Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Конформная лучевая терапия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

МЕДВЕДЕВ Сергей Васильевич

КОНФОРМНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14 00 14 - онкология

14 00 19 - лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2007

003161413

Работа выполнена в Российском Онкологическом научном центре им Н Н Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор МИ Давыдов)

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор С И. Ткачев Доктор медицинских наук, профессор К М Фигурин

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Г А Панынин Доктор медицинских наук, И В Чернышев

Ведущая организация ГОУ ДПО Российская Медицинская Академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «02» ноября 2007г. на заседании диссертационного совета (К 001 17 01) Российского Онкологического научного центра им Н Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ РАМН Автореферат разослан (((?/ » _2007 г

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета,

доктор медицинских наук / Ю.А Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы В России с 1993 по 2003 год отмечен рост числа заболевших раком мочевого пузыря (РМП) - у мужчин на 26,2% и у женщин на 24% Число больных с впервые выявленным раком мочевого пузыря в 2003 году составило 12483 человек, при этом половина случаев приходится на III и IY клиническую стадию заболевания В Москве в 2003 году заболело 835, а умерло 547 человек Средний возраст больных составил 67,5 лет Лучевая терапия используется в основном для лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря (ИРМП) - Т2-Т4а До последнего времени, стандартом радикального лечения ИРМП остается радикальная цистэктомия По данным многочисленных публикаций после радикальной цистэктомии общая пятилетняя выживаемость составляет 40-60% В тоже время у большинства больных, перенесших цистэктомию, отмечается ухудшение качества жизни, связанное с проблемами отведения мочи и сексуальной дисфункцией Частота локорегионарных рецидивов после радикальной цистэктомии ниже, чем после всех видов органосохраняющего лечения, однако, после радикальной цистэктомиии по поводу ИРМП у 50% больных могут развиться отдаленные метастазы

Кроме этого, рак мочевого пузыря - болезнь пожилого возраста и не всем больным возможно выполнение этой операции из-за сопутствующей патологии, а часть пациентов, информированных о полном удалении органа, отказываются от данного вида лечения. Все вышеуказанное, а также неполное удовлетворение качеством жизни после удаления мочевого пузыря диктует необходимость поиска альтернативных вариантов лечения

Цель исследования Улучшение результатов органосохраняющего лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря за счет выбора рациональной последовательности лучевого, органосберегающего хирургического и лекарственного методов терапии

Совершенствование метода лучевой терапии путем использования современных возможностей трехмерного планирования и конформного облучения в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря

Задачи исследования

1 Разработка методики лучевой терапии больным раком мочевого пузыря с использованием трехмерного планирования и фигурных конфигураций полей

2 Сравнительное изучение локального эффекта и ближайших результатов лечения при использовании стандартной методики лучевой терапии и современной лучевой терапии с использованием трехмерного планирования и многолепесткового коллиматора

3 Изучение ранних и поздних лучевых повреждений, с оценкой их вероятности по линейно-квадратичной и ВДФ моделям при стандартной и конформной лучевой терапии

4 Изучить влияние различных факторов прогноза на эффективность органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря

5 Сравнительная оценка локального эффекта и выживаемости в зависимости от сочетания проведенной лучевой терапии с лекарственным и хирургическим лечением инвазивного рака мочевого пузыря

Научная новизна Впервые в России апробирована и внедрена методика лучевой терапии, основанная на современных технических достижениях, заключающаяся в использовании объемного трехмерного планирования (ЗЩ линейных ускорителей электронов, оборудованных многолепестковым коллиматором у больных инвазивным раком мочевого пузыря Проведено сравнительное изучение локального эффекта, ближайших результатов лечения, частоты и выраженности лучевых повреждений, позволяющее уточнить рациональную последовательность лучевого, лекарственного и органосберегающего хирургического вмешательства при комбинированном и комплексном лечении ИРМП

Научно-практическая значимость Освоены и внедрены новые технологии в планировании и проведении радиотерапии, установлена рациональная последовательность лучевого, лекарственного и органосохраняющего хирургического вмешательства, позволяющего улучшить качество жизни за счет сохранения функционирующего мочевого пузыря и увеличить эффективность лечения больных ИРМП

Апробация диссертации Диссертация апробирована 29 июня 2007 года на совместной научной конференции отдела радиационной онкологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения урологии НИИ КО ГУ РОНЦ им. H H. Блохина РАМН, кафедры онкологии РГМУ и кафедры онкологии РМА ПО

Публикации По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц, 40 рисунков и 3 гистограммы Состоит из введения, обзора литературы, глав «материал и методы», «планирование и проведение лучевой терапии», «результаты лечения», «ранние и поздние лучевые повреждения», заключения и выводов Список литературы включает 106 источников, в том числе 19 отечественных авторов

1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА

В НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им H H Блохина РАМН с 1994 по 2006 годы 135 больным инвазивным раком мочевого пузыря в стадии T2a-4aN0M0, отказавшимся от цистэктомии или которым радикальная операция была противопоказана по сопутствующей патологии, проведено органосохраняющее лечение Основу органосохранного лечения составляла лучевая терапия, которая, при возможности, сочеталась с трансуретральной резекцией мочевого пузыря и химиотерапией В настоящее исследование включались пациенты с диагнозом переходноклеточного инвазивного рака

