирует с тяжестью эндотелиальной дисфункции, нарушениями кардиогемодинамики, почечного кровотока

5. Терапия больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с использованием ингибитора АПФ (зофеноприла) и блокатора ре-' цепторов ангиотензина II (телмисартана) обладает сопоставимым корригирующим влиянием на показатели цитокинового статуса, уровень неоптерина крови, наиболее выраженным у больных с 1-И ст. эндотелиальной дисфункции. У больных с Ш-1У ст. эндотелиальной дисфункции только комбинированное

применение зофеноприла и телмисартана приводит к коррекции данных показателей

6 Комбинированное применение зофеноприла и телмисартана сопровождается потенцированием гипотензивного, противовоспалительного, эндотелио-протективного эффектов, следствием которых является улучшение показателей почечной и внутрисердечной гемодинамики при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С учетом значимости иммунного воспаления в формировании эндоте-лиальной дисфункции и расстройств почечной и сердечной гемодинамики у больных гипертоническим вариантом ХГН при назначении терапии следует использовать препараты, обладающие, наряду с гипотензивным, эндотелиопро-тективным и иммунокорригирующим действием (зофеноприл, телмисартан).

2. Больным гипертоническим вариантом ХГН с 1-П степенью эндотели-альной дисфункции показано назначение зофеноприла или телмисартана.

4. При гипертоническом варианте ХГН, осложненном эндотелиальной дисфункцией Ш-1У степени, обосновано применение комбинированной терапии зофенопршт+телмисартан

5 Больным гипертоническим вариантом ХГН для оценки эффективности проводимого лечения целесообразно исследование показателей эндотелиальной функции и маркеров иммунного воспаления

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Дымова, Н В Содержание неоптерина в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / Н В Дымова // Аллергология и иммунология -2006 -Т 7, №3 -С 345.

2 Дымова, НВ Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия и содержание трансформирующего фактора роста Р1 у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / Н В Дымова // Материалы между нар юбилейной науч -практ. конф, посвящ 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России - Курск, 2006 - С. 254-255

3 Дымова, Н В. Содержание трансформирующего фактора роста р] у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / Н В Дымова // Материалы междунар юбилейной науч -практ конф , посвящ 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России - Курск, 2006 - С 256-257

4 Дымова, Н В Нарушения сосудодвигательной функции эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом / Н В Дымова, Л И Князева // Факультет последипломного образования- 20 лет на службе здравоохранения- материалы регион науч -практ конф, посвящ 20-лет фак-та последиплом образ КГМУ -Курск,2006 - С 213-214

5 Дымова, Н В Взаимосвязь показателей почечного кровотока и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / Н.В Дьмова // Тез докл XIII науч -практ конф с междунар участием «Актуальные вопросы

кардиологии» с симп «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока». - Тюмень, 2006 - С 43-44

6. Дымова, Н В. Влияние терапии амлодипином на содержание трансформирующего фактора роста и эндотелина-1 при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита / Н.В Дымова // Russian Journal of Immunology - 2006 -V 9,S 3 -P 157

7 Динамика содержания трансформирующего фактора роста ¡3i и эндотелина-1 в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита на фоне терапии зофеноприлом и телмисартаном / Н В Дымова, Л И Князева, М А Степченко и др // Естествознание и гуманизм- сб науч тр «Современный мир, природа и человек» - Томск, 2007 - Т 4, № 2 -С. 51-52

8 Дымова, Н В Зависимость показателей эндотелиальной дисфункции у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита в зависимости от степени артериальной гипертензии / Н В Дымова, Л А Князева, Н А Аниськина // Молодежная наука и современность 72-я итог межвуз конф студентов и молодых ученых КГМУ - Курск, 2007 - Ч I - С 191

9 Состояние почечного кровотока у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита в зависимости от степени артериальной гипертензии / Н В. Дымова, Л А. Князева, А.В. Безгин и др // Молодежная наука и современность 72-я итог, межвуз конф студентов и молодых ученых КГМУ - Курск, 2007 - Ч. I - С 192

10 Дымова, Н В Эндотелиальная дисфункция и содержание трансформирующего фактора роста Pi и почечный кровоток у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / НВ. Дымова, ЛИ Князева // Веста новых мед технологий - Тула, 2007 -Т 14, №1 -С 129-130

11 Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита на фоне терапии эналаприлом и зофеноприлом / Н В. Дымова, Л И Князева, И И Горяйнов и др // Кардиова-скулярная терапия и профилактика - 2007 - Т 6, № 5 - С 93

12 Показатели эндотелиальной функции и содержание трансформирующего фактора роста pi на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / Н В Дымова, Л И Князева, А В Прасолов и др // Доктор ру.-2007.-№ 1 -С 33-34

13. Дымова, НВ Взаимосвязь показателей эндотелиальной функции сосудистого эндотелия с содержанием провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / Н В Дымова, Л А Князева, Л В. Семенихина // Материалы II Междунар науч конф молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. 2 - С 63-65

