Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Дистанционная лучевая терапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

-у На правах рукописи

ГУМЕНЕЦКАЯ Юлия Васильевна

ДИСТАНЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

-0 НДР 2014

Обнинск - 2014

005545756

005545756

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

- доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Мардынский Юрий Станиславович

- доктор медицинских наук, профессор

Карякин Олег Борисович

Официальные оппоненты:

- Ткачев Сергей Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН, заведующий отделом радиационной онкологии;

- Матякин Григорий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, научный руководитель по радиологии;

- Поляков Павел Юрьевич, доктор медицинских наук, ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», заведующий радиологическим отделением.

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр рентгено-радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 29 апреля 2014 г. в II00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России и на сайте: Ьйр://\улу\у. mrrc.obninsk.ru

« //,:

Автореферат разослан « -77 » февраля 2014 г. Ученый секретарь

диссертационного совета С Палыга Геннадий Фёдорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

В последние годы отмечена устойчивая тенденция к росту показателей заболеваемости и распространённости рака мочевого пузыря (РМП). Так, за предыдущее десятилетие заболеваемость РМП увеличилась на 15,3%; распространённость в России в 2002 г. составила - 40,6 на 100 тыс. населения, а в 2012 г. - уже 60,9 [Каприн А.Д. и соавт., 2013]. Поэтому актуальность и востребованность исследований, направленных на улучшение результатов и совершенствование технологий лечения РМП, неуклонно возрастает.

Общепринятым стандартом радикального лечения мышечно-инвазивного РМП является цистэктомия. По данным литературы, общая пятилетняя выживаемость после радикальной операции составляет 40-60%, при довольно высоком количестве осложнений и риске летального исхода [Красный С.А., 2007; Stein J.P. et al„ 2001; Kotwal S. et al., 2008; Yafi F.A. et al., 2011; Efstathiou J.A. et al„ 2012; Erber B. et al., 2012; Takada N. et al., 2012]. Вместе с тем, у значительного числа больных РМП выполнение цистэктомии невозможно из-за сопутствующих соматических заболеваний, т.к. средний возраст пациентов составляет 67,0 лет. Кроме того, не редки случаи отказа больных от органоуносящей операции, проведение которой часто не оставляет возможности к полноценной реабилитации и социальной адаптации, что значимо ухудшает качество жизни пациентов. Поэтому разработка альтернативных подходов в лечении мышечно-инвазивного РМП, позволяющих сохранить функционирующий мочевой пузырь, - является актуальной проблемой онкоурологии и имеет важный социальный аспект.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) остаётся одним из основных методов лечения при невозможности выполнения радикальной цистэктомии, однако в самостоятельном варианте у больных мышечно-инвазивным РМП в настоящее время применяется крайне редко. Так, в 2012 г. во всех онкологических учреждениях России самостоятельная лучевая терапия была проведена лишь у 70 (0,8%) из 8 795 больных РМП, закончивших радикальное лечение [Каприн А.Д. и соавт., 2013]. Данное обстоятельство обусловлено малоудовлетворительной эффективностью ДЛТ из-за выраженной радиорезистентности РМП и низкой толерантности к ионизирующему излучению окружающих здоровых тканей, не позволяющих подвести дозы облучения, необходимые для «эрадикации» опухоли. Одним из способов увеличения эффективности и улучшения переносимости ДЛТ может быть применение нетрадиционных режимов фракционирования дозы, основанных на современных достижениях радиобиологии [Акимов A.A. и соавт., 2005; Бойко A.B. и соавт., 2008]. Однако целесообразность их использования при РМП в настоящее время не определена в связи с крайне ограниченным числом таких исследований. В литературе отсутствуют данные об отдалённых результатах

терапии с применением нетрадиционных методик облучения и их влиянии на частоту развития осложнений лечения мышечно-инвазивного РМП.

В настоящее время наблюдается тенденция к применению ДЛТ в качестве компонента комбинированного и комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП. Результаты ряда проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности комбинации трансуретральной резекции (ТУР) опухоли мочевого пузыря и химиолучевого лечения [Карякин О.Б., 1996; Матвеев Б.П. и соавт., 2002; Попов A.M., 2004; Foster W. et al., 2010; Abazeed M.E. et al., 2011; Choudhury A. et al., 2011; Efstathiou J.A. et al., 2012].

В то же время некоторые авторы считают, что роль облучения в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного РМП остаётся не определённой, а сочетание лучевой, химиотерапии и хирургического вмешательства может приводить к тяжелым осложнениям и функциональной несостоятельности мочевого пузыря [Микич Д.Х., 2005; Lodde М. et al., 2005; Dall'Era М.А. et al., 2012]. В связи с этим дальнейшее исследование эффективности и безопасности, а также оптимизация методов комбинированного и комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП, предоставляющего возможность полной медицинской реабилитации и социальной адаптации больных, является актуальной проблемой онкоурологии.

Особое значение лучевая терапия имеет при оказании паллиативной помощи больным РМП, которым из-за распространённости заболевания или выраженности его местных симптомов на фоне низкого соматического статуса проведение лечения в радикальном объёме нецелесообразно или невозможно. Стандартные подходы к ведению таких пациентов отсутствуют, поэтому разработка наиболее оптимальных режимов облучения, позволяющих достичь необходимых результатов лечения при приемлемом уровне осложнений и сокращении сроков оказания паллиативной помощи, является насущной проблемой онкоурологии, а её решение востребовано клинической практикой.

Таким образом, изучение роли ДЛТ на современном этапе развития методов лечения мышечно-инвазивного РМП и оптимизация технологий её проведения как в самостоятельном варианте, так и в объёме химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения, является актуальным и перспективным направлением лучевой терапии и онкоурологии.

Цель исследования - повышение эффективности лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, улучшение качества их жизни на основе совершенствования существующих и разработки новых методик дистанционной лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние режимов фракционирования дозы на непосредственные и отдалённые результаты лечения, частоту развития реакций

и осложнений при самостоятельной дистанционной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП.

2. Провести клиническую апробацию, изучить эффективность и переносимость режима ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы облучения в лечении мышечно-инвазивного РМП.

3. Определить основные факторы, оказывающие влияние на результаты дистанционной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП.

4. Оценить непосредственные и отдалённые результаты, а также частоту развития и степень тяжести осложнений химиолучевого лечения мышечно-инвазивного РМП.

5. Изучить эффективность и переносимость комбинированного и комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

6. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдалённых результатов различных методов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

7. Исследовать влияние режимов лучевой терапии на эффективность и переносимость методов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП и определить наиболее перспективные способы фракционирования дозы ионизирующего излучения.

8. Разработать и провести клиническую апробацию, оценить эффективность и токсичность динамического режима паллиативной лучевой терапии больных РМП с осложнённым течением заболевания.

9. Изучить роль дистанционной лучевой терапии в паллиативном лечении больных РМП. Исследовать влияние режимов фракционирования дозы на эффективность и переносимость паллиативной лучевой терапии РМП.

Научная новизна исследования

Работа основана на результатах ретроспективного и проспективного исследований применения лучевой терапии в лечении мышечно-инвазивного РМП. Автором проанализирован опыт использования различных методик ДЛТ в клинике ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России в период с 1985 по 1999 годы. Определены основные тенденции изменения эффективности и токсичности при применении традиционного и нетрадиционного фракционирования дозы в лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП. Выявлены основные проблемы, возникающие при этом, и возможные пути их решения. На основании полученных данных автором была разработана новая методика паллиативной лучевой терапии РМП. Набор больных в группу исследования выполнен в период с 2000 по 2010 гг. включительно. В 2005 г. автором предложена и апробирована у больных мышечно-инвазивным РМП методика лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции с последовательным изменением объёма облучения в процессе

непрерывного курса ДЛТ, проводимого с радикальной целью. Безопасность, воспроизводимость и эффективность данной методики продемонстрированы в проспективном контролируемом клиническом исследовании в период с 2006 по 2010 гг. включительно.

В работе впервые представлены результаты сравнительного статистического анализа непосредственных и отдалённых (десятилетних) результатов самостоятельного лучевого, химиолучевого, комбинированного и комплексного методов лечения мышечно-инвазивного РМП с применением режимов традиционного и нетрадиционного фракционирования дозы ДЛТ. На основании длительного динамического наблюдения за больными представлены данные о влиянии режимов облучения на частоту развития и степень тяжести осложнений различных методов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

На основании сравнительного анализа результатов разных методов органосохраняющего лечения оценен вклад и значение ДЛТ в химиолучевом, комбинированном и комплексном лечении мышечно-инвазивного РМП на современном этапе и определены перспективы их дальнейшего развития.

Впервые представлены данные сравнительного статистического анализа эффективности и переносимости паллиативной лучевой терапии у больных РМП с использованием традиционного и нетрадиционных режимов фракционирования дозы.

Впервые приведены результаты проспективного контролируемого клинического исследования методики ускоренного динамического фракционирования дозы при паллиативной лучевой терапии больных РМП, обладающей значимо более высокой эффективностью в сравнении с традиционным режимом облучения.

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Разработанная методика ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы позволила повысить эффективность самостоятельной ДЛТ мышечно-инвазивного РМП без увеличения токсичности метода. Применение режимов гиперфракционирования и ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции оказало значимое положительное влияние на результаты комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП на фоне снижения частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений. Полученный уровень десятилетней выживаемости при проведении комбинированного и комплексного лечения сравним с результатами цистэктомии при несравнимо лучшем качестве жизни и возможности полной социальной адаптации больных, что позволяет обоснованно предлагать эти методы как альтернативу радикальному хирургическому лечению мышечно-инвазивного РМП.

Использование методики ускоренного динамического фракционирования

дозы (УДФД) увеличило эффективность и уменьшило число осложнений паллиативной лучевой терапии РМП, сократило сроки достижения желаемого клинического эффекта и в три раза - сроки лечения. Применение режима УДФД позволило расширить показания к проведению лучевой терапии с целью купирования местных симптомов заболевания и повышения качества жизни у инкурабельных больных РМП.

Новые нетрадиционные методики лучевой терапии, предложенные для практического внедрения, отличаются относительной простотой, доступностью и могут быть реализованы в профильных онкологических учреждениях.

