Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Контроль частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий бета-адреноблакаторами длительного действия

□0306Т702

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА Зинаида Михайловна

КОНТРОЛЬ ЧАСТОТЫ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ СОКРАЩЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ - ПЕТЕРБУРГ 2006

003067702

Работа выполнена в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Бурбелло Александра Тимофеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Михайлов Игорь Борисович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И.Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан «_»_200_г.

Доктор медицинских наук Шубик Юрий Викторович

Доктор медицинских наук

Новиков Владимир Игоревич

Защита диссертации состоится «

» часов,

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Команденко М.С.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу распространенных нарушений ритма сердца и занимает по частоте встречаемости 2-е место после экст-расистолии (Кушаковский М.С., 1999). На ее долю приходится 1/3 всех госпитализаций (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2005). По данным Фремин-гемского исследования, 0,3-0,4% взрослого населения страдает ФП и ее распространенность увеличивается с возрастом, достигая 8,8 % у людей старше 80 лет (Brand F.N. et al., 1985; Wolf P.A. et al., 1987; Джанашия П.Х., 2001). С учетом недиагностируемых случаев, истинная распространенность ФП должна быть выше (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2005). Очевидно, что отчетливая тенденция к старению населения вызовет увеличение встречаемости ФП в популяции (Голицын С.П., 1999).

Ведение больных с ФП включает 3 основные задачи: 1) контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) для предотвращения аритмогенной дилята-ции сердца; 2) лечение сердечной недостаточности; 3) профилактика тромбоэм-болических осложнений (Nattel S. et al., 1995; Prystovsky E. et al., 1996). Традиционно для контроля ЧЖС используются сердечные гликозиды (СГ). Они позволяют хорошо контролировать ЧЖС в покое, но недостаточно эффективны при физической нагрузке (ФН) (Кушаковский М.С., 1984,1999; Lewis R.V. et al., 1988; Jordaens L. et al., 1997; Koh K.K. et al., 1995). Для обеспечения адекватного контроля ЧЖС у лиц, ведущих активный образ жизни, считается эффективным сочетание дигоксина с бета-адреноблокаторами (БАБ) (Atwood E. et al., 1987; Prystovsky E. et al., 1996). В настоящее время БАБ являются базовыми средствами лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) наряду с ингибиторами ангнотензинпревращающего фермента, мочегонными и СГ, и оказывают положительное влияние на продолжительность жизни больных (Мареев В.Ю., 1998; Krum H., 1999; Постникова С.Л., 2004). В рекомендациях ACC/AHA/ESC от 2001 г. для контроля ЧЖС у больных с ФП рекомендовано использовать СГ, атенолол, метопролол, недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК). С учетом того, что ФП в большинстве случаев (70%) связана с органическим поражением сердца, чаще всего гипертонической болезнью (ГБ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) (Wolf P.A. at al., 1996; Kannel W.B, 1982; Nieuwlaat R., 2005), то препаратами первого ряда для лечения основного заболевания и контроля ЧЖС при ФП являются БАБ (Channer K.S. et al., 1994; Farshi R. et al., 1999). Из рекомендованных к использованию при ФП БАБ только метопролола сукцинат (далее - метопролол) положительно влияет на продолжительность жизни у больных с ХСН (Andersson В.

з

et al., 2001; Goldstein S. et al., 2001). В последнее время появился целый ряд БАБ (бетаксолол, бисопролол, небиволол), которые так же, как и метопролол, являются пролонгированными, высокоселективными и липофильными и с успехом применяются у больных с ГБ, ИБС, ХСН. Однако в доступной нам литературе сведений о применении вышеперечисленных БАБ при перманентной форме ФП почти не встречается. Имеются лишь отдельные публикации о применении этих препаратов при ИБС, ГБ, осложненных ФП (Шубик Ю.В. и соавт., 2003).

Критериями эффективности контроля ЧЖС у больных с перманентной формой ФП являются следующие параметры: ЧЖС в покое в пределах от 60 до 80 ударов в 1 мин, при умеренной ФН - от 90 до 115 ударов в 1 мин (ACC/AHA/ESC Guidelines, 2001; рекомендации ВНОА, 2005). В качестве оценки адекватности терапии ФП при ФН рекомендовано использовать тест с шестиминутной ходьбой. В реальной клинической практике максимальная ЧЖС при ФП значительно превосходит показатели, полученные в ходе выполнения шестиминутного теста. Единственным методом, позволяющим оценить динамику ЧЖС при ФП в течение суток, в том числе и при ФН, а также выявить периоды асистолии при ФП, желудочковые нарушения ритма, является суточное мониторирование электрокардиограммы (СМ ЭКГ) (Недоступ А.В., 1991, 1998; Шубик Ю.В., 2003, 2005). С учетом изложенного представляется весьма важным изучить эффективность различных современных пролонгированных селективных липофильных БАБ для контроля ЧЖС при хронической ФП, а также оценить возможности СМ ЭКГ в оценке эффективности такой терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. j

Сравнить эффективность различных селективных липофильных бета-адре-ноблокаторов длительного действия при хронической тахисистолической фибрилляции предсердий.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. j

1. С помощью многосуточного мониторирования ЭКГ в ходе проведения лекарственных тестов сопоставить влияние бетаксолола, бисопролола и неби-волола с влиянием «эталонного» бета-адреноблокатора метопролола сукцината на минимальную, среднюю и максимальную частоту желудочковых сокращений в дневное и ночное время у больных с хронической тахисистолической фибрилляцией предсердий.

2. Оценить безопасность использования различных бета-адреноблокаторов для контроля частоты желудочковых сокращений при хронической фибрилляции предсердий с помощью многосуточного мониторирования ЭКГ в ходе проведения лекарственных тестов. !

3. Оценить динамику желудочковых нарушений ритма у больных с хронической фибрилляцией предсердий при использовании различных бета-ад-реноблокаторов в ходе лекарственного тестирования.

4. Изучить возможность использования максимальной частоты желудочковых сокращений при суточном мониторировании ЭКГ в качестве критерия эффективности терапии.

5. Сопоставить эффективность и безопасность различных бета-адреноблокаторов при лекарственном тестировании и плановом постоянном приеме.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые оценены эффективность и безопасность использования бетаксо-лола, бисопролола, небиволола для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурных изменений сердца.

Показано, что при использовании в среднетерапевтических дозах небиволол по эффективности не уступает «эталонному» бета-адреноблокатору метопро-лола сукцинату, а бетаксолол и бисопролол превосходят его.

Впервые показано, что эффективность и безопасность применения бетаксо-лола, бисопролола, метопролола сукцината и небиволола в среднетерапевтических дозах в ходе лекарственных тестов у больных с хронической фибрилляцией предсердий сопоставима с результатами длительной плановой терапии.

Показано, что при использовании суточного мониторирования ЭКГ для контроля максимальной частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий целевая частота желудочковых сокращений может быть выше на 16% показателя, достигаемого в ходе выполнения теста с шестиминутной ходьбой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показана возможность использования современных пролонгированных бета-адреноблокаторов (бетаксолола, бисопролола, небиволола) в качестве первой линии терапии для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, ревматических пороков сердца.

Определена целесообразность применения суточного мониторирования ЭКГ для оценки эффективности и безопасности терапии больных с хронической фибрилляцией предсердий.

Предложен критерий эффективности терапии для контроля частоты желудочковых сокращений при физической нагрузке: максимальная частота желудочковых сокращений за сутки мониторирования, не превышающая 133 уд/мин.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД В ИССЛЕДОВАНИЕ.