мочевого пузыря В таблице 1 представлены сведения о половой и возрастной структуре изученного контингента больных

Таблица 1 Распределение больных по полу и возрасту

Критерии оценки Количество больных

число %

Пол

Мужчины 114 84

Женщины 21 16

Возраст

до 60 лет 23 17

от 61 до 70 лет 63 46,7

старше 70 лет 49 36,3

Всего 135 100

Среди них было 114 (84%) мужчин, 21 (16%) женщины, отмечено значительное преобладание мужчин, соотношение 5,5 1 Возраст больных в группе варьировал от 38 до 88 лет, средний возраст составил 67,1 года, медиана - 68 лет При анализе возрастного состава выявлено преобладание лиц старше 60 лет, что составляет 83% от общего числа изученных больных, а самая многочисленная группа - это больные от 61 до 70 лет - 63 человека (46,7%)

По местному распространению опухоли, больные распределись следующим образом у 81 (60%) пациентов - заболевание было ограничено стенкой мочевого пузыря (Т2а-2в), у 42 (31%) больных - имелась инвазия паравезикальной клетчатки (ТЗа-Зв) и у 12 мужчин (9%) - выявлена инвазия предстательной железы (Т4а)

Во всех случаях морфологически верифицирован переходно-клеточный рак Высокодифференцированные опухоли (вО выявлены у 12 (9%) больных, умереннодифференцированные (02) - у 38 (28%), низко - и недифференцированные (вз^) - у 85 (63%) Распределение больных по степени клеточной дифференцировки представлено в гистограмме 1

Гистограмме !. дифференцировки

Распределен^ больных по степени клеточной

ОЙ!

□ ег

ч С34

Как следует из гистограммы 1, преобладали низко-дифференцированные опухоли - 85 (63%), высокодифференцированные и умереннодифференцированные опухоли в сумме выявлены лишь у 50 (37%) больных.

Отказались от цистэктомии 53 (39%) больных, 82 (61%) пациентам было отказано в проведении цистэктомии но сумме сопутствующей патологии. Сопутствующая патология была диагностирована у 124 (92%) пациентов, преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы, которые выявлены у 60 (48,4%) больных, у 47 (37,9%) - заболевания мочеполовой системы, у 9 (7,3%) - обнаружена патология желудочно-кишечного тракта, и у 3 (2,4%) — заболевания органов дыхания, другие заболевания у 5 (4%) больных,

У большинства больных имело место поражение шейки и треугольника Льего мочевого пузыря 78 (58%). Локализация новообразования на подвижной стснке мочевого пузыря выявлена в 57 (42%) случаях. Чаще выявлялись единичные новообразования - 95 (70%). Образования не более 5 см в наибольшем Измерении обнаруживались наиболее часто, у 111 (82%) больных.

Сужение устьев мочеточника опухолью, было выявлено у 44 (32,5%) пациентов, из них, нарушение оттока мочи из правой почки выявлено у 24 (54,5%) больных, из левой почки - 12 (27,3%), из обеих - 8 (18,2%). Шестнадцати (12%) больным выполнена чрескожная пункциопная

нефростомия под ультразвуковым контролем, из них, нефростомия правой почки выполнена у 4 пациентов, левой почки - у 8, обеих почек - у 4 пациентов

Лучевая терапия проводилась, как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с хирургическим лечением и химиотерапией Лучевая терапия в большинстве случаев сочеталась с трансуретральной резекцией мочевого пузыря и/или химиотерапией в различных вариантах В таблице 2 представлены данные распределения пациентов в зависимости от методов проведенного лечения

Таблица 2 Характеристика больных по методам лечения

Признак Число %

Количество больных 135 100

Методы лечения - -

только лучевая терапия 45 33

двухкомпонентное лечение 50 37

трехкомпонентное лечение 40 30

Только лучевая терапия была проведена 45 (33%) больным Она проводилась в случае невозможности ее сочетания с другими методами, при наличии сопутствующей патологии, или при отказе Двухкомпонентное лечение осуществлено у 50 (37%) пациентов и состояло из сочетания ТУР + ЛТ - 28 (56%) и ХТ + ЛТ - 22 (44%) Трехкомпонентное лечение проведено 40 (30%) больным, оно состояло из комбинации трансуретральной резекции мочевого пузыря, химиотерапии и лучевой терапии В этой группе больных выделились две подгруппы первая включала комбинацию ТУР+ХТ+ЛТ - 23 (57,5%), вторая подгруппа включала комбинацию ТУР мочевого пузыря, химиотерапию, затем проводилась лучевая терапия одновременно с введением модифицированной химиотерапии (ТУР + ХТ+ХЛТ) - 17 (42,5%) пациентов

2 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПЛАНИРОВАНИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ОБЛУЧЕНИЯ

Планирование лучевой терапии больных основной группы в нашем исследовании осуществлялось посредством системы Helax - TMS пятой версии, она предназначена для высококачественного дозиметрического планирования лучевой терапии

В НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН с 2002 по 2006 годы 38 больным мышечно-инвазивным переходноклеточным раком мочевого пузыря в стадии T2a-4aN0M0, отказавшимся от цистэктомии или которым радикальная операция была противопоказана в связи с наличием выраженной сопутствующей патологии, проведено органосохраняющее лечение Лучевая терапия в моно режиме была проведена 15 (39,5%) больным Двухкомпонентное лечение - ТУР + ЛТ осуществлено у 12 (31,5%) пациентов, Трехкомпонентное лечение проведено 11 (29%) больным Оно состояло из комбинации трансуретральной резекции мочевого пузыря, химиотерапии и лучевой терапии Медиана СОД равна 66 Гр Лечение проводилось на ускорителе электронов Siemens-Primus, оборудованном многолепестковым коллиматором Облучение проводилось без перерыва между этапами лучевой терапии На первом этапе радиотерапии в объем облучения включался мочевой пузырь и регионарные лимфатические узлы, РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, энергия фотонов 6-18 MB, СОД на первом этапе радиотерапии доводилась до 44 Гр, СОД на весь мочевой пузырь и паравезикальную клетчатку составляла 60 Гр СОД на опухоль или ложе опухоли в мочевом пузыре за весь курс лучевой терапии без перерыва доводилась до 64-68 Гр

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

3 1 Непосредственные результаты лечения

В сравнительном плане проведен статистический анализ результатов лечения больных ИРМП основной и контрольной группы, которым прово-

дилась конвенциальная лучевая терапия, с 2-3-х недельным перерывом между первым и вторым этапами радиотерапии, средняя СОД составила 63,2 Гр

Таблица 3 Непосредственные результаты лечения больных ИРМП после окончания лучевой терапии

Признак Всего больных (п=135) Р Всего

Основная группа Контрольная группа

абс (%) абс (%) абс (%)

Количество больных 38(100) 97 (100) 135 (100)

Полная регрессия 29 (76,3) 46 (47,4) 0,002 75 (55,6)

Частичная регрессия 6(15,8) 29 (29,9) 0,095 35 (25,9)

Стабилизация заболевания 3 (7,9) 22 (22,7) 0,048 25(18,5)

Показатели частоты полной регрессии опухоли в основной группе (таблица 3) статистически значимо выше в основной группе по отношению к контрольной Полная регрессия опухоли, оцениваемая через два месяца после окончания облучения, наблюдалась у 29 (76,3%) пациентов основной группы и у 46 (47,4%) пациентов контрольной группы, различия статистически значимы (р=0,002) Частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 6 (15,8%) пациентов первой группы и у 29 (29,9%) пациентов контрольной группы (р=0,095) Стабилизация выявлена у 3 (7,9%) больных основной группы и 22 (22,7%) пациентов контрольной группы, различия статистически достоверны (р=0,048) В обеих группах не было зарегистрировано пациентов с прогрессированием заболевания в течение трех месяцев после окончания лучевой терапии

Таким образом, отмечено достоверное увеличение частоты полной регрессии опухоли в основной группе по сравнению с контрольной, так же выявлено статистически значимое снижение случаев стабилизации опухолевого процесса

и

3 2 Ближайшие и отдаленные результаты лечения

Анализ ближайших и отдаленных результатов нерасщепленного курса лучевой терапии, как самостоятельного вида лечения, так и одного из компонентов двухкомпонентного или трехкомпонентного лечения показал, что общая пятилетняя скорректированная выживаемость больных ИРМП в основной группе достоверно выше и равна 69,9%, а в контрольной 44,3%, данные статистически значимы (р=0,008) (рисунок 20) Медиана продолжительности жизни в контрольной группе 47+11,3 мес Следует отметить, что в связи с тем, что на настоящий момент не все пациенты основной группы прослежены более пяти лет (минимальный срок наблюдения 16 месяцев), этот показатель является расчетным, и получен по методике Kaplan-Meier Медиана общей пятилетней выживаемости для пациентов контрольной группы составляет 47±6,7 месяцев Этот показатель не может быть рассчитан для пациентов основной группы, так как их выживаемость более 50%

Рисунок 2. Общая пятилетняя скорректированная выживаемость больных ИРМП основной и контрольной группы

Данные рисунка 2 показывают, что имеется достоверно значимое увеличение показателей общей скорректированной пятилетней выживаемости пациентов основной группы по сравнению с контрольной

О 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Длительность наблюдения (мес )

Исследование частоты возникновения локальных рецидивов после проведенного органосохраняющего лечения выявило, что в контрольной группе, локальные рецидивы установлены в сроки от 2 до 35 месяцев после установления полной регрессии опухоли у 12 (26,1%) пациентов из 46 больных, по завершению лечения которых была зафиксирована полная регрессия новообразования В основной группе локальные рецидивы выявлены у 6 (20,7%) из 29 пациентов достигших полной регрессии заболевания на протяжении от 6 до 38 месяцев после установления полной регрессии опухоли Следовательно, частота возникновения локальных рецидивов была несколько выше в контрольной группе Среднее время возникновения локальных рецидивов в контрольной группе составило 12,3 месяца, в основной группе 15,7 месяцев На рисунке 3 представлена динамика развития локальных рецидивов пациентов основной и контрольной групп, у которых была достигнута полная регрессия опухоли

