Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Компоненты метаболитического синдрома у больных с артериальной гипертонией

РГ6 од

- з ноя •

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1:612.015.3

МАМЕДОВ Мехман Ниязи оглы

КОМПОНЕНТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Р.Г. ОГАНОВ доктор биологических наук В.А. МЕТЕЛЬСКАЯ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Т. СТАРКОВА

доктор медицинских наук А.А.АЛЕКСАНДРОВ

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится "/Д " ¡997 г. в "А " часов на

заседании Диссертационного совета Д 074.18.0] при Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины МЗ РФ (101953, г. Москва, Петроверигский пер. 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНИЦ ПМ МЗ РФ.

Автореферат разослан " /О" ркГ£.Ьр1\991 года

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.В. КИСЕЛЕВА

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АО абдоминальное ожирение

Апо А1. аполипопротеин А1

АпоВ аполипопротеин В

Апо В/А1 соотношение аполипопротеина В к

аполипопротеину АI

Гл глюкоза

Гл/Инс соотношение глюкозы к инсулину

ГЛП гиперлипидемия

ГТГ гипертриглицеридемия

ГХС гиперхолестеринемия

ДАД диастолическое артериальное давление

ИМТ индекс массы тела

Инс инсулин

ИНСД инсулин независимый сахарный диабет

ИБС ишемическая болезнь сердца

ЛВП липопротеиды высокой плотности

ЛНП липопротеиды низкой плотности

ЛОНП липопротеиды очень низкой плотности

ЛП(а) липопротеин (а)

МАГ мягкая артериальная гипертония

нтг нарушение толерантности к глюкозе

ОБ окружность бедер

ОТ окружность талии

САД • систолическое артериальное давление

ТГ триглицериды

хс холестерин

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы В эпидемиологических исследованиях, как-одномоментных, так и проспективных, обнаружено более 200 факторов -средовых, наследственных, метаболических, которые в той или иной степени способствуют развитию заболеваний, обусловленных атеросклерозом, в том числе ИБС. Кроме основных факторов риска ИБС (курение, АГ и ГХС), обусловливающих не менее половины всех случаев ИБС, следует выделить и другие факторы, способствующие атерогенезу: ИНСД, гиперинсулинемию, ожирение, повышенный уровень фибриногена в крови (Оганов Р, 1997, Реггашш Е, 1987, НаГ&ег Б, 1993, Ьаакэо М.1993).

В 1988 г. С. Яеауеп ' выдвинул предположение о том, что' инсулинорезистенетность и гиперинсулинемня вовлечены в патогенез таких распространенных заболеваний, как ИБС, ИНСД и АГ. Автор предложил термин "синдром X" для обозначения кластера метаболически связанных факторов, которые обычно имеют тенденцию к аккумуляции у одного и того же индивидуума. К ним относятся резистентность тканей к стимулированной инсулином утилизации глюкозы, НТГ, гиперинсулинемня, АГ, повышенная концентрация в крови ТГ, сопряженная со сниженным уровнем ХС ЛВП. Имеются указания на то, что развитие атеросклероза при инсулинорезистентности сопровождается нарушениями и в системе гемостаза: в частности, замечено повышение свертываемости крови и снижение фибринолитической активности УиЬап-Уаяие1,1991).

Накопленные научные данные свидетельствуют о том, что метаболический синдром играет существенную роль в ускорении развития заболеваний, обусловленных атеросклерозом, претендуя на одно из ключевых мест среди факторов риска. В то же время, нет оснований утверждать, что метаболический синдром является строго определенным комплексом нарушений, характеризующимся одинаковым набором его составляющих компонентов и/или одинаковой их выраженностью у каждого больного. Более того, не вполне ясно, всегда ли одна и та же последовательность нарушений приводит к развитию полного метаболического синдрома. В связи с этим представляется весьма

актуальным провести дифференцированное исследование по выявлению специфики метаболических нарушений у мужчин с АГ, включая изучение основных параметров системы гемостаза. Такое целенаправленное исследование позволит понять, все ли составляющие метаболического синдрома являются обязательными компонентами, при кластеризации которых многократно увеличивается риск ИБС. Кроме того, актуальным представляется оценить, каков атерогенный потенциал сочетания трех или двух компонентов метаболического синдрома, одним из которых является АГ, какие сочетания в наибольшей степени ассоциируются с ИБС, можно ли какие-либо из этих сочетаний рассматривать как "скрытую" форму инсулинорезистентности, или как раннюю стадию метаболического синдрома.

Цель исследования Изучить сочетающиеся с АГ метаболические нарушения, составляющие синдром инсулинорезистентности, выявить и охарактеризовать их специфику, оценить атерогенный потенциал сочетания двух-трех компонентов и полного метаболического синдрома. Задачи исследования

1. В группе лиц с диагностированной 4-6 лет назад АГ выявить, в каком . проценте случаев встречаются различные сочетания компонентов

метаболического синдрома.

2. В группах с различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома провести сравнительный анализ таких гемодинамических показателей, как АД (САД и ДАД) и ЧСС.

3. Изучить особенности липидных нарушений при метаболическом ' синдроме.

4. Выявить возможный вклад АО в метаболический синдром.

5. Провести сравнительный анализ динамики показателей углеводного обмена на фоне пероральной нагрузки глюкозой в группах с различными сочетаниями компонентами метаболического синдрома.

6. Сравнить различные критерии диагностики инсулинорезистентности в группах с различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома.

7. Изучить нарушения системы гемостаза при метаболическом синдроме.

8. Проанализировать связь метаболического синдрома с наличием ИБС.