Разработаны практические рекомендации по применению нетрадиционных методик облучения при РМП и их использованию в зависимости от распространённости заболевания и цели лечения.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний и отделения дистанционной лучевой терапии ФГБУ МРНЦ Минздрава России; в учебный процесс кафедры радионуклидной медицины Обнинского института атомной энергетики - филиала Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ» (ИАТЭ НИЯУ МИФИ), используются в теоретических лекционных курсах, на семинарских и практических занятиях.

Возможность широкого практического внедрения разработанных методик лучевой терапии подтверждены разрешениями Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на клиническое применение новых медицинских технологий: ФС № 2010/087 от 18.03.2010 г. «Нетрадиционные режимы фракционирования при проведении дистанционной лучевой терапии рака мочевого пузыря» и ФС № 2010/125 от 2.04.2010 г. «Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря».

Положения, выносимые на защиту

1. Дистанционная лучевая терапия является основной составляющей органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента химиолучевой, комбинированной и комплексной терапии.

2. Основным прогностическим фактором, влияющим на отдалённые результаты органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП, является локальный контроль первичной опухоли мочевого пузыря.

3. Сочетание ТУР опухоли мочевого пузыря с лучевой или химиолучевой терапией значимо улучшает непосредственные и отдалённые (десятилетние) результаты лечения больных мышечно-инвазивным РМП, имеющих противопоказания к выполнению радикальной цистэктомии, сохраняет высокое качество жизни и возможность полной социальной адаптации пациентов.

4. Режимы ускоренного гиперфракционирования дозы при проведении лучевой терапии как в самостоятельном варианте, так и в объёме

химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП увеличивают частоту достижения локального контроля и объективного ответа опухоли на лечение.

5. Режим ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции (1+1,5 Гр, СОД 60-65 Гр) обладает оптимальным соотношением эффективность/токсичность в сравнении с традиционным фракционированием, гиперфракционированием (1+1 Гр, СОД 60-70 Гр) и ускоренным гиперфракционированием с дроблением дневной дозы на три равномерные фракции (1+1+1 Гр, СОД 60 Гр).

6. Методика ускоренного динамического фракционирования дозы при паллиативной лучевой терапии РМП обладает значимо более высокой эффективностью и лучшей переносимостью по сравнению с режимом традиционного фракционирования, позволяет сократить сроки достижения клинического эффекта и длительность лечения.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на: IV Российской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Москва, 2001 г.); V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 2003 г.); VII Всероссийском научном форуме «Радиология-2006» (Москва, 2006 г.); V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008 г.); конференции Российского общества онкоурологов, Российской ассоциации терапевтических радиационных онкологов и ассоциации лучевых диагностов «Диагностическая и терапевтическая радиология в онкоурологии» (Обнинск, 2008 г.); III конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2008 г.); V Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2011» (Москва, 2011 г.); Конгрессе Российской ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов» (Москва, 2013 г.).

Апробация диссертации состоялась 29 августа 2013 г. на расширенной научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России (протокол № 7).

Личный вклад автора

Автором обоснована актуальность и необходимость проведения научно-исследовательской работы, проанализированы результаты исследований, выполненных в России и за рубежом. В соответствии с результатами выполненного анализа внесена коррекция в работу, уже проводимую в ФГБУ МРНЦ Минздрава России и запланированы новые направления в изучении органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным РМП, а также в оказании паллиативной помощи пациентам, которые были выполнены в рамках самостоятельных проспективных научных исследований.

8

Абсолютному большинству больных, вошедших в исследование с 2000 г., планирование и реализация лучевой терапии, а также наблюдение за пациентами, выполнено лично автором. Непосредственно автором проведена статистическая обработка материала и анализ полученных данных. На основании результатов самостоятельного научного исследования автором разработаны и зарегистрированы в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития две новые медицинские технологии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 49 научных работ, из них 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ, две главы в монографиях.

Структура и объём диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 56 отечественных и 200 иностранных источников. Работа представлена на 288 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 106 рисунков, два приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование основано на результатах лечения и данных наблюдения за 432 больными мышечно-инвазивным РМП, получивших лучевое лечение в объёме самостоятельной лучевой или химиолучевой терапии, а также комбинированного и комплексного органосохраняющего лечения, проведённого в ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России в период с 1985 по 2010 гг. включительно. Во всех случаях диагноз был подтверждён морфологически. Гистологическую градацию опухоли проводили в соответствии с классификациями ВОЗ (1973 г. и 2004 г.). Стадирование РМП осуществляли в соответствии с классификацией ТЫМ (1ЛСС, 2002 г.).

Методы органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП, новые методики лучевой терапии разработаны и реализованы в отделении лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний и в отделении дистанционной лучевой терапии ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России.

Лечение с радикальной целью было выполнено 342 больным, имевшим медицинские противопоказания к цистэктомии, или отказавшимся от операции. Часть пациентов имела соматические противопоказания не только к проведению хирургического вмешательства (цистэктомии, ТУР), но и

химиотерапии (ХТ). У всех больных на основании данных клинических и инструментальных методов обследования были установлены мышечно-инвазивные формы РМП (Т2-Т4МоМ0).

В зависимости от применённого метода лечения 342 больных были распределены в четыре группы:

1. ДЛТ - самостоятельная лучевая терапия РМП с радикальной целью (п=73);

2. ДЛТ+ХТ - химиолучевое лечение РМП (п=108);

3. ТУР+ДЛТ - комбинированное лечение, предусматривающее выполнение органосохраняющей хирургической операции (ТУР опухоли) и ДЛТ (п=38);

4. ТУР+ДЛТ+ХТ - комплексное лечение, включающее ТУР опухоли мочевого пузыря и химиолучевое лечение (п=123).

Характеристика групп больных представлена в табл. 1.

Таблица 1 - Характеристика больных мышечно-инвазивным РМП (п=342) в зависимости от метода лечения_

Показатель Группы больных

ДЛТ (п=73) ДЛТ+ХТ (п=108) ТУР+ДЛТ (п=38) ТУР+ДЛТ+ХТ (п=123)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Пол Мужчины 61 83,6 98 90,7 28 73,7 105 85,4

Женщины 12 16,4 10 9,3 10 26,3 18 14,6

Возраст (годы) Медиана 65,0 60,5 69,0 59,0

Средний 65,8 58,9 67,8 58,2

Диапазон 45-82 27-82 46-78 33-77

Категория Т т2 20 27,4 21 19,4 27 71,1 38 30,9

Т3 36 49,3 62 57,4 И 28,9 74 60,2

т4 16 21,9 21 19,4 - - 7 5,7

тх 1 1,4 4 3,7 - - 4 3,2

Переходно-клеточный рак 5 6,8 16 14,8 2 5,3 20 16,3

о2 17 23,3 27 25,0 12 31,6 40 32,5

63.4 29 39,7 40 37,0 19 50,0 41 33,3

21 28,8 23 21,3 5 13,1 22 17,9

Плоскоклеточный рак - - 2 1,9 - - - -

Аденокарцинома 1 1,4 - - - - - -

Размеры опухоли > 5 см 52 71,2 71 65,7 10 26,3 47 38,2

Мультицентричный рост опухоли 18 24,7 24 22,2 6 15,8 38 30,9

Нарушение функции почек 23 31,5 42 38,9 4 10,5 23 18,7

В целом группы были сравнимы по основным характеристикам, за исключением преобладания в группе комбинированного лечения больных РМП с опухолями Т2. В то же время, пациенты этой группы, как и группы самостоятельной ДЛТ, были наиболее сложными в отношении сопутствующей соматической патологии (табл. 2), поэтому им не проводили химиотерапию.

В группе комплексного лечения было больше пациентов с размерами опухоли до 5 см, однако число больных местно-распространённым РМП (Т3_4) в этих группах было достаточным для корректного сравнительного статистического анализа с такими же пациентами в других группах.

Таблица 2 - Частота клинически значимых видов сопутствующей соматической _патологии у больных РМП (п=342)_

Сопутствующие заболевания Группы больных

ДЛТ (п=73) ДЛТ+ХТ (п=108) ТУР+ДЛТ (п=38) ТУР+ДЛТ+ХТ (п=123)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Сердечно-сосудистая система 46 63,0 37 34,3 24 63,2 43 35,0

Желудочно-кишечный тракт 15 20,5 16 14,8 11 28,9 13 10,6

Органы дыхания 15 20,5 18 16,7 10 26,3 21 17,1

Эндокринные 7 9,6 8 7,4 4 10,5 9 7,3

Вторая злокачественная опухоль 3 4,1 6 5,6 - - 3 2,4

В период с 1985 по 2010 гг. включительно при проведении ДЛТ с радикальной целью применяли 4 режима фракционирования дозы:

1. Традиционное фракционирование (ТФ; п=159) - в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр (100 ед. ВДФ);

2. Гиперфракционирование (ГФ; п=71) - дробление дневной дозы 2 Гр на две равномерные фракции в РОД 1 Гр, с интервалом 4-5 часов, до СОД 60-70 Гр (84-100 ед. ВДФ);

3. Ускоренное гиперфракционирование (УГФ-3; п=79) - дробление дневной дозы 3 Гр на три равномерные фракции в РОД 1 Гр, с интервалом 4-5 часов, до СОД 60 Гр (90 ед. ВДФ);

4. Ускоренное гиперфракционирование (УГФ-2; п=33) - дробление дневной дозы 2,5 Гр на две неравномерные фракции в РОД 1 и 1,5 Гр, с интервалом 4-5 часов, до СОД 60-65 Гр (93-100 ед. ВДФ).

