Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Конформная лучевая терапия в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря

В России с 1993 по 2003 год отмечен рост числа заболевших раком мочевого пузыря (РМП) - у мужчин на 26,2% и у женщин на 24%. Число больных с впервые выявленным раком мочевого пузыря в 2003 году составило 12483 человек, при этом половина случаев приходится на III и IY клиническую стадию заболевания. В Москве в 2003 году заболело 835, а умерло 547 человек.*Средний возраст больных составил 67,5 лет [2].

Лучевая терапия используется в основном для лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря (ИРМП) - Т2-Т4а. До последнего времени, стандартом радикального лечения ИРМП остается радикальная цистэктомия. По данным многочисленных публикаций после радикальной цистэктомии общая пятилетняя выживаемость составляет 40-60% [26, 35, 41, 44, 54, 57, 91]. В тоже время у большинства больных, перенесших цистэктомию, отмечается ухудшение качества жизни, связанное с проблемами отведения мочи и сексуальной дисфункцией [59, 91].

Частота локорегионарных рецидивов после радикальной цистэктомии ниже, чем после всех видов органосохраняющего лечения, однако, после радикальной цистэктомиии по поводу ИРМП у 50% больных могут развиться отдаленные метастазы [86].

Кроме этого, рак мочевого пузыря - болезнь пожилого возраста и не всем больным возможно выполнение этой операции из-за сопутствующей патологии, а часть пациентов, информированных о полном удалении органа, отказываются от данного вида лечения. Все вышеуказанное, а также неполное удовлетворение качеством жизни после удаления мочевого пузыря диктует необходимость поиска альтернативных вариантов лечения.

Лучевая терапия является базисным методом органосохранного лечения ИРМП. Она начала применяться в начале XX века, после открытия В-К. Рентгеном рентгеновских лучей и А. Беккерелем радиоактивности. Однако, только внедрение в лечебную практику мегавольтных источников излучения - дистанционной гамма терапии в середине 1950-х годов, а затем ( тормозного рентгеновского излучения линейных ускорителей электронов, сделало лучевую терапию реальным методом лечения больных ИРМП и позволило повысить выживаемость больных за счет избирательного увеличения поглощенной дозы радиации в опухоли. Постоянный технический прогресс лучевой терапии, совершенствование аппаратуры для планирования и проведения облучения позволяет на 20-30% увеличить поглощенную дозу радиации в опухоли, не увеличивая нагрузку на критические органы, следовательно, получить более высокий онкологический результат [19].

В настоящее время существуют различные варианты органосохранной терапии. Условно их можно разделить на две части. Первую составляют ТУР, резекция мочевого пузыря, дистанционная лучевая терапия. Вторая группа -различные комбинации вышеуказанных методов в сочетании с химиотерапией.

Однако, до настоящего времени не установлена рациональная последовательность лучевого, лекарственного и органосберегающего хирургического методов лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря. Не установлена длительность временных интервалов, а также влияние вынужденных и запланированных перерывов в лучевом воздействии на частоту локального контроля и наличие негативных побочных эффектов лучевого и химиолучевого лечения. с

Изучение различных сочетаний методов лечения инвазивного рака мочевого пузыря, ставящих задачу контроля над течением болезни и сохранения функционирующего органа, является актуальным.

Цель исследования.

Улучшение результатов органосохраняющего лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря за счет выбора рациональной последовательности лучевого, органосберегающего хирургического и лекарственного методов терапии.

Совершенствование метода лучевой терапии путем использования современных возможностей трехмерного планирования и конформного облучения в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Задачи исследования:

1. Разработка методики лучевой терапии больным раком мочевого пузыря с использованием трехмерного планирования и фигурных конфигураций полей.

2. Сравнительное изучение локального эффекта и ближайших результатов лечения при использовании стандартной методики лучевой терапии и современной лучевой терапии с использованием трехмерного планирования и конформного облучения.

3. Изучение ранних и поздних лучевых повреждений, с оценкой их вероятности по линейно-квадратичной и ВДФ моделям при стандартной и конформной лучевой терапии.

4. Изучить влияние различных факторов прогноза на эффективность органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

5. Сравнительная оценка локального эффекта и выживаемости в зависимости от сочетания проведенной лучевой терапии с лекарственным и хирургическим лечением инвазивного рака мочевого пузыря.

Научная новизна исследования.

Разработана и внедрена методика лучевой терапии, основанная на современных технических достижениях, заключающаяся в использовании объемного трехмерного планирования (ЗБ), линейных ускорителей электронов, оборудованных многолепестковым коллиматором у больных инвазивным- раком мочевого пузыря. Применение в клинической практике перечисленных технических достижений, позволило осуществить радикальный курс радиотерапии без запланированного и вынужденного ( перерыва, что положительно отразилось на результатах органосохраняющего лечения. Проведено сравнительное изучение локального эффекта, ближайших результатов- лечения, частоты и выраженности' лучевых повреждений, позволяющее уточнить рациональную последовательность лучевого, лекарственного и органосберегающего хирургического вмешательства при комбинированном и комплексном лечении ИРМП.

Практическая значимость.

Освоены и внедрены новые технологии в планировании и проведении радиотерапии, сократилась продолжительность курса консервативного лечения, установлена рациональная последовательность лучевого, лекарственного и органосохраняющего хирургического вмешательства, позволяющего улучшить качество жизни за счет сохранения функционирующего мочевого пузыря и увеличить эффективность лечения больных ИРМП.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные методы органосохранного лечения применяются в отделении онкоурологии ГУ РОНЦ РАМН, отделе радиационной онкологии ГУ РОНЦ РАМН.