Научная новизна Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование больных с АГ с целью выявления у них метаболических нарушеннй, лежащих в основе синдрома инсулинорезистентности. Показана роль АО как возможного ключевого фактора инсулинорезистентности в группе мужчин среднего возраста из Московской популяции, страдающих АГ. В ходе анализа липидного профиля обнаружена специфика, состоящая в том, что липидные сдвиги при метаболическом синдроме у российских мужчин с АГ характеризуются не только повышением ХС ЛОНП и снижением ХС ЛВП, но и увеличением ХС ЛПН. Показано, что выявленные случаи ИБС в основном аккумулируются как в группе с полным метаболическим синдромом, так и при сочетании трех компонентов - АГ, АО и ГЛП, т. е. без проявлений нарушенного обмена углеводов в виде НТГ.

Практическая значимость Соотношение глюкоза/инсулин натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой при значении меньше 6 является критерием инсулинорезистентности. При этом определение инсулинорезистентности натощак более доступно и может быть предложено для использования в клинике, тогда как соотношение после нагрузки глюкозой оказывалось более чувствительным маркером для выявления скрытой (латентной) инсулинорезистентности. В результате работы предложено оценивать отношение ОТ/ОБ для характеристики регионарного распределения жира, что, наряду с определением ИМТ, позволяет более точно диагностировать тип ожирения.

Внедрение Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела профилактики внугренных болезней ГНИЦ ПМ МЗРФ.

Апробация работы Материалы доложены на межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ МЗ России по апробации кандидатских диссертаций 11.09.1997.

Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ и 1 принята в печать. Материалы доложены: на I конгрессе ассоциации кардиологов СНГ (май 1997 г., Москва), на IX Международном Дрезденском симпозиуме по липопротеидам и атеросклерозу (июнь 1997 г., Дрезден, Германия), на XII конгрессе Американского общества гипертонии (май 1997 г., Сан-

Франциско, США), на I конгрессе стран Средниземноморья по профилактической кардиологии (май 1997 г., Исфахан, Иран), на IV Международной конференции по профилактической кардиологии (июнь 1997 г., Монреаль, Канада), на VIII Европейской конференции по гипертонии (июнь 1997 г., Милан, Италия).

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 25 отечественных и 109 иностранных источников. Диссертация изложена на /.0/ страницах машинописи, иллюстрирована 13 таблицами, 21 рисунком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных больных. В исследование включено 122 мужчины в возрасте 35-66 лет, проживающих в Москве, у которых 4-6 лет назад при профилактическом обследовании в ГНИЦ ПМ была выявлена мягкая или умеренная АГ, согласно критериям ВОЗ (1996). Отсутствовала возможность проследить динамику изучаемых метаболических показателей, поэтому исследование носит одномоментный характер. Критерии исключения пациентов из исследования: тяжелые нарушения ритма; хроническая сердечная недостаточность II-III ст.; нарушение мозгового кровообращения; нарушение функции печени, почек.

Методы клинического обследования. Протокол обследования включал: (1) измерение АД двухкратно с интервалом 10 минут в положении сидя во время двух визитов. (2) антропометрическое обследование: измерение роста и массы тела, ОТ и ОБ. ИМТ (индекс Кетле) рассчитывали как соотношение массы тела в кг к росту в м2. Для оценки абдоминального типа ожирения рассчитывали величину отношения ОТ/ОБ; (3) стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC (семейный анамнез, статус курения, потребления алкоголя, диетологический опрос, неврологический и диабетический статусы, опрос по течению АГ и сопутствующим заболеваниям); (4) регистрация ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях; (5) эхокардиографическое исследование

проводилось в М режиме'(одномерная эхокардиография) по методу Penn convertion (Devcreux R et al. J 987).

ИБС диагностировали на основании данных анамнеза, физикального и инструментального обследования, включая стандартный опросник ВОЗ на выявление болей в грудной клетке при физическом напряжении и наличие перенесенного инфаркта миокарда (Rose G.,Blackburn Н., 1968)), изменения на ЭКГ (характерные для стенокардии и перенесенного, инфаркта миокарда по Миннесотскому коду). По результатам проведенного обследования среди 122-х мужчин с АГ выявлено 52 случая ИБС.

Биохимические метрды.. Кровь из локтевой вены брали утром натощак после 12 часового голодания. Сыворотку получали центрифугированием в течение 20 минут, при 2500 об/мин и темпратуре 4й С.

Содержание общих ХС и ТГ определяли энзимати чески с помощью наборов фирмы "Randox" на автоанализаторе "Centnfichem-600", ХС ЛВП • на автоанализаторе "Техникон ААГГ (США) после осаждения из сыворотки ano В-содержашнх ЛНП и ЛОНП фосфорновольфрамовой кислотой. ХС ЛНП вычисляли по формуле Friedwald et al (1972).

Количественное определение ano AI и В проводили методом иммунонефелометрии на автоанализаторе фирмы "Behring" с применением антисывороток н контрольно-калибровочного материала той же фирмы. Уровень ЛП (а) определяли методом "ракетного" иммуноэлектрофореза.

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови натощак, через 60 и 120 минут после приема глюкозы определяли глюкозооксидазном методом экспресс-анализом на глюкометре "Эксан'-Г". Содержание

иммунореактивного инсулина в сыворотке крови определяли натощак, через 60 и 120 минут после нагрузки глюкозой с помощью стандартных радионммуннологнческих наборов "Рио-Инс-ПГ-125".

Для регистрации параметров гемостаза кровь брали в отдельные силиконированные пробирки, содержащие 3.8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1 (Ratky S, 1977). Плазму получали центрифугированием при 3000 об/ынн, 15 минут при температуре 4° С.

Уровень фибриногена определяли методом Gauss по времени образования сгустка; Активность VII фактора также определяли по времени

образования сгустка. Фибринолитическую активность эуглобулиновой фракции цитратной плазмы определяли путем измерения времени спонтанного лизиса сгустка.

