ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Шохин, Игорь Евгеньевич

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шохин, Игорь Евгеньевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

00340048 1

\равах рукописи #

ШОХИН Игорь Евгеньевич

ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 2 ОКТ

Москва - 2009

003480481

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

Раменская Галина Владиславовна

Пятин Борис Михайлович

доктор фармацевтических наук Титова Анна Васильевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Пятигорская Государственная Фармацевтическая Академия.

Защита состоится И о 2009 г. в часов на заседании Диссер-

тационного Совета Д.208.040.09 при Московской Медицинской Академии имени И.М.Сеченова по адресу: 119019, Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной Научной Медицинской Библиотеке ММА имени И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «) оХГ^^ ^Х2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета, . ..

доктор фармацевтических наук, /у [(р

профессор / Наталья Петровна Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В настоящее время большинство лекарственных средств на Российском фармацевтическом рынке являются воспроизведенными (генерическимй) препаратами, то есть препаратами, имеющими такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как и оригинальное лекарственное средство. По данным розничного аудита фармрынка РФ доля генершсов в структуре продаж коммерческого сектора готовых лекарственных средств составляет от 78 до 88 %. Согласно прогнозам, в течение ближайших пяти лет доля генериков на рынке будет неуклонно расти и может достигнуть отметки 85 %. Важной задачей является обеспечение высокого качества воспроизведенных препаратов и контроль за их соответствием требованиям нормативной документации.

Генерические препараты, выпускаемые разными производителями, могут отличаться между собой и от оригинального препарата своими эффективностью и безопасностью. Основными причинами этого различия могут быть: технология производства лекарственного препарата, вспомогательные вещества, их природа и количество, упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки. Под влиянием этих факторов эффективность генерических препаратов и выраженность их побочных эффектов может сильно варьироваться.

Для обоснованного заключения о качестве, эффективности и безопасности генерических лекарственных средств проводятся исследования биоэквивалентности. Согласно Методическим Указаниям МЗиСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008 г.) два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность действующего вещества.

ной кинетики растворения в условиях in vitro. В России данное исследование применяется в дополнение к исследованиям биоэквивалентности при оценке эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов, а также для сравнения эквивалентности различных дозировок лекарственного средства [МУ МЗиСР РФ, 2008].

За рубежом согласно нормативным документам ВОЗ и FDA изучение сравнительной кинетики растворения для некоторых генерических лекарственных средств может заменять исследования биоэквивалентности в условиях in vivo при их государственной регистрации. Для данной цели создана процедура изучения сравнительной кинетики растворения «биовейвер», которая базируется на биофармацевтической классификационной системе [FDA, 2001; ВОЗ, 2006]. Использование подобной процедуры для некоторых генерических лекарственных средств позволяет сделать оценку их эквивалентности с оригинальным препаратом менее длительной и трудоемкой.

Таким образом, изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств в условиях in vitro является актуальной современной проблемой, что и определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить сравнительную кинетику растворения некоторых генеричских лекарственных средств в твердых дозированных лекарственных формах для дальнейшей оценки возможности замены фармакокинетических исследований in vivo на изучение эквивалентности в условиях in vitro (процедура «биовейвер»).

Задачи исследования.

1. На основании литературных данных провести научно обоснованный выбор объектов для последующего изучения их сравнительной кинетики растворения.

2. Рассмотреть в сравнительном аспекте биофармацевтические свойства изучаемых лекарственных средств и их активных ингредиентов.

3. Подобрать оптимальную методику изучения высвобождения действующих веществ в условиях in vitro для препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола.

4. Определить условия количественного определения активных ингредиентов изучаемых объектов для проведения исследования сравнительной кинетики растворения.

5. Изучить кинетику растворения препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола и провести статистическую обработку результатов.

6. Оценить эквивалентность профилей сравнительной кинетики растворения выбранных лекарственных средств.

7. С учетом полученных данных, сделать обоснованное заключение о возможности или невозможности отказа от фармакокинетических исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовей-вер»).

Научная новизна.

В работе впервые проведено изучение сравнительной кинетики растворения в соответствии с процедурой «биовейвер» генерических лекарственных средств амлодипина, ибупрофена и атенолола, зарегистрированных в Российской Федерации, проведено сравнение эквивалентности профилей растворения изучаемых препаратов. На основании комплексной оценки биофармацевтических свойств и результатов исследований кинетики растворения in vitro сделаны рекомендации о возможности или невозможности замены фармакокинетических исследований на изучение сравнительной кинетики растворения для каждого из исследуемых лекарстветшых средств.

Практическое примеиение.

По результатам серии экспериментов было показано, что для генерических лекарственных средств атенолола и амлодипина (в лекарственной форме таблетки) может быть рекомендовано изучение сравнительной кинетики растворения in

vitro в качестве альтернативы фармакокинетическим исследованиям (исследование биоэквивалентности) in vivo. Также была показана невозможность рекомендации изучения сравнительной кинетики растворения in vitro в качестве альтернативы фармакокинетическим исследованиям (исследование биоэквиваленггно-сти) in vivo для лекарственных средств ибупрофена (в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой).