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину II

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-1(3 - интерлейкин-1 бета

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИЛ-10 — интерлейкин-10

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ИФ-7- интерферон-гамма

КДДЛЖ - конечный диастолический диаметр левого желудочка

КДОЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТСЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

САД - систолическое артериальное давление

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФР-Д - трансформирующий фактор роста бета 1

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФНОа - фактор некроза опухолей альфа

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦЭК - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиография

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

Р1 - пульсационный индекс

Ы - индекс сопротивления

в/Т) - систоло-диастолическое соотношение скоростей Ушах - максимальная систолическая скорость кровотока Утт - конечная диастолическая скорость кровотока Ушеап - средняя по времени скорость кровотока

Лицензия ЛР № 020862 от 30 04 99 г Сдано в набор 11 03 2008 г Подписано в печать 13 03 2008 г Формат 30x42Ve Бумага офсетная Гарнитура Times New Rom Печать офсетная Уел печ л. 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 31А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г Курск, ул К Маркса, 3

В современной клинической нефрологии одной из основных проблем является увеличение количества больных с патологией почек (до 5-6% в общей структуре заболеваемости) и изменение течения болезней почек, характеризующееся быстрыми темпами развития склеротических процессов, резистентностью к традиционной терапии. По данным разных авторов, распространенность патологии почек в России приближается к 190-200 на 10 ООО населения, а частота ежегодно выявляемой хронической почечной недостаточности составляет в среднем от 80 до 120 на 1 млн. населения.[2] Значительный вклад в прогрессирование функциональной недостаточности почек вносит синдром артериальной гипертензии, являющийся причиной ускоренного развития хронической почечной недостаточности и сердечнососудистых осложнений. Следует отметить, что согласно статистическим данным, в общей структуре инвалидности хронические заболевания почек составляют около 1,5%, а среди лиц, признанных инвалидами впервые (инвалиды I и II групп), на их долю приходится около 60% [2]. При этом гломерулонефрит является наиболее частой причиной развития хронической почечной недостаточности [36,108,135]. По суммированным данным Европейских центров диализа и трансплантации, частота первичного гломерулонефрита в структуре причин ХПН составляет 33,1% [2].

На долю нефрогенной артериальной гипертензии приходится около 4-5% от числа всех больных, страдающих гипертонией, а синдром артериальной гипертензии наиболее часто встречается при поражении гломерулярного аппарата почек (от 15 до 80% случаев) [94]. Артериальная гипертензия является ведущим фактором прогрессирова-ния нефропатий, ремоделирования сердечно-сосудистого русла при данной патологии и определяет прогноз заболевания, являясь причиной развития сердечно-сосудистых осложнений: ишемических атак, инфарктов и инсультов. Риск сердечно-сосудистой смерти в этой популяции больных выше риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии.[97,124]

К настоящему времени иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронического гломерулонефрита достаточно полно охарактеризованы, однако существует целый ряд вопросов, касающихся механизмов формирования кардио-ренального континуума и связанных с ним сердечно-сосудистых катастроф у больных с патологией почек. Кроме того, мало изученным аспектом проблемы гипертонического варианта хронического гломерулонефрита является оценка эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов на показатели иммунного статуса и эндотелиальной функции.

В связи с чем в настоящее время внимание исследователей направлено на изучение механизмов формирования артериальной гипер-тензии при патологии почек, в частности, на рассмотрение взаимосвязи между иммунными и неиммунными процессами в развитии артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом, включающих, в первую очередь, нарушения иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудистого русла и их роли в формировании кардио-ренального континуума. В этой связи перспективным представляется проведение исследований в этом направлении, что будет способствовать совершенствованию методов терапии артериальной гипертензии у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита. Все выше сказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучение эффективности влияния терапии ингибитором ангиотен-зинпревращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором рецепторов к ангиотензину II (телмисартаном) на иммунные нарушения и эндотели-альную дисфункцию у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать функциональное состояние эндотелия сосудистого русла у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита в зависимости от длительности и степени артериальной гипертензии.

2. Определить содержание провоспалительных (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-у) цитокинов и неоптерина в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита при различной длительности артериальной гипертензии и степени эндо-телиальной дисфункции.

3. Изучить сывороточную концентрацию противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi) цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гломерулонефритом при различной длительности АГ и степени эн-дотелиальной дисфункции.

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором рецепторов ангиотензина II (телмисартаном) на показатели цитокинового статуса и эндотелиальной функции у больных гипертоническим вариантом ХГН.

5. Оценить эффективность влияния терапии зофеноприлом и телмисартаном на клиническую симптоматику и показатели почечной и кардиогемодинамики при гипертоническом варианте ХГН.

Научная новизна.