При проведении лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции всем больным осуществляли поэтапное уменьшение объёма облучаемых тканей в процессе непрерывного курса ДЛТ. При отсутствии данных о распространении опухоли за пределы стенки мочевого пузыря (Т2) на первом этапе ДЛТ в планируемый объем мишени (РТУ) включали мочевой пузырь с перивезикальной клетчаткой (2 см кнаружи от передней и верхней стенок мочевого пузыря и 1,5 см от боковых и задней). В случаях распространения опухоли за пределы стенки

И

мочевого пузыря (Т3_4) при определении РТУ учитывали степень (размеры) инвазии опухоли, обеспечивая отступ 2 см от её определяемых границ (вТУ). На втором этапе лечения, после подведения СОД 50 Гр, РТУ уменьшали (клинический объём мишени (СТУ) + 2 см), и продолжали ДЛТ до СОД 60 Гр. В последующем, с целью усиления локального воздействия на опухоль и минимизации осложнений ДЛТ, проводили следующее уменьшение объёма облучения, в РТУ включали опухоль мочевого пузыря с отступом 2 см от её границ (вТУ + 2 см) и продолжали ДЛТ до СОД 65 Гр.

Эффективность и переносимость нетрадиционных вариантов облучения оценивали в сравнительном статистическом анализе с режимом классического фракционирования дозы. Таким образом, контрольные группы были представлены пациентами, у которых ДЛТ проводили в традиционном режиме фракционирования как при самостоятельном её применении, так и в объёмах химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения РМП.

Отдельная глава работы посвящена применению ДЛТ с паллиативной целью 90 больным РМП, у которых выполнение лечения в радикальном объёме было невозможным из-за низкого соматического статуса, обусловленного распространённостью основного заболевания или сопутствующей патологией, а рост опухоли мочевого пузыря сопровождался развитием симптомов, угрожающих жизни пациентов или резко снижающих её качество. Этим пациентам было проведено лечение в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России в период с 1990 по 2010 гг. включительно. В исследуемой группе мужчин было 76 (84,4%), женщин - 14 (15,6%). Возраст больных варьировал в пределах от 40 до 84 лет и, в среднем составил 66,6 лет. Большинство пациентов (77 (85,6%)) было старше 60 лет, а треть из них (33 (36,7%)) - старше 70 лет. Сопутствующие заболевания, связанные с сердечно-сосудистой патологией имели 59 (65,6%) больных, органов желудочно-кишечного тракта - 26 (28,9%), органов дыхания - 21 (23,3%), эндокринной системы - 7 (7,8%) пациентов; наличие второй злокачественной опухоли было диагностировано у 11 (12,2%) больных РМП. В 80% случаев общее состояние пациентов в группе паллиативного лечения оценено по шкале Карновского - не более 50%, а по классификации ЕСОО - не выше 3 баллов. Макрогематурию, которую не удавалось купировать консервативными методами лечения и представлявшую непосредственную угрозу жизни, наблюдали у 67 (74,4%) больных РМП, при этом у 20 (22,2%) пациентов следствием данного состояния была анемия 2-3 степени тяжести. Болевой синдром в области мочевого пузыря, требующий постоянного приёма анальгетиков, отмечен у 12 (13,3%) больных РМП.

Паллиативную ДЛТ проводили тремя режимами фракционирования дозы:

1. Традиционное фракционирование (ТФ; п=37) - РОД 2 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД 40^16 Гр (67-77 ед. ВДФ), в течение 20-23 рабочих дней;

2. Гипофракционирование (ГФ; п=22) - РОД 3 Гр, ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД 30 Гр (63,4 ед. ВДФ), в течение 10 рабочих дней;

3. Ускоренное динамическое фракционирование дозы (УДФД; п=31). Методика УДФД была разработана на основании данных, полученных в результате математического моделирования кинетики опухолевого роста [Иванов В.К., 1986], РОД и СОД рассчитаны с применением модели ВДФ. Данная схема паллиативного лечения РМП внедрена в клиническую практику ФГБУ МРНЦ Минздрава России с 2000 года. В целом, режим УДФД основан на использовании методики динамического варьирования дневной дозы и её дроблении на две фракции. При данном способе фракционирования в течение 8 дней к опухоли подводили СОД 30 Гр (67,7 ед. ВДФ). Применение схемы УДФД почти в 3 раза сокращало время лечения по сравнению с традиционным облучением (рис. 1).

□ 1 фракция П2 фракция

7 6 5

РОД, , Гр- ^

3

2

1

0

123456789 10 дни лечения

Примечания

1 * интервал между фракциями 4-5 часов;

2 « 4 и 5 дни лечения» - выходные дни (суббота, воскресенье);

Рис.1 - Схема паллиативного курса лучевой терапии по методике УДФД

При разработке методики предполагали, что укрупнённые фракции будут нацелены на девитализацию хорошо оксигенированных клеток опухоли, а к мелким фракциям будут более чувствительны клетки с пониженным содержанием кислорода; ускоренное фракционирование будет способствовать подавлению репопуляции опухоли, а дробление дневной дозы - репарации суб-и потенциально летальных повреждений опухолевых клеток и максимальному воздействию излучения в наиболее чувствительные фазы их клеточного цикла, при этом ожидали уменьшения повреждающего действия радиации на здоровые ткани [Акимов A.A. и соавт., 2005; Бойко A.B. и соавт., 2008; Beck-Bornholdt Н.Р. etal., 1997; Withers Н.Р., 1999; Zeman Е.М., 2012].

Группы больных РМП, нуждающихся в оказании паллиативного лечения, были сравнимы по основным характеристикам (табл. 3), частоте и нозологическим единицам сопутствующей патологии.

Таблица 3 - Характеристика больных РМП (п=90) в группах _ паллиативной лучевой терапии__

Показатель Группы больных Всего (п=90)

ТФ (п=37) ГФ (п=22) УДФД (п=31)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Средний возраст (годы) 64,3 68,7 67,9 66,6

Категория Т Ti* - - 3 13,6 3 9,7 6 6,7

т2 3 8,1 1 4,5 4 12,9 8 8,9

Тз-4 30 81,1 15 68,2 18 58,1 63 70,0

Тх 4 10,8 3 13,6 6 19,3 13 14,4

Категория N N,.3 7 18,9 2 9,1 11 35,5 20 22,2

Категория М Mi 8 21,6 3 13,6 6 19,4 17 18,9

Мультицентричный рост 4 10,8 5 22,7 7 22,6 16 17,8

Размеры опухоли > 5 см 28 75,7 16 72,7 21 67,7 65 72,2

Нарушение функции почек 20 54,1 12 54,5 16 51,6 48 53,3

Примечание - * у 6-ти больных ДЛТ проведена по поводу прогрессировав™ ранее леченного

РМП (Ti) в инвазивные формы опухоли, с противопоказаниями к радикальному лечению

Статистический анализ результатов исследования выполнен с использованием методов вариационной и альтернативной статистики. Анализ выживаемости больных проводили методом Каплана-Мейера, для оценки достоверности различий между кривыми выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Различия между величинами считали статистически значимыми при вероятности безошибочного прогноза 95% и более (р<0,05). Расчеты проводили с использованием статистического пакета SPSS (Statistical Package for Social Science), версия 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). В работе представлены показатели медианы выживаемости больных, актуариальной общей и скорректированной выживаемости, безрецидивной выживаемости и выживаемости до прогрессирования.

При анализе лучевых реакций и осложнений лучевой терапии в работе были применены классификации, разработанные радиотерапевтической онкологической группой (RTOG) и Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC), - LENT SOMA.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Самостоятельная дистанционная лучевая терапия с радикальной целью у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Исторически сложилось так, что лучевая терапия стала первым методом альтернативного лечения мышечно-инвазивного РМП, позволявшим надеяться на радикальность терапевтических мероприятий и сохранение функции мочевого пузыря. Поэтому наше исследование мы начали с изучения влияния различных режимов фракционирования на эффективность самостоятельного

лучевого лечения РМП. В силу возрастных особенностей больных РМП всегда существует контингент пациентов, имеющих тяжелую сопутствующую соматическую патологию, у которых невозможно проведение хирургического вмешательства и химиотерапии. В таких случаях лучевая терапия является единственным методом лечения РМП, сохраняющим надежду на выздоровление больных. В связи с этим проблема увеличения эффективности самостоятельной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП не теряет своей актуальности и в настоящее время.

Материалы и методы В период с 1985 по 2010 гг. в ФГБУ МРНЦ Минздрава России самостоятельная ДЛТ с радикальной целью проведена 73 больным мыщечно-инвазивным РМП с наличием противопоказаний к хирургическому лечению и химиотерапии. Медиана наблюдения за пациентами составила 16,9 месяцев (от 1,7 до 234,9 мес.), характеристика больных в группе представлена выше (табл. 1), как и применявшиеся методики ДЛТ. Облучение в режиме ГФ проведено 14 пациентам, УГФ-3 - 21 больному, в режиме УГФ-2 - 11 пациентам. В контрольной группе ДЛТ выполнена в традиционном режиме 27 больным РМП. Изучаемые группы были сопоставимы между собой по основным характеристикам (полу, возрасту, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, её размерам и характеру роста, а также состоянию функции почек до начала ДЛТ).

Результаты самостоятельной лучевой терапии РМП В общей группе самостоятельной ДЛТ число полных регрессий, оцененное через 3, 6 и 12 месяцев, составило соответственно 16,4%, 21,9% и 34,2%. Таким образом, только у трети больных через год после проведения ДЛТ был достигнут локальный контроль опухоли. Общая 5- и 10-летняя выживаемость составили 24,8±5,4% и 9,2±4,0%, скорректированная - 31,7±6,1% и 18,1±6,0% соответственно. Медиана выживаемости пациентов в общей группе лучевой терапии составила 20,3±3,4 месяца.

В ходе исследования было выявлено, что на эффективность лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП значимое влияние оказывал такой фактор, как степень распространённости первичной опухоли. Так, показатели скорректированной 5- и 10-летней выживаемости при опухолях Т2 составили 52,5±12,5% и 42,0±13,7%, в то время как при Т3 - 24,2±7,9% и 8,1±6,7% соответственно (р=0,004). Пятилетняя выживаемость при опухолях Т4 составила 17,6±10,7%, десять лет не наблюдался ни один больной, а показатель

9-летней выживаемости был на уровне 8,8±8,2% (р=0,002 по сравнению с выживаемостью при опухолях Т2).

Независимое влияние на отдалённые результаты лечения оказывал такой показатель, как размеры опухоли до начала ДЛТ. Так, скорректированная 5- и

10-летняя выживаемость пациентов с опухолями менее 5 см составили 59,5±11,9% и 34,0±13,6% соответственно, а при размерах опухоли более 5 см -18,8±6,2% и 11,8±5,6% соответственно (р=0,001).