ВЫВОДЫ

1. Разработана методика непрерывного курса лучевой терапии больных ИРМП, с использованием объемного планирования и конформного облучения, заключающаяся в уменьшении облучаемого объема после СОД 44 и 60 Гр, с подведением СОД до 66 Гр. При этом частота полной регрессии опухоли увеличилась с 47,4% до 76,3%) (р=0,002), общая; пятилетняя скорректированная выживаемость достоверно увеличилась с 44,3% до 69,9% (р=0,008).

2: Применение трехкомпонентного органосохраняющего лечения (ТУР+ХТ+ЛТ) приводит к улучшению результатов лечения. Общая пятилетняя выживаемость больных, которым было проведено только лучевая терапия составила 28,2±7,2%, при двухкомпонентном (ТУР+ЛТ или ХТ+ЛТ) лечении 48,1 ±7,3% (р=0^049), а при проведении трехкомпонентного лечения 62,7±8%, (р=0,002).

3. Трехкомпонентный вариант органосохраняющего лечение, может быть рекомендован больным ИРМП Т2а-4аМ)М0 с различной степенью злокачественности, как альтернатива радикальной цистэктомии. Полная регрессия опухоли зарегистрирована у 17 (85%) больных в группе сочетания ТУР мочевого пузырями одновременной. Общая пятилетняя выживаемость у больных основной группы, которым была, проведена трехкомпонентная терапия составила 72,7±13,4%.

4. Прогностическими факторами при органосохраняющем лечении ИРМП являются: стадия * заболевания Пятилетняя общая выживаемость больных ИРМП в стадии Т2а-Т2б№)М0 составила. 60,1±5,7%, . а пациентов с ТЗа-Т4аМ)М0 - 25,6±6,2% (р=0,0001); наличие гидронефроза. У больных с явлениями гидронефроза пятилетняя скорректированная выживаемость составила 36,2±7,9% у пациентов без расширения чашечно-лоханочной системы - 59,1±6% (р=0,020); непосредственная эффективность лечения, определяемая через 2 месяца после окончания лучевой терапии. Общая пятилетняя выживаемость больных с полной регрессией опухоли составила

71,8+5,6%, с частичной регрессией - 17,9±7,1%> и в группе со стабилизацией опухоли - 14,3±7,6% (р=0,0001); возраст больного. Общая скорректированная 5 летняя выживаемость у больных до 62 лет составила — 70,1+7,9%, для группы от 63 лет до 70 лет - 41+8,2%, (р=0,015);

5. Факторами, влияющими на частоту ранних лучевых повреждений, являются: комбинирование органосохраняющих методов лечения. Частота ранних лучевых повреждений урогинетальной области достоверно увеличилось с 33,3% в группе только лучевой терапии, до 73,9% в группе трехкомпонентной терапии (р=0,014); объем облучения. Количество и степень выраженности острых лучевых реакций со стороны кишечника достоверно выше при увеличении объема облучения, с 71,6%> в группе с объемом облучения до 1700 см , до 91,8% в группе с объемом облучения более 1700 см (р=0,003); максимум дозы. Степень выраженности и частота острых лучевых реакций со стороны мочевого пузыря достоверно выше с 62,9% до 82,6%о (р=0,019), увеличение 3 степени выраженности с 3%» до 18,4% (р=0,005) при увеличении максимума дозы более 107%; СОД. При увеличении суммарной очаговой дозы на первом этапе лучевой терапии, увеличивается частота ранних лучевых повреждений урогинетальной области с 55,7% в группе до 38 Гр, до 81,1% в группе до 46 Гр (р=0,001), а так же увеличиваются ранние лучевые повреждения кишечника с 70,5% в группе до 38 Гр, до 89,5%,в группе до 46 Гр (р=0,005).

6. Внедрение объемного планирования и конформной радиотерапии больных ИРМП позволило уменьшить негомогенность распределения дозы в органе-мишени с 80-112% до 95-106%, уменьшить облучение критических органов, увеличить дозу облучения с 60 Гр до 66 Гр. Не выявлено достоверных различий в частоте ранних лучевых повреждениях между основной и контрольной группами (р=0,066). Поздние лучевые повреждения выявлены у 5,3% больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В России с 1993 по 2003 год отмечен рост числа заболевших раком мочевого пузыря (РМП) - у мужчин на 26,2% и у женщин на 24%. Число больных с впервые выявленным раком мочевого пузыря в 2003 году составило 12483 человек [2] .

До последнего времени, стандартом радикального лечения ИРМП остается радикальная цистэктомия. По данным многочисленных публикаций после радикальной цистэктомии общая пятилетняя выживаемость составляет 40-60% [26, 35, 41, 44, 54, 57, 91]. В тоже время у большинства больных, перенесших цистэктомию, отмечается ухудшение качества жизни, связанное с проблемами отведения мочи и сексуальной дисфункцией [59, 91]. После радикальной цистэктомиии по поводу ИРМП у 50% больных могут развиться отдаленные метастазы [86].

Рак мочевого пузыря - болезнь пожилого возраста и не всем больным возможно выполнение этой операции из-за сопутствующей патологии, а часть пациентов, информированных о полном удалении органа, отказываются от данного вида лечения. Все вышеуказанное, а также неполное удовлетворение качеством жизни после удаления мочевого пузыря диктует необходимость поиска альтернативных вариантов лечения.