Личное участие автора в получении научных результатов, излагаемых в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и включало обследование пациентов с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурных изменений сердца (сбор анамнеза, объективное обследование, анализ историй болезни, последующее динамическое наблюдение), проведение методик, используемых в работе (ЭКГ, СМ ЭКГ, эхокардиография, лекарственные тесты с БАБ), а также математический и статистический анализ полученных результатов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий можно использовать бетаксолол, бисопролол и небиволол, которые по эффективности не уступают «эталонному» бета-адре-ноблокатору метопрололу и позволяют контролировать частоту желудочковых сокращений не только в покое, но и при ФН.

2. Применение для контроля частоты желудочковых сокращений при хронической фибрилляции предсердий ФП бетаксолола, бисопролола и небиволола является столь же безопасным, как и лечение «эталонным» бета-адрено-блокатором метопрололом. |

3. Эффективность бетаксолола, бисопролола и небиволола, выявленная при лекарственном тестировании, соответствует их эффективности при длительном перорагтьном приеме.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации представлены в 9 научных работах, доложены на I Всероссийском съезде аритмологов в 2005г., Всероссийских конференциях

I

«Современные возможности холтеровского мониторирования» в 2004 и 2006 г.г. и IX Всероссийской конференции «Кедровские чтения» в 2005 г.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По результатам исследования разработаны методические рекомендации для врачей, утвержденные Ученым Советом СПбГМА им. И.И. Мечникова от 30.11.2006г. Результаты исследования внедрены в практику Северо-Западного центра диагностики и лечения аритмий, Ленинградского областного кардиологического диспансера, а также используются в учебном процессе на кафедрах

кардиологии ФПК и госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА им. И.И.Мечникова.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов их исследования, главы собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа проиллюстрирована 24 рисунками и 44 таблицами. Список литературы включает 148 наименований, из них 53 отечественных и 95 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

За период с 2003 по 2005 г.г. было обследовано 110 больных с тахисистоли-ческой формой ФП на фоне структурных изменений сердца, поступивших в стационар для коррекции терапии в связи с ее неэффективностью на догоспитальном этапе. Из них было 57 женщин и 53 мужчины в возрасте от 33 до 77 лет, средний возраст составил 57,7±8,3 года. Давность ФП составляла от 1 месяца до 24 лет. ФП явилась осложнением ГБ - у 20 пациентов (18,2%), ИБС - у двух пациентов (1,8%), сочетания ИБС и ГБ - у 60 больных (54,5%), ревматических пороков сердца - у 28 пациентов (25,5%). Диагноз ИБС был подтвержден наличием инфаркта миокарда в анамнезе (патологический Q-зубец на ЭКГ), данными стрессэхокардиографии, коронароангиографии, велоэргометрии. Среди больных с ИБС превалировала стенокардия напряжения II-III ф. кл. - 43 человека (69,4%); 13 (20,9%) - имели инфаркт миокарда в анамнезе, а у 6 (9,7%) -ИБС была представлена атеросклеротическим кардиосклерозом. У пациентов с ГБ большинство (62 больных) - имели 3 степень, 18-2 степень ГБ. Среди больных с ревматической болезнью сердца (28 человек) у 1 пациента имелся аортальный порок сердца, у 13- митральный, у 12 - сочетанный порок митрального и аортального клапанов, а у 2-х - сочетанный митрально-аортально-трикуспидапьный порок сердца; из них у 8 пациентов в анамнезе была проведена комиссуротомия или протезирование клапанов. У всех больных имелась ХСН, при этом преобладали пациенты с I-II ф.кл. ХСН по классификации NYHA - 73 (66,4%); с ХСН III ф.кл. было 37 человек (33,6%).

Всем пациентам было проведено общеклиническое исследование, которое включало оценку клинического статуса по общепринятой схеме; выполнялись стандартные лабораторные исследования с обязательной оценкой функции щитовидной железы; проводилось эхокардиографическое исследование на аппарате Siemens Sonolin секторальным датчиком 3,5 мГц с использованием М-, В-

и цветного допплеровского режимов. Основными методами исследования были СМ ЭКГ и лекарственные тесты (ЛТ) со следующими препаратами: бетаксоло-лом, бисопрололом, метопрололом и небивололом. СМ ЭКГ было выполнено на аппарате Кардиотехника-4000 (ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург) по общепринятому протоколу с включением в него лестничных проб, которые выполнялись дважды в сутки (утро, вечер) в темпе, привычном для больного.1 Части пациентов дополнительно проводился тест с шестиминутной ходьбой. Всего было проведено 483 холтеровских исследования.

Обследование проводилось в несколько этапов: I - стационарный, II - амбулаторный (через месяц), III - отдаленного амбулаторного наблюдения.

В исследование включались пациенты, имеющие по данным исходного СМ ЭКГ среднюю ЧЖС днем более 80 уд/мин и/или максимальную | ЧЖС за сутки более 140 уд/мин, а также не имеющие пауз более 2500 мс на фоне ФП. Критериями исключения являлись абсолютные противопоказания для приема БАБ в соответствии с Документом о соглашении экспертов ESC по блокаторам бета-адренергических рецепторов, 2005 г.: бронхиальная астма, декомпенсирован-ная ХСН, клинически значимая гипотония (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.). При СМ ЭКГ оценивались следующие показатели: минимальная, средняя и максимальная ЧЖС в дневное и ночное время, количество пауз, превышающих 2000 мс, их средняя и максимальная продолжительность за сутки, желудочковые нарушения ритма, а также динамика этих показателей на фоне приема вышеперечисленных БАБ в абсолютных цифрах и в процентном отношении к исходных данным. Таким образом, эффективность терапии каждым БАБ оценивалась по двум показателям:

1- снижение средней, максимальной и минимальной ЧЖС в дневное и ночное время в процентах от исходных данных;

2- количество пациентов в каждой группе, у которых удалось достичь рекомендуемых параметров нормосистолии по среднедневной и максимальной ЧЖС, выраженное в процентах к общему числу больных, принимавших данный препарат.

В качестве критериев эффективности терапии использовалась среднедневная ЧЖС не более 80 в 1 мин, максимальная ЧЖС - не более 140 в 1мин. Такой показатель максимальной ЧЖС был взят с учетом использования в протоколе СМ ЭКГ лестничных проб, в процессе которых, 3/4 здоровых лиц достигают субмаксимальной частоты сердечных сокращений (Шубик Ю.В. и соавт., 2003).

Безопасность терапии оценивалась по нескольким показателям:

1) динамика количества, продолжительности средней и максимальной паузы на фоне приема различных БАБ;

2) количество пациентов с паузами более 3000 мс, а также эпизодами значимой брадиаритмии в течение суток (менее 40 в 1 мин) на фоне терапии.

По результатам JIT выбирался оптимальный для каждого пациента БАБ, который и назначался для планового постоянного приема.

Суммарно СМ ЭКГ проводилось каждому пациенту от 3-х до 5-ти раз: первое СМ ЭКГ - это исходный уровень ЧЖС; последующие исследования проводились на фоне ЛТ. Каждому из больных проводилось от 2 до 4 ЛТ с изучаемыми БАБ, которые давались в среднетерапевтических дозах. Оптимальная доза БАБ определялась не только ЧЖС в покое и при ФН, но и уровнем артериального давления (АД), выраженностью ХСН, а также наличием пауз за счет нарушений атриовентрикулярной проводимости. В ходе тестирования каждый последующий БАБ назначался не ранее, чем через 5 периодов полувыведения предыдущего в произвольной последовательности. Бетаксолол, как имеющий максимальный период полувыведения, назначался последним. В результате такого тестирования выбирался оптимальный для каждого пациента БАБ, который и был рекомендован для последующего постоянного приема.

