Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Компоненты системы активации плазминогена и фактор роста эндотелия сосудов при раке пищевода

Актуальность проблемы.

В России ежегодно регистрируется 126,5 тысяч впервые выявленных случаев рака желудочно-кишечного тракта, что составляет около 30,0% в структуре онкологической заболеваемости. Общее число умерших от злокачественных новообразований органов пищеварения, в том числе рака пищевода, увеличивается и к 2000 г. в России оно достигло 114 тысяч пациентов [1]. Показатель заболеваемости по разным регионам РФ колеблется в пределах 32,3-43,4, а смертности - 12,5-14,1 [2].

Несомненно, актуальным, в настоящее время, остаётся вопрос индивидуального подбора схем лечения для каждого больного. В связи с этим большое внимание уделяется разработке лабораторных тестов, позволяющих на ранних стадиях заболевания идентифицировать тех пациентов, у которых велика вероятность рецидива заболевания и которым показана одна из форм адьювантной терапии, а у больных распространенным раком пищевода оценить лекарственную резистентность опухоли и выбрать оптимальную схему адьювантной терапии. Для решения этих вопросов используется определение молекулярно-биологических тканевых маркеров в опухолях [3]. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» и регуляции. Например, способность к метастазированию и инвазии. В последнее время внимание многих исследователей привлечено к системе активации плазминогена - протеолитическому каскаду, участвующему в разрушении окружающей опухоль базальной мембраны и внеклеточного матрикса, что способствует выходу опухолевых клеток из первоначального окружения и образованию опухолевых узлов в отдаленных участках [4, 5, 6, 7, 8]. Ключевым звеном этого каскада является сериновая протеаза, -активатор плазминогена урокиназного типа (иРА) - расщепляющая плазминоген до плазмина, который уменьшает уровень внеклеточных матричных гликопротеидов, и активирует некоторые прометаллопротеазы, играя решающую роль в процессах инвазии и метастазирования. Помимо иРА в образовании плазмина может участвовать также активатор плазминогена тканевого типа (tPA) [9]. Активность обоих ферментов подавляется двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2 [10].

Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют, что наиболее значимыми показателями являются, по-видимому, иРА и PAI-1, повышенный уровень которых ассоциирован с неблагоприятным прогнозом заболевания [11,12,13]. Роль активатора плазминогена тканевого типа и соотношения двух типов активаторов в опухолевой ткани пищевода изучена пока недостаточно.

Кроме того, к потенциальным регуляторам ангиогенеза, сопровождающего рост первичной опухоли, ее инвазию в окружающие ткани и метастазирование, в настоящее время относят многие ростовые факторы, среди которых выделяют факатор роста эндотелия сосудов. Сравнительно недавно показана центральная его роль в регуляции неоангиогенеза в злокачественных опухолях. При этом стало известно что фактор роста эндотелия сосудов является активным митогеном для микро- и макроваскулярных клеток кровеносных и лимфатических сосудов.

Следовательно, основная роль, выше указанных биологически активных веществ, связана с механизмами неоангиогенеза в опухоли, инвазией и метастазированием новообразований.

В специальной зарубежной и отечественной литературе представлены единичные сообщения, посвященные этой проблеме.

Цель исследования: сравнение показателей экспрессии активаторов плазминогена урокиназного (иРА) и тканевого типа (tPA), а также ингибитора активатора плазминогена урокиназного типа (PAI-1) и фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) в цитозольной фракции опухоли и непораженной опухолевым процессом слизистой пищевода и оценка их взаимосвязи с основными клиническими и морфологическими особенностями рака пищевода.

Задачи исследования

1. Иммуноферментным методом определить содержание активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типа и ингибитора активаторов плазминогена 1 типа, фактора роста эндотелия сосудов в цитозольной фракции рака пищевода и неизмененной слизистой.

2. Сопоставить содержание uPA, tPA, PAI-1 и фактора роста эндотелия сосудов с основными клинико-морфологическими характеристиками рака (пол и возраст пациентов, локализация, стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли).

3. Провести сравительное исследование уровней активатора плазминогена урокиназного и тканевого типов, ингибитора активатора плазминогена урокиназного типа и фактора роста эндотелия сосудов в цитозольной фракции рака пищевода.