Сравнивая результаты только радиотерапии и цистэктомии у больных ИРМП, надо признать, что результаты радикальной цистэктомии более высокие. Лучевая терапия в самостоятельном варианте должна быть рекомендована только при невозможности выполнения органосохранного хирургического лечения и проведения химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний или отказе больных от операции и химиотерапии [80].

Большой интерес сегодня представляет органосохраняющее лечения ИРМП, которое заключается в последовательном проведении ТУР мочевого пузыря, с удалением видимой опухоли и химиолучевой терапии.

Исследования С.Ж.Саллум [14] выявили, что ТУР мочевого пузыря с адъювантной химиолучевой терапией приводит к достоверному увеличению 5-летней специфической выживаемости, больных раком мочевого пузыря стадии T2N0M0 (96,3%), по сравнению с цистэктомией (58,4%), различия статистически значемы (р<0,05).

По данным А.М.Попова [11] органосохранное лечение с использованием трансуретральной резекции мочевого пузыря и сочетанной химиолучевой терапии позволяет добиться трех- и пятилетней скорректированной выживаемости у 63,7 и 62,9% больных ИРМП в стадии Т2-4а.

Shipley W. et al, (2002) [81] представили отдаленные результаты нескольких протоколов (таблица 9) органосохранного лечения больных ИРМП, в которых последовательно выполнялась ТУР и несколько вариантов одновременного или последвательного применения лучевого и лекарственного лечения. Общая 5 и 10-летняя выживаемость больных в стадии Т2 составила 62 и 41% соответственно, а в стадии Т3-4а - 47 и 31%, что не уступает результатам радикальной цистэктомии. Вероятность локального контроля при химиолучевом лечении выше, чем лучевого или лекарственного в отдельности [24, 25, 74, 87, 70, 71, 73].

Лучевая терапия является базисным методом органосохранного лечения ИРМП. Постоянный технический прогресс лучевой терапии, совершенствование аппаратуры для планирования и проведения облучения позволяет получить более высокий онкологический результат [19]. Однако, до настоящего времени не установлена рациональная последовательность лучевого, лекарственного и органосберегающего хирургического методов лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря. Не установлена длительность временных интервалов, а также влияние вынужденных и запланированных перерывов в лучевом воздействии на частоту локального контроля и наличие негативных побочных эффектов лучевого и химиолучевого лечения. Изучение различных сочетаний методов лечения инвазивного рака мочевого пузыря, ставящих задачу контроля над течением болезни и сохранения функционирующего органа, является актуальным.

Особенностью при проведении лучевой терапии больным раком мочевого пузыря является постоянное изменение объема этого органа. Движения стенок мочевого пузыря происходят вследствие акта дыхания, несолидного строения органа и постоянного выброса в него мочи, что оказывает влияние на изменение объема и формы как клинического объема облучения (CTV- clinical target volume), так и на объем облучения первичной опухоли (GTV - gross tumor volume) [23]. Ludvig P.M. et al. (2004) [56] установили наибольшую подвижность краниальной и передней стенок мочевого пузыря, к которым рекомендовано прибавлять 20 мм., для остальных четырех стенок добавочный объем облучения не должен превышать 15 мм. Величина объема облучения является компромиссом между вероятностью адекватного включения в планируемый объем облучения (PTV - planning target volume) опухоли и зон регионарного метастазирования при каждой фракции облучения и возможностью повреждения нормальных тканей. Тонкая и прямая кишка - основные органы риска при радиотерапии больных раком мочевого пузыря [39, 63].

Построение плана лучевой терапии при различных режимах фракционирования дозы осуществляется с учетом толерантности тканей мочевого пузыря и окружающих его структур к ионизирующему излучению, по таблицам время-доза-фракционирование (ВДФ) [12, 13, 85, 93].

По мнению сотрудников отделения онкоурологии и радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы (Massachusetts General Hospital, Boston) СОД 50 Гр, при РОД 2 Гр на весь мочевой пузырь дает тяжелые поздние осложнения у 5 - 10% больных, а СОД 65 - 75 Гр на 20% объема мочевого пузыря приводит к 5 - 10% поздним лучевым повреждениям. Средний интервал между завершением лучевой терапии и появлением поздних радиационных повреждений 13-20 месяцев [6].

Подведение СОД 65 Гр на весь мочевой пузырь приводит к вероятности возникновения 5% поздних радиационных повреждений мочевого пузыря. При облучении не более 2/3 мочевого пузыря толерантность нормальных тканей возрастает, что дает возможность повышения СОД до 70 Гр [39, 62, 106]. Частота поздних лучевых осложнений Ш-1У степени мочевого пузыря и толстой кишки при СОД 66 Гр, по данным ряда авторов достигает 12% [29, 32].

С появлением в клинической практике радиационной онкологии новых ускорителей электронов, оборудованных многолепестковым коллиматором и трехмерных программ планирования дозного распределения, стало возможным формирование новых схем лучевой терапии инвазивного рака мочевого пузыря. В 2002 году нами были разработаны и применяются варианты органосохранного лечения, сочетающие радикальный курс лучевой терапии без запланированного перерыва при проведении облучения, который сочетался с трансуретральной резекцией мочевого пузыря и модифицированной химиотерапией.