15

Также значимое влияние на отдалённые результаты лучевого лечения РМП оказывал показатель состояния функции почек у больных до начала терапии. Скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость пациентов с сохранённой функцией почек составила 41,6±7,6% и 23,5±7,7% соответственно, в то время как при нарушенной функции 5-летняя выживаемость была лишь 6,1±5,9% (р=0,007).

В исследовании не было получено убедительных данных о неблагоприятном влиянии мультицентричного роста первичной опухоли мочевого пузыря на эффективность ДЛТ. Так, скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость больных с уницентричным ростом опухоли составила 30,0±6,9% и 15,2±6,6%, а с мультицентричным ростом - 34,9±12,4% и 26,2±12,0% соответственно (р>0,05).

Сравнительный анализ влияния различных режимов фракционирования на непосредственные и отдалённые результаты ДЛТ мышечно-инвазивного РМП показал более высокие результаты в группах УГФ с увеличенными дневными дозами (2,5-3 Гр). Так, через 1 год после ДЛТ наибольшая частота полных регрессий была отмечена в группах УГФ-2 и УГФ-3, составив 45,5% и 38,0% соответственно, в то время как в группе ТФ и ГФ - 29,6% и 28,6% случаев соответственно (р<0,5). Объективный ответ также чаще наблюдали в группах УГФ-2 - в 54,5% и УГФ-3 - в 66,6%, против 51,8% и 42,9% случаев в группах ТФ и ГФ соответственно (р<0,2).

Медиана выживаемости в группе УГФ-3 составила 29,0±9,9 месяцев, в группе УГФ-2 - 35,4±7,7 месяцев, в то время как в группе ТФ - 20,3±1,6 месяцев, а в группе ГФ медиана выживаемости составила 16,9±1,1 месяцев.

Анализ лучевых реакций и осложнений при различных режимах фракционирования выявил более высокую токсичность режима УГФ-3. Наименьшая токсичность отмечена при применении режима ГФ. Так, острые лучевые циститы 1-2 степени тяжести в группе УГФ-3 наблюдали в 47,6% случаев, против 37,0% в группе конвенционального облучения и 28,6% в группе ГФ, а также 36,4% случаев в группе УГФ-2 (р>0,05). Значимые различия были отмечены в отношении острых лучевых реакций со стороны прямой кишки, которые наблюдали в группе УГФ-3 в 38,1% случаев, а в группах ТФ, ГФ и УГФ-2 - в 14,8%, 7,1% и 9,1% случаев соответственно (р<0,05). Однако данные реакции были легкой и средней степени тяжести, контролируемы консервативной терапией и не требовали длительных перерывов в лечении. Острых лучевых реакций > 3 степени не было отмечено ни в одном случае.

В исследовании не наблюдали увеличения частоты развития поздних циститов 1-2 степени тяжести при проведении ДЛТ в режимах нетрадиционного фракционирования, которые были выявлены в 14,2% и 14,3% случаев в группах ГФ и УГФ-3, в группе УГФ-2 - в 9,1%, в сравнении с 18,5% случаев при ТФ. Поздние циститы 3 степени тяжести наблюдали только в группе с наиболее интенсивным режимом облучения (УГФ-3), - в 9,5% случаев.

Как уже было отмечено выше, в общей группе самостоятельной лучевой терапии полную регрессию опухоли мочевого пузыря, сохранявшуюся через 12 месяцев после завершения ДЛТ, наблюдали у 25 (34,2%) больных. Достижение локального контроля было ассоциировано с лучшими показателями выживаемости больных. Так, скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость в этом случае составила 76,0±9,4% и 46,8±13,3% соответственно. При отсутствии локального контроля можно было оценить 5-летний показатель выживаемости, который составил лишь 5,5±3,8% (р<0,001).

Благоприятными факторами в отношении отдалённых результатов самостоятельной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП являлись: распространённость первичной опухоли Т2 (р<0,01), размеры опухоли менее 5 см (р<0,001), отсутствие нарушения функции почек (р<0,01), проведение ДЛТ в режиме ускоренного гиперфракционирования (р<0,2).

Локальный контроль опухоли был наиболее значимым фактором, определявшим уровень отдалённых результатов лечения мышечно-инвазивного РМП, поэтому предметом дальнейших исследований мы рассматривали поиск методов и средств, которые могли способствовать достижению полной регрессии первичной опухоли мочевого пузыря.

Дистанционная лучевая терапия в химиолучевом лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

В настоящее время распространённым подходом в лечении мышечно-инвазивного РМП является сочетание лучевой и химиотерапии. Возможность потенцировать эффект лучевого лечения первичной опухоли мочевого пузыря в сочетании с профилактикой развития регионарных и отдалённых метастазов является основой для использования лекарственных противоопухолевых препаратов. Разработаны и применяются различные схемы химиотерапии в комбинации с хирургическим и лучевым методами лечения мышечно-инвазивного РМП. Однако определение оптимальной последовательности проведения химиотерапии (неоадъювантной, сопутствующей, адъювантной) и лучевой терапии остаётся актуальным предметом исследований до настоящего времени. Кроме того, данные об эффективности различных режимов фракционирования ДЛТ в объёме химиолучевого лечения мышечно-инвазивного РМП малочисленны и порой противоречивы, поэтому дальнейшие исследования в этом направлении также не теряют своей актуальности.

Материалы и методы

С 1989 по 2010 гг. в ФГБУ МРНЦ Минздрава России химиолучевое лечение (ХЛЛ) проведено 108 больным мышечно-инвазивным РМП. Медиана наблюдения за пациентами составила 24,0 месяца (от 2,1 до 235 мес.). Основные характеристики больных данной группы представлены в табл. 1. Большинство пациентов имели выраженную соматическую патологию (табл. 2), препятствующую проведению хирургических методов лечения, а часть

пациентов отказались от цистэктомии. В зависимости от последовательности применения лучевой и химиотерапии в объёме ХЛЛ мышечно-инвазивного РМП, было сформировано три группы больных:

1. ПХТ+ДЛТ (п=31): последовательное проведение неоадъювантной платино-содержащей полихимиотерапии (2-3 цикла М-УАС, СМУ, С/С) и курса ДЛТ;

2. ХЛТ (п=35): одновременная химиолучевая терапия - два цикла монохимиотерапии (МХТ) цисплатином (в/в, 70-100 мг/м") в первую и последнюю недели (однократно) курса ДЛТ;

3. ПХТ+ХЛТ (п=42): сочетание двух предыдущих методик - лучевой терапии с неоадъювантной ПХТ и сопутствующей МХТ.

Результаты химиолучевого лечения РМП

Данное исследование показало, что в целом, химиолучевое лечение позволяет увеличить частоту достижения полных регрессий и объективного положительного ответа опухоли мочевого пузыря. Так, через 12 месяцев после проведения ХЛЛ полную регрессию опухоли наблюдали в 47,2%, в то время как после самостоятельной ДЛТ - в 34,2% случаев (р<0,1). Однако статистически значимого улучшения отдалённых результатов ХЛЛ в общей группе больных, в сравнении с самостоятельной ДЛТ, выявлено не было. Скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость пациентов после ХЛЛ составила 34,5±5,3% и 24,0±5,4% против 31,7±6,1% и 18,1±6,0% после ДЛТ соответственно. Медиана выживаемости больных после ХЛЛ составила 25,5±6,2 месяцев, а после самостоятельной ДЛТ - 20,3±3,4 месяца.

Наилучшие показатели выживаемости после ХЛЛ, в зависимости от последовательности проведения химиотерапии и ДЛТ, выявлены в группах больных с неоадъювантной ПХТ. Так, в группе ПХТ+ХЛТ скорректированная 10-летняя выживаемость составила 31,3±9,4%, в группе ПХТ+ДЛТ - 28,6±9,7%, в то время как в группе ХЛТ - лишь 14,8±7,4% (р>0,05).

Достижение полной регрессии опухоли мочевого пузыря, так же как и при самостоятельной ДЛТ, было наиболее важным фактором, ассоциированным с высокими отдалёнными результатами химиолучевого лечения РМП. У больных с полным локальным контролем опухоли после проведённого лечения скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость составила 72,4±7,3% и 50,4±9,8% соответственно, против 2,6±2,5% показателя 5-летней выживаемости в случае наличия остаточной опухоли мочевого пузыря (р<0,001).

Неблагоприятное влияние на результаты химиолучевого лечения оказывали: местная распространённость первичной опухоли, соответствующая категориям Т3_4, размеры новообразования более 5 см и нарушение функции почек. Как и при самостоятельной ДЛТ, не было выявлено значимого влияния мультицентричного роста опухоли на отдалённые результаты ХЛЛ. Так, 10-летняя скорректированная выживаемость больных с уницентричной опухолью составила 24,2±6,2%, против 24,4±10,6% при мультицентричном росте опухоли.

Исследование влияния различных режимов фракционирования на

эффективность химиолучевого лечения показало, что более высокие результаты были получены в группах с нетрадиционными методиками облучения. Лучшие непосредственные результаты отмечены в группе ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции (УГФ-2; п=13), в которой частота полных регрессий составила 61,5% в сравнении с 41,1% в группе традиционного фракционирования (ТФ; п=56), а частота объективного ответа - 84,6% против 46,5% соответственно (р<0,05). Увеличение непосредственной эффективности ХЛЛ в результате применения нетрадиционных режимов фракционирования дозы отразилось и на отдалённых результатах лечения. Лучшая выживаемость была отмечена в группах с нетрадиционным дроблением дозы. При этом в отличие от самостоятельной ДЛТ, где режим гиперфракционирования показал худшие результаты (медиана выживаемости составила лишь 16,9±1,1 месяца), использование данной методики (ГФ; п=20) при ХЛЛ показало лучшие отдалённые результаты. Так, скорректированная 5-летняя выживаемость в этой группе пациентов составила 42,2±12,4% в сравнении с группой традиционного фракционирования -30,1±6,5%, р<0,1. Медиана выживаемости в группах ГФ и ТФ составила 40,6±3,8 месяца и 22,4±2,2 месяца соответственно. В группе, где был применён режим ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы 3 Гр на три фракции (УГФ-3; п=19), 5-летняя выживаемость составила 35,1 ±11,4%, с медианой выживаемости 24,3±4,9 месяца. Оценка выживаемости в группе УГФ-2 была возможна по показателю 4-х-летней выживаемости, который составил 70,0±14,5% (р<0,2 по отношению к группе ТФ и УГФ-3). Увеличение эффективности лечения при применении режима УГФ-2 отмечено на фоне уменьшения частоты развития острых лучевых реакций со стороны мочевого пузыря, которые наблюдали в 30,8% случаев, в сравнении с 35,7% в группе конвенционального облучения, 35,0% в группе ГФ и 42,1% при применении режима УГФ-3. Ни в одном случае при использовании методики УГФ-2 не наблюдали поздних циститов 3 степени тяжести, в то время как в группе УГФ-3 подобные осложнения были отмечены в 10,5%, а в группе традиционного фракционирования - в 1,8% случаев.