4. Выявить клинико-морфологические варианты рака пищевода, отличающиеся по содержанию активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов, ингибитора активатора плазминогена урокиназного типа и фактора роста эндотелия сосудов (обосновать теоретически возможные способы изменения их синтеза с целью улучшения эффективности терапии).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе проведено определение и сравнительный анализ содержания активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов и ингибитора активатора плазминогена урокиназного типа и фактора роста эндотелия сосудов в цитозольной фракции рака и неизмененной слизистой пищевода и проведен корреляционный анализ между исследуемыми показателями.

На основании лабораторных и клинических исследований изучена связь между экспрессией активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов и ингибитора активатора плазминогена урокиназного типа и фактора роста эндотелия сосудов в цитозольной фракции неизмененной слизистой и опухоли пищевода с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышенная по сравнению с нормальной тканью экспрессия активатора плазминогена урокиназного типа и его ингибитора 1 типа и пониженная экспрессия активатора плазминогена тканевого типа в ткани опухоли по сравнению с неизмененной слизистой пищевода, а также повышение концентрации фактора роста эндотелия сосудов в ткани рака пищевода по сравнению с тканью неизмененной слизистой пищевода являются характерными особенностями рака пищевода. Это наблюдение может служить теоретической основой для использования селективных ингибиторов uPA в лечении таких больных.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Повышение содержания активатора плазминогена урокиназного типа и PAI-1 при пониженной или неизмененной концентрации активатора тканевого типа в злокачественных опухолях пищевода по сравнению с неизмененной слизистой.

2. Противоположная направленность изменений содержания uPA и PAI-1, с одной стороны, и tPA - с другой, в зависимости от распространенности рака пищевода.

3. Повышение концентрации фактора роста эндотелия сосудов в опухолевой ткани по сравнению с неизмененной слизистой пищевода

Зависимость концентрации фактора роста эндотелия сосудов от стадии рака пищевода, глубины инвазии опухоли, наличия отдаленных метастазов и от протяженности опухоли по пищеводу.

выводы

Иммуноферментным методом установлено, что uPA и tPA присутствуют как в опухоли, так и в неизмененной слизистой при раке пищевода у всех пациентов. PAI-1 обнаружен в 87,0% в неизмененной ткани пищевода и у 100% больных в ткани опухоли. Концентрация uPA и PAI-1 в ткани опухоли была достоверно выше, чем в неизмененной слизистой пищевода. Концентрация tPA, напротив, была выше в неизмененной слизистой пищевода, чем в опухолевой ткани.

Концентрации uPA и PAI-1 прогрессивно возрастает по мере увеличения стадии заболевания, особенно при появлении отдаленных метастазов. Концентрация tPA изменяется в противоположном направлении.

Не обнаружено зависимости уровня uPA, PAI-1, tPA и ФРЭС в опухоли при раке пищевода от возраста, пола и степени дифференцировки опухоли.

При раке пищевода в опухоли значительно повышается концентрация ФРЭС по сравнению с неизмененной слизистой пищевода (при III стадии концентрация ФРЭС в ткани рака пищевода превышала его уровень в неизмененной слизистой в 9,9 раза) Достоверное влияние на усиление продукции ФРЭС оказывают глубина инвазии опухоли, протяженность по пищеводу.

Определение компонентов системы активации плазминогена и ФРЭС в опухоли больных раком пищевода может быть использовано для формирования групп повышенного риска метастазирования и для выбора методов послеоперационного лечения, в том числе и с использованием препаратов, специфически воздействующих на процессы образования и активации плазмина и других протеаз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из наиболее важных механизмов инвазии злокачественных образований является разрушение окружающей опухоль базальной мембраны и внеклеточного матрикса ассоциированными с опухолью протеазами. Протеазы также участвуют в процессах метастазирования [44]. Основную роль в этих процессах играет сериновая протеаза - активатор плазминогена урокиназного типа. Ключевым звеном протеолитического каскада, приводящего к образованию плазмина и разрушающего компоненты опухолевой стромы является uPA [20]. Активность uPA регулируется несколькими способами, в частности, подавляется двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2. При этом роль PAI-1 сводится преимущественно к защите опухолевых клеток от разрушающего действия uPA. Помимо uPA, в активации плазминогена в опухолях участвует также активатор тканевого типа. Оба ингибитора uPA эффективно действуют и на tPA.

До настоящего времени добиться принципиального улучшения действия существующих методов или найти новые пути, способные обеспечить получение удовлетворительного терапевтического эффекта при лечении рака пищевода, не удалось. Подобная ситуация является следствием целого ряда обстоятельств, из которых наиболее важными представляются следующие:

• во-первых наличие высокого инвазивного и метастатического потенциала рака пищевода;

• во-вторых, ограниченность традиционных методов абластики;

• в-третьих, относительно ограниченные возможности современных консервативных методов лечения рака пищевода.

Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют, что изучение компонентов системы активации плазминогена в злокачественных опухолях является, с клинической точки зрения, весьма перспективным направлением (Foekens et al., 1996 [104]; Thomssen et al., 1998 [12]; Kim et al.,1998 [31], и др.). Наиболее значимыми показателями, отражающими состояние системы активации плазминогена, являются, по-видимому, иРА и PAI-1, повышенный уровень которых свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. В доступной нам литературе значение активатора плазминогена тканевого типа и соотношения двух типов активаторов (иРА и tPA) в опухолевой ткани рака пищевода изучена пока недостаточно.

Проведенное нами иммуноферментное определение концентрации наиболее важных компонентов системы активации плазминогена в цитозолях опухолей и гистологически неизмененной слизистой ткани больных раком пищевода позволило подтвердить ряд закономерностей, существование которых можно было предположить на основании данных экспериментальных исследований и анализа последних публикаций.

В первую очередь, нами продемонстрировано многократное увеличение концентрации активатора урокиназного типа иРА и его ингибитора PAI-1 в злокачественной опухоли по сравнению с неизмененной слизистой пищевода. Данное наблюдение согласуется с предполагаемой ролью этих белков в злокачественной трансформации клеток пищевода и последующем распространении опухоли. Как известно, иРА является ключевым звеном протеолитической цепочки, обеспечивающим разрушение базальной мембраны и внеклеточного матрикса и последующий выход опухолевых клеток из первоначального окружения. В то же время, основной функцией PAI-1, по мнению многих авторов, является защита самих опухолевых '.слеток от разрушающего действия иРА. Одновременное увеличение содержания этих компонентов является характерной особенностью злокачественных опухолей пищевода.

Роль активатора плазминогена тканевого типа - tPA - представляется сложной и неоднозначной. При сопоставлении средних значений концентрации tPA в ткани рака пищевода тех же больных, у которых была исследована неизмененная слизистая пищевода, концентрация tPA в опухолевой ткани оказалась достоверно ниже, чем в неизмененной слизистой пищевода. Статистический анализ показал, что соотношение концентраций tPA в опухолевой ткани не коррелировало ни со стадией заболевания, ни с другими клиническими или морфологическими характеристиками рака пищевода. Таким образом, вышеописанные изменения концентрации иРА, PAI-1 и tPA при злокачественной трансформации слизистой пищевода, по-видимому, является закономерными.

В этой связи представлялось интересным проследить зависимость содержания uPA, tPA и PAI-1 в опухолях пищевода от проведения неоадьювантной терапии, клинической стадии заболевания, глубины инвазии опухоли, наличия метастатически пораженных лимфоузлов, наличия отдаленных метастазов, размера опухоли, гистопатологической градации, формы роста опухоли, а также от клинических параметров больных, таких как пол и возраст.

Как известно, в настоящее время в лечении рака пищевода широко применяется неоадьювантная терапия. Применения сочетания наиболее активных противоопухолевых препаратов ведет к частичной или полной регрессии опухоли у многих больных. При эффективности химиотерапии большая часть опухолевых клеток гибнет. Некроз опухолевых клеток приводит к необратимым биохимическим сдвигам, что могло повлиять на результат нашего исследования. Поскольку 8 из 43 больных раком пищевода получали по 2 курса неоадьювантной химиотерапии по схеме FLEP и 2 пациента - неоадьювантную крупнофракционную лучевую терапию, необходимо было установить, оказывает ли это влияние на показатели уровня протеаз, и при обнаружении различий в группах, получивших и не получивших неоадьювантную терапию больных, дальнейший анализ провести раздельно. Проведенное исследование показало, что уровни экспрессии протеаз часто и были выше у пациентов, не получивших неоадьювантную терапию, различия эти статистически незначимы, и поэтому в дальнейшем, при проведении последующего анализа, наличие предоперационной химио- и лучевой терапии нами не учитывалось.

В нашем исследовании мы осуществляли определение количественного содержания uPA, tPA, PAI-1 где в зависимости от пола и возраста пациента. В преобладающей группе мужчин обнаружены немногим более высокие значения активаторов и ингибиторов плазминогена. Достоверных различий между этими группами не выявлено.