Для диагностики метаболического синдрома использовались следующие критерии: АГ диагностировали при ДАД > 90 мм рт.ст. и/или САД 2: 140 мм рт.ст., Для анализа использовали среднюю величину их четырех измерений. Если во всех измерениях регистрировали САД > 140 и/или ДАД > 90 мм рт ст., то ставили диагноз стабильной АГ. Если по результатам хотя бы одного из четырех измерений ДАД было < 90 и/или САД < 140 мм рт ст., то считалось, что у пациента лабильное течение АГ. ГЛП диагностировали, если уровень общего ХС > 200 мг/дл и/или ТГ 2: 150 мг/дл; критерием АО считали ИМТ, равный или выше 26 кг/м2 при ОТ/ОБ > 0.90. Показателем НТГ, согласно критериям. ВОЗ по сахарному диабету, считали уровень глюкозы в капиллярной крови выше 120 мг/дл, но ниже 180 мг/дл через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой (75 г), если уровень глюкозы натощак не превышал 120 мг/дл.

Статистическая обработка.. Результаты обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statistica". Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (М±т). Достоверность различий оценивали по меритерию Стыодента для независимых выборок. Корреляционный анализ связей клинических и лабораторных данных проводили с помощью метода Spearman. Уровень значимости р<0.05 считали достоверным. Достоверность частотных различий оценивали по методу хи-квадрат; считали что, при X2 > 3.84 р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все 122 обследованных больных распределились на группы в соответствии с наличием у них одного, двух, трех или четырех наиболее изученных компонентов метаболического синдрома:

I группа - больные с изолированной АГ, 13 человек, 10.6 % от общего числа больных;

II группа - больные с сочетанием АГ и АО, 15 человек, 12.3 %;

III группа - больные с комбинацией АГ и ГЛП, 14 человек, 11.5 %;

IV группа - больные с сочетанием АГ, АО и ГЛП 45 человек, 36.9 %;

V группа - больные с полным метаболическим синдромом, с комбинацией АГ, АО, ГЛП и НТГ 27 человек, 22.1 % от общего числа больных;

Остальные 8 человек (6.6 %) имели сочетание АГ с НТГ и распределились по статистически не значимым группам. В данной работе-анализируются первые, наибольшие по численности, пять групп.

Антропометрические и гемодинамические показатели у лиц с различными компонентами метаболического синдрома

Группы мужчин с различным набором компонентов метаболического синдрома не различались по среднему возрасту, который составил 54+1.8 лет.

При диагностике АГ по уровню САД (Рис.1) стабильная мягкая АГ была выявлена в 76 %, а лабильная мягкая АГ в 11 % случаев, тогда как при оценке по уровню ДАД стабильная мягкая АГ наблюдалась в 63%, а лабильная мягкая АГ в 25% случаев.

по уровню САД по уровню ДАД

76%

Q лабильная МАГ

■ стабильная МАГ

■ узренная АГ

Рис. 1 Распределение больных по характеру течения АГ ( в %)

Умеренная АГ встречалась в 13% при оценке АД по уровню САД, и в 12% случаев при оценке по уровю ДАД. Иными словами, в обследованной группе больных стабильная мягкая АГ, диагностированная и по САД, и по ДАД, имела место чаще, чем умеренная АГ (р<0.01 по хи-квадрат). У больных с различными сочетаниями компонентов метаболического синдрома средние уровни САД и ДАД в первых четырех группах статистически не различались. У больных V группы уровень САД был достоверно более высоким по сравнению с больными с I группы (160±5 против 141+8 мм рт ст, р<0.05); по среднему уровню ДАД отмечалась тенденция (0.05<р<0.1) к более высоким значениям (95+2 мм рт ст), по сравнению с больными I группы (87+4 мм рт ст) или III группы (88+3 мм рт ст).

Таким образом, сочетание АГ с другими компонентами полного метаболического синдрома сопровождалось более высокими уровнями САД и ДАД за счет большего числа случаев стабильной мягкой и умеренной АГ. Это нашло свое отражение в достоверно более высоких уровнях САД и ДАД у больных с полным метаболическим синдромом по сравнению с больными, имеющими изолированную АГ.

Группы больных относящихся к I и III группам статистически не различались по ИМТ. Во II группе больных ИМТ составил 28±0.94, в IV группе - 30±0.5б, у больных с полным метаболическим синдромом - 32+0.73 кг/м2, что было статистически выше по сравнению с I и III группами (р<0.01). Даже среди больных с АО имелись различия: наибольшими были значения ИМТ в V группе с полным набором компонентов метаболического синдрома, что было статистически достоверно выше по сравнению с II и IV группами (р<0.05).

Отношение ОТ/ОБ в группах имело следующие значения: во II группе -0.9б±0.01, в IV группе - 0.97+0.01 и в V группе - 0,98±0.01, по сравнению с I -0.8б±0.01 или с III группой - 0.85±0.01 (р<0.001). Мевду группами больных с АО достоверных различий по отношению ОТ/ОБ не выявлено.

Таким образом, избыточная масса тела у больных АГ была сопряжена с абдоминальным типом жироотложения; в то же время, изменения величин избыточной массы тела по мере присоединения к АГ двух или трех

факторов риска ИБС (ГЛП, ИМТ и НТГ) сопровождались параллельной динамикой отношения ОТ/ОБ как показателя ожирения по абдоминальному типу.

Особенности липидных нарушений у мужчин с различными компонентами метаболического синдрома Сравнительная характеристика показателей спектра липопротеидов плазмы крови в группах с различными составляющими метаболического синдрома представлена в Табл. 1. Концентрация общего ХС была одинаково достоверно выше в группах больных с ГЛП (III, IV и V) по сравнению с I и II группами (р<0.01). По среднему уровню ТГ группы лиц с изолированной АГ и с двумя составляющими метаболического синдрома (И и III группы) не различались. В группах с тремя и четырьмя компонентами метаболического синдрома (IV и V группы) уровень ТГ оказался достоверно более высоким по сравнению с первыми тремя группами (р<0.001 во всех случаях).