Только лучевая терапия была проведена 45 (33%) больным. Она проводилась в случае невозможности ее сочетания с другими методами, при наличии сопутствующей патологии, или при отказе. Двухкомпонентное лечение осуществлено у 50 (37%) пациентов и состояло из сочетания ТУР + ЛТ - 28 (56%) и ХТ + ЛТ - 22 (44%). Трехкомпонентное лечение проведено 40 (30%>) больным, оно состояло из комбинации трансуретральной резекции мочевого пузыря, химиотерапии и лучевой терапии. В этой группе больных выделились две подгруппы: первая включала комбинацию ТУР+ХТ+ЛТ - 23 (57,5%); вторая подгруппа включала комбинацию ТУР мочевого пузыря, химиотерапию, затем проводилась лучевая терапия одновременно с введением модифицированной химиотерапии (ТУР + ХТ+ХЛТ) - 17 (42,5%) пациентов.

В исследовании применялись две схемы проведения радикального курса дистанционной лучевой терапии больным инвазивным раком мочевого пузыря. В первую, проспективную группу вошло 38 (28%) пациентов, страдающих переходноклеточным ИРМП, которым был проведен непрерывный курс дистанционной лучевой терапии. Допускался перерыв при проведении всего курса облучения до 3-х дней, при этом весь курс радикальной дистанционной лучевой терапии осуществлялся в среднем за 50 суток, включая выходные дни. Во вторую группу, ретроспективно включено 97 (72%>) больных, которым проведен расщепленный курс лучевой терапии с радикальными намерениями, с различными сроками перерывов между этапами лучевой терапии. Временной интервал перерыва в подавляющем большинстве случаев после проведения первого этапа дистанционной лучевой терапии, в среднем по достижении СОД 38-40 Гр, составлял 14-21 день, при этом весь курс радикальной дистанционной лучевой терапии осуществлялся за 60-70 суток, включая выходные и праздничные дни. Группы по основным характеристикам схожи между собой, не имеют статистически значимых различий.

Планирование лучевой терапии больных основной группы в нашем исследовании осуществлялось посредством системы Helax - TMS пятой версии, она предназначена для высококачественного планирования лучевой терапии.

Методика поэтапной лучевой терапии при инвазивном раке мочевого пузыря заключается в облучении не только пораженной области, но и зон, возможного регионарного метастазирования. Такой подход обусловлен невозможностью определения микрометастазов в регионарных лимфатических узлах любым доступным диагностическим методом. Разовая очаговая доза равнялась 2 Гр, 1 раз в день, 5 раз в неделю, энергия фотонов варьировала от 6 до 18 MB. После подведения СОД 40-44 Гр объем облучения уменьшается до мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки, СОД доводится до 58-60 Гр, затем «мишенью» являлась только зона поражения мочевого пузыря, СОД повышается до 64-68 Гр. При этом лучевая терапия проводилась без запланированного перерыва между этапами лучевой терапии.

Особенностью поэтапного облучения является использование довольно больших объемов- облучения, нередко осуществляемое после или одновременно с химиотерапией, что приводит к заметной токсичности лечения. Вследствие этого ранее лучевую терапию при лечении рака мочевого пузыря проводили с запланированным перерывом между этапами. По этим причинам тщательное представление объема облучения с критическими органами, правильный выбор методики подведения доз позволяют осуществлять комплекс лечебных мероприятий в нужном объеме.

Целью конформной радиотерапии рака мочевого пузыря является уменьшение негомогенности распределения дозы в органе-мишени и корректировка рассеивания дозы по краям поля, за счет подбора индивидуальной формы облучаемой поверхности.

Процесс планирования полностью автоматический и состоит из расчета контура поля, контура каждой из 4-х полей для подведения гомогенной.дозы в пределах определенного объема тканей в изоцентрической плоскости, соответствующей каждой из осей излучения. Это достигается путем измерения глубины залегания изоцентрической плоскости, исходя из данных КТ. Основная интенсивность рассчитывается с учетом экспоненциального рассеивания энергии и вариабельности формы и энергии луча. После этого рассчитывается доза для всего трехмерного объема и производится трансаксиальные схемы изодозы по данным КТ для одобрения онкологам-радиологам. Лечение в случае применения многолепесткового коллиматора проводится на ускорителе электронов Siemens-Primus и интегрированного с ним МЛК с использованием разработанных программ для его динамического контроля. Объем облучения не отличался при проведении только лучевой терапии или при проведении двухкомпонентного или трехкомпонентного лечения.

У больных контрольной группы в первом этапе при выборе объема лучевого воздействия, облучению подвергался мочевой пузырь и зона регионарного метастазирования. Облучение такого объема тканей проводили до суммарной очаговой дозы 36-40 Гр. Затем следовал запланированный перерыв на 2-3 недели, с целью уменьшения лучевых реакций. После перерыва объем облучения уменьшался до мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки, СОД доводится до 58-64 Гр. Таким образом объемы облучения, разовая и суммарная очаговая дозы в первой и второй группе практически не отличались. Границы полей облучения не имели отличий в группах. Режимы и дозы химиотерапии, методики проведения органосохраняющих операций также не отличались у пациентов основной и контрольной групп.

В сравнительном плане проведен статистический анализ результатов , лечения больных ИРМП основной и контрольной группы

Показатели частоты полной регрессии опухоли в основной группе (таблица 23) статистически значимо выше в основной группе по отношению к контрольной. Полная регрессия опухоли, оцениваемая чрез два месяца после окончания облучения, наблюдалась у 29 (76,3%) пациентов основной группы и у 46 (47,4%) пациентов контрольной группы, различия статистически значимы (р=0,002). Частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 6 (15,8%) пациентов первой группы и у 29 (29,9%) пациентов контрольной группы (р=0,095). Стабилизация выявлена у 3 (7,9%) больных основной группы и 22 (22,7%) пациентов контрольной группы, различия статистически достоверны (р=0,048) (рисунок 19). В обеих группах не было зарегистрировано пациентов с прогрессированием заболевания в течение трех месяцев после окончания лучевой терапии.