Улучшение результатов лечения при уменьшении частоты развития и степени тяжести лучевых реакций и осложнений позволяют считать методику ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции оптимальным режимом лучевой терапии и предлагать ее в качестве выбора при самостоятельном лучевом и химиолучевом лечении мышечно-инвазивного РМП.

Дистанционная лучевая терапия в комбинированном органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Существует достаточно большая группа больных РМП, у которых выполнение радикальной цистэктомии невозможно из-за общего соматического состояния, распространённости опухоли, или отказа от органоуносящей

19

операции. Эти пациенты являются целевым контингентом для проведения лучевого или химиолучевого лечения. Однако как было показано выше, эффективность этих методов нельзя считать удовлетворительной. Вместе с тем установлено, что в случаях достижения полной регрессии опухоли, отдалённые результаты консервативной терапии РМП были сравнимы с уровнем выживаемости после радикальной цистэктомии. Следовательно, достижение локального контроля является первоочередной задачей, в том числе и для органосохраняющего лечения РМП. Одним из решений данной проблемы является применение трансуретральной резекции (ТУР) опухоли в сочетании с лучевой или химиолучевой терапией. Резекция опухоли мочевого пузыря не является радикальной операцией при мышечно-инвазивном РМП и, по данным литературы, частота локальных рецидивов после самостоятельной ТУР составляет от 50 до 100% случаев [Матвеев Б.П. и соавт., 2001; БоЬопа Е. е! а!., 2010; Ситдыкова М.Э. и соавт., 2011]. При этом из-за склонности РМП к мультицентричному росту, рецидивные опухоли могут находиться на любой стенке органа. В то же время, очевидной является возможность совмещения выраженного циторедуктивного эффекта ТУР с другими методами лечения РМП и, в частности, возможность воздействия на опухоль и все ткани мочевого пузыря посредством лучевой терапии. В современной литературе практически отсутствуют сообщения о подобном подходе, включающего ТУР опухоли и ДЛТ в лечении мышечно-инвазивного РМП. Многие онкоурологи полагают, что проведение лучевой терапии как компонента комбинированного лечения РМП может приводить к тяжелым осложнениям и нарушению функции мочевого пузыря. Однако результаты лечения больных РМП, полученные в ФГБУ МРНЦ Минздрава России, а также собственный, более чем 17-летний опыт автора по проведению лучевой терапии онкоурологическим больным и длительному наблюдению за ними, позволяет опровергнуть данное предубеждение. Более того, представляемые результаты свидетельствуют о том, что комбинированный подход позволяет увеличить частоту достижения локального контроля, а, соответственно, и выживаемости больных РМП, что обосновывает актуальность и своевременность расширения научного поиска в данном направлении.

Материалы и методы С 1990 по 2010 гг. в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России комбинированное лечение проведено 38 больным мышечно-инвазивным РМП, имевшим противопоказания к выполнению радикальной цистэктомии и химиотерапии. Медиана наблюдения за пациентами составила 37,4 месяца (от 3,5 до 181 мес.). Общая характеристика больных группы комбинированного лечения представлена в табл. 1 и 2. У 29 (76,3%) из 38 пациентов ТУР была выполнена в качестве первого этапа комбинированной терапии, вторым этапом проводили лучевую терапию в радикальном объёме. Остальным 9 (23,7%) больным вследствие наличия опухоли больших размеров или соматических противопоказаний к оперативному лечению, на первом этапе лечения

20

проведена ДЛТ в СОД 60-70 Гр. Позже, в результате достижения выраженной регрессии опухоли мочевого пузыря и коррекции сопутствующих заболеваний, у этих пациентов стало возможным выполнение ТУР остаточного образования.

Результаты комбинированного органосохраняющего лечения РМП

Объективный ответ опухоли мочевого пузыря после проведения комбинированной терапии, сохранявшийся в течение 12 месяцев, наблюдали у 30 (78,9%) больных, при этом частота локального контроля составила 73,7% случаев и была более чем в 2 раза выше, чем в группе самостоятельной лучевой терапии и в 1,5 раза выше, чем в группе химиолучевого лечения РМП (р<0,01).

Общая 5- и 10-летняя выживаемость пациентов после комбинированного лечения мышечно-инвазивного РМП составила 47,4±9,2% и 43,4±9,2% соответственно; скорректированная - 64,2±9,4% и 58,9±Ю,0% соответственно.

Следует отметить, что показатель 10-летней скорректированной выживаемости больных после комбинированного лечения составил 58,9±10,0% и был в три раза выше, чем после самостоятельной ДЛТ - 18,1±6,0%, и в два раза выше, чем после химиолучевого лечения - 24,5±5,4% (р<0,05).

Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости, составившие 84,9±7,0% и 66,1 ±13,2% соответственно, свидетельствовали о более надёжном и длительном локальном контроле, достигаемом при комбинированной терапии РМП, чем при использовании только консервативных методов лечения. В то же время, при отсутствии локального контроля, медиана выживаемости больных до прогрессирования составила лишь 9,2±1,7 месяцев (р<0,001). Как уже было отмечено выше, по данным литературы частота локальных рецидивов после выполнения только ТУР опухоли составляет 50 - 100% случаев. Следовательно, дополнение органосохраняющей операции лучевой терапией позволяет как минимум в два раза уменьшить частоту возникновения рецидивов опухоли мочевого пузыря и, как следствие, увеличить показатели выживаемости. В целом, в исследуемой группе медиана выживаемости больных составила 56,0±13,3 месяцев, при этом у всех 38 пациентов был сохранен собственный, удовлетворительно функционирующий мочевой пузырь.

Проведение комбинированного органосохраняющего лечения РМП не сопровождалось развитием клинически значимых лучевых реакций и тяжелых осложнений лечения. Так, острые лучевые циститы 1-2 степени тяжести наблюдали в 36,8% случаев, в сравнении с 38,4% и 36,1% после лучевой и химиолучевой терапии соответственно; перерывы в лечении потребовались только в 10,5% случаев, - против 11,0% и 13,0% соответственно.

Частота поздних циститов после комбинированного лечения составила 31,6% и была сравнима с таковой при химиолучевой терапии (32,4%), и несколько выше, чем после только лучевого лечения - в 17,8% случаев; при этом циститы 2 и 3 степени тяжести после комбинированного лечения РМП наблюдали в 15,8% случаев, в то время как после химиолучевого лечения - в 12,1%, а после самостоятельной лучевой терапии - в 8,2% случаев (р>0,05).

Применение нетрадиционных режимов фракционирования при проведении ДЛТ в объёме комбинированного лечения РМП продемонстрировало достоверную тенденцию к улучшению непосредственных и отдалённых результатов и, особенно, при дроблении дневной дозы на две фракции. Частота объективного ответа опухоли через 12 месяцев после завершения лечения в группах ТФ (п=12) и УГФ-3 (п=13) составила 75,0% и 76,9% случаев соответственно, против 84,6% в группе нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции (п=13); 5-летняя скорректированная выживаемость в этой группе составила 60,6±25,4% против 53,3±16,1% в группе конвенционального облучения (р=0,182). Отмечено уменьшение частоты и степени тяжести поздних осложнений при применении нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции. Так, в группе ТФ поздние циститы 1 степени тяжести наблюдали в 16,7%, 2 степени - 16,7%, 3 степени - 8,3% случаев, а в группе УГФ-3 - в 15,4%, 7,7% и 15,4% случаев соответственно. В то же время, в группе нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции наблюдали поздние циститы только 1 степени тяжести — в 15,4% случаев. Таким образом, лучшая эффективность и уменьшение числа тяжелых осложнений позволяет рассматривать данный режим фракционирования в качестве методики выбора при проведении ДЛТ в объёме комбинированного лечения, которое у ряда больных мышечно-инвазивным РМП может быть альтернативой цистэктомии. Наряду с высокой эффективностью, данный метод лечения способствует сохранению высокого качества жизни большинства пациентов в результате сохранения собственного мочевого пузыря.

Дистанционная лучевая терапия в комплексном органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Как было показано выше, эффективное сочетание органосохраняющего оперативного вмешательства и лучевой терапии позволило добиться высокого уровня локального контроля опухоли мочевого пузыря. Это стало залогом относительно удовлетворительных отдалённых результатов лечения у пациентов, имеющих противопоказания к радикальной операции, а также лекарственной противоопухолевой терапии. Однако у значительной части больных РМП комбинированное лечение может быть дополнено химиотерапией, как с неоадъювантной, так и с радиомодифицирующей целью. Комплексный подход позволяет рассчитывать на более высокую вероятность радикальности лечения мышечно-инвазивного РМП.

К настоящему времени в ФГБУ МРНЦ Минздрава России, учитывая в том числе и представляемое исследование, накоплен значительный клинический опыт комплексного лечения больных РМП [Карякин О.Б., 1996; Попов A.M., 2004]. Анализ эффективности данного подхода в сравнении с консервативными методами лечения, а также оптимизация и разработка новых

методик лучевого компонента комплексной терапии мышечно-инвазивного РМП являлись основной задачей данной части исследования.