Рисунок 3 Безрецидивная выживаемость больных основной и контрольной групп

У пациентов обеих групп рецидивы в 95% случаев были выявлены в течение трех лет с момента регистрации полной регрессии опухоли и развились в срок от 3 до 35 месяцев Безрецидивная выживаемость

О 10 20 30 40 50 60 Длительность налюдения (мес )

вычислялась от момента ремиссии до момента рецидива Соответственно безрецидивная выживаемость анализировалась только у больных достигших полной регрессии У пациентов основной группы 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 74,2110,6%, а у пациентов контрольной группы 67,4+7,7% (р=0,741)

Отдаленные метастазы опухоли выявлены у 7 (18,4%) пациентов основной группы и у 15 (15,4%) пациентов контрольной группы Метастазирование ИРМП в основной группе происходило в парааортальные лимфатические узлы в 2 случаях, в легкие 1 случай, печень 2 случая, половой член 1 случай и 1 случай метастатического поражения головного мозга Метастазирование ИРМП в контрольной группе происходило в парааортальные лимфатические узлы в 9 случаях, в легкие 3 случая, печень 1 случай, половой член 2 случая

Среднее время до метастазирования от окончания лучевой терапии в основной когорте (от 6 до 39 месяцев) - 13,4 месяцев, в контрольной когорте (от 3 до 60) - 19,1 месяцев Таким образом, не выявлено различий по частоте и срокам появления метастазов у пациентов основной и контрольной группы 3 3 Методы органосохраняющего лечения больных ИРМП и их эффективность

Мы изучили влияние различных вариантов органосохраняющего лечения больных ИРМП на эффективность лечения Только лучевая терапия проведена 45 (33,3%) больным, комбинация лучевой терапии с химиотерапией или органосохранной операцией - ТУР мочевого пузыря выполнена 50 (37%) пациентам, комбинация лучевой терапии с химиотерапией и органосохраняющей операцией - ТУР мочевого пузыря проведена 40 (29,7%) больным За основные параметры эффективности лечения мы принимали общую выживаемость

Ниже, в таблице 4 продемонстрированы непосредственные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, при проведении

только лучевой терапии и при комбинации радикального курса

дистанционной лучевой терапии с ТУР мочевого пузыря и/или химиотерапией

Таблица 4 Непосредственные результаты лечения больных ИРМП в зависимости от метода лечения

Признак Всего больных (п=135) Р

А В С

ЛТ Двух-компонентный метод Трех-компонентный метод

абс (%) абс (%) абс (%) А В А С В С

Количество больных 45(100) 50 (100) 40 (100)

Полная регрессия 14(31,1) 28 (56) 33 (82,5) 0,016 0,0001 0,009

Частичная регрессия 14(31,1) 15 (30) 6(15) 0,907 0,084 0,098

Стабилизация заболевания 17 (37,8) 7(14) 1 (2,5) 0,0001 0,0001 0,060

Данные, представленные в таблице 4 демонстрируют более высокую эффективность комбинированного и комплексного лечения по сравнению с проведением только лучевой терапии Полная регрессия опухоли, после окончания облучения наблюдалась у 14 (31,1%) пациентов получивших только лучевую терапию и у 28 (56%) пациентов в группе комбинированного лечения, различия статистически значимы (р=0,016) В свою очередь, полная регрессия опухоли, после окончания облучения наблюдалась у 33 (82,5%) пациентов получивших комплексную терапию и у 28 (56%) пациентов в группе комбинированного лечения, различия статистически значимы (р=0,009). Частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 14 (31,1%) пациентов в группе только ЛТ, у 15 (30%) пациентов из группы

комбинированного лечения (р=0,907) и у 6 (15%) пациентов в группе комплексного лечения (р=0,084) Стабилизация выявлена у 17 (37,8%) больных в группе радиотерапии, у 7 (14%) пациентов группы комбинированного лечения и у 1 (2,5%) больного группы комплексной терапии, различия статистически достоверны (р=0,0001) Стабилизация опухолевого процесса регистрировалась значительно чаще при комбинировании лучевой терапии с химиотерапией или с ТУР мочевого пузыря - 7 (14%) больных, по сравнению с группой в которой радикальный курс дистанционной лучевой терапии комбинировался с двумя методами лечения - ТУР+ХТ+ЛТ или ТУР+ХТ с одновременной химиолучевой терапией - 1 (2,5%) Различия статистически не достоверны, но имеется выраженная тенденция (р=0,060) снижения случаев стабилизации опухолевого процесса Соотношение используемых методов лечения ИРМП не имели статистически значимых отличий в основной и контрольной группе (таблица 5)

Таблица 5 Методы лечения больных ИРМП

Методы лечения: Всего больных (п=135) Р

Основная (п=38) Контрольная (п=97)

Число % Число %

лучевая терапия 15 39,5 30 30,9 0,342

двухкомпонентное лечение 12 31,6 38 39,2 0,412

трехкомпонентное лечение 11 28,9 29 29,9 0,909

Ниже, на рисунке 4 изображены графические показатели общей выживаемости больных ИРМП, в зависимости от варианта органосохраняющего лечения

Длительность наблюдення (мес.)