Через месяц после выписки было обследовано 50 пациентов по стандартному протоколу на фоне плановой терапии выбранным в ходе ЛТ БАБ (амбулаторный этап № 1).

На третьем этапе (амбулаторном № 2: через 13-24 месяца непрерывной терапии БАБ; средний период наблюдения составил 17,4 мес.) 14 пациентов обследованы повторно для оценки эффективности и безопасности длительной терапии БАБ. Кроме того, на каждом этапе лечения оценивались возможные побочные эффекты проводимой терапии.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS, версия 12.0. Использовался тест на нормальность распределения. В случае нормального распределения использовался T-test. При распределении, отличном от нормального (количество пауз, желудочковых нарушений ритма), использовалась статистика Уитни-Манна и регрессионный анализ. Исследуемые группы сравнивались между собой с помощью дисперсионного анализа (метод ANOVA), парного теста Вилкоксона, теста Колмогорова- Смирнова и критерия ^.-квадрат, а также Т-теста Бонферони, теста Дункана, F-теста.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Оценка эффективности использования бета-адреноблокаторов длительного действия по результатам лекарственного теста.

На первом стационарном этапе всем пациентам, включенным в исследование, проводилось СМ ЭКГ после отмены принимаемой ранее терапии для контроля ЧЖС, кроме дигоксина (у 41 больного). Результаты СМ ЭКГ представлены в таблице № 1.

Таблица № 1.

Исходные результаты суточного мониторирования ЭКГ._

ЧЖС днем, (уд/мин) ЧЖС ночью, (уд/мин) Паузы

(М±о) (М±а) (М±с)

Сред. Мин. Макс. Сред. Мин. Макс. Кол- Продолж., (мс)

во Средняя Максим.

105,Ot 74,6± 161,1± 80,8± 67,6± 119,4± 19,9* 2119,8± 2369,3±

16,98 16,17 16,27 16,49 15,25 23,77 53,56 53,03 188,34

Результаты исследования показали, что у всех пациентов имелась выраженная тахисистолия в течение суток, более выраженная в дневное время, особенно при выполнении стандартных нагрузок (максимальная ЧЖС в дневное время). Паузы больше 2000 мс были выявлены у 38 пациентов (34,5%), их количество было небольшим и составило в среднем за сутки 19,9, а максимальная продолжительность паузы не превышала 2500 мс.

По результатам ЛТ выбирался оптимальный для каждого пациента БАБ, который и назначался для постоянного приема.

Результаты исследования показали, что наибольшее влияние на среднюю дневную ЧЖС оказал бисопролол (снижение ЧЖС на 20,1%, что достоверно отличалось не только от исходных данных, но и от метопролола и небиволола) и бетаксолол (снижение ЧЖС на 20%, недостоверные отличия от других БАБ), меньшее - метопролол и небиволол (снижение ЧЖС на 13,8 и 15,7% соответственно). Сходным оказалось влияние БАБ на максимальную ЧЖС в дневное время: бисопролол и бетаксолол снизили максимальную ЧЖС на 17% и 17,1% соответственно, что достоверно отличалось от эффекта метопролола (снижение ЧЖС на 11%). Применение небиволола обеспечило снижение максимальной ЧЖС на 12,6%, что достоверно отличалось от бисопролола. Наибольшее влияние на минимальную ЧЖС днем оказал бетаксолол - снижение ЧЖС на 14,3%, затем следует бисопролол - снижение ЧЖС на 13,5%, (недостоверное отличие от влияния метопролола и небиволола, которые снизили ЧЖС на 10,9% и 11% соответственно).

На рисунке № I представлена сравнительная эффективность различных БАБ в ходе ЛТ.

гз-гг".....

Сред. ЧЖС Мин ЧЖС Макс. ЧЖС Сред ЧЖС Мин ЧЖС Маке. ЧЖС

день день день ночь ночь ночь

Рис № I. Снижение частоты желудочковых сокращений под влиянием бета-адре-нобяокаторов в условиях лекарственного теста, выраженное в процентах от исходных данных.

Таким образом, полученные данные показали, что из использованных для контроля ЧЖС пролонгированных селективных липофильных БАЬ небиволол не уступает по эффективности «эталонному», широко применяемому м его продолу, а бисопролол и бетаксолол даже превосходят его. Особенно важным в клинической практике представляется более выраженное влияние этих препаратов на ЧЖС при ФН.

Об эффективности БА В мы судили также по количеству пациентов, у которых удалось достичь должных значений ЧЖС как в покое, так и при ФН. Должной средней дневной ЧЖС (ЧЖС в покое) при использовании метопролола удалось достичь у 35% больных, небиволола - у 29%, бисопролола - у 49%, оетаксолол а - у 37%. Должная максимальная ЧЖС была достигнута при использовании метопролола - у 43% пациентов, небиволола - у 52%, бисопролола - у 57%, бетаксолола - у 65%. В среднем по всем БАБ ЧЖС в покое удалось нормализовать у 37,5% пациентов, ЧЖС при ФН - у 54,3% (рис. № 2). Необходимо отметить, что 37% пациентов дополнительно получали небольшие дозы дптоксина еще с догоспитального этапа. Различия по этому второму показателю эффективности между исследуемыми БАБ с использованиям /-квадрата не были достоверными.

о

Метопролоп Небиеопол Бисопропол Бетаксолол

Рис. № 2.Эффективность различных бета-адреноблокаторов мри опенке то среднедневной и максимальной частоте желудочковых сокращении.

Среди обследованных больных с ФП у 82 (75%) пациентов имелась ИБС, ГБ, либо (наиболее часто) сочетание этих заболеваний (они составили подгруппу № I ).У остальных 28 пациентов имелись различные пороки сердца ревматической этиологии (включены в подгруппу № 2). При сравнении этих подгрупп оказалось, что показатели СМ ЭКГ у больных с ревматическим поражением сердца достоверно отличались в меньшую сторону от аналогичных показателей в подгруппе больных ИБС+ГБ, за исключением максимальной ЧЖС днем и ночью, а также количества и длительности пауз. Доля больных с более тяжелым классом ХСН (III ф.кп.) была больше в подгруппе больных с ревматизмом (50%) по сравнению с 34,1% в подгруппе ИБС+ГБ, но эти различия не были достоверны. Больные с ревматическим поражением сердца чаще получали дигоксин до начала лекарственного тестирования по сравнению с больными с ншемическнм поражением сердца, но И эти различия не были достоверны. При проведении JIT в подгруппе больных с ревматическим поражением сердца использовались меньшие средние дозы изучаемых БАБ {кроме небиволола, который давался в одной дозе), так как в этой подгруппе отмечались более низкие цифры АД и ЧЖС, более выраженная ХСН. Всего у больных на фоне ревматического поражения сердца было проведено 70 -ЛТ. В этой подгруппе пациентов также наиболее значимо снизились средняя и максимальная ЧЖС в дневное время. При этом наибольшее влияние на эти показатели оказал бетаксолол, снижая ЧЖС на 19,5% и 19,8% соответст венно, наименьшее влияние оказал метопролол, который понизил среднюю ЧЖС днем на 12,8%, максимальную ЧЖС - на 12,2%, однако достоверных различий влияния изучаемых БАБ в этой подгруппе больных выявлено не было.

В подгруппе больных с ишемическим поражением сердца было проведено 239 ЛТ, по результатам которых оказалось, что в этой подгруппе больных наибольшее влияние на среднюю ЧЖС в дневное время оказал бисопролол, который снизил ее на 20,8%. Это достоверно отличалось от метопролола и небиво-лола (снижение ЧЖС на 14,2% и 16,1 % соответственно) и недостоверно отличалось от бетаксолола (снижение ЧЖС на 20,1%). Наибольшее влияние на максимальную ЧЖС днем оказали также бисопролол и бетаксолол, снижая ее на 16,6 и 16,5% соответственно. Влияние этих препаратов достоверно отличалось от эффекта метопролола и небиволола, которые снизили максимальную ЧЖС днем на 11,5% и 12,6% соответственно.