Общая пятилетняя скорректированная выживаемость больных ИРМП в основной группы достоверно выше и равна 69,9%, а в контрольной 44,3%, данные статистически значимы (р=0,008) (рисунок 20). Следует отметить, что в связи с тем, что на настоящий момент не все пациенты основной группы прослежены более пяти лет (минимальный срок наблюдения 16 месяцев), этот показатель является расчетным, и получен по методике Kaplan-Meier. Медиана общей пятилетней выживаемости для пациентов контрольной группы составляет 47+6,7 месяцев. Этот показатель не может быть рассчитан для пациентов основной группы, так как их выживаемость более 50%.

Исследование частоты возникновения локальных рецидивов после проведенного органосохраняющего лечения выявило, что в контрольной группе, локальные рецидивы установлены в сроки от 2 до 35 месяцев после установления полной регрессии опухоли у 12 (26,1%) пациентов из 46 больных, по завершению лечения которых была зафиксирована полная регрессия новообразования. В основной группе локальные рецидивы выявлены у 6 (20,7%) из 29 пациентов достигших полной регрессии заболевания на протяжении от 6 до 38 месяцев после установления полной регрессии опухоли. Следовательно, частота возникновения локальных рецидивов была несколько выше в контрольной группе. Рассматривая сроки появления рецидива опухоли в мочевом пузыре, следует сказать, что у одного больного основной группы рецидив возник через 6 месяцев, у четырех с 11 до 15 месяцев и у одного через 38 месяцев после установления полной регрессии опухоли. Среднее время возникновения локальных рецидивов в контрольной группе составило 12,3 месяца, в основной группе 15,7 месяцев. У пациентов обеих групп рецидивы в 95% случаев были выявлены в течение трех лет с момента регистрации полной регрессии опухоли и развились в срок от 3 до 35 месяцев. Безрецидивная выживаемость вычислялась от момента ремиссии до момента рецидива. Соответственно безрецидивная выживаемость анализировалась только у больных достигших полной регрессии. У пациентов основной группы 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 74,2±10,6%, а у пациентов контрольной группы 67,4±7,7% (р=0,741).

Нами проанализирована частота, сроки возникновения, основные локализации отдаленных метастазов у больных ИРМП в основной и контрольной группах. Всего у всех больных произошло 22 (16,3%) случая отдаленного метастазирования. Наиболее часто метастазирование ИРМП происходило в парааортальные лимфатические узлы - 11 (50%). Метастатическое поражение легких, всегда множественное - 4 (18,2%), печени - 3 (13,6%), полового члена - 3 (13,6%), головного мозга 1 (4,6%>). Отдаленные метастазы опухоли выявлены у 7 (18,4%>) пациентов основной группы и у 15 (15,4%) пациентов контрольной группы. Метастазирование ИРМП в основной группе происходило в парааортальные лимфатические узлы в 2 случаях, в легкие 1 случай, печень 2 случая, половой член 1 случай и 1 случай метастатического поражения головного мозга. Метастазирование ИРМП в контрольной группе происходило в парааортальные лимфатические узлы в 9 случаях, в легкие 3 случая, печень 1 случай, половой член 2 случая.

Среднее время до метастазирования от окончания лучевой терапии в основной когорте (от 6 до 39 месяцев) - 13,4 месяцев, в контрольной когорте (от 3 до 60) - 19,1 месяцев. Таким образом, не выявлено различий по частоте и срокам появления метастазов у пациентов основной и контрольной группы.

Срок наблюдения больных основной группы, оставшихся живыми, составил от 16 до 66 месяцев (в среднем - 43 месяца). При этом живы 24 (63,2%) пациента, умерли 14 (36,8%) больных. От прогрессировать основного заболевания умерло 9 (23,7%) пациентов, от других причин 5 (13,1%) больных. Из девяти больных, шестеро (15,8%) умерло от отдаленных метастазов, из них у двоих была зафиксирована полная регрессии опухоли. Трое (7,9%) пациентов умерли в связи с продолженным ростом опухоли. Двое (5,3%) умерших от отдаленных метастазов имели функционирующий мочевой пузырь без признаков опухоли. У троих (7,9%) из 5 умерших не от прогрессирования опухолевого заболевания был сохранен функционирующий мочевой пузырь, без признаков опухоли. Интактный мочевой пузырь сохранен 22 (57,9%) из 24 оставшихся живыми больных ИРМП. Два (5,3%) пациента из 38 живы с опухолевым поражением функционирующего мочевого пузыря, им проводится специальное лечение по поводу рецидива заболевания. Один пациент жив с метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов, ему проводится химиотерапия, у него сохранен функционирующий мочевой пузырь, без признаков опухоли. Цистэктомия проведена 1 (2,6%) из 38 пациентов по поводу рецидива заболевания. Таким образом, после проведенного органосохраняющего лечения ИРМП функционирующий мочевой без признаков опухоли был сохранен у 27 (71,1%) из 38 больных, при среднем наблюдении 43 месяца.

У 6 (15,8%) больных основной группы возник местный рецидив заболевания, троим выполнена ТУР мочевого пузыря, они наблюдаются в течение трех лет без продолженного роста. Одному пациенту по поводу рецидива выполнена цистэктомия, он умер от инфаркта миокарда. Двое (5,3%) пациентов, после рецидива заболевания, через 16 месяцев после регистрации полной регрессии опухоли, прошли специализированное лечение. Среди этих двоих одна женщина, ей выполнена ТУР мочевого пузыря, находится на динамическом наблюдении, ниже мы описали клиническое наблюдение данной больной. Другому пациенту из этих двоих, после рецидива опухоли, выполнена ТУР мочевого пузыря, затем было проведено 4 курса химиотерапии по схеме вС, сейчас он находится на динамическом наблюдении. Таким образом живы пятеро больных из шести после выявления рецидива заболевания в среднем в течение 29 месяцев.