Материалы и методы С 1989 по 2010 гг. комплексное лечение проведено 123 больным мышечно-инвазивным РМП. Медиана наблюдения за пациентами составила 73,4 месяца (от 2,3 до 219,6 мес.). Основные характеристики группы представлены в табл. 1 и 2. Большинство пациентов имели противопоказания к радикальному хирургическому лечению из-за сопутствующей соматической патологии, либо отказались от цистэктомии. В зависимости от вариантов и последовательности применения составляющих комплексного лечения пациенты были разделены на три группы:

1. ТУР+ПХТ+ДЛТ (п=34) - выполнение органосохраняющей операции, 2-3 циклов платиносодержащей (М-VAC, CMV, G/C, таксотер/ цисплатин) ПХТ и лучевой терапии;

2. ТУР+ХЛТ (п=50) - комбинация ТУР опухоли с одновременной химиолучевой терапией (цисплатин, в/в, 70-100 мг/м2 - в первую и последнюю недели ДЛТ);

3. ТУР+ПХТ+ХЛТ (п=39) - комбинация двух предыдущих методик, включавшая ТУР опухоли, химиотерапию (2-3 цикла платиносодержащей ПХТ) с последующим одновременным химиолучевым лечением.

Результаты комплексного органосохраняющего лечения РМП Сочетанное применение в объёме комплексной терапии мышечно-инвазивного РМП трёх методов лечения - ТУР, ПХТ и ДЛТ, не обладающих по отдельности удовлетворительной эффективностью при данной патологии, позволило значимо улучшить результаты лечения. Так, частота полных ответов опухоли после проведения комплексного лечения составила 72,4% против 47,2% после химиолучевой (р<0,001) и 34,2% после самостоятельной лучевой терапии (р<0,001). Также значительно были улучшены и отдалённые результаты лечения. Например, 10-летняя скорректированная выживаемость в этих же группах составила 50,9±5,2% против 24,0±5,4% и 18,1±6,0% соответственно (р<0,05).

Повышение эффективности комплексного лечения не сопровождалось значимым увеличением числа поздних осложнений 3 степени тяжести, которые наблюдали в 8,1% случаев, в то время как после самостоятельной лучевой терапии этот показатель составил 2,7%, а после химиолучевого лечения - 2,8%. Различия не были статистически значимыми, р>0,05.

Высокий уровень непосредственных и отдалённых результатов, сравнимый с результатами радикального хирургического лечения, на фоне приемлемого числа осложнений и удовлетворительного качества жизни больных, позволяет рассматривать комплексную терапию как полноценный метод альтернативного лечения мышечно-инвазивного РМП.

В отношении лучевого компонента органосохраняющего комплексного лечения РМП наиболее эффективно зарекомендовали себя методики нетрадиционного фракционирования дозы. Более высокие непосредственные

23

результаты отмечены в группе гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции (ГФ, п=33). Частота полных ответов опухоли на лечение в этой группе была статистически значимо выше, чем в группе с традиционным режимом фракционирования (ТФ, п=64), и составила 84,8% против 65,6% соответственно (р<0,05). Более высокая частота полных ответов в группе ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на три фракции (УГФ-3, п=26), наблюдавшаяся в 73,1% случаев, не имела статистически значимого преимущества в сравнении с группой ТФ (р<0,5). В то же время, в группе ГФ отмечено статистически значимое увеличение показателей выживаемости. Так, 10-летняя скорректированная выживаемость в этой группе больных составила 76,1±9,3% в сравнении с традиционным режимом облучения - 42,5±6,5% (р=0,019); данный показатель был также выше и по отношению к группе УГФ-3, - 52,7±10,5% (р=0,144).

Принимая во внимание отсутствие значимого увеличения числа острых лучевых реакций, которые в группе ГФ наблюдали в 33,3% случаев против 26,6% в группе ТФ, при уменьшении числа поздних осложнений 2-3 степени тяжести - 15,1% против 23,4% соответственно, режим гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции обоснованно может быть предложен в качестве методики выбора при проведении ДЛТ в объёме комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

Ранее было показано значимое влияние на эффективность лучевого и химиолучевого лечения таких факторов, как местная распространённость (Т3.4) и большие размеры новообразования, а также нарушение функции почек, обусловленное наличием опухоли мочевого пузыря, однако при комплексной терапии наблюдали уменьшение степени их неблагоприятного влияния. Так, скорректированная 10-летняя выживаемость у больных с опухолями Т2 после комплексного лечения составила 59,4±9,0%, а после лучевой и химиолучевой терапии 42,0±13,7% и 30,3±15,4% соответственно (р=0,120 по отношению к группе ДЛТ и р=0,049 по отношению к группе ХЛЛ). В то же время, если скорректированная 10-летняя выживаемость у больных с опухолями Т3.4 после самостоятельной ДЛТ составила только 9,5±5,4%, а после ХЛЛ 22,2±5,8% (р<0,05), то после комплексного лечения - 46,6±6,4% (р<0,001 по отношению к соответствующим группам ДЛТ и ХЛЛ). Те же тенденции наблюдали и при оценке прогностического влияния размеров опухоли. Так, при опухолях менее 5 см, 10-летняя скорректированная выживаемость в группе комплексного лечения составила 61,6±6,2%, после самостоятельной ДЛТ и ХЛЛ - 34,0±13,6% и 63,3±9,2% соответственно (р=0,095 по отношению к группе ДЛТ). В то же время, при опухолях более 5 см, 10-летняя скорректированная выживаемость в этих группах составила уже 32,4±8,6%, 11,8±5,6% и 5,8±3,8% соответственно (р<0,001 по отношению к группам консервативного лечения). Подобную корреляцию можно было наблюдать и при анализе влияния состояния функции почек на эффективность лечения мышечно-инвазивного РМП. Так, у больных с

24

сохранённой функцией почек, 10-летняя скорректированная выживаемость после проведения комплексного, химиолучевого и самостоятельного лучевого лечения составила 53,7±5,7%, 30,8±8,1% и 23,5±7,7% соответственно (р<0,05 по отношению к группам ДЛТ и ХЛЛ). В то же время, при нарушении функции почек скорректированная выживаемость в этих группах была на уровне 39,1±12,0%, 14,5±6,1% и 6,1±5,9% (5-летняя) соответственно (р<0,05 по отношению к соответствующим группам консервативного лечения).

Улучшение результатов лечения РМП при применении комплексного подхода были достигнуты за счёт более надёжного локального контроля заболевания в результате выполнения ТУР и облучения опухоли в сочетании с системной противоопухолевой терапией. Это подтверждается анализом результатов комплексного лечения в зависимости от последовательности и объёма проведения химиотерапии в дополнение к ТУР и ДЛТ. Так, лучшие результаты, как непосредственные, так и отдалённые, были получены в группе, сочетавшей последовательное проведение ТУР, неоадъювантной ПХТ и одновременного химиолучевого лечения, в сравнении с группами, где химиотерапевтические подходы применялись по отдельности. Так, в группе ТУР+ПХТ+ХЛТ частота полных ответов опухоли составила 79,5%, в группе ТУР+ПХТ+ДЛТ - 70,6%, в группе ТУР+ХЛТ - 68,0% случаев; 10-летняя скорректированная выживаемость в этих группах составила 62,9±9,0%, 59,0±9,5% и 39,8±7,5% соответственно (р>0,05).

Таким образом, комплексная терапия, включающая ТУР опухоли мочевого пузыря, химиотерапию и лучевую терапию в радикальном объёме, зарекомендовала себя наиболее эффективным методом органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП. Наилучшие результаты комплексной терапии были достигнуты при проведении ДЛТ в режимах нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции, а также при применении как неоадъювантной, так и сопутствующей химиотерапии. Результаты, полученные в исследовании, дают все основания рекомендовать данный способ органосохраняющей комплексной терапии в качестве метода выбора в повседневной практике лечения мышечно-инвазивного РМП, по крайней мере, у больных с противопоказаниями к радикальной цистэктомии.

Паллиативная лучевая терапия у больных раком мочевого пузыря

В клинической практике нередко возникают ситуации, когда распространённость опухоли мочевого пузыря или низкий соматический статус больного не позволяют провести радикальное лечение. Весьма часто развитие опухоли является причиной состояний, непосредственно угрожающих жизни или значительно снижающих ее качество вследствие прогрессирующей гематурии или выраженного болевого синдрома. Практический опыт лечения РМП показывает, что облегчить участь таких пациентов возможно посредством проведения им паллиативной лучевой терапии. Однако в настоящее время

25

отсутствуют стандартные подходы к решению данной проблемы лечения РМП, а выбор наиболее эффективного режима фракционирования при паллиативной ДЛТ является предметом дискуссий и исследований. Следовательно, разработка и оптимизация методик паллиативной лучевой терапии РМП, проведение сравнительного анализа их эффективности, воспроизводимости и токсичности — являются актуальной медицинской проблемой современной онкоурологии с выраженным социальным аспектом.

Материалы и методы В период с 1990 по 2010 гг. включительно, в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России 90 больным РМП с противопоказаниями к радикальному лечению была проведена паллиативная лучевая терапия. Медиана наблюдения за пациентами составила 10,1 месяцев (от 1,0 до 109,4 мес.).

Применяли три режима фракционирования паллиативной ДЛТ:

1. Традиционное фракционирование (ТФ, п=37);

2. Гипофракционирование (ГФ, п=22);

3. Ускоренное динамическое фракционирование дозы (УДФД, п=31).

Основные характеристики исследуемых групп представлены в табл. 3.

Результаты исследования Анализ непосредственных результатов паллиативного лечения РМП свидетельствовал о высокой эффективности применения для этой цели лучевой терапии и, прежде всего, в отношении гематурии, купирование которой наблюдали в 73,1% случаев (49/67 больных), а значительное её уменьшение у 18 (26,9%) больных. Общий терапевтический эффект в отношении гематурии был отмечен во всех случаях. Уменьшение болевого синдрома в области мочевого пузыря также наблюдали в 75,0% случаев - у 9 из 12 пациентов, предъявлявших жалобы на его наличие до начала лучевой терапии. Проведение паллиативной ДЛТ позволило у части (13/14,4%) больных РМП, в связи с достижением выраженного положительного эффекта со стороны опухоли и значительного улучшения на этом фоне общего соматического состояния пациентов, продолжить лечение до радикального объёма.