Из числа больных с ревматическим поражением сердца удалось нормализовать ЧЖС в покое в 55,3% случаев, при ФН - в 55,2%. При ишемическом поражении сердца адекватного регулирования ЧЖС в покое удалось добиться у 30,4%, а при ФН - у 54,8% пациентов. При анализе каждого БАБ в отдельности в подгруппе № 1 по силе влияния на ЧЖС в покое препараты располагались в следующей последовательности: бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопро-лол (нормализация ЧЖС в покое у 45,3%, 31,3%, 24,5%, 20,6%, соответственно). По влиянию на максимальную ЧЖС (ЧЖС при ФН) в этой подгруппе бетаксолол, бисопролол, небиволол достоверно отличались от действия метопролола, нормализуя ЧЖС при ФН у 66,7%, 57,3%, 49,1% и 46% пациентов соответственно. В подгруппе № 2 на фоне бисопролола удалось достичь адекватного регулирования ЧЖС в покое у 60,9% больных, на фоне бетаксолола - у 58,3%, на фоне метопролола - у 52%, на фоне небиволола - у 50% больных. По влиянию на максимальную ЧЖС по силе действия БАБ располагались в иной последовательности: небиволол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, нормализуя ЧЖС при ФН у 70%, 58%, 56,5% и 36% больных. Однако и по этому показателю эффективности достоверных различий между БАБ у больных с ревматическим поражением сердца выявлено не было. Исходя из вышесказанного можно сделать вывод, что у больных с ишемическим поражением сердца труднее снизить среднедневную ЧЖС по сравнению с больными с ревматическим поражением сердца, а по достижению «целевой» максимальной ЧЖС в дневное время различий между подгруппами не было. Это, вероятно, связано с тем, что у больных ИБС исходно были достоверно более высокие показатели ЧЖС (за исключением максимальной ЧЖС днем и ночью).

Для определения влияния догоспитального приема дигоксина на параметры эффективности и безопасности БАБ в ходе ЛТ, больные были разделены еще на 2 подгруппы:

1) пациенты, которые не получали дигоксин до проведения ЛТ (подгруппа № 3 - монотерапии БАБ) - 69 пациентов;

2) пациенты, которые получали дигоксин до проведения ЛТ (подгруппа № 4-комбинированной терапии) -41 пациент.

Эти две подгруппы не отличались достоверно по возрасту, индексу массы тела, давности ФП. В подгруппе монотерапии женщин было достоверно меньше, также достоверно меньше было больных с тяжелой ХСН. Показатели эхо-кардиографии в обеих подгруппах достоверно не различались, тогда как достоверно отличались показатели ЧЖС днем и ночью (за исключением максимальной ЧЖС днем и минимальной ЧЖС ночью) в большую сторону в подгруппе комбинированной терапии. Также достоверно отличались подгруппы по количеству пауз за сутки и максимальной продолжительности паузы (большие показатели в подгруппе № 3).

Результаты тестирования в подгруппе № 3 (монотерапия БАБ) показали, что наибольшее изменение средней и максимальной ЧЖС в дневное время наблюдалось при применении бисопролола (снижение на 18,9% и 18,5% соответственно), что достоверно отличалось от метопролола (снижение на 12,7% и 10,9%) и небиволола (снижение ЧЖС на 13,8% и 10,6%). Бетаксолол снизил среднюю и максимальную ЧЖС днем на 18% и 15,2%, что недостоверно отличалось от других БАБ.

По данным нашего исследования в подгруппе № 4 (комбинированной терапии) наибольшее влияние на ЧЖС в течение суток оказал бетаксолол, снижая среднюю, минимальную и максимальную ЧЖС днем на 23,7%, 19,1% и 21% соответственно, ночью - на 14,6%, 14,1% и 24,8%. Наименьшее влияние на показатели ЧЖС в течение суток оказал метопролол, снижая среднюю, минимальную и максимальную ЧЖС в дневное время на 15,7%, 14,1% и 11%, ночью - на 12%, 11,1% и 14,8%. Небиволол и бисопролол заняли промежуточное положение между бетаксололом и метопрололом.

Таким образом, при комбинации БАБ с дигоксином наибольшее влияние на ЧЖС оказывал бетаксолол, действие которого на максимальную ЧЖС достоверно отличалось от действия метопролола.

На рисунках № 3 и № 4 представлены данные сравнительной эффективности использования различных БАБ в подгруппах № 3 и № 4 по второму показателю эффективности: проценту больных, у которых удалось достичь должных среднедневных и максимальных значений ЧЖС.

о

Метопролол Небиволол Бисопролоп Бетаксолоп

Рие, Хй 3. Сравнительная эффективность различных бета-адреноблокаторов у больных с хронически» фибрилляцией предсердий при оценке но среднедневной ЧЖС н подгруппах № 3 и № 4,

Метапропоп Небнволоп Бисопропоп Бетаксапол

Рис. № 4, Сравнительная эффективность различных бета-адреноблокаторов у больных с хронической фибрилляцией предсердий при оценке по максимальной ЧЖС в подгруппах № 3 и №4.

Как можно видеть из представленных рисунков, несколько большим оказалось количество больных, у которых для контроля ЧЖС в покос была эффективна монотерапия БАК (три препарата из четырех). В то же время контроль ЧЖС при ФН оказался успешным у большего количества пациентов, получавших БАЕ с дигоксином. Впрочем* ни в том, ни в другом случае различия не оказались статистически существенными.

Оценка безопасности использовании бета -ядре нов локаторов длительного действия по результатам лекарственного теста.

Паузы больше 2000 мс выявлены у 34,5% пациентов при первичном СМ ЭКГ, их количество варьировало от 1 до 409 за сутки, среднее количество в группе составило 19,9. На фоне приема всех БАБ их количество увеличилось в среднем до 73,8 в сутки, паузы стали регистрироваться в 77,4% случаев, причем различия количества пауз до и на фоне ЛТ со всеми БАБ достоверны (тест Уит-ни-Манма. В ил коксом а), Изменение количества и продолжительности пауз при применении различных БАБ в ходе ЛТ представлено в таблице № 2,

Таблица №2.

Безопасность различных бета-адреноблокаторов в ходе лекарственных

тестов

М±о

Метопролол (11=88) Небиволол (п=63) Бисопролол (п=98) Бетаксолол (п=б0)

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Кол-во пауз 12,7± 25,37 67,44 133,18 532* 10,04 21,25 42,» 95,30 429* 16,«: 50,69 103,84 433,56 624* 11,34 24,9 62,1± 143,02 548

Сред, прод. паузы, мс 2113,7± 49,21 2140,8± 75,52 и* 2118,4 ± 51,98 2148,0 ± 87,73 1,4 2118,8^ 52,12 2137,34 59,13 0,9 21023 ± 49,55 2147,44 53,49 2,1*

Макс, прод. паузы, мс 2329,34 236,70 2538,84 391,82 9* 2338,9 ± 229,54 2459,3 ± 330,19 5,2 2345,54 261,86 2531,94 463,24 8,0* 22993 ± 225,19 2552,54 343,42 11*

Примечание: 1- исходные данные; 2 - данные, полученные в ходе лекарственного тестирования БАБ; 3 - изменения показателей на терапии, выраженные в процентах, к исходным данным; * - достоверность изменений каждого показателя (кол-во пауз, сред, пауза, максим, пауза) от исходных данных (Р<0,05).