Рисунок 4 Зависимость эффективности органосохраняющего лечения от проведенной терапии

Данный рисунок наглядно демонстрирует увеличение общей выживаемости при комплексном и комбинированным лечении, по сравнению только с лучевым методом Общая пятилетняя выживаемость больных, которым было проведено только лучевая терапия составила 28,2±7,2% При двухкомпонентном лечении 5-летняя выживаемость достоверно выше и равна 48,1±7,3% (р=0,049), а при проведении трехкомпонентного лечения пятилетняя выживаемость возрастает до 62,7+8%, различие статистически значимо по сравнению с радиотерапией (р=0,002)

4 4 Прогностические факторы

Нами проведен анализ влияния местного распространения опухоли, гистологической дифференцировки опухолевых клеток, продолжительности курса радиотерапии, общего состояния больного, наличия уретеропиелоэктазии в связи с опухолью, степени регрессии заболевания на общую выживаемость больных после органосохраняющего лечения Изучение этих показателей проводилось на общей группе больных, которая составляет 135 пациентов

В исследование включены больные раком мочевого пузыря в стадии Т2а-Т4а]М0М0 Для изучения влияния местного распространения опухоли на эффективность проведенного лечения были сформированы две группы пациентов В первую - вошли больные, у которых опухоль ограничена

стенкой мочевого пузыря (74,- Т^), но вторую - с распространением болезни за пределы органа (Т1а-Т4а). На рисунке 5 отражена зависимость выживаемости пациентов от стадии «Т».

Рисунок 5. Влияние градации «Т» опухоли на прогноз заболевания

Общая пятилетняя выживаемость больных раком мочевого пузыря в стадии Т2а-Т2б1Ч0М0 составила би,1±5,7%, а пациентов с ТЗа-Т4аЫ0М0 -25,6±6,2%, различия статистически достоверные (р=0,0001).

Треть больных всей выборки - 44 (32,6%), имели нарушение опока мочи, с одной из сторон, вследствие сдавлен и я устья мочеточника опухолью. На рисунке 6 отражено влияние этого фактора на результаты органосохранного лечения.

J [Г2а-Т2Ь _ЛгЗа-Т4а

о

0,0-

О f 12 1« 24 10 36 42 4S 54 60 Длительность наблюдения

с

0.0

' I 1 I —Т ' Г ' t ' I—' 1—' I • t ~ 1 О 12 24 36 4S 60 72 S-I 96 IOS 120 Длительность мnfi.iJOlt:мим (мсс.)

Рисунок 6. Влияние пиёлаэлтазии на прогноз заболевания

Данные представленные на рисунке 6 демонстрирует статистически значимое снижение общей скорректированной выживаемости в группе больных с наличием гидронефроза У больных с явлениями гидронефроза пятилетняя скорректированная выживаемость составила 36,2±7,9% у пациентов без расширения чашечно-лоханочной системы - 59,1 ±6%, различия статистически достоверны (р=0,020) Десятилетняя скорректированная выживаемость составила - 32,3+9,9% у пациентов без нарушения оттока мочи и 24,4+9,2% у больных с уретеропиелоэктазией, вследствие нарушения оттока мочи

Мы проанализировали взаимосвязь непосредственной эффективности проведения органосохраняющего лечения с общей выживаемостью больных На рисунке 7 представлена зависимость отдаленных результатов лечения от непосредственных результатов терапии - степени регрессии опухоли, зарегистрированной через два месяца после окончания лечения ИРМП

Длительность наблюдения (мес )

Рисунок 7 Влияние степени регрессии опухоли на прогноз заболевания

Данные рисунка 7 свидетельствуют о влиянии непосредственной эффективностью лечения - полной регрессии опухоли на показатели общей выживаемости. Общая пятилетняя выживаемость больных с полной

регрессией опухоли составила 71,8±5,6%, с частичной регрессией -17,9+7,1% и в группе со стабилизацией опухоли - 14,3±7,6% Статистический анализ выявил достоверное преимущество в показателях выживаемости больных, у которых через два месяца, после проведенного органосохранного лечения, не было обнаружено признаков опухолевого роста (log-rank test, р=0,0001) Общая десятилетняя выживаемость больных, с полной регрессией опухоли мочевого пузыря составила 40,3± 11,4%, с частичной регрессией -6,2±5,3% и в группе со стабилизацией роста опухоли - 6±5,3% Данные статистически значимы (р=0,0004)

4 ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

4 1 Ранние лучевые повреждения В процессе лучевой терапии и после ее окончания нами оценена частота и выраженность ранних лучевых повреждений со стороны попадающих в зону радиации здоровых органов и тканей Степень постлучевых повреждений мы оценивали по пятибалльной шкале EORTC/RTOG, разработанной радиологами Европы и Северной Америки в 1995г