Таблица 1. Показатели системы лнпопротепдов в исследуемых группах

Показатели I группа II группа III группа IV группа V группа

мг/дл n=13 п=15 п=14 п=45 п=27

Общий ХС 180±4 175±4 231±1 Г* 243±6" 236±9'*

ТГ 75±П 89+6 95±16 174±14'"i 203+17'*&

ХСЛНП 106+13 112±4 154+7*# 157+5'* 153±9'*

ХСЛВП 48+2 4б±2 48±2 44±1 41±1ад

Ano AI 128±8 124±3 151±8*' 132±3 128±4

Ало В 90±7 90±4 119±12'* 136±4*' 138±5*#

Ano B/AI 0.74±0.09 0.73±0.04 0.82±0.10 1.04±0.04,№ ,10±0.05'tó

Лп(а) 7.5+1.4 22.4±7.2 39.4±14.5' 30.9±6.4' 30.3±7.5*

* р<0.05 по сравнению с I группой, # по сравнению с II группой, & по

сравнению с III группой

Уровень ХС ЛВП у больных первых трех групп достоверно не различался. В V группе больных уровень ХС ЛВП был достоверно более низким по сравнению с первыми тремя группами. По уровню ХС ЛНП

больные I и И групп достоверно не различались. В группах с ГЛП показатели ХС ЛНП были достоверно выше по сравнению с первыми двумя группами.

Анализ ГЛП по классификации Фредриксона показал, что в III группе (п=14), На тип обнаружен у 10 человек, IIb тип - у 4 человек. В группе больных с сочетанием трех компонентов (п=45) у 20 человек выявлена ГЛП II а типа, у 22 - IIb типа, а у 3 человек - IV типа. В группе с полным метаболическим синдромом (п=27) у 7 человек обнаружена ГЛП IIa типа, у 17 - IIb типа, а у 3 человек - IV типа.

При одинаковых критериях ГЛП для всех больных оказалось, что у больных IV группы, более высокий уровень общего ХС сопряжен с повышенным уровнем ТГ; в V группе • уровни общего ХС и ТГ оказались наиболее высокими. По мере присоединения к АГ ГЛП, АО и НТГ увеличивалось число случаев ГЛП IIb и IV типа, при этом ГЛП IIa типа встречалась в единичных.случаях.

Уровень ano AI оказался наиболее высоким в III группе. Остальные четыре группы по уровню ano AI между собой не различались. В группах больных с ГЛП уровень ano В оказался, естественно, более высоким, достигая наибольшего значения в группе больных с полным метаболическим синдромом.

Величина отношения Ano В/AI, значение которого, превышающее 1.0, считается аполипопротеиновым индексом атерогенности (Перова Н, 1982), была достоверно более высокой в IV и V группах по сравнению с II и III группами (р<0.001).

Более высокое соотношение ano B/AI в последних двух группах было обусловлено, в основном, высоким уровнем ano В. Можно предположить, что повышенный уровень ano AI в III группе носит компенсаторный характер, поскольку различия по уровню ano AI в остальных четырех группах отсутствуют.

Концентрация ЛП(а), уровень которого, превышающий по данным разных литературы 25-30 мг/дл, ассоциируется с повышенным риском ИБС (Tompson G, 1991), оказалась наименьшей в I группе; во II группе имелась

тенденция к более высокому уровню этого показателя, тогда как в III - V группах обнаружено значимо более высокое содержание ЛП(а) по сравнению с I группой.

Как и в других исследованиях, посвященных изучению метаболического синдрома (Fortbonne А, 1993, Mazone Т, 1984, Vague Р, 1992), в работе обнаружена высоко достоверная положительная корреляция между уровнем инсулина, определенного в крови натощак, и содержанием ТГ в сыворотке крови (г=0.58), с одной стороны, и отрицательная корреляция между уровнем инсулина и ХС ЛВП (г=-0.41), с другой. Однако, в отличие от большинства работ (Fortbonne A. et al., 1993, Laakso М. et al.,1993) была обнаружена и положительная корреляция между уровнем инсулина и содержанием общего ХС (г=0.37) и ХС ЛНП (г=0.24).

Согласно полученным результатам, гиперинсулинемия натощак (>16 .мкед/мл) ассоциировалась с достоверно более высоким уровнем общего ХС и ХС ЛНП. Такие же данные определены при оценке инсулннорезистентности по соотношению Гл/Инс, как в состояние натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой: больные с инсулинорезистентностыо в обоих случаях имели достоверно более высокий уровень общего ХС и ХС ЛНП.

Динамика уровня глюкозы и инсулина на фоне углеводной нагрузки у лиц с различными компонентами метаболического синдрома

Сравнительная оценка показателей гликемического профиля в капиллярной крови больных с различными составляющими метаболического синдрома представлена на Рис.2. Уровень глюкозы в капиллярной крови натощак не различался в первых четырех группах. В группе больных, с полным метаболическим синдромом, обнаружена ■ достоверно более высокая, чем в остальных группах, концентрация глюкозы крови натощак -115±7 мг/дл (р<0.001) и через час после нагрузки глюкозой (р<0.001). Через 2 часа после нагрузки глюкозой уровень ее в крови у больных V группы продолжал оставаться достоверно более высоким (152±8 мг/дл), чем в остальных группах, где содержание глюкозы практически вернулось к исходным значениям. При этом, уровень глюкозы в первых четырех группах через 2 часа не различался.