Как следует из таблицы, общее количество пауз увеличилось на фоне разных БАБ в 4-6 раз. Наименьшее влияние на данный показатель оказал небиволол, наибольшее - бисопролол. Достоверные изменения количества пауз по сравнению с исходными данными произошли на всех БАБ, кроме бетаксолола. Средняя продолжительность паузы менялась незначительно: от 0,9% на фоне бисо-пролола до 2,1 % на фоне бетаксолола; максимальная продолжительность паузы изменялась больше: на 5,2% на фоне небиволола и 11% - на фоне бетаксолола. При сравнении каждого БАБ с исходными данными по продолжительности пауз (средней и максимальной) достоверные отличия имелись только на фоне приема метопролола и бетаксолола. На фоне приема бисопролола имелись достоверные изменения длительности максимальной паузы, недостоверные изменения - по средней продолжительности паузы. Таким образом, при рассмотрении каждого БАБ в отдельности - метопролол достоверно влиял на все три показателя безопасности, бисопролол - достоверно увеличивал количество пауз и длительность максимальной паузы, бетаксолол - достоверно увеличивал длительность средней и максимальной паузы; на фоне приема небиволола достоверно увеличивалось только количество пауз на фоне ЛТ. При сравнении БАБ между собой достоверных изменений по количеству и продолжительности средней и максимальной паузы получено не было.

Сравнение безопасности использования БАБ у пациентов, получавших и не

16

получавших СГ, показало, что общее количество больных, не имеющих пауз на фоне ФП, сократилось более существенно в подгруппе комбинированной терапии. В этой подгруппе также наблюдалось достоверно большее количество пауз, а также достоверно увеличивалась длительность максимальной паузы по сравнению с подгруппой монотерапии БАБ. В подгруппе комбинированной терапии каждый БАБ (в сочетании с дигоксином) достоверно увеличивал продолжительность максимальной паузы, а в подгруппе монотерапии максимальная продолжительность паузы достоверно изменялась только на фоне метопро-лола и бетаксолола. Средняя продолжительность паузы достоверно не изменялась на фоне каждого отдельно взятого БАБ, в том числе и на фоне комбинации с дигоксином.

При анализе безопасности терапии у больных с ишемическим поражением сердца оказалось, что при сравнении каждого исследуемого БАБ с исходными данными в этой подгруппе нет достоверных изменений средней продолжительности паузы, а максимальная продолжительность паузы изменялась только на фоне бисопролола и бетаксолола. Количество пауз достоверно увеличивалось при использовании каждого из тестируемых БАБ. При сравнении БАБ между собой по количеству и продолжительности средней и максимальной пауз достоверных отличий выявлено не было.

В подгруппе пациентов с ревматизмом имелись достоверные различия между исходными данными и показателями на фоне ЛТ со всеми БАБ по длительности средней и максимальной паузы. При анализе действия каждого БАБ в отдельности достоверные изменения продолжительности средней паузы наблюдались только на фоне метопролола, небиволола и бисопролола, а достоверные изменения продолжительности максимальной паузы - только на фоне метопролола, бисопролола и бетаксолола. Количество пауз при ЛТ у больных с ревматизмом достоверно менялось только на фоне бисопролола. Другие БАБ достоверных изменений количества пауз не давали. При сравнении действия БАБ между собой были выявлены достоверные различия между метопрололом и не-бивололом по продолжительности максимальной паузы.

Вторым критерием безопасности терапии являлась оценка количества пациентов с максимальными паузами больше 3000 мс в ходе ЛТ. Всего при проведении ЛТ паузы более 3000 мс были выявлены в 25 случаях из 309 записей СМ ЭКГ, что составляет 8,1%: на фоне приема бетаксолола - у 3,3% больных, принимавших препарат, бисопролола - у 10,2%, метопролола - у 9,1%, небиволола - у 7,9%. При сравнении БАБ между собой методом х-квадрат по частоте выявления пауз более 3000 мс достоверных различий между ними получено не было.

Все выявленные паузы были асимптомны, в большинстве случаев регистрировались ночью.

В подгруппе больных, получавших дигоксин, паузы были выявлены в 13 случаях, что составляет 11,7%, а в подгруппе монотерапии - в 12 случаях (6,1%), однако различия не были статистически существенны. При ишемичес-ком поражении сердца паузы более 3000 мс в условиях ЛТ регистрировались в 9% записей, при ревматическом - в 13,8%.

Третьим критерием безопасности было количество пациентов с эпизодами значимой брадиаритмии (менее 40 уд/мин), так как, по мнению некоторых авторов, именно этот показатель является клинически значимым (Суслина З.А., Фонякин A.B., 1997). Такая транзиторная брадиаритмия была выявлена лишь у двух пациентов, получавших метопролол, что составило 2,3% от всех больных, принимавших данный препарат.

Таким образом, на фоне терапии селективными липофильными пролонгированными БАБ происходило достоверное увеличение общего количества пауз при использовании всех препаратов, кроме бетаксолола, однако средняя и максимальная продолжительность пауз достоверно увеличивались только на фоне метопролола и бетаксолола. Бисопролол достоверно изменил только продолжительность максимальной паузы. Появление пауз больше 3000 мс наблюдалось в 8,1% случаев, в подавляющем большинстве случаев они были асимптомны и регистрировались ночью. Достоверных различий между тестируемыми БАБ в отношении количества и продолжительности средней и максимальной паузы выявлено не было.

Следовательно, использование бетаксолола, бисопролола и небиволола при хронической ФП является столь же безопасным, как и применение «эталонного» БАБ метопролола.

При проведении ЛТ с БАБ наблюдались следующие побочные эффекты. У одной больной наблюдалась выраженная головная боль при приеме бетаксолола, что составило 1,7% от всех, принимавших данный БАБ. У двух пациентов при приеме бетаксолола (3%) и двух при приеме бисопролола (2%) наблюдалось кратковременное снижение АД до 90/60 мм рт. ст., сопровождавшееся жалобами на слабость, головокружение. Указанные эпизоды гипотонии наблюдались у пациентов с исходно нормальными цифрами АД (чаще у больных с ревматическим поражением сердца). У одной пациентки отмечалась аллергическая реакция на прием бисопролола в виде кожной сыпи, прошедшей самостоятельно при отмене препарата.

Полученные данные об эффективности и безопасности учитывались нами

при выборе оптимального БАБ для каждого пациента. В частности, при равной эффективности предпочтение отдавалось более безопасному. В итоге плановый прием бисопролола был рекомендован 56 пациентам (50,9%), прием бетаксо-лола - 18 (16,4%), прием метопролола - 21 (19,1%), прием небиволола - 7 (6,4%). Семь пациентов (6,4%) в связи с зарегистрированными паузами более 3000 мс в ходе ЛТ, были переведены на короткодействующие БАБ (метопролола тартрат), при этом пять из них получали комбинированную терапию с ди-гоксином. Одна пациентка трижды госпитализировалась в стационар в связи с неэффективностью регулирующей ЧЖС терапии и развитием застойной ХСН. В связи с отсутствием эффекта от консервативной терапии ей была выполнена абляция атриовентрикулярного соединения с имплантацией электрокардиостимулятора.

Динамика желудочковых нарушений ритма у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне лекарственных тестов с различными бета-адреноблокаторами.