Для определения зависимости экспрессии протеаз от возраста пициентов разделили на 4 группы (по десятилетиям: до 49 лет; 50 - 49 лет; 60 - 69 лет; 70 и более лет). Исследованные показатели протеаз незначительно различались в любом возрасте и были статистически недостоверны. Таким образом нам не удалось установить активности компонентов системы активации плазминогена в зависимости от пола и возраста. Можно сделать вывод, что концентрация uPA отражает степень распространенности процесса.

Известно, что клиническая стадия является наиболее значимым прогностическим фактором при раке пищевода. Больных I и Иа стадиями мы объединили в одну группу (7 больных). Другие группы составили, соответственно, 116 стадия - 7 больных, III стадия - 21 больной и IV стадия - 8 больных. Не обнаружено достоверных отличий уровней компонентов системы активации плазминогена между группами больных I-IIa, 116 и III стадий. В опухолевой ткани группы больных IV стадии уровень uPA в опухоли был достоверно выше, чем у больных I-IIa и III стадии. Уровни других исследованных показателей в опухолевой и гистологически неизмененной ткани достоверно не отличались между группами больных различных стадий рака пищевода.

При сравнении содержания компонентов системы активации плазминогена у группы больных I-IIa стадии заболевания в опухоли с уровнем в неизмененной слизистой пищевода не выявлено достоверных отличий концентрации всех исследуемых показателей. Другие исследованные показатели (uPA и PAI-1) у больных Нб стадии в опухолевой ткани, так же как и в первой группе, достоверно не отличались от нормальной слизистой. Нам удалось показать достоверное увеличение уровня uPA и PAI-1 в опухоли больных III стадии по сравнению с уровнем в неизмененной ткани пищевода. В группе больных Иб стадии нами обнаружено достоверное увеличение содержания tPA в неизмененной слизистой по сравнению с опухолевой тканью пищевода (р<0,05). Тенденция к увеличению уровня tPA, появившаяся в неизмененной слизистой больных Иб стадии, у больных III стадии возрастает: средняя концентрация этого показателя в гистологически неизмененной слизистой пищевода в 1,5 раза выше, чем в опухолевой ткани. В группе больных IV стадии обнаружены самые высокие средние уровни uPA и PAI-1 в цитозолях опухолевой ткани: увеличение концентрации этих белков по сравнению с неизмененной тканью пищевода составило, соответственно, uPA - в 11,1 раза и PAI-1 - в 5,6 раза.

Таким образом, на поздних стадиях рака пищевода в опухоли значительно возрастает активация плазминогена по урокиназному типу. При этом можно отметить, также, тенденцию к увеличению уровня активатора тканевого типа в неизмененной слизистой больных раком пищевода, начиная со Иб стадии, что связано с активизацией противоопухолевых защитных механизмов в гистологически неизмененной ткани пищевода.

Последнее время в литературе активно обсуждается возможность использование природных и синтетических ингибиторов активатора плазминогена при лечении больных со злокачественными новообразованиями. На основании обсуждавшихся выше данных успех от подобного лечения наиболее вероятен у больных Нб - VI стадий.

Особый интерес представляло сопоставление компонентов системы активации плазминогена с отдельными показателями классификационной системы TNM. Как показало наше исследование, по мере увеличения глубины инвазии концентрация uPA постепенно снижается. Достоверным является различие между опухолями, соответствующими Т1 и Т4.

Концентрация PAI-1 достоверно увеличивается от Т1 к Т4. Концентрация tPA, напротив, достоверно снижается при увеличении глубины инвазии от Т1 до ТЗ, но несколько возрастает при Т4.

При оценке влияния состояния лимфатических узлов на изучаемые показатели, нами выявлены наибольшие концентрации uPA и PAI-1 в ткани опухоли при Ni (имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами). Однако эти различия недостоверны.

При соотношении концентрации tPA с показателями поражения лимфатических узлов достоверной корреляции выявлено не было.

Метастазы в лимфатические узлы чревного ствола (Ml) были выявлены у 7 пациентов (IV стадия). При сравнении показателей концентрации PAI-1 и tPA этой группы с усредненными данными для всей остальной группы больных без отдаленных метастазов достоверных отличий не выявлено. Но мы выявили тенденцию к увеличению концентрации PAI-1 в опухоли и к уменьшению показателя значения tPA в опухоли. Количество uPA в ткани опухоли достоверно больше при наличии отдаленных метастазов, по сравнению со случаями без отдаленных метастазов. Это наблюдение согласуется с предполагаемой ролью этих белков в злокачественной трансформации ткани слизистой пищевода и последующем распространении опухоли. В свою очередь, в отличие от PAI-1 и uPA, отсутствие корреляции с показателями Т и N и тенденция к уменьшению tPA при наличии отдаленных метастазов, по-видимому, не являются закономерными и однонаправленными.