Группы

-III

-»-IV

-e-v

через 60 минут

через 120 минут

Рис. 2 Динамика глюкозы капиллярной крови яа фоне нагрузки глюкозой у лиц с различными компонентами метаболического синдрома

Итак, у больных с полным метаболическим синдромом оказалось высоким не только содержание глюкозы через 2 часа после нагрузки глюкозой, но и уровень глюкозы натощак по сравнению с первыми четырьмя группами. Анализ динамики концентрации глюкозы на фоне. нагрузки обнаружил, что у больных II и IV группы уровень глюкозы через 2 часа также оказался более высоким по сравнению с исходным: 93±4 против 80±3 мг/дл, р<0.05 и 91±3 против 82±2 мг/да, р<0.05, соответственно. Рис. 3 демонстрирует, что уровень инсулина натощак у больных I и III групп был, довольно низким: 3.9±0.5 мкед/мл в I группе, и 5.8±1.7 мкед/мл в III группе. У больных И группы этот показатель составил 7.4±1.6 мкед/мл; у больных IV группы концентрация Инсулина натощак была равна 14.5±1.7 мкед/мл, а при полном метаболическом синдроме - 17.8±2.7 мкед/мл, что . достоверно более высоко по сравнению с первыми тремя группами. Через 2 часа после нагрузки глюкозой концентрация инсулина снижалась от пикового уровня через 1 час в • первых четырех ни в одной группе концентрация инсулина не возвращалась к

Группы

—е- П

-Ш

—»-IV

N

^ //

через 60 нинут

мера 120 минут

Рис. 3 Динамит концентрации инсулина в плазме на фот нагрузки глюкозой

исходному, оставаясь достоверно более высокой по сравнению с уровнем инсулина натощак. Она составила 16.1±3.2 мкед/мл - в I группе (р<0.001 -достоверность различия между уровнем натоша* и через 2 часа после нагрузки глюкозой); во II группе - 25.3±3.2 мкед/мя (р<0.05); в III группе -14.8± 3.4 (р<0.05); в IV группе 40.9±5.1 мкед/мл (р<0.001). Среди первых четырех групп наименьшая концентрация инсулина через 2 часа отмечена у больных I и Ш групп. Во II группе концентрация инсулина имела тенденцию к более высоким значениям по сравнению с III группой, а в IV группе значение инсулина оказалось более высоким по сравнению с первыми тремя группами (р<0.05 во всех случаях). Уровень инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой в группе с полным метаболическим синдромом был наиболее высоким, не отличался от пикового уровня и составил 72.6±9.3 мкед/мл, что оказалось достоверно выше (р<0.001) по сравнению ■ с больными, " имеющими две и три " 'составляющие метаболического синдрома.

о

Сравнительный анализ показателей инсулинорезистентности Для непосредственной оценки инсулинорезистентности в условиях in vivo в литературе используется целый ряд методов (Winocour Р et al, 1993,

Mattews D et al.,1993). Наиболее адекватным в настоящее время считается метод эугликемиического гиперинсулинемического клямпа (De Fronzo R et al, 1991). Однако, он довольно сложен и имеет ограниченное применение в исследовательских целях в высокоспециализированных учреждениях. Наиболее простым и широко используемым подходом является тест с пероральной нагрузкой глюкозой. Недавно было обнаружено (Саго J, 1991), что оценка инсулинорезистентности по величине отношения Гл/Инс, определяемого натощак, довольно хорошо коррелирует с данными по определению инсулинорезистентности методами эугликемического клямпа и теста с пероральной нагрузкой глюкозой. Более того, было показано, что определяемая натощак величина отношения Гл (мг/дл)/Инс (мкед/мл) < 6.0 характерна для больных с ожирением, НТГ, и метаболическим синдромом X. Инсулинорезистентное состояние косвенно характеризуется и наличием гиперянсулинемии, которая считается компенсаторным проявлением сниженной чувствительности тканей к действию инсулина (Smith Е.1986).

В настоящей работе для оценки инсулинорезистентности использовано определение уровня инсулина натощак (дня выявления гиперинсулинемии), расчет отношения Гл/Инс, как натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Для диагностики инсулинорезистентности по данным, определенным после нагрузки глюкозой использован тот же критерий отношения Гл/Инс<6.0, исходя из предположения, что при . нормальной чувствительности к инсулину через 2 часа уровни глюкозы и инсулина должны возвратиться к исходным значениям и, соответственно, их соотношение в норме будет выше этого критерия.

Анализ распределения больных по квартилям уровня инсулина натощак показал, что по мере нарастания концентрации инсулина уровни САД и ДАД достоверно не изменялись. Больные, относящиеся к первому квартилю, не имели АО, о котором судили по сочетанию показателей ИМТ и ОТ/ОБ; тогда как повышение уровня инсулина, начиная со второго квартиля сопровождалось выраженным АО. Более высокий уровень инсулина сопряжен с достоверно более высоким уровнем ТГ (28б±31.2 мг/дл в IV кварт, против 97±11.1 в I кварт., р<0.001) наряду со сниженным содержанием ХС ЛВП особенно, заметным между первым и четвертым квартилем (39±1.4 против 4б±1.3 мг/дл, р<0.001). Обращает на себя

внимание нарастание уровня общего ХС (254±11.3 мг/дл в IV кварт, против 198±5.б в I кварт.) и ХС ЛНП по мере увеличения концентрации инсулина. Указанные различия в уровне липопротеидов в квартилях распределения обследованной группы по-уровню инсулина натощак сопровождались соответствующими изменениями основных апобелков: достоверном более низким уровнем ano AI в четвертом квартиле по сравнению с первыми тремя и высоким уровнем ano В и соответственно, величины ano B/AI. Повышение уровня инсулина натощак от первого к четвертому квартилю сочеталось с достоверным повышением концентрации глюкозы как натощак (от 83.0±3.8 до 99.614.8 мг/дл, р<0.01), так и через 2 часа после нагрузки глюкозой (от 93.0±5.3 до 123.0±7.3, р<0.01).

По результатам расчета отношения Гл/Инс как показателя инсулинорезистентности (натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой) статистических различий между больными I группы (25.2±3.4) и III группы (20.3±4.5) не обнаружено. В IV и V группах величина отношения Гл/Инс оказалась достоверно меньше (8.6±0.8 и 7.6+0.9 мкед/мл, р<0.01) по сравнению с больными I, II и III групп.