Одиночные желудочковые экстрасистолы регистрировались исходно у 94 пациентов (85,4%), парные желудочковые экстрасистолы - у 53 (48,2%), групповые желудочковые экстрасистолы - у 15 (13,6%), неустойчивая желудочковая тахикардия - у 8 (7,3%). При ЛТ на фоне приема БАБ одиночные желудочковые экстрасистолы зарегистрированы в 86,8% записей СМ ЭКГ, парные - в 41,6 %, групповые - в 10,6%, а неустойчивая желудочковая тахикардия - в 7,6 % записей СМ ЭКГ. При проведении сравнительного парного теста Вилкоксона из изучаемых БАБ достоверное влияние (уменьшение числа эктопических сокращений) на одиночную желудочковую экстрасистолию оказали бисопролол и метопролол, на парную и групповую - только бисопролол.

Сопоставление максимальной ЧЖС в ходе выполнения теста с шестиминутной ходьбой с максимальной ЧЖС в ходе проведения СМ ЭКГ.

Для количественной оценки ЧЖС во время шестиминутного теста он вводился части пациентов дополнительно в протокол СМ ЭКГ с последующим сопоставлением максимальной ЧЖС во время теста с максимальной ЧЖС в ходе СМ ЭКГ. Было обследовано 25 пациентов в возрасте от 42 до 75 лет. Всем больным проводили тест с шестиминутной ходьбой при СМ ЭКГ без терапии и 21 пациенту - на фоне приема БАБ. По данным нашего исследования, разница между максимальной ЧЖС во время шестиминутного теста и максимальной ЧЖС при СМ ЭКГ составила без терапии 15,8%, на терапии 16%. Таким образом, при оценке эффективности терапии для контроля ЧЖС у больных с хронической ФП на фоне ФН можно использовать максимальную ЧЖС во время СМ

ЭКГ, но целевая ЧЖС может на 16% превышать 115 уд/мин и составлять не более 133 уд/мин. |

Оценка эффективности и безопасности длительной плановой терапии хронической фибрилляции предсердий современными бета-адреиоблока-торами.

До настоящего времени не существует единого мнения о том, насколько результаты ЛТ с различными препаратами соответствуют их эффективности при постоянном приеме. Поэтому следующим этапом нашей работы явилась оценка эффективности и безопасности планового приема выбранного в ходе ЛТ «оптимального» БАБ. Через 1 месяц плановой терапии было обследовано 50 больных с проведением СМ ЭКГ по стандартному протоколу. Результаты исследования показали, что на фоне терапии значительно уменьшилось количество больных с высоким функциональным классом ХСН: с 32,7% до 3,6%, а процент пациентов с I-II ф.кл. ХСН возрос с 67,2% (исходно) до 96,4% через 1 месяц. В таблице 3 представлены данные о динамике ЧЖС при СМ ЭКГ на амбулаторном этапе наблюдения через 1 месяц от начала приема выбранных БАБ.

Таблица № 3.

Изменение частоты желудочковых сокращений у больных с фибрилляцией предсердий в ходе длительной терапии бета-адреноблокаторами.

Параметры Время суток Исходно Через месяц приема % снижения от исходных данных

Средняя ЧЖС День 105,5±15,10 88,4±15,40 16,2

Ночь 80,9±13,77 74,3±14,77 8,1

Минимальная ЧЖС День 74,7±13,38 67,7±13,77 9,3

Ночь 68,5±12,40 62,9±13,01 8,2

Максимальная ЧЖС День 162,8±15,56 135,4±21,29 16,8

Ночь 124,6±24,23 106,7±25,45 14,4

Как можно видеть из приведенной таблицы, длительный прием БАБ наибольшее влияние оказал на максимальную ЧЖС и среднюю ЧЖС в дневное время, снижая ее на 16,8% и 16,2%, соответственно. Через месяц постоянной терапии адекватную ЧЖС в покое сохраняли 36,7% пациентов, при ФН - 61,0%. При оценке различий между амбулаторными данными СМ ЭКГ через месяц постоянной терапии и результатами ЛТ достоверных изменений получено не было. Из 50 пациентов, которым было проведено СМ ЭКГ через месяц, 18 принимали комбинированную терапию (БАБ + дигоксин).

Оценка безопасности терапии показала, что при амбулаторном СМ ЭКГ через месяц количество пауз увеличилось в 3,7 раза по сравнению с исходными данными, средняя продолжительность паузы увеличилась на 0,4%, максимальная продолжительность паузы - на 4,8%. У двух пациентов (4%) появились пау-

зы более 3000 мс (у одной больной на фоне монотерапии бисопрололом в дозе 10 мг, у другого - на фоне комбинации бетаксолола в дозе 10 мг и дигоксина в дозе 0,25 мг). Появление этих пауз, клинически бессимптомных, можно было объяснить отсутствием комплайнса (нарушением режима приема препаратов). При дальнейшем наблюдении за этими больными паузы более ЗОООмс не регистрировались. Эпизодов транзиторной брадикардии менее 40 уд/мин, а также других побочных эффектов терапии при амбулаторном СМ ЭКГ через месяц терапии не наблюдалось.

На заключительном этапе исследования были повторно обследованы 14 пациентов, продолжавших принимать рекомендованную терапию выбранным в ходе ЛТ БАБ (в среднем через 17,4 месяца постоянной терапии). Все больные имели стабильное течение заболевания, у всех сохранялся II ф.кл. ХСН. Из 14 пациентов 9 принимали бисопролол, 3 - бетаксолол, один - метопролол, один -небиволол. При анализе эффективности БАБ было установлено, что на фоне длительного приема отмечалось более значимое снижение ЧЖС как в дневное (18,9%, 11,8%, 19,4%), так и в ночное время (10,4%, 11,21%, 13,5%) по сравнению с результатами ЛТ в этой подгруппе больных (снижение ЧЖС на 15% -9,4% -15,4% и 7,9% - 9,1% -14,1%, соответственно). На фоне длительной терапии БАБ нормосистолию по среднедневной ЧЖС сохраняли 35,7% пациентов, а по максимальной ЧЖС - 57,1%, что несущественно отличалось от результатов, полученных при ЛТ и СМ ЭКГ через месяц терапии.

Таким образом, эффективность длительной терапии выбранным БАБ соответствовала как результатам ЛТ, так и данным, полученным через месяц наблюдения. Это в равной степени касалось и пациентов, получавших БАБ в качестве монотерапии, и больных, получавших БАБ в сочетании с дигоксином. При оценке безопасности терапии оказалось, что количество пауз, а также их максимальная продолжительность на фоне длительной терапии даже уменьшились, а средняя продолжительность пауз увеличилась лишь незначительно.

ВЫВОДЫ.

1. В качестве первой ступени терапии больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурных изменений сердца целесообразно использовать бетаксолол, бисопролол, метопролола сукцинат и небиволол (в сочетании с дигоксином у части пациентов), которые позволяют нормализовать частоту желудочковых сокращений в покое и при физической нагрузке соответственно у 37,5% и 54,3% пациентов.

2. При использовании в среднетерапевтических дозах небиволол по эффективности не уступает «эталонному» бета-адреноблокатору метопролола сукци-нату, а бисопролол и бетаксолол превосходят его.

3. Применение бетаксолола, бисопролола и небиволола у больных с хронической фибрилляцией предсердий увеличивает количество и длительность пауз на фоне фибрилляции предсердий, однако безопасность их использования сопоставима с безопасностью «эталонного» бета-адреноблокатора метопролола сукцината.

4. Бисопролол при проведении лекарственных тестов у больных с хронической фибрилляцией предсердий достоверно уменьшает (Р<0,05) количество одиночных, парных и групповых желудочковых экстрасистол, метопролол достоверно снижает только частоту одиночной желудочковой экстрасистолии.

5. Эффективность и безопасность бета-адреноблокаторов у больных с хронической фибрилляцией предсердий, выявленная при лекарственном тестировании, соответствует их эффективности и безопасности при длительном пе-роральном приеме, в том числе и при комбинации бета-адреноблокаторов с ди-гоксином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурных изменений сердца из числа селективных липофильных бета-адреноблокаторов может быть использован не только метопролол, но также небиволол, бисопролол, бетаксолол.