На основании патоморфологических данных определяли протяжённость опухоли по пищеводу. На корреляцию между размером опухоли и экспрессией тканевых протеаз указывали и другие исследователи [128]. Но в этих работах при оценке размера опухоли использовали данные TNM классификации, а не истинный размер/объём опухолей. Однако, в случае с опухолями пищевода, определяется протяжённость опухоли по пищеводу, что можно измерить с большей степенью точности, а значит и более точно определить степень корреляции. Интересным наблюдением была достоверная и высокая корреляция между уровнем PAI-1 в опухолевой ткани и протяжённостью опухоли по пищеводу. Корреляционная связь прослеживается при исследовании показателя PAI-1 при сравнении групп пациентов с протяжённостью опухоли по пищеводу до 3,0 см и от 5,0 до 8,0 и более см.

Морфологическое изучение опухолей, направленное на установление черт сходства и различия опухоли с исходными тканями, привело к представлению о степени их дифференцировки, что, несомненно, является важным прогностическим фактором исхода заболевания. В нашем исследовании определялась корреляция концентрации uPA, tPA и PAI-1 со степенью дифференцировки опухоли.

Достоверных взаимосвязей уровня компонентов системы активации плазминогена с гистопатологической градацией (степенью дифференцировки опухоли) мы не обнаружили.

Как было отмечено выше, выделяют 6 вариантов форм роста рака пищевода: экзофитная, изъязвлённая с чёткими краями, изъязвлённая с нечёткими краями, поверхностностелющаяся, эндофитная и смешанная. Выявлена зависимость между 5-летней выживаемостью больных после радикальных резекций пищевода и макроскопической формой роста опухоли. Наиболее агрессивно ведут себя новообразования с эндофитной и смешанной формой роста, так как ни один пациент из соответствующих групп не прожил более 5 лет, несмотря на радикальный характер вмешательства [15]. В связи с этим, мы сочли необходимым провести исследование зависимости концентрации uPA, tPA и PAI-1 от формы роста опухоли.

При исследовании концентрации uPA, tPA и PAI-1 в зависимости от формы роста опухоли, достоверным оказалось только отличие показателей uPA и PAI-1. В нашем исследовании выявлено достоверное отличие концентраций uPA и PAI-1 при смешаной форме опухоли от других форм.

В заключении следует отметить, что в опухолевой ткани пищевода мы обнаружили повышенную активацию плазминогена по урокиназному типу с параллельным усилением экспрессии PAI-1, защищающего опухолевую ткань от действия иРА. Напротив, активатор тканевого типа был повышен в гистологически неизмененной слизистой пищевода, что связано с защитными противоопухолевыми процессами в окружающих опухоль тканях. Нами выявлено, что описанные выше изменения наиболее заметны на поздних стадиях заболевания.

Таким образом, результаты изучения системы регуляции плазминогена подтверждают связь экспрессии активаторов плазминогена uPA, tPA и их ингибитора PAI-1 с инвазией и метастазированием рака пищевода, предполагая активное участие исследованных протеаз в биологии опухолево трансформированных тканей. Последующее наблюдение за обследованными группами и изучение их выживаемости, с учетом выявленных рецидивов и метастазов, позволит проверить и обосновать представленные гипотезы.

Дальнейшие исследования, на наш взгляд, должны быть направлены на разработку патогенетических методов лечения рака пищевода, направленных на нормализацию процессов регуляции активности плазминогена, на изучение их роли в прогнозе заболевания.

Данные литературы свидетельствуют о том, что главным инициатором прорастания сосудов в опухолевую ткань считается фактор роста эндотелия сосудов, который является специфическим митогенным сигналом для эндотелиальных клеток, запускающим механизмы клеточного деления и миграции.

Мы исследовали содержание свободного фактора роста эндотелия сосудов в цитозолях опухолей и гистологически неизмененной слизистой 43 больных раком пищевода. У большинства больных уровень ФРЭС в опухоли был выше, чем в нормальной слизистой пищевода, причем наиболее высокие концентрации определялись в опухолях больших размеров с прорастанием окружающей клетчатки, что, по-видимому, отражает активный опухолевый ангиогенез на поздних стадиях заболевания.