Сравнительное статистическое исследование эффективности и переносимости паллиативной ДЛТ в зависимости от режима фракционирования дозы показало, что разработанная методика УДФД обладает значимо лучшей клинической эффективностью. Так, в группе, в которой применяли данную схему лечения, купирование гематурии было отмечено в 91,7% случаев, против 63% при ТФ и 62,5% случаев при ГФ (р<0,05). Применение УДФД позволило сократить сроки проведения паллиативной ДЛТ в три раза в сравнении с конвенциональным облучением и быстрее достигать необходимого клинического эффекта, что является важным фактором при лечении состояний, угрожающих жизни больного.

Резистентный к лекарственной терапии болевой синдром, развивающийся вследствие прогрессирования опухоли мочевого пузыря, является причиной

существенного снижения качества жизни больных. Анализ динамики болевого синдрома при проведении паллиативной ДЛТ показал, что у четырёх из шести больных в группе ТФ было отмечено уменьшение боли в процессе проведения лучевого лечения, а двое пациентов не отметили какой-либо динамики со стороны данного симптома. Уменьшение болевого синдрома в группе ГФ отмечено у двух из трёх больных, а у одного пациента - усиление боли в области мочевого пузыря в процессе ДЛТ. В группе УДФД уменьшение болевого синдрома отмечено у всех трёх больных, предъявлявших жалобы на его наличие до начала лучевого лечения (р<0,1 по отношению к группе ТФ).

Таким образом, мы наблюдали увеличение непосредственной эффективности паллиативной лучевой терапии в результате применения методики УДФД как в отношении гематурии, так и болевого синдрома.

Кроме увеличения частоты достижения желаемого паллиативного эффекта, использование режима УДФД позволило увеличить и частоту объективного ответа опухоли до 48,4% случаев, против 24,3% при ТФ (р<0,05) и 31,8% при использовании режима ГФ (р<0,2). При применении УДФД отмечено увеличение медианы выживаемости больных, которая составила 14,3±8,5 месяцев, против 12,0±1,6 и 12,3±4,4 месяцев после традиционного и гипофракционированного облучения соответственно.

При проведении паллиативной лучевой терапии в режиме УДФД отмечено уменьшение числа острых лучевых циститов 1-2 степени тяжести, которые наблюдали в этой группе в 19,4% случаев, против 37,8% в группе ТФ и 40,9% в группе ГФ (р<0,1). Применение режима ГФ чаще сопровождалось развитием лучевых реакций 3-4 степени со стороны мочевого пузыря, которые наблюдали в 13,6% случаев, в сравнении с 5,4% при ТФ (р<0,5), что потребовало хирургического вмешательства (эпицистостомии). В то же время, в группе УДФД реакций 3-4 степени тяжести отмечено не было. Применение режима УДФД не сопровождалось увеличением частоты развития осложнений лечения - поздние циститы 1-2 степени тяжести наблюдали в 9,7% случаев, против 18,9% в группе ТФ и 18,2% случаев в группе ГФ.

Таким образом, применение в клинической практике разработанного режима ускоренного динамического фракционирования позволило увеличить эффективность паллиативной лучевой терапии на фоне снижения частоты развития и степени тяжести лучевых реакций и осложнений, сократить сроки достижения желаемого результата лечения и сроки госпитализации пациентов.

Результаты представленного исследования свидетельствуют о важной роли дистанционной лучевой терапии в лечении мышечно-инвазивного РМП. Лучевая терапия составляет основу современных органосохраняющих технологий, вследствие чего результаты комбинированного и комплексного лечения РМП сопоставимы с результатами радикальной цистэктомии. Дистанционное облучение в комбинации с ТУР опухоли и химиотерапией позволяет получить более высокие непосредственные и отдалённые результаты, чем при использовании любого из этих методов лечения в самостоятельном варианте. Несравненным преимуществом комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП является высокое качество жизни больных в результате сохранения собственного, в большинстве случаев полноценно функционирующего мочевого пузыря, что является гарантией для успешной реабилитации и социальной адаптации пациентов, способности к активной трудовой и общественной деятельности.

В исследовании продемонстрированы возможности дальнейшего увеличения эффективности органосохраняющего лечения в результате применения нетрадиционных методик облучения, при одновременном снижении частоты развития и степени тяжести осложнений - как при самостоятельной лучевой терапии, так и при её проведении в объёме химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП. Разработка и применение нетрадиционных режимов фракционирования дозы в лучевой терапии РМП являются перспективными направлениями дальнейших экспериментальных и клинических исследований.

Особое значение лучевая терапия имеет при оказании паллиативной помощи больным с осложнённым течением РМП. Актуальными проблемами в этом случае являются увеличение эффективности, уменьшение токсичности и сокращение сроков достижения желаемого результата, которые были в значительной степени решены в результате применения режима ускоренного динамического фракционирования дозы. Разработанная методика УДФД позволила в 1,5 раза увеличить эффективность и в три раза сократить время лечения в сравнении с режимом традиционного фракционирования дозы, на фоне уменьшения числа и степени тяжести лучевых реакций и осложнений.

Полученные в исследовании результаты применения разработанных технологий лучевой терапии позволяют увеличить эффективность лечения, обеспечить высокое качество жизни больных и расширить сферу применения в повседневной клинической практике методов радикального органосохраняющего и паллиативного лечения мышечно-инвазивного РМП.

выводы

1. Эффективность самостоятельной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП в отношении объективного ответа составила 54,8%, полного - 34,2% случаев; скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость составила 31,7±6,1% и 18,1±6,0% соответственно; медиана выживаемости - 20,3±3,4 месяца. Осложнения II - III степени наблюдали в 5,5% и 2,7% случаев соответственно.

2. Методики ускоренного гиперфракционирования при самостоятельной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП позволяют увеличить частоту локального контроля, который при равномерном дроблении дневной дозы 3 Гр на три фракции составил 38,0%, при неравномерном дроблении дневной дозы 2,5 Гр на две фракции - 45,5% против 29,6% случаев при традиционном облучении. Медиана выживаемости составила 29,0±9,9; 35,4±7,7 и 20,3±1,6 месяца соответственно. Осложнения III степени наблюдали только в группе ускоренного гиперфракционирования с дневной дозой 3 Гр - в 9,5% случаев.

3. Благоприятными прогностическими факторами при самостоятельной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП являлись: Т2 стадия (р<0,01),. отсутствие нарушения функции почек (р<0,01), размеры опухоли менее 5 см (р<0,001).

4. Сочетание лучевой терапии и химиотерапии в объёме химиолучевого лечения (ХЛЛ) мышечно-инвазивного РМП позволило увеличить число объективных и полных ответов до 61,1% и 47,2% случаев соответственно. Скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость составила 34,5±5,3% и 24,0±5,4% соответственно; медиана продолжительности жизни - 25,5±6,2 месяцев. Осложнения II - III степени наблюдали в 9,3% и 2,8% случаев соответственно.

5. Наилучший уровень отдалённых результатов как при самостоятельной лучевой терапии, так и химиолучевом лечении мышечно-инвазивного РМП был достигнут в группе ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции. Скорректированная 5-летняя выживаемость в этом случае составила 55,0±13,2% против 30,9±5,3%, 23,9±8,9% и 38,0±7,9% в группе традиционного облучения, гиперфракционирования и ускоренного гиперфракционирования с равномерным дроблением дневной дозы на три фракции соответственно.

6. Применение лучевой терапии и трансуретральной резекции (ТУР) опухоли мочевого пузыря в объёме комбинированного метода позволило существенно увеличить частоту локального контроля и, как следствие, значимо улучшить отдалённые результаты органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП. Полный локальный контроль в этом случае отмечен в 73,7% (р<0,001 по отношению к ДЛТ и ХЛЛ), скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость составила 64,2±9,4% и 58,6±10,0% соответственно (р<0,05 по

отношению к ДЛТ и ХЛЛ). Осложнения II - III степени наблюдали в 7,9% и 7,9% случаев соответственно.

7. Сочетание лучевой терапии с ТУР опухоли и химиотерапией в объёме комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП позволило увеличить частоту объективного ответа до 87,0%, при этом локальный контроль составил 72,4% против 47,2% и 34,2% случаев в группах ХЛЛ и ДЛТ соответственно (р<0,001). Показатели скорректированной 5- и 10-летней выживаемости составили 69,2±4,3% и 50,9±5,2% соответственно (р<0,05 по отношению к ХЛЛ и ДЛТ). Осложнения II - III степени наблюдали в 13,0% и 8,1% случаев соответственно.

8. Проведение лучевой терапии в режимах гиперфракционирования и ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции позволяет получить наиболее высокие результаты комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП, без увеличения частоты и степени тяжести осложнений. Пятилетняя выживаемость в этих группах составила 81,4±7,0% и 88,9±10,5% соответственно, против 60,4±5,9% в группе конвенционального облучения (р<0,05). При этом осложнения III степени наблюдали в 2,7%, 0,0%, 10,5% случаев соответственно (р<0,05).

9. Лучевая терапия является эффективным методом паллиативной помощи больным РМП, позволяющим купировать гематурию и болевой синдром в 73,1% и 75,0% случаев соответственно. Медиана выживаемости пациентов после проведения паллиативного лечения составила 12,9±1,3 месяца. В ряде клинических случаев (13/14,4%) эффект, полученный при паллиативной лучевой терапии, позволил продолжить лечение до радикального объёма.

10. Разработанный и апробированный в клинике режим ускоренного динамического фракционирования дозы (УДФД) позволил значительно увеличить эффективность паллиативной лучевой терапии у больных РМП. Купирование гематурии при применении УДФД наблюдали в 91,7% против 63,0% случаев при конвенциональном облучении (р<0,05). При этом сроки лечения и достижения клинического эффекта сократились в три раза, на фоне снижения числа лучевых реакций и осложнений. Медиана выживаемости больных составила 14,3±8,5 месяца против 12,0±1,6 месяцев при традиционном фракционировании дозы.