У девяти (23,7%>) больных основной группы не достигнута полная регрессия опухоли, из них у шестерых (15,8%) зафиксирована частичная регрессия и у троих (7,9%) стабилизация опухолевого процесса. Один пациент, у которого зафиксирована частичная регрессия опухоли и выполнена ТУР мочевого пузыря жив в течение 24 месяцев, с сохраненным мочевым пузырем без признаков опухоли. Один больной умер от инфаркта миокарда через 3 месяца после оценки результатов лечения. Четверо (10,5%) больных умерло от отдаленных метастазов в среднем через 12 месяцев после оценки лечения, трое умерли от местного прогрессирования опухоли, в среднем через 15 месяцев после оценки эффекта лечения.

При среднем сроке наблюдения пациентов контрольной группы, оставшихся живыми, 86 месяцев живы 29 (29,9%) пациента, умерли 68 (70,1%) больных. От прогрессирования основного заболевания умерло 52 (53,6%) пациентов, от других причин 16 (16,5%). Функционирующий мочевой пузырь без признаков опухоли сохранен у 27 (93,1%) больным из 29 пациентов ИРМП, оставшихся живыми. Двое (6,9%) пациентов из 29 живы после проведенной цистэктомии. Функционирующий мочевой пузырь без признаков опухоли был сохранен у 43 (44,3%) из 97 больных ИРМП при среднем сроке наблюдения 86 месяцев. Цистэктомия проведена 8 (8,2%) из 97 пациентов, 4 по поводу рецидива заболевания, 4 по поводу продолженного роста опухоли мочевого пузыря.

Мы "изучили влияние различных вариантов органосохраняющего лечения больных ИРМП на эффективность лечения. Полная регрессия опухоли, после окончания облучения наблюдалась у 14 (31,1%) пациентов получивших только лучевую терапию и у 28 (56%) пациентов в группе комбинированного лечения, различия статистически значимы (р=0,016). В свою очередь, полная регрессия опухоли, после окончания облучения наблюдалась у 33 (82,5%) пациентов получивших комплексную терапию и у 28 (56%) пациентов в группе комбинированного лечения, различия статистически значимы (р=0,009). Частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 14 (31,1%) пациентов в группе только ЛТ, у 15 (30%) пациентов из группы комбинированного лечения (р=0,907) и у 6 (15%) пациентов в группе комплексного лечения (р=0,084). Стабилизация выявлена у 17 (37,8%) больных в группе радиотерапии, у 7 (14%) пациентов группы комбинированного лечения и у 1 (2,5%) больного группы комбинированной терапии различия статистически достоверны (р=0,0001). Стабилизация опухолевого процесса регистрировалась значительно чаще при комбинировании лучевой терапии с химиотерапией или • с ТУР мочевого пузыря - 7 (14%) больных, по сравнению с группой в которой радикальный курс дистанционной лучевой терапии комбинировался с двумя методами лечения - ТУР+ХТ+ЛТ или ТУР+ХТ с одновременной химиолучевой терапией - 1 (2,5%). Различия статистически не достоверны, но имеется выраженная тенденция (р=0,060) снижения случаев стабилизации опухолевого процесса.

Общая пятилетняя выживаемость больных, которым было проведено только лучевая терапия составила 28,2±7,2%. При двухкомпонентном лечении 5-летняя выживаемость достоверно выше и равна 48,1±7,3% (р=0,049), а при проведении трехкомпонентного лечения пятилетняя выживаемость возрастает до 62,7±8%, различие статистически значимо по сравнению с радиотерапией (р=0,002). Общая 10-летняя выживаемость больных после радиотерапии - 5,9±5,4%, после двухкомпонентного варианта десятилетняя выживаемость достоверно выше - 24,9±9,7% (р=0,013), а после проведения трехкомпонентного лечения возрастает до 45,7±10,3%. Различия показателей десятилетней общей выживаемости статистически значимо выше по сравнению с только облучением (р=0,0001) и достоверно выше по сравнению с двухкомпонентной терапией (р=0,041).

Общая пятилетняя выживаемость в группе ТУР + ЛТ равна 49,9±10%, а в группе ХТ + ЛТ составила 45,5±10,6%, медиана продолжительности жизни 49±23-месяца и 45+23 месяцев соответственно, данные статистически не значимы (р=Ю,758). Полная регрессия опухоли зарегистрирована чаще в группе сочетания ТУР мочевого пузыря и одновременной химиолучевой терапии - у 17 (85%) больных, по сравнению с группой, в которой после ТУР мочевого пузыря химиотерапия и лучевая терапия проводилась последовательно - у 16 (80%) больных, различия не достоверны (р=0,679).