В работе впервые изучены особенности изменения цитокинового статуса у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с различной степенью эндотелиальной дисфункции. Установлено, что у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндотелиоци-темией, коррелирующие с выраженностью иммунной дисфункции. Выявлено повышение уровня неоптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов. Установлено повышение в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-у), а также увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, ТФР-pi). Показано, что наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса определяются у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции и длительностью гипертензивно-го анамнеза более 5 лет. Выявлено, что выраженность иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции определяют прогрессирование процессов ремоделирования сердца, нарушения почечной гемодинамики. Проведенная сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии зофеноприлом и телмисартаном на иммунные нарушения и эндо-телиальную дисфункцию у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита показала сопоставимую противовоспалительную и органопротективную активность препаратов. Установлено, что комплексное применение зофеноприла и телмисартана сопровождается повышением результативности корригирующего влияния терапии на изучаемые показатели иммунного статуса и функциональной активности эндотелия сосудистого русла.

Практическая значимость.

Проведенные исследования показали, что одним из механизмов прогрессирования эндотелиальной дисфункции у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита являются нарушения иммунного статуса. Полученные данные обосновали целесообразность использования в лечении больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита антигипертензивных препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиаль-ную дисфункцию. Результаты сравнительной оценки противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной активности зофено-прила и телмисартана показали наличие сопоставимого корригирующего действия препаратов на эндотелиальную дисфункцию, иммунные нарушения, более выраженного при длительности гипертензивного анамнеза менее 5 лет. Установлено, что у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита длительностью более 5 лет, с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции для достижения противовоспалительного, вазопротективного и органопротективного действия следует использовать комплексную терапию зофеноприл+телмисартан.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита прогрессирование эндотелиальной дисфункции сопряжено с нарастанием активности иммунного воспаления.

2. У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место прямая взаимосвязь между тяжестью эндотелиальной дисфункции и нарушениями цитокинового статуса.

3. Иммунные нарушения и эндотелиальная дисфункция являются механизмами формирования кардио-ренального континуума у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.

4. Монотерапия зофеноприлом и телмисартаном обладает сопоставимым по эффективности противовоспалительным и вазопротек-тивным действием, более выраженным при длительности заболевания менее 5 лет.

5. Назначение комплексной терапии зофеноприл+телмисартан повышает результативность коррекции иммунных нарушений, эндоте-лиальной дисфункции, почечной гемодинамики, ремоделирования миокарда у больных гипертоническим вариантом хронического гломеруло-нефрита со II-III ст. эндотелиальной дисфункции.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ 24 марта 2006 года (Курск, 2006), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2006), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006г.), 69-72 Итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг.), Итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 20062007), II международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008г.), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение в практику.

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе нефрологического отделения Курской областной клинической больницы, терапевтических отделений МУЗ ГБ СМП, поликлинике МУЗ ГБ №1, МСЧ №125 г. Курчатова, Черемисиновской ЦРБ. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, терапии ФПО Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 282 литературных источника, в том числе 128 отечественных и 154 иностранных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 18 рисунками.

142 ВЫВОДЫ

1. Одним из механизмов формирования кардио-ренального континуума при гипертонической форме хронического гломерулонефрита является эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазо-регулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением сывороточного содержания ЭТ-1, ЦЭК.

2. У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место повышение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-8, ИФ-у), нарастающее с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции, длительности заболевания.

3. При гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита в сыворотке крови повышено содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), нарастающее параллельно с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции, продолжительности гипертензивно-го анамнеза.

4. Повышение в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита концентрации цитокинов провоспа-лительного и противовоспалительного действия, неоптерина крови коррелирует с тяжестью эндотелиальной дисфункции, нарушениями кардиоге-модинамики, почечного кровотока.

5. Терапия больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с использованием ингибитора АПФ (зофеноприла) и бло-катора рецепторов ангиотензина II (телмисартана) обладает сопоставимым корригирующим влиянием на показатели цитокинового статуса, уровень неоптерина крови, наиболее выраженным у больных с I-II ст. эндотелиальной дисфункции. У больных с III-IV ст. эндотелиальной дисфункции только комбинированное применение зофеноприла и телмисартана приводит к коррекции данных показателей.

6. Комбинированное применение зофеноприла и телмисартана сопровождается потенцированием гипотензивного, противовоспалительного, эндотелиопротективного эффектов, следствием которых является улучшение показателей почечной и внутрисердечной гемодинамики при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом значимости иммунного воспаления в формировании эндотелиальной дисфункции и расстройств почечной и сердечной гемодинамики у больных гипертоническим вариантом ХГН при назначении терапии следует использовать препараты, обладающие, наряду с гипотензивным, эндотелиопротективным и иммунокорригирующим действием (зофеноприл, телмисартан).

2. Больным гипертоническим вариантом ХГН с 1-Й степенью эндотелиальной дисфункции показано назначение зофеноприла или телмисар-тана.

4. При гипертоническом варианте ХГН, осложненном эндотелиальной дисфункцией III-IV степени, обосновано применение комбинированной терапии зофеноприл+телмисартан.

5. Больным гипертоническим вариантом ХГН для оценки эффективности проводимого лечения целесообразно исследование показателей эндотелиальной функции и маркеров иммунного воспаления.