Через 2 часа после нагрузки глюкозой у больных с нормальной массой тела (I и III группы) показатели соотношения Гл/Инс оказались относительно высокими по сравнению с группами больных с ожирением. Во II группе больных, обнаружена тенденция к более низкому соотношению Гл/Инс через 2 часа после нагрузки глюкозой по сравнению с I группой (4.9±0.8 против 9.1 ±1.9, 0.1<р<0.05). ВIV группе соотношение Гл/Инс через 2 часа составило 4.2±0.6 и оказалось более низкий по сравнению с I и III группами, при этом различий между показателями во II и IV группах не обнаружено. В первых четырех группах показатели соотношения Гл/Инс через 2 часа оказались достоверно выше, чем через 1 час после нагрузки глюкозой, и ниже по сравнению с уровнем Гл/Инс натощак. У больных с полным метаболическим синдромом соотношение Гл/Инс через 2 часа после нагрузки в отличие от первых четырех групп не отличалось от такового через 1 час и оказалось наименьшим - 2.5±0.4 по сравнению с группами больных с двумя и тремя составляющими синдрома.

Таким образом, по мере присоединения к сочетанию АГ с АО таких компонентов метаболического синдрома, как ГЛП и НТГ, наблюдалась тенденция к более низким значениям показателя Гл/Инс, как натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой, что можно трактовать как следствие боле выраженной инсулинорезистентности.

В Табл.2 представлены результаты анализа уровней изучаемых показателей в подгруппах с низкой и нормальной величиной соотношения Гл/Инс, определенного, соответственно, натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Таблица 2. Соотношения Гл/Инс натощак и через 2 часа после нагрузки

и компоненты метаболического синдрома

Гл/Инс < 6.0 Гл/Инс £ 6.0 натощак п=35 п=87 Гл/Инс < 6.0 Гл/Инс £ 6.0 через 2 часа п=77 п=34

Гл/Инс 4.3±0.2"' 19.7±1.7 2.69±0.15"*" 12.08±1.23

ИМТ, кг/м* 32±0.7 27±0.4 30±0.5" 27±0.8

ОТ/ОБ 0.98±0.01 0.93±0.01 0.96+0.01" 0.91±0.01

САД, мм рт ст 157±3 153±2 158±2 152±4

ДАД, мм рт ст 96±2* 91±1 93+1 92±2

Общий ХС, мг/дл 254+9.0 212±4.2 229±5.9** 207±5.4

ТГ, мг/дл 25б±27.8 12б±7.9 85116.3м" 111 ±7.8

ХСЛНП, мг/дл 159±7.5* 140±4.4 148±5.0 134±6.9

ХС ЛВП, мг/дл 41±1.3* 45±.8 43±0.9" 47±1.25

Гл натощак, мг% 87±3 90±3 88±2 87±5

Инс натощак, мкед/мл 24.7±2.0"" ' 6.8±0.5 15.2±1.4*"' 5.6±0.6

* р<0.05; *** р<0.001 # р<0.05; # # р«Ш; # # # р<0.001

Инсулинорезистентность, оцениваемая по обоим критериям, сопровождалась более высокими показателями ожирения по абдоминальному типу. В обоих случаях инсулинорезистентность сочеталась с ГТГ, низким уровнем ХС ЛВП, и ГХС.

Таким образом, инсулинорезистентность, определяемая по отношению Гл/Инс< 6.0 натощак или через 2 часа после нагрузки, ассоциируется с метаболическими нарушениями, выраженными практически в одинаковой степени. Показано, что по базальному показателю удается

идентифицировать инсулинорезистентность в 28% случаев против 69% при оценке через 2 часа после нагрузки глюкозой (р<0.05, хи-квадрат). Это означает, что правильность прогноза в последнем случае более, чем в 2 раза выше, чем при определении натощак. Инсулинорезистенность, определенная по отношению натощак, приблизительно в два раза реже была сопряжена с тремя или четырьмя компонентами метаболического синдрома, чем при ее определении после нагрузки (43% против 79%, р<0.05, хи-квадрат). Иными словами, величина отношения Гл/Инс<6.0 через 2 часа после нагрузки глюкозой является более чувствительным показателем инсулинорезистентности, чем, значение натощак. При описании синдрома X G. Reaven (1988) не включил в число его составляющих компонентов ожирение. Однако, результаты более поздних исследований (Bjomtrop Р, 1990) и полученные в этой работе свидетельствуют о том, что ожирение, особенно по абдоминальному типу, играет существенную роль в развитии каскада метаболических нарушений. Это позволяет считать его полноправным составляющим синдрома инсулинорезистентности. Установлено, что между инсулинорезистентностыо и ожирением имеется высокая корреляция: г=0.57 между ожирением и базальным уровнем инсулина, г=-0.54 между ожирением и соотношением Гл/Инс натощак, г=-0.41 между ожирением и соотношением Гл/Инс через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Обнаружена высокая положительная корреляция между базальным уровнем инсулина и величиной ОТ/ОБ как показателем АО (г=0.48). Анализ ИМТ и ОТ/ОБ показал, что у больных II группы имеется тенденция более . высокому базальному уровню инсулина по сравнеишо с больными I и III групп. Различия в уровне инсулина через 2 часа после нагрузки между указанными группами достигли статистической значимости. Исходя из этих данных, можно заключить, что у больных II группы, имеет место "скрытая" или латентная инсулинорезистентность, диагностированная по наличию ожирения.

Сравнительный анализ больных IV группы показал, что присоединение ожирения сопряжено с выраженными атерогенными изменениями как в спектре липопротеидов, так и в показателях инсулинорезистентности. Группа больных с полным метоболическим

синдромом характеризовалась максимальным уровнем всех его составляющих а именно АГ, ГЛП, инсулинорезистентности и АО.

Полученные данные позволяют полагать, что АО при его сочетании с АГ или в комбинации с АГ и ГЛП может быть механизмом, запускающим развитие инсулинорезистентности.

Нарушения системы гемостаза при метаболическом синдроме

В группах с различными составляющими метаболического синдро^ проведена сравнительная оценка параметров системы гемостаза, включающих показатели системы свертывания (фибриноген, VII фактор), и фибринолиза (фибринолитическая активность крови).