С целью изучения общего состояния пациентов, выраженности возможных ранних лучевых повреждений, нами была разработана анкета Оценивалось общее состояние пациента до лучевой терапии, после проведения первого этапа облучения, затем оценивалось состояние больного непосредственно после окончания радикального курса лучевой терапии и спустя 2 месяца после его завершения В анкете мы учли все основные критерии токсичности, возможные при облучении области малого таза, необходимые для оценки состояния больного Все пациенты основной группы заполняли анкету до начала лечения, по окончании первого этапа лечения, непосредственно в день окончания лучевой терапии и во время первого контрольного обследования, которое проводилось через 2 месяца после завершения лучевого или химиолучевого лечения Полученные данные

анализировались с целью определения переносимости нерасщепленного курса лучевой терапии

Наиболее часто ранние лучевые повреждения проявлялись в виде острого лучевого колита, ректита, цистита и уретрита Частота и степень выраженности ранних лучевых реакций представлена в таблице 6

При этом степень повреждения «0» указывает на отсутствие ранних лучевых реакций

Таблица 6 Ранние лучевые повреждения урогинетальной области и

кишечника

Ранние л Всего больных (п=135) Р

с се лучевые <и С Основная группа Контрольная группа

СО реакции 83 н (п=38) (п=97)

О абс % абс %

Цистит, 0 16 42,1 25 25,8 0,066

ч уретрит 1 11 28,9 28 28,9 1

и 2 9 23,7 36 37,1 0,139

* 3 2 5,3 8 8,2 0,575

Цистит, 0 13 34,2 31 32 0,806

к св уретрит 1 8 21 44 45,4 0,009

Й 2 12 31,6 18 18,5 0,101

1—1 1—1 3 5 13,2 4 4Д 0,058

Колит, 0 7 18,4" 19 19,6° 0,873

ректит 1 20 52,6 44 45,4 0,452

н 2 9 23,7 29 29,9 0,472

1—ч 3 2 5,3 5 5,1 0,962

Колит, 0 16 42, Г 58 59,8" 0,065

ректит 1 18 47,4 32 33 0,121

н п 2 4 10,5 7 7,2 0,529

>—1 1—1 3 0 0 0 0 1

ар=0,027 вр=0,001

Не обнаружено достоверных различий в частоте ранних лучевых повреждениях между основной и контрольной группами (р=0,066)

Однако, при анализе ранних лучевых реакций урогинетальной области к окончанию лучевой терапии, отмечается не достоверное (р=0,058) усиление выраженности ранних лучевых повреждений в основной группе по сравнению с контрольной Так ранние лучевые повреждения 3 степени по окончании облучения выявлены в первой группе в 13,2% случаев, а в контрольной группе в 4,1% (р=0,058) Также определяются различия в нарастании частоты ранних лучевых повреждений в контрольной группе по сравнению с основной Так к окончанию облучения в основной группе количество реакций возросло с 57,9% до 65,8%, а в контрольной оно наоборот уменьшилось с 74,2% до 68%, что объясняется наличием перерыва в облучении после первого этапа

При анализе ранних лучевых реакций кишечника имеется отчетливая тенденция в обеих группах к снижению частоты и тяжести ранних лучевых повреждений кишечника за второй этап облучения, когда из объема облучения максимально устраняется кишечник Так к окончанию лучевой терапии в обеих когортах не выявляются ранние реакции кишечника 3 степени, а частота ранних повреждений кишечника в I группе стремительно и достоверно (р=0,027) снижается с 81,4% в I этапе, до 57,9% во II этапе, такие же изменения происходят и во II группе, а именно, частота ранних лучевых повреждений кишечника достоверно снижается с 80,4% в I этапе, до 40,2% во II этапе (р=0,001)

Однако отмечается отличие интенсивности снижения ранних лучевых повреждений кишечника в основной и контрольной группах, что объясняется наличием перерыва в облучении после первого этапа в контрольной группе

Ранние лучевые повреждения кишечника и урогинетальной области лимитируют продолжительность курса терапии и являются основной причиной, по которой лечение может быть прекращено

В нашей работе мы также изучали проявления гематологической токсичности (таблица 7)

Таблица 7 Гематологическая токсичность

Признак « а Всего больных (п=135) Р

I группа II группа I группа Пгруппа

св 1) л л я и п= =38 п= =97 П" =38 1Г =97 I этап II этап

I этап II этап

И о Е- о п % п % п % п %

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Лейко- 0 38 100 93 95,9 38 100 96 99 0,209 0,550