Непосредственная эффективность непрерывного курса лучевой терапии, достоверно выше расщепленного курса облучения. Полная регрессия опухоли в основной группе через 2 месяца после завершения лучевой терапии составила 53,4%, в контрольной 20%, различия статистически достоверны (р=0,027). Уменьшение опухоли менее чем на 50%

- стабилизация процесса после проведения радикального курса лучевой терапии, достоверно чаще наблюдалась в контрольной группе - 50% против 13,3% в основной группе, различия статистически значимы (р=0,021). Данные свидетельствуют о более высокой эффективности непрерывной лучевой терапии. Пятилетняя общая выживаемость у больных основной группы, которым была проведена только лучевая терапия равна 28,4±15,3%, в контрольной группе 26,7+8,1%, медиана продолжительности жизни в основной группе после только радиотерапии - 38+4,5 месяцев, в контрольной

- 24+6,8 месяцев, данные статистически не значимы (р=0,327). непосредственная эффективность двухкомпонентной терапии в основной группе достоверно выше по сравнению с таким же лечением в контрольной группе, полная регрессия опухоли в основной группе составила 91,7%), в контрольной 44,7%, различия статистически достоверны (р=0,006). Данные свидетельствуют о более высокой эффективности двухкомпонентной терапии в основной группе. Пятилетняя общая выживаемость у больных основной группы, которым была проведена двухкомпонентная терапия равна 79,5±13,1%, а в контрольной группе 39,5±7,9%>, данные статистически значимы (р=0,023).

Непосредственная эффективность трехкомпонентной терапии в основной группе выше по сравнению с таким же лечением в контрольной группе. Полная регрессия опухоли в основной группе составила 90,9%, в контрольной 79,3%, различия статистически не значимы (р=0,394). Пятилетняя общая выживаемость у больных основной группы, которым была проведена трехкомпонентная терапия равна 72,7±13,4%, а в контрольной группе 61,5±7%>, данные статистически не значимы (р=0,519).

Нами; проведен: анализ влияния местного' распространения опухоли, гистологической' дифференцировки опухолевых клеток, продолжительности; курса радиотерапии;. общего! состояния« больного, наличия; уретеропиелоэктазии в связи с опухолью, степени.' регрессии' заболевания на: общую выживаемость больных после органосохраняющего лечения» Изучение этих показателей проводилось на общей: группе: больных, которая; составляет 135 пациентов.

Пятилетняя общая выживаемость больных раком: мочевого пузыря; в стадии! Т2а-Т2бМ0М0 составила 60,1±5,7%, а пациентов. с ТЗа- Т4аШМ0 -25,6±6,2%, различия: статистически достоверные: (р=0,0001). Десятилетняя общая; выживаемость больных; раком; мочевого' пузыря» в стадии: Т2а-Т2бШМ0равна39;4£7,9%,.асреди пациентов'Вхтадии ТЗа-^Т4аМ)М0 только 7,7+4,9%, разница статистически значима (р=0,0001).

Пятилетняя* скорректированная; выживаемость пациентов:. с высоко дифференцированным: переходноклеточным раком составила 41,1±8,5%, что:несколько ниже:чем в группе с: низко дифференцированными - 55,6±5,9%^ различия' статистически: не- значимы: (р-0,106). Десятилетняя скорректированная^ выживаемость, в группе больных с: опухолью низкой! степени дифференцировки: составила 34,2±8,7%, а в группе пациентов: с высокодифференцированной опухолью, 25,7±10,3%, разница' статистически не значима (р=0,304).

У больных с; явлениями^ гидронефроза пятилетняя' скорректированная»: выживаемость составила 36,2±7,9% у пациентов: без расширения5 чашечно-лоханочной: системы: — 59,1±6%, различия статистически, достоверны; (р=0;020). Десятилетняя, скорректированная' выживаемость- составила -32,3±9,9%> у пациентов без нарушения опока мочи и 24,4+9,2% у больных с уретеропиелоэктазией, вследствие нарушения оттока мочи.

Общая пятилетняя выживаемость больных: с, полной! регрессией опухоли составила 71,8+5,6%, с частичной рецессией - 17,9±7,1% и; в группе со стабилизацией опухоли - 14,3±7,6%. Статистический анализ выявил достоверное преимущество в показателях выживаемости больных, у которых через два месяца, после проведенного органосохранного лечения, не было обнаружено признаков опухолевого роста (log-rank test, р=0,0001). Общая десятилетняя выживаемость больных, с полной регрессией опухоли мочевого пузыря составила 40,3±11,4%, с частичной регрессией - 6,2±5,3% и в группе со стабилизацией роста опухоли - 6+5,3%. Данные статистически значимы (р=0,0004). Общая пятилетняя выживаемость в основной группе при условии достижения полной регрессии опухоли составила 78,8±8,9%, а в контрольной группе 69,4±6,8%, данные статистически не значимы (р=0,374).

Одной из задач в нашей работе являлось изучение влияния продолжительности перерыва между этапами лучевой терапии. С этой целью мы разделили всю выборку на три группы в зависимости от продолжительности курса лучевой терапии. В первую группу вошли пациенты (38 человек) с продолжительностью курса лучевой терапии до 50 дней, при этом допускался перерыв в облучении до 3 дней. Во вторую группу включены пациенты (52 человека) со сроком проведения облучения' до 60 дней, при этом перерыв в радиотерапии составлял до 14 дней. И в третью группу вошли больные (45 человек) с длительностью курса дистанционной лучевой терапии более 60 дней, перерыв в этой когорте составлял с среднем 21 день. Общая пятилетняя выживаемость в группе больных с продолжительностью облучения до 50 дней составила 58,3±9,3%, в группе с перерывом в облучении до 14 дней - 53,7±6,9%, в группе пациентов, у которых перерыв в радиотерапии был более 14 дней - 28,9±6,8%. Различия в значениях первой и второй группы по сравнению с третьей статистически значимы и равны соответственно (р=Ю,008), (р=0,015).