Уровень фибриногена в первых трех группах был одинаковым и варьировал по средним величинам от 2.35+0.12 г/л в I группе до 2.6±0.13 г/л у больных III группы. ВIV группе уровень фибриногена составил 2.42Ю.09 г/л и оказался более высоким по сравнению с больными, I и II групп (р<0.001). Достоверно наиболее высоким уровень фибриногена оказался у больных V группы (3.30±0.18 г/л).

Уровень VII фактора свертывания в I, II и III группах больных не различался и составлял 86.4±8.4 % в I, 88.1±11.5 % во II и 100.4+14.0 % в III группе. У больных IV группы, концентрация VII фактора оказалась достоверно более высокой по сравнению с первыми тремя группами и составила 131.9±6.9% . Наиболее высоким уровень VII фактора оказался у . больных с полным метаболическим синдромом - 155.б±13.6 %.

Наиболее высокая фибринолитическая активность крови обнаружена у больных в I и III группах (время лизиса сгустка было в этих группах наименьшим и составило 238±17 мин. в I и 252+16 мин. в III группе). Во II группе имела место более низкая фибринолитическая активность, т.е. удлинение времени лизиса до 252±16 мин. У больных IV и V групп фибринолитическая активность оказалась достоверно более'' низкой по сравнению с I группой, где время лизиса составило 278+7 мин. в IV группе и 280+9 мин. в группе с полным синдромом.

При анализе параметров системы гемостаза в зависимости от проявления инсулинорезистентности, определенной как гиперинсулинемия

(четвертый квартиль) или как отношение Гл/Инс < 6.0 натощак и через 2 часа, оказалось, что уровень VII фактора коагуляции у этих больных по сравнению с больными с нормальной чувствительностью к инсулину был достоверно более высоким (141±8.4% против 97±12.1%). При этом фибринолитическая активность у инсулинорезистентных больных оказалась достоверно более низкой (повышено время лизиса фибринового сгустка: до 277±б мин. против 248±11 мин).

В Табл.3 приведены результаты анализа ' параметров системы гемостаза в зависимости от наличия или отсутствия ГТГ. ГТГ сопряжена с АО и инсулинорезистентностью, определенной по трем критериям. Наряду с этим больные с ГТГ отличались более высоким уровнем фибриногена и VII фактора коагуляции. Вместе с тем оказалось что повышенный уровень ТГ сопровождается гипофибринолизом.

Таблица 3. Гипертриглнцеридемия и нарушения системы гемостаза

Показатели ТГ< 150 мг/дл ТГ^ 150 мг/дл

п=72 п=50

ТГ, мг/дл 93.0±3.4 268.9±19.2"'

Общий ХС, мг/дл 206.2+4.03 249.3±7.42*"

ХС ЛВП, мг/дл 47.4±0.78 39.7+0.93"*

Глюкоза натощак, мг/дл 85.02±2.47 95.83±4.38*

Инсулин натощак, мкед/мл 8.3±0.9 17.2±1.8*"

Фибриноген, г/л 2.8±0.09 3.0+0.12*

VII фактор, % 120.6+7.9 139.6+10.7'

Фибрин, активность, мин. 253.8±6.3 280.9±6.7"

♦ - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001.

Основываясь на совокупности всех полученных результатов по анализу системы гемостаза, можно заключить, что у больных IV и V групп активность свертывающей системы повышена по сравнению с больными I, II и III групп. При этом, во II группе имела место тенденция (0.05<р<0.1) к гипофибринолизу, а у больных IV и V групп фибринолитическая активность оказалась наиболее низкой. Более того, наличие атерогенных сдвигов в липидном спектре, в первую очередь ГТГ, вместе с наличием

инсулинорезистентности сопряжено с нарушениями системы свертывания и фибринолиза.

Полученные результаты о связи гиперинсулинемии и ГТГ с нарушениями системы гемостаза хорошо согласуются с данными литературы (Reaven G, 1989, Juhan Vague I, 1991). Особый интерес представляет установленная корреляция между инсулинорезистентностью и фибринолитической активностью (г=0.25 между базальным уровнем инсулина и фибринолитической активностью; г=-0.2б между базальным отношением Гл/Инс и фибринолитической активностью).

Наряду с этим, была обнаружена достоверная корреляционная связь между уровнем базального инсулина и уровнем VII фактора коагуляции (г=0.34). Положительная корреляция между концентрацией/активностью фактора VII и уровнем ТГ обнаружена в литературе (Thomas А, 1986). Полагают, что эта взаимосвязь во многом обусловлена жировым составом пищи (Avellone G, 1990).

Анализ корреляционной зависимости между уровнем ТГ и параметрами гемостаза выявил слабую, но достоверную корреляцию с фибринолитической активностью (время лизиса сгустка - г=0.22) и с VII фактором (г=0.24). Вместе с тем, анализ распределения больных по уровню ТГ выявил сопряженность ГТГ (ТГ>150 мг/дл) не только с повышенным уровнем VII фактора, но и с более высокой концентрацией фибриногена, т. е. связь с факторами, свидетельствующими о гиперкоагуляции.

Ассоциация компонентов метаболического синдрома с ИБС.

Анализ результатов по выявлению случаев ИБС показал, что среди обследованных 122 мужчин ИБС имела место у 52 человек, т.е. в 43% случаев.

В I группе больных стенокардия напряжения выявлена у 2 мужчин из 13; во III группе больных у 3 мужчин из 15; в III группе больных у 2 мужчин из 14; в IV группе больных у 22 мужчин из 45 (49%); в V группе у 15 мужчин из 27 (55%). Таким образом, ИБС в первых трех группах встречается в единичных случаях. Среди 122 обследованных больных 14 мужчин перенесли инфаркт миокарда различной локализации. Из них 6 больных

результаты анализа случаев ИБС (в процентах) в зависимости от наличия инсулинорезистентности, определенной различными методами.