цитопения 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0,550 1

2 0 0 3 3,1 0 0 1 1 0,276 0,550

3 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1

Гемо- 0 37 97,7 95 98 38 100 97 100 0,912 1

глобинемия 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0,550 1

2 1 2,5 1 1 0 0 0 0 0,509 1

3 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1

Тромбоци- 0 33 86,8 91 93,8 30 78,9 92 94,8 0,184 0,002

топения 1 3 7,9 2 2,1 3 7,9 4 4,2 0,112 0,387

2 2 5,3 4 4,1 5 13,2 1 1 0,761 0,002

3 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1

Гематологическая токсичность была незначительной в основной и контрольной группе, не определялась гематологическая токсичность 3 и 4 степени Отмечается достоверное (р=0,002) увеличение тромбоцитопении во втором этапе в основной группе - 8 (21,2%) случаев, против 5 (5,2%) в контрольной Имеется статистически значимое (р=0,002) увеличение второй степени выраженности тромбоцитопении в основной группе - 5 (13,2%) случаев, против 1(1%) в контрольной Это объясняется более частым проведением лучевой терапии в основной группе одновременно с химиотерапией, по сравнению с контрольной (7 из 38) - 18,4%, против (12 из 97) - 12,3%, а так же перерывом между этапами в контрольной группе Показательно, что к моменту завершения лучевой терапии не было ни одного случая анемии, что вероятно обусловлено прекращением гематурии До

проведения лучевой терапии анемия 1-2 степени выраженности была диагностирована у 10 (7,5%) больных Ни в одном случае тромбоцитопения не осложнилась кровотечением Лейкопения по окончанию радикального курса лучевой терапии выявлена лишь у одного пациента контрольной группы, которому перед проведением ТУР мочевого пузыря и последующей лучевой терапией было проведено два курса химиотерапии по схеме гемзар+цисплатин

Ранние лучевые реакции кожи наблюдались в одном случае, у пациента с синхронным раком мочевого пузыря и предстательной железы в виде сухого дерматита кожи паховых складок 1 степени выраженности 4 2 Поздние лучевые повреждения

Поздними лучевыми повреждениями называют повреждения, которые возникают позднее трех месяцев после окончания лучевой терапии Толчком к клиническому проявлению повреждений могут быть травма, тепловые и химические местные процедуры, обострения хронического цистита или пиелонефрита, повторное облучение Эти данные указывают на то, что процессы, приводящие к поздним изменениям, могут длительное время протекать скрытно, функционально компенсироваться

Нами в различные сроки после окончания курса лучевой терапии помимо ранних лучевых повреждений оценены частота и степень выраженности поздних лучевых повреждений нормальных органов и тканей в соответствие с рекомендациями ЕСЖТС/КТСЮ 1995г Поздние лучевые повреждения прямой кишки, кожи, подкожно-жировой клетчатки не выявлены Из поздних лучевых повреждений мы отмечали лишь лучевой цистит 2 степени выраженности (таблица 8)

Таблица 8 Поздние лучевые повреждения мочевого пузыря

Признак Степень Всего больных (п=135) Р

Основная группа (п=38) Контрольная группа (п=97)

абс % абс %

Цистит 1 0 0 0 0 -

2 2 5,3 4 4Д 0,209

3 0 0 0 0 -

4 0 0 0 0 -

Не обнаружено достоверных различий в поздних лучевых повреждениях между основной и контрольной группами Отмечается статистически не значимое (р=0,209) увеличение поздних лучевых повреждений в основной группе - 5,3%, против 4,1% в основной

Сроки появления поздних лучевых повреждений колебались от 6 до 30 месяцев после окончания лучевой терапии В основной группе мы выявили лучевой цистит 2 степени по шкале ЯТОО/ЕОКТС у 2 (5,3%) пациентов через 6 и 27 месяцев после окончания лучевой терапии В контрольной группе эти изменения наблюдались у 4 (4,1%) пациентов, так же был выявлен лучевой цистит 2 степени выраженности спустя 9, 15, 30 и 31 месяц после завершения радикального курса лучевой терапии Различия не достоверны

У всех шестерых больных была достигнута полная регрессия опухоли Живы четверо из шестерых Из основной группы умер один пациент от отдаленного метастазирования, в контрольной умер 1 больной от заболевания дыхательной системы не связанного с основным заболеванием Ни одному пациенту с поздними лучевыми повреждениями не потребовалось хирургическое лечение, реакции были купированы терапевтическими методами, такими как гемостатическая терапия, антибиотикотерапия Побочные эффекты комбинированного лечения, сочетающего ТУР, химиотерапию и лучевую терапию, обратимы и корригируются назначением соответствующего лечения Количество поздних осложнений не превышает 5,3%

ВЫВОДЫ

1 Разработана методика непрерывного курса лучевой терапии больных ИРМП, с использованием объемного планирования и конформного облучения, заключающаяся в уменьшении облучаемого объема после СОД 44 и 60 Гр, с подведением СОД до 66 Гр При этом частота полной регрессии опухоли увеличилась с 47,4% до 76,3% (р=0,002), общая пятилетняя скорректированная выживаемость достоверно увеличилась с 44,3% до 69,9% (р=0,008)

2 Применение трехкомпонентного органосохраняющего лечения (ТУР+ХТ+ЛТ) приводит к улучшению результатов лечения Общая пятилетняя выживаемость больных, которым было проведено только лучевая терапия составила 28,2±7,2%, при двухкомпонентном (ТУР+ЛТ или ХТ+ЛТ) лечении 48,1±7,3% (р=0,049), а при проведении трехкомпонентного лечения 62,7±8%, (р=0,002)