В нашем исследовании 82 (61%) больным из 135 было отказано в радикальной цистэктомии в связи с наличием выраженной сопутствующей патологии. Общая 5 летняя скорректированная выживаемость у неоперабельных больных - 30,4±6,4%, у операбельных - 70,8+6,9%, значения статистически достоверны (р=0,0001). Медиана продолжительности жизни для неоперабельных больных - 33+5месяцев, а для операбельной группы -63,8±11,6 (р=0,002). Общая скорректированная 10-летняя выживаемость неоперабельной группы - 12,2±7,1%, для операбельной - 55,8±9,6% (р=0,0001).

Общая скорректированная 5 летняя выживаемость у больных достигших 62 лет равна - 70,1+7,9%, для группы от 63 лет до 70 лет -41+8,2%), различия статистически достоверны. (р=0,015). А в группе старше 70 лет - 43,2+8,5 (р=0,022). Выживаемость больных о 63 до 70 лет и старше 70 лет практически не различается. Больные в возрастной категории до 62 лет имеют достоверно большую общую выживаемость.

С целью изучения общего состояния пациентов, выраженности возможных ранних лучевых повреждений, нами была разработана анкета (приложение 1). Оценивалось общее состояние пациента до лучевой терапии, после проведения первого этапа облучения, затем оценивалось состояние больного непосредственно после окончания радикального курса лучевой терапии и спустя 2 месяца после его завершения. В анкете мы учли все основные критерии токсичности, возможные при облучении области малого таза, необходимые для оценки состояния больного. Все пациенты основной группы заполняли анкету до начала лечения, по окончании первого этапа лечения, непосредственно в день окончания лучевой терапии и во время первого контрольного обследования, которое проводилось через 2 месяца после завершения лучевого или химиолучевого лечения. Полученные данные анализировались с целью определения переносимости нерасщепленного курса лучевой терапии. Наиболее часто ранние лучевые повреждения проявлялись в виде острого лучевого колита, ректита, цистита и уретрита

Не обнаружено достоверных различий в частоте ранних лучевых повреждениях между основной и контрольной группами (р=0,066).

Выявлено достоверное увеличения частоты ранних лучевых повреждений урогинетальной области (р=0,015) с 53,3% в группе только лучевой терапии, до 74,4% в группе комбинированной терапии. При комбинированном лечении увеличивается число ранних лучевых повреждений кишечника (р=0,115) с 35,6% в группе только лучевой терапии, до 50%> в группе комбинированного лечения, различия не достоверны. Лучевые повреждения кишечника 2 и 3 степени выраженности были выше в группе комбинированного лечения. Частота ранних лучевых повреждений урогинетальной области статистически значимо выше в группе с трехкомпонентным лечением - 85%, против 66% в группе с двухкомпонентным лечением (р=0,043). Число ранних лучевых повреждений урогинетальной области достоверно увеличилось при комбинированном лечении, как в первом этапе с 33,3% в группе только лучевой терапии, до 73,9% в группе комбинированной терапии (р=0,014), так и во втором этапе с 33,3% в группе только лучевой терапии, до 87%> в группе комбинированной терапии (р=0,001). Ранние лучевые повреждения мочевого пузыря 3 степени после первого этапа лучевой терапии так же выявлялись чаще - 8,7% при комбинированном лечении по сравнению только с лучевой терапией - 0%, эти различия не достоверны. Отмечено возрастание частоты и выраженности ранних лучевых повреждений мочевого пузыря к окончанию лучевой терапии в каждой группе. Повреждений кишечника 3 степени к окончанию лучевой терапии не выявлено в обеих группах, это объясняется максимальным исключением кишечника из облучаемого объема. Реакции кишечника и урогинетальной области по половому признаку достоверно не отличались. Возраст пациентов старше 70 лет не приводит к усилению ранних лучевых повреждений кишечника и урогинетальной области. Количество и степень выраженности ранних лучевых повреждений кишечника и урогинтальной области не имели статистически значимых отличий в группе больных, получавших ГГС-9 и в группе пациентов, которым лучевая терапия проводилась без вдыхания гипоксической газовой смеси.

Сроки появления поздних лучевых повреждений колебались от 6 до 30 месяцев после окончания лучевой терапии. В основной группе мы выявили лучевой цистит 2 степени по шкале КТОО/ЕСЖТС у 2 (5,3%) пациентов через 6 и 27 месяцев после окончания лучевой терапии. В контрольной группе эти изменения наблюдались у 4 (4,1%) пациентов, так же был выявлен лучевой цистит 2 степени выраженности спустя 9, 15, 30 и 31 месяц после завершения радикального курса лучевой терапии. Не обнаружено достоверных различий в поздних лучевых повреждениях между основной и контрольной группами. Отмечается статистически не значимое (р=0,209) увеличение поздних лучевых повреждений в основной группе - 5,3%, против 4,1% в основной. Побочные эффекты комбинированного лечения, сочетающего ТУР, химиотерапию и лучевую терапию, обратимы и корригируются назначением соответствующего лечения. Количество поздних осложнений не превышает 5,3%.

Мы считаем, что трехкомпонентое органосохраняющее лечение может применяться у больных инвазивным раком мочевого пузыря Т2-4аМ)М0, особенно низкой степени клеточной дифференцировки. Органосохраняющее лечение позволяет добиться отдаленных результатов, не уступающих результатам, полученным при цистэктомии. Оптимальным видом органосохраняющего лечения является ТУР мочевого пузыря с адыовантной химиолучевой терапией. При этом побочные эффекты обратимы, поздние лучевые повреждения выявляются у 5,3%) больных.