Проведённый анализ полученных данных показал, что значимого увеличения среднего уровня ФРЭС в ткани рака пищевода по сравнению с уровнем ФРЭС в неизмененной слизистой пищевода не обнаружено. С другой стороны, попарный тест Вилкоксона для каждого больного раком пищевода показал достоверное увеличение уровня ФРЭС в опухоли по сравнению с нормальной тканью. Уровни ФРЭС в опухоли и неизмененной слизистой пищевода достоверно коррелировали (по тесту Спирмена).

Нами проведена оценка соотношения концентрации ФРЭС в цитозолях опухоли в зависимости от возраста больных. Достоверных корреляций уровня ФРЭС с возрастом больных раком пищевода нами не обнаружено.

Мы провели сравнительный анализ концентрации ФРЭС в опухоли и в неизмененной слизистой пищевода в зависимости от стадии рака пищевода. При сравнении концентрации ФРЭС в опухоли с уровнем в неизмененной слизистой пищевода у больных I-IIa и 116 стадии заболевания не выявлено достоверных отличий. В группе больных III стадии нами обнаружено достоверное увеличение содержания ФРЭС в опухолевой ткани по сравнению с гистологически неизмененной слизистой пищевода, причем при III стадии заболевания концентрация ФРЭС в ткани рака пищевода была в 9,9 раза выше. В опухолях больных IV стадии мы также обнаружили достаточно высокое содержание ФРЭС, однако отличие от других групп не было статистически значимо. При III и IV стадиях заболевания выявили тенденцию к увеличению экспрессии ФРЭС в опухоли, что связано с недостатком диффузного питания в ткани рака пищевода и усилением опухолевого ангиогенеза начиная с III стадии.

Анализ зависимости концентрации ФРЭС в цитозолях опухоли больных раком пищевода от степени дифференцировки опухоли показал, что достоверной взаимосвязи между ними не выявлено. И в то же время нами выявлена достоверная взаимосвязь концентрации ФРЭС в опухолевой ткани пациентов с глубиной инвазии, причем при инвазии адвентиции уровень ФРЭС в опухоли был выше, чем при инвазии мышечной оболочки. Наиболее высокое содержание ФРЭС обнаружено в опухолях с инвазией клетчатки.

Уровень ФРЭС в опухоли достоверно коррелировал с размером опухоли. При увеличении протяжённости опухоли по пищеводу до 8,0 и более см отмечается тенденция к нарастанию экспрессии показателей ФРЭС.

Выявленная нами корреляция уровня ФРЭС с глубиной инвазии и взаимосвязь с протяженностью опухоли по пищеводу подтверждает важную роль этого показателя в местном распространении рака пищевода.

Таким образом, нам удалось продемонстрировать, что при раке пищевода происходят достоверные изменения экспрессии ФРЭС, наблюдавшиеся другими авторами при различных злокачественных новообразованиях. В гистологически неизменной слизистой пищевода и ткани опухоли больных раком пищевода мы обнаружили достаточно высокое содержание ФРЭС, причем у большинства больных уровень ФРЭС в опухоли выше, чем в нормальной слизистой пищевода. Высокое содержание ФРЭС в тканях больных раком пищевода может быть связано не только с опухолевым процессом, но и с состоянием общей гипоксии, которая определяет его дополнительную гиперэкспрессию. Нами выявлено, что наиболее высокие концентрации ФРЭС определяются в опухолях больших размеров с прорастанием окружающей клетчатки в группах больных на поздних стадиях заболевания, что, по-видимому, отражает активный опухолевый ангиогенез у этих пациентов.

ФРЭС играет ключевую роль в неоангиогенезе рака пищевода. Результаты наших клинических исследований, свидетельствуют о том, что экспрессия ФРЭС при раке пищевода имеет, по-видимому, существенное значение для прогноза заболевания. Его высокий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при распространённом раке пищевода. В настоящее время созданы и исследуются новые препараты с антиангиогенными свойствами, и оценка активности ФРЭС-зависимого ангиогенеза является основой для их целенаправленного применения. В настоящее время в доступной отечественной и зарубежной литературе данные о связи тканевой экспрессии ФРЭС с оценкой активности ангиогенеза при раке пищевода найдены нами в ограниченом количестве.

Таким образом, эта проблема требует более углубленного изучения и должна быть направлена на рассмотрение роли фактора роста эндотелия сосудов в прогнозе рака пищевода, разработку патогенетических методов лечения рака пищевода, позволяющих нормализовать процессы регуляции активности ФРЭС.