2. Подбор оптимального препарата для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий целесообразно осуществлять с помощью лекарственных тестов под контролем суточного мо-ниторирования ЭКГ.

3. Контроль частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий следует считать адекватным, если максимальная частоты желудочковых сокращений в ходе суточного мониторирования ЭКГ не превышает 133 уд/мин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Соловьева З.М. Контроль частоты сердечных сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий с помощью различных бета-блокаторов /З.М. Соловьева Ю.В. Шубик //Современные возможности холтеровского мониторирования»: Матер, докл. Всероссийской конференции - СПб., 2004. - С 56-57.

2. Соловьева З.М. Восстановление синусового ритма нибентаном у больного с персистирующей фибрилляцией предсердий после неоднократных безуспешных кардиоверсий /М.М. Медведев, А.Е. Ривин, З.М. Соловьева// Вестник аритмологии, 2004. - № 35. - С 72-73.

3. Соловьева З.М. Суточное мониторирование ЭКГ в оценке регулирующей частоту желудочковых сокращений терапии у больных перманентной формой

фибрилляции предсердий /З.М. Соловьева, Ю.В. Шубик// «Кедровские чтения»: Матер, докл. IX научно-практической конференции - СПб., 2005, с.98-99.

4. Соловьева З.М. Оценка безопасности лечения бета-блокаторами больных ишемической болезнью сердца с хронической фибрилляцией предсердий /З.М. Соловьева, Ю.В. Шубик//1 Всероссийский съезд аритмологов: Матер, докл. -Москва, 2005.-С.177.

5. Соловьева З.М. Использование различных бета-блокаторов при хронической фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца /З.М. Соловьева Ю.В. Шубик// I Всероссийский съезд аритмологов: Матер, докл. -Москва, 2005. - С. 177.

6. Соловьева З.М. Сравнительная эффективность селективных липофиль-ных пролонгированных бета-адреноблокаторов у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурных изменений сердца /З.М. Соловьева, Ю.В. Шубик//Вестникаритмологии, 2005. -№41.-С. 5-11.

7. Соловьева З.М. Оценка частоты сердечных сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий /З.М. Соловьева, Ю.В. Шубик// «Современные возможности холтеровского мониторирования»: Матер, докл. Всероссийской конференции - СПб.,2006.-С. 61.

8. Соловьева З.М. Сопоставление результатов лекарственного тестирования и постоянного приема различных бета-блокаторов при хронической фибрилляции предсердий у пациентов с структурными изменениями сердца. /З.М. Соловьева, Ю.В. Шубик// «Современные возможности холтеровского мониторирования»: Матер, докл. Всероссийской конференции - СПб.,2006.-С. 60.

9. Соловьева З.М. Фармакологическая коррекция частоты желудочковых сокращений у больных с хронической фибрилляцией предсердий бета-адреноблокаторами длительного действия. Методические рекомендации для врачей. /З.М. Соловьева, А.Т. Бурбелло, Ю.В. Шубик// - СПб., 2006г. - 10 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ

ЫУНА - Нью-Йоркская ассоциация сердца

АД - артериальное давление

БАБ - бета-адреноблокаторы

БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов

ГБ - гипертоническая болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛТ - лекарственный тест

Метопролол - метопролола сукцинат

СГ - сердечные гликозиды

СМ ЭКГ- суточное мониторирование электрокардиограммы

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧЖС - частота желудочковых сокращений

_ЛР № 020365_

Подписано в печать 15.12.06г. Заказ № 672 Формат бумаги 60 х 84 1/16. Тираж 100 экз. Усл.п.л. 1,0 Санкт-Петербургская государственная медицинская

академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО-НЕВА» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Актуальность проблемы.

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу распространенных нарушений ритма сердца и занимает по частоте встречаемости 2-е место после экстраснстолии (Ку таковский М.С., 1999). На ее долю приходится 1/3 всех госпитализации (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2005), По данным Фремннгемского исследования 0.3-0,4% взрослого населения страдает ФП и се распространенность увеличивается с возрастом* достигая 8,8 % людей старше 80 лет ( Brand F.N. el al. 1985; Wolf P.A. et al., 1987; Джанашня П.Х., 2001). С учетом не диагностируемых случаев истинная распространенность ФП должна быть выше (Преображенский Д.В., Сидоренко Б,А., 2005). Очевидно, что отчетливая тенденция к старению населения вышьет увеличение встречаемости ФГ1 в популяции (Голицын С.П., 1999).

Ведение больных с ФП включает 3 основные задачи; 1) контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) для предотвращения арнтмогенной днля-тацнн сердца; 2) лечение сердечной недостаточности; 3) профилактика тром-боэмболнческнх осложнений (Т*Ю) (Nattel S. ci aJ„ 1995, Prysiovsky E, et at., 1996), Традиционно для контроля ЧЖС используются сердечные глнкоэмды (СГ). Они позволяют хорошо контролировать ЧЖС в покое, но недостаточно эффективны при физической нагрузке (ФН) (Кушаковский М.С., 1984, 1999, Lewis R-V. et aJ.T 1988. Jordaerts L. et al., 1997, Koh K.K. el al., 1995). Для обеспечения адекватного контроля ЧЖС у лиti, ведущих активный образ жизни, считается эффективным сочетание днгоксина с бета-ад реноблокаторам и (БАБ) (Atwood Е. е| а!. 1987, Prysiovsky Е. et al., I996). В настоящее время БАБ являются базовыми средствами лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) наряду с ингибиторами ангиотеизин превращающего фермента (нАПФ), мочегонными и сердечными глнкозндами, и оказывают положительное влияние на продолжительность жизни больных (Марсев В.Ю., 1998, Ктиш Н., 1999, Постникова GJL, 2004). В рекомендациях

ACCVAI IA/ESC от 2001 г. для контроля ЧЖС у больных с ФП рекомендовано использовать сердечные глнкозндът, атеиолол, метопролол, недигнлропнрн-диновыс блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК). С учетом того, что ФП а большинстве случаев (70%) связана с органическим поражением сердца, чаще всего гипертонической болезнью (ГБ) и ншсмнчсской болезнью сердца (ИБС) (Wolf P.A, at а!., 1996. Kannel W.B, 1982. Nieuwlaai R,. 2005), то препаратами первого ряда для лечения основного заболевания и контроля ЧЖС при ФП являются БАБ (Charmer K.S. el al.J994, Farshi R. et at. 1999), Из рекомендованных к использованию при ФП БАБ только мстопролола сукци-нат положительно влияет на продолжительность жизни у больных с ХСН (Anderson В. et al., 2001. Goldstein S. et al., 2001). В последнее время ноя-вился нелый ряд БАБ (бетаксолол. бисопролол. нсбиволол), которые так же, как и мстопролола сукцинат. являются пролонгированными, пысокосслск-тнвными и лннофнльными и с успехом применяются у больных с ГЬ. ИБС, ХСН. Однако а доступной нам литературе сведений о применении вышеперечисленных БАБ при перманентной форие ФГ1 не обнаружено. Имеются лишь отдельные публикации о применении этих препаратов при ИБС, ГБ, осложненных Ф11 (Шубнк Ю.В. и соавт., 2003).