3 Трехкомпонентный вариант органосохраняющего лечение, может быть рекомендован больным ИРМП Т2а-4аИ0М0 с различной степенью злокачественности, как альтернатива радикальной цистэктомии Полная регрессия опухоли зарегистрирована у 17 (85%) больных в группе сочетания ТУР мочевого пузыря и одновременной химиолучевой терапии Общая пятилетняя выживаемость у больных основной группы, которым проведена трехкомпонентная терапия составила 72,7+13,4%

4 Прогностическими факторами при органосохраняющем лечении ИРМП являются стадия заболевания. Пятилетняя общая выживаемость больных ИРМП в стадии Т2а-Т2бЫ0М0 составила 60,1±5,7%, а пациентов с ТЗа-Т4аЫ0М0 - 25,6±6,2% (р=0,0001), наличие гидронефроза У больных с явлениями гидронефроза пятилетняя скорректированная выживаемость составила 36,2±7,9% у пациентов без расширения чашечно-лоханочной системы - 59,1 ±6% (р=0,020), непосредственная эффективность лечения, определяемая через 2 месяца после окончания лучевой терапии Общая

пятилетняя выживаемость больных с полной регрессией опухоли составила 71,8±5,6%, с частичной регрессией - 17,9±7,1% и в группе со стабилизацией опухоли - 14,3±7,6% (р=0,0001), возраст больного Общая скорректированная 5 летняя выживаемость у больных до 62 лет составила -70,1 ±7,9%, для группы от 63 лет до 70 лет - 41±8,2%, (р=0,015),

5 Факторами, влияющими на частоту ранних лучевых повреждений, являются комбинирование органосохраняющих методов лечения Частота ранних лучевых повреждений урогинетальной области достоверно увеличилось с 33,3% в группе только лучевой терапии, до 73,9% в группе трехкомпонентной терапии (р=0,014), объем облучения Количество и степень выраженности острых лучевых реакций со стороны кишечника достоверно выше при увеличении объема облучения, с 71,6% в группе с объемом облучения до 1700 см3, до 91,8% в группе с объемом облучения более 1700 см3 (р=0,003), максимум дозы Степень выраженности и частота острых лучевых реакций со стороны мочевого пузыря достоверно выше с 62,9% до 82,6% (р=0,019), увеличение 3 степени выраженности с 3% до 18,4% (р=0,005) при увеличении максимума дозы более 107%, СОД При увеличении суммарной очаговой дозы на первом этапе лучевой терапии, увеличивается частота ранних лучевых повреждений урогинетальной области с 55,7% в группе до 38 Гр, до 81,1% в группе до 46 Гр (р=0,001), а так же увеличиваются ранние лучевые повреждения кишечника с 70,5% в группе до 38 Гр, до 89,5% в группе до 46 Гр (р=0,005)

6 Внедрение объемного планирования и конформной радиотерапии больных ИРМП позволило уменьшить негомогенность распределения дозы в органе-мишени с 80-112% до 95-106%, уменьшить облучение критических органов, увеличить дозу облучения с 60 Гр до 66 Гр Не выявлено достоверных различий в частоте ранних лучевых повреждениях между основной и контрольной группами (р=0,066) Поздние лучевые повреждения выявлены у 5,3% больных

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Медведев С В , Ткачев С И, Фигурин К М, Михина 3 П, Трофимова О П, Иванов С М, Яжгунович И П, Воробьевой Л В Место лучевой терапии в лечении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Стендовый доклад 2005г В программе II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии. «Медицинская физика-2005» Москва, 2124 июня 2005 года, с 16

2 Медведев С В , Ткачев С И , Фигурин К М, Михина 3 П, Трофимова О П, Иванов С М, Яжгунович И П, Воробьевой Л В Место лучевой терапии в лечении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. В сборнике материалов II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» Москва, 21-24 июня 2005 года, с 49

3. Медведев С В , Ткачев С И, Фигурин К М, Михина 3 П, Трофимова О П., Иванов С М, Яжгунович И П, Воробьева Л.В Зотова Н Л, Ярмоненко СП Лучевая терапия больных иышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Стендовое сообщение В программе Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» Москва 19-20 апреля 2005 года, с 8

4 Медведев С.В , Ткачев С И, Фигурин К М, Михина 3 П, Трофимова О П, Иванов С.М, Яжгунович И П, Воробьева Л В Зотова Н Л, Ярмоненко С П Лучевая терапия больных иышечно-инвазивным раком мочевого пузыря В программе Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» Москва 19-20 апреля 2005 года, с 3.

5 Ткачев С И, Медведев С В Лучевая терапия в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря Доклад 2005 г В программе VI Всероссийской научно-практической конференции по онкологии "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» Москва 2005 г

6 Медведев С В совершенствование лучевой терапии больных инвазивным раком мочевого пузыря Доклад 2006г Московское объединение медицинских радиологов Москва 26 апреля 2006 года

7 Ткачев С И, Медведев С В , Фигурин К М Лучевая терапия больных раком мочевого пузыря Онкоурология 3, 2006г, с 5-11

Подписано в печать 26 Об 07 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ № 359 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

115478, Москва, Каширское ш, 24