I - Ш квартили

IV квартиль

Гл/Инс<б.О

ИнсушшорезислЕНТяскль по уровню базального „ /1/Ь^й0 инсулина (квартили) ^

ИнсупинорезшлЕНТность

по соотноцению базального уроня глкхозы на инсулин

ШИнс<6.0

Инсулнорезиствшность по соотноцению глкхозы на инсулин через 2 часа после нагрузки глюкозой

Рис. 4 ИБС (в %) и показатели инсулинорезистентности

Из всех 52-х больных ИБС почти половина -25 человек (48%) попали в четвертый квартиль распределения обследованных мужчин по уровню инсулина. В группу инсулинорезистентных больных выявленных по показателю Гл/Инс< 6.0 натощак - 36% больных ИБС, а по величине Гл/Инс через 2 часа после нагрузки < 6.0 - 78% больных ИБС (р<0.05 по хи квадрат).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о высоком атерогенном потенциале не только полного метаболического синдрома, но и сочетания его трех компонентов (АГ, АО и ГЛП).

Выводы

!. Из 122-х вольных с артериальной гипертонией 110 (78 %) имели признаки, которые являются компонентами метаболического синдрома. Наиболее частым было, сочетание трех компонентов метаболического синдрома (артериальная гипертония, абдоминальное ожирение и гиперлипидемия) - 37%, полный метаболический синдром .'(артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе) был выявлен у 22% обследованных больных, а изолированная артериальная гипертония всего в 11%.

2. У пациентов с тремя и четырьмя компонентами метаболического синдрома уровень артериального давления был выше чем у лиц с изолированной артериальной гипертонией и преобладали стабильная форма мягкой и умеренной артериальной гипертонии.

3. При наличии абдоминального ожирения концентрация инсулина через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой и соотношение глюкоза/инсулин, как показатели инсулинорезистенности, были достоверно повышены, что свидетельствует о существование связи абдоминального ожирения с формированием инсулинореэистентности.

4. Артериальная гипертония, сочетающаяся с гиперлипидемией, была сопряжена с повышенным уровнем ano В, ЛП (а) и соотношением ano В/А]. При полном метаболическом синдроме большинство пациентов имели гипертриглицеридемию, сопряженную с гиперхолестеринемией (II b тип), а в четверти случаев имелась изолированная гиперхолестеринемия (На тип). При неполном метаболическом синдроме, т.е. сочетании артериальной гипертонии, абдоминального ожирения и гиперлипидемии, число случаев комбинированной гиперлипидемии и изолированной гиперхолсстеринемии было почти одинаковым.

5. Выраженное проявление инсулинорезистентности (сочетание трех и четырех компонентов метаболического синдрома) сопряжено с более высоким уровнем фибриногена, VII фактора свертывания и со сниженной фибринолитической активностью крови.

6. Наибольшее Число случаев ИБС было выявлено среди больных АГ, у которых имелись сочетание трех и четырех компонентов метаболического синдрома.

7. Частое сочетание артериальной гипертонии с различными компонентами метаболического синдрома можно считать неблагоприятным прогностическим признаком в отношении развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, и должно учитываться при проведение комплексной терапии этих больных.

Практнческие рекомендация

1. Больным с АГ целесообразно проведение дополнительных обследований (уровни липидов, глюкозы, инсулина натощак и после нагрузки глюкозой, характера ожирения) с целью выявления метаболического синдрома, при котором имеется высокий риск развитие атеросклероза и связанных с ним заболеваний.

2. Для оценки характера распределения жира в организме целесообразно рассчитывать отношение ОТ/ОБ. Об абдоминальном типе ожирения свидетельствует отношение ОТ/ОБ > 0.9 у мужчин и > 0.8 у женщин при индексе массы тела > 26 кг/м2.

3. При проведение медикаментозной лечении артериальной гипертонии, ожирения, дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе или инсулин независимого сахарного диабета, или их сочетания в том или ином варианте необходимо учитывать феномен инсулинорезистентности.

4. В клинической практике у больных с артериальной гипертонией маркерами инсулинорезистентности могут служить повышенный уровень базального инсулина более 16 мкед/мл и сниженное соотношение глюкоза/инсулин натощак < 6.0. и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой.

Публикации по материалам диссертации

1 Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Выявление полиметаболического синдрома в условиях лечебно-поликлинических учреждений. Методическое пособие ГНИЦ ПМ МЗ РФ. 1997, стр.16-23

2 Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Жуковский Г.С., Мамедов М.Н., Круглова И.Ю. Возможное влияние Х-синдрома на естественное течение мягкой артериальной гипертонии. I Конресс Ассоциации кардиологов СНГ, 21-23 мая 1997г, Москва, Тезисы докладов, стр.11

3 Mamedov М, Perova N, Metelskaya V, Oganov R. Dynamics of plasma insulin level after carbohydrate load in patients with arterial hypertension. 9th International Dresden Symposium on Lipoproteins and Atherosclerosis. Abstract № 92 -1997-Germany

4 Metelskaya V, Mamedov M, Oganov R. Insulin resistance markers for coronary heart disease high risk subjects selection. 9th International Dresden Symposium on Lipoproteins and Atherosclerosis. FC-1997-Germany

5 Kisseleva N, Perova N, Mamedov M, Olferiev A, Oganov R. Brief frequence questionnaire for fat and plant food intake in dietare risk individuals. The 4th International Conference on Preventive Cardiology. Abstract № 0232-1997-Canada

6 Mamedov M, Metelskaya V, Kruglova I, Britov A, Oganov R. Coronary heart disease and metabolic syndrome components in patients with arterial hypertension. 1st Eastern Mediterranean Congress on Preventive Cardiology. Abstract № 110F08-1997-Iran

7 Britov A, Metelskaya V, Mamedov M, Kruglova I, Oganov R. Relation of hypertension, coronary heart disease and metabolic X syndrome. The XII Gongress of ASH.Abstract № J17-1997-USA

8. Мамедов M.H., Перова H.B., Метельская В.И., Бритов А.Н., Шамарин В.М, Оганов Р.Г. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией. Кардиология-1997 Хз12 - принято в печать.