Критериями эффективности контроля ЧЖС у больных с перманентной формой ФП являются следующие параметры: ЧЖС й покое в пределах or 60 до S0 ударов в I мни., при умеренной ФН - от 90 до 115 ударов в I мин (ACC/AHA/ESC Guidelines, 2001, 2006, рекомендации ВНОА, 2005). В качестве оценки адекватности терапии ФП при ФН рекомендовано использовать тест с б-мннутной ходьбой. В реальной клинической практике максимальная ЧЖС при ФП значительно превосходит показатели, полученные в ходе выполнения 6-мннутного теста, Единственным методом, позволяющим оценить динамику ЧЖС при ФГ1 в течение суток, в том числе н при ФИ, а также выявить периоды асистолии при ФП, желудочковые нарушения ритма, является суточное моннторированне электрокардиограммы (СМ ЭКГ) (.Недоступ А,В. 1991, 1998, Шубнк Ю.В., 2003, 2005). С учетом изложенного представляется весьма важным изучить эффективность различных современных пролонгированных селективных лнпофнльных БАГ» для контроля ЧЖС при хронической ФП, а также оценить возможности СМ ЭКГ в оценке эффективности такой герапнн.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнить эффективное!]» различных селективных липофнльных бета-ад-реиоблокаторов длительного действия при хронической тахнснстолнческой фибрилляции предсердий.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1, С помощью миогосуточного монитерирования ЭКГ в ходе проведения лекарственных тсстов сопоставить влияние бстаксолола, бнсо-нролола и нсонвалила с влиянием эталонного» бста-адреноблокатира мето-пролола сукцннлта на минимальную, среднюю и максимальную частоту желудочковых сокращений в дневное н ночное время у больных с хронической тахисистолическоЙ фибрилляцией предсердии.

2, Оценить безопасность использования различных бета-адреноблокаторов для контроля частоты желудочковых сокращений при хронической фибрилляции предсердий с помощью многосуточного монито* рнронания ЭКГ в ходе проведения лекарственных тестов.

3, Оценить динамику желудочковых нарушений ритма у больных с хронической фибрилляцией предсердий при использовании различных бета-«дреноблока торов в ходе лекарственного тестирования.

4, Изучить возможность использования максимальной частоты желудочковых сокращений при суточном моннторнрованин ЭКГ в качестве критерия -эффективности терапии.

5, Сопоставить 'эффективность и безопасность различных бега-адре-ноблокаторов при лекарственном тестировании н плановом постоянном приеме.

Научная новизна исследовании,

1. Впервые оценены эффективность к безопасность использования бетаксолола, бисопролола, небнволола для контроля ЧЖС у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурных изменений сердца.

2. Показано, что при использовании в среднетерапевтических дозах небиволол но эффективности не уступает «эталонному» бетв-адреноблока-тору метопролола сукцинату, а бетаксолол H бисопролол превосходят его,

3. Впервые показано, что эффективность н безопасность применения бетаксолола, бисопролола, метопролола сукцнната и небнволола в сред-нстерапентнческнх дозах в ходе лекарственных тестов у больных с хронической фибрилляцией предсердий сопоставима с результатами длительной плановой герапнн.

4. Показано, что при использовании СМ ЭКГ для контроля максимальной ЧЖС у больных с хронической фибрилляцией предсердий целевая ЧЖС может быть выше на 36% показателя, достигаемого в ходе выполнения теста с 6 минутной ходьбой.

Основные положения, выносимые им защиту.

1. Для контроля ЧЖС у больных с хронической ФИ можно использовать бетаксолол. бисопролол н небиволол, которые по эффективности не уступают «эталонному» бета-адреноблокатору метопролола сукцинату и позволяют контролировать ЧЖС не только в покое, но н при ФН,

2. Применение для контроля ЧЖС при хронической ФП бетаксолола, бисопролола и небнволола являегея столь же безопасным, как и лечение «эталонным» бета-алреноблокатором метопролола сукцннатом.

3. Эффективность бетаксолола, бисопролола и небнволола. выявленная при лекарственном тестировании. соответствует их эффективности при длительном пероральном приеме.

Практическая значимость исследовании.

Показана возможность использования современных пролонгированных бета-здреноблокатороз (бетаксолола, бисопролола, небнволола) в качестве первой лини» терапии для контроля ЧЖС у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне ИБС, I Ь„ ревмашческих пороков сердца.

Определена целесообразность применения СМ ЭКГ для опенки эффективное! и и безопасности терапии больных с хронической фибрилляцией предсердий.

Предложен критерии эффективности терапии для контроля ЧЖС при ФН: максимальная ЧЖС за сутки моннторировання. не превышающая 133 уд/мин.

Внедрение результатов работы.

По результатам исследования разработаны методические рекомендации для врачей, утвержденные Ученым Совегом СП6ГМА им. И.И. Мечникова от 30,11 -2006г. Результаты исследования внедрены в практику СевероЗападного центра диагностики и лечения аритмий. Ленинградскою областного кардиологического диспансера, а также используются в учебном процессе на кафедрах кардиологии Ф1IK и госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА нм. И.И.Мсчниковэ.

Аиробаиня работы.

Материалы диссертации представлены в 9 научных работах, доложены на I Всероссийском съезде аригмологиа в 2005г., Всероссийских конференциях «Современные возможности холтеровского моннторироваиня» в 2004 и 2006 Г-Г- и IX Всероссийской конференции «Кедрове кие чтениям в 2005г.

Структура н объем диссертации.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов их исследования, славы собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, Работа проиллюстрирована 24 рисунками и 44 таблицами. Список литературы включает I4S наименований, из них 53 отечественных и 95 зарубежных авторов.

выводы. . В качестве первой ступени терапии больных с хронической фибрилляцией предсердии на фоне структурных изменений сердца целесообразно ис-1шыиы1ь бегаксолоЛ, бисоиролол, метнролола сукцина! н небнволил (а сочетании с дигоксином у части патентов), которые позволяют нормализо-Ич11ь частоту желудочковых сокращений в покое н при физической нагрузке соответственно у 37,5% и 54,3% пациентов,

2. При использовании в среднегераненшческнх дозах небннолил но эффек-гивностм не уступает «эталонному» бета-адреноблокатору метопролола сукнн-нату, а бисоиролол и бетакеолол превосходят его.

3. Применение бетаксолола, бнеопролола и небнволола у больных с хронической фибрилляцией предсердии увеличивае] количесши н длн1сльн0с1ь пауз на фоне фнбрнлляцнн предсердий, однако безопасность их использования сопоставима с безопасностью « дал ом hoi о» бета-адрениблока-тора метопролола сукиината.

4. Бнсонролил при ироиеденнн лекарственных тестов у больных с хронической фибрилляцией предсердий достоверно уменьшает (Р<0,05) количество одиночных, парных н групповых желудочковых экеграснсгол, меюнролол достоверно снижает только частоту одиночной желудочковой экстрасистол ни.

5. Эффективность и безопасность бега-адреноблокаюрон у больных с хронической фибрилляцией предсердий, выявленная при лекарственном тестировании, соответствует их эффективности н безопасности при длительном не-роральном приеме, в том числе и при комбинации бста-алреноблокаторов с дн-юксином.

Л РАКТИ Ч ЕС КИЕ РЕ КОМ ЕНДА ЦИН.

1 Для контроля ЧЖС у больных с хронической ФП на фоне структурных изменений сердца из числа селективных липофильных бета-адреноблокшоров мо*е1 бы1ь использован не юлько меюнролол, ни также бетаксолол, бнеопролол. небнволол.

2. Подбор оптимального iipeiwpata дня контроля ЧЖС у больных с хронической ФП целесообразно осуществлять с помощью лекарственных тестов иод контролем СМ ЭКГ.

3. Контроль ЧЖС у больных с хронической ФП следует считать адекватным, если максимальная ЧЖС а ходе СМ ЭКГ не превышает 133 уд7мнн.