Практические рекомендации

1. Комплексный подход, включающий ТУР опухоли, лучевую терапию и химиотерапию, является оптимальным методом выбора для лечения больных мышечно-инвазивным РМП, имеющих медицинские противопоказания к выполнению цистэктомии или отказавшихся от радикальной операции.

2. При наличии у больных мышечно-инвазивным РМП противопоказаний к проведению радикальной цистэктомии и химиотерапии, целесообразно выполнение комбинированного лечения, включающего ТУР опухоли и лучевую терапию.

3. Дистанционная лучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения больных мышечно-инвазивным РМП показана при наличии противопоказаний к выполнению хирургической операции и химиотерапии.

4. При проведении лучевой терапии в самостоятельном варианте, а также в объёме химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП, целесообразно применять режим ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции (1 и 1,5 Гр, с интервалом 4-5 часов, в СОД 60-65 Гр), показавший оптимальное соотношение эффективность/переносимость. При выполнении комбинированного и комплексного лечения также может быть применён режим гиперфракционирования (1 и 1 Гр, с интервалом 4-5 часов, в СОД 60-70 Гр), продемонстрировавший сравнимые результаты при хорошей переносимости.

5. При лучевой терапии у больных РМП с Т2 стадией в планируемый объём мишени (РТУ) необходимо включать мочевой пузырь с перивезикальной клетчаткой (с отступом 2 см от передней и верхней стенок и 1,5 см от боковых и задней стенок органа); при наличии экстравезикального компонента опухоли (стадии Т3.4) РТУ необходимо увеличивать на 2 см (ОТУ+2 см). В процессе проведения непрерывного курса ДЛТ целесообразно последовательное (после достижения СОД 50 и 60 Гр) уменьшение объёма мишени, с локальным облучением опухоли в СОД 65-70 Гр.

6. Оптимальным вариантом паллиативной лучевой терапии у больных РМП с противопоказаниями к радикальному лечению является режим ускоренного динамического фракционирования дозы, имеющий наилучшие показатели переносимости, а также терапевтической и экономической эффективности.

7. В случае достижения терапевтического эффекта после проведения паллиативной лучевой терапии и улучшения соматического состояния больного необходимо рассматривать возможность продолжения лечения РМП до радикального объёма.

8. Профилактические, лечебные и реабилитационные мероприятия с целью уменьшения частоты развития и тяжести осложнений лучевой терапии у больных РМП следует проводить до начала, во время курса ДЛТ и на протяжении как минимум двух-трёх лет после его завершения.

Список основных публикаций по теме диссертации

1. Гуменецкая, Ю.В. Результаты лечения больных раком мочевого пузыря / Ю.В.Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, О.Б.Карякин //Материалы VII Российского онкологического конгресса. - Москва, 25-27 ноября 2003. - С. 204-205.

2. Гуменецкая, Ю.В. Применение нетрадиционных режимов фракционирования в лучевой терапии больных раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, И.А.Гулидов, О.Б.Карякин /Радиология-2005: материалы Всероссийского научного форума. - Москва, 31 мая-3 июня 2005 г. - С. 105-107.

3. Гуменецкая, Ю.В. Нетрадиционные режимы фракционирования в лучевой терапии при органосохраняющем лечении рака мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая, И.А.Гулидов, О.Б.Карякин, А.М.Попов //Вопросы онкологии. -2006. - Т. 52, № 5. - С. 571-575.

4. Гуменецкая, Ю.В. Ускоренное динамическое фракционирование дозы в паллиативном курсе лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, И.А.Гулидов, О.Б.Карякин //Материалы IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Баку, 28 сентября-1 октября 2006 г.-С. 319.

5. Мардынский, Ю.С. Возможности паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря / Ю.С.Мардынский, Ю.В.Гуменецкая, О.Б. Карякин, И.А.Гулидов //Онкоурология. - 2007. - № 1. - С. 40-43.

6. Попов, A.M. Отдалённые результаты органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря /А.М.Попов, О.Б.Карякин, Ю.В.Гуменецкая //Материалы V съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - С. 365.

7. Мардынский, Ю.С. Паллиативная лучевая терапия у больных раком мочевого пузыря /Ю.С.Мардынский, Ю.В.Гуменецкая, О.Б.Карякин, И.А. Гулидов //Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. - № 3. - С. 54-57.

8. Гуменецкая, Ю.В. Возможности и перспективы применения ускоренных курсов фракционирования в паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, О.Б.Карякин, И.А. Гулидов //Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Т. 33, № 3. - С. 15-19.

9. Гуменецкая, Ю.В. Методика ускоренного гиперфракционирования дозы при проведении дистанционной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая //Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 1-4 октября 2010 г. - С. 329.

10. Гуменецкая, Ю.В. Рак мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, Ю.С. Мардынский, О.Б.Карякин //Терапевтическая радиология. Руководство для врачей /Под ред. А.Ф.Цыба, Ю.С.Мардынского. - М.: Медицинская книга, 2010.-С. 305-346.

11. Гуменецкая, Ю.В. Нетрадиционные режимы фракционирования при проведении дистанционной лучевой терапии рака мочевого пузыря

[Электронный ресурс] Новая медицинская технология ФС № 2010/087 от 18.03.2010 /Ю.В.Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, И.А.Гулидов //http://www. roszdravnadzor.ru

12. Карякин, О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря [Электронный ресурс] Новая медицинская технология ФС № 2010/125 от 02.04.2010 /О.Б. Карякин, А.М.Попов, Ю.В.Гуменецкая //http://www. roszdravnadzor.ru

13. Сафиуллин, К.Н. Эффективность дистанционной лучевой терапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря /К.Н.Сафиуллин, Ю.В.Гуменецкая, О.Б.Карякин //Онкоурология. - 2011. - № 2. - С. 35-39.

14. Гуменецкая, Ю.В. Комбинированное лечение больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, А.М.Попов, О.Б. Карякин, И.А.Гулидов //Материалы VI Конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 5-7 октября 2011 г. - С. 167.

15. Гуменецкая, Ю.В. Результаты радикальной дистанционной лучевой терапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, О.Б.Карякин, И.А.Гулидов //Сибирский онкологический журнал.-2011.-Т. 47,№5.-С. 13-17.

16. Гуменецкая, Ю.В. Лучевая терапия онкоурологических заболеваний. Лучевая терапия рака мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, О.Б.Карякин, Ю.С. Мардынский //Лучевая диагностика и терапия в урологии. Национальное руководство /Под ред. А.И.Громова, В.М.Буйлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -С. 517-527.

17. Гуменецкая, Ю.В. Влияние резорбции опухоли после радикальной лучевой терапии инвазивного рака мочевого пузыря на отдалённые результаты лечения /Ю.В. Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, И.А.Гулидов, К.Н.Сафиуллин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2012. - Т. 57, № 2. -С. 31-36.

18. Гуменецкая, Ю.В. Результаты комбинированного лечения (трансуретральной резекции опухоли с последующей дистанционной лучевой терапией) у больных мышечно-инвазивным раком мочевого' пузыря /Ю.В. Гуменецкая, А.М.Попов, О.Б.Карякин, Ю.С.Мардынский, И.А.Гулидов // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Т. 50, № 2. - С. 6-10.

19. Гуменецкая, Ю.В. Отдалённые результаты комплексного органо-сохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая, А.М.Попов, О.Б.Карякин //Актуальные вопросы диагностики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы: материалы конференции онкоурологов стран СНГ. - Киев, 6-7 апреля 2012 г. - С. 34.

20. Гуменецкая, Ю.В. Анализ осложнений комплексного органо-сохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая, А.М.Попов, О.Б.Карякин //Актуальные вопросы диагнос-

тики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы: материалы конференции онкоурологов стран СНГ. - Киев, 6-7 апреля 2012 г. - С. 33-34.

21. Гуменецкая, Ю.В. Оптимизация паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, И.А. Гулидов, О.Б.Карякин, К.Н.Сафиуллин //Онкоурология. - 2012. - № 2. - С. 5559.

22. Гуменецкая, Ю.В. Нетрадиционные режимы фракционирования при проведении дистанционной лучевой терапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (обзор литературы) /Ю.В.Гуменецкая //Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Т. 52, № 4. - С. 63-69.

23. Гуменецкая, Ю.В. Дистанционная лучевая терапия в лечении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая //Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. - 2012. -№ 3. - С. 77-81.

24. Гуменецкая, Ю.В. Результаты дистанционной лучевой терапии мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и факторы, оказывающие влияние на эффективность лечения /Ю.В.Гуменецкая, Ю.С.Мардынский, И.А.Гулидов, А.М.Попов //Радиология-2013: материалы VII Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов. — Москва, 29-31 мая 2013 г. - С. 428-429.

25. Гуменецкая, Ю.В. Лучевая терапия в паллиативном лечении больных раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, Ю.С.Мардынский //Паллиативная медицина и реабилитация. - 2013. — № 2. - С. 11-14.

26. Гуменецкая, Ю.В. Оптимизация дистанционной лучевой терапии в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря /Ю.В. Гуменецкая, Ю.С. Мардынский, И.А.Гулидов //Онкология XXI века: от научных исследований -в клиническую практику: материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. -Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2013 г. - Т. 2. - С. 839-840.

27. Мардынский, Ю.С. Дистанционная лучевая терапия в органо-сохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря /Ю.С. Мардынский, Ю.В.Гуменецкая, О.Б.Карякин // Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов: материалы Конгресса Российской ассоциации радиологов. - Москва, 7-9 ноября 2013 г. - С. 220-221.

28. Гуменецкая, Ю.В. Результаты химиолучевого лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, А.М.Попов, О.Б. Карякин, И.А.Гулидов //Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Т. 60, № 6.-С. 9-13.

29. Гуменецкая, Ю.В. Органосохраняющее лечение больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря /Ю.В.Гуменецкая, А.М.Попов, О.Б. Карякин //Врач. - 2013. - № 11. - С. 51-54.

Заказ № 224. Тираж 100 экз. Объём 1,5 п.л. Формат 60x84 '/16. Печать офсетная.

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6