Положения, выносимые на защиту.

1. Для воспроизведенных лекарственных средств амлодипина возможна замена фармакокинетических исследований in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro в соответствии с процедурой "биовейвер" с целью оценки их биоэквивалентности.

2. Для генерических лекарственных средств ибупрофена замена исследований биоэквивалентности на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro в соответствии с процедурой "биовейвер" невозможна.

3. Для генериков атенолола возможен отказ от фармакокинетических исследований и их замена на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro в соответствии с процедурой "биовейвер".

Внедрение результатов в практику.

Методики проведения изучения сравнительной кинетики растворения лекарственных средств амлодипина, ибупрофена, атенолола и количественного определения высвободившихся действующих веществ внедрены в Отдел КФЭ ЛС ИКФ ФГУ «НЦ ЭСМП», а также в Филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН. Методические указания по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм внедрены в ОТК ОАО «Валета Фармацевтика», Россия.

Апробация работы. Апробация работы проведена на заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009 г.), международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шыкмент, 2009 г.), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.), итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Тать-янин день» (Москва, 2009 г.), конкурсе на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2008 г).

Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа является частью исследований, которые разрабатываются на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова. Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова, № Государственной регистрации - № 01.2.006 06352.

Публикации.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе две статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и их обсуждение», общих выводов и списка литературы из 117 источников (98 из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 11 рисунками и 34 таблицами.

Результаты экспериментов обработаны статистически, обобщены в таблицах, проиллюстрированы рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения сравнительной кинетики растворения в условиях in vitro были выбраны следующие лекарственные средства:

Лекарственные средства амлодипина, таблетки, 5 мг: Исследуемый препарат: Омелар-кардио (ЗАО ФП «Оболенское», Россия) Препарат сравнения: «Норваск®», (Pfizer GmbH, Германия)

Лекарственные средства ибупрофена: Исследуемый препарат:

Ибупрофен (РУП «Борисовский завод медицинский препаратов», Белоруссия), таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг. Препарат сравнения:

МИГ® - 400, (Berlin-Chemie, Германия), таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг.

Лекарственные средства атенолола, таблетки, 5 мг: Исследуемые препараты:

1. Атенолол (ЗАО «Пранафарм», Россия).

2. Атенолол (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) Препарат сравнения:

«Атенолол-Акри®», (ОАО ХФК «Акрихин», Россия).

В качестве объектов исследования было решено взять лекарственные средства, зарегистрированные на территории Российской Федерации, активные ингредиенты которых относятся к I, II и III классу БКС в соответствии с требованиями ВОЗ, поскольку именно для данных классов допустимо применение процедуры «биовейвер» согласно нормативной документации ВОЗ.

В работе использовалось следующее оборудование: UV-Vis спектрофотометр «Agilent 8453» (США), прибор «Erweka», тип «Вращающаяся корзинка» и «Вращающаяся лопасть» (Германия), рН-метр «MetroHm 744» (Швейцария), водяная баня, магнитная мешалка.

В работе использовались следующие реактивы: вода дистиллированная, кислота хлороводородная концентрированная, кислота уксусная ледяная, натрия гидрофосфат додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия ацетат трипщрат, калия хлорид, натрия гидроксид, этанол 96%. Все реактивы, используемые в анализе, относились к марке «ЧДА». Образцы субстанций лекарственных веществ были предоставлены фирмами-производителями исследуемых препаратов.

Сравнительная оценка биофармацевтических свойств лекарственных средств и их активных ингредиентов проводилась на основании анализа литературных данных по их растворимости, проницаемости, составу вспомогательных веществ.

Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств проводилось в соответствии с требованиями МУ МЗиСР РФ «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств», приложение 4,2008 г.

Обоснованное заключение о возможности или невозможности отказа от исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») проводилось согласно рекомендациям ВОЗ «WHO Technical Report Series 937, Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms», 2006.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета Microsoft Office Excel 2007.

Валидацию методик изучения сравнительной кинетики растворения проводили путем расчета метрологических характеристик в соответствии с ГФ XI, т.1.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ биофармацевтических свойств изучаемых лекарственных средств и активных ингредиентов.

1.1. Биофармацевтические свойства амлодипина.

Растворимость активного ингредиента.

Вводимый в состав таблетированных ЛФ амлодипин находится в солевой

форме амлодипина бесилата (или малеата). Максимальная доза амлодипина, ука-

занная в Списке Основных Лекарственных Средств ВОЗ составляет 5 мг. Растворимость в воде - 1 мг/мл. Отношение максимальной дозы к растворимости (D/S) - 5 мл (не более 250 мл для «высоко растворимых» активных ингредиентов). Согласно приведенным данным, с учетом критериев классификации ВОЗ, амлоди-пин можно отнести к «высоко растворимым» лекарственным веществам.

Проницаемость активного ингредиента.

Абсолютная биодоступность амлодипина - 60-65%, экскреция метаболитов амлодипина с мочой составляет 90-95%. Низкое значение абсолютной биодоступности связано с эффектом пресистемного метаболизма, поэтому достоверно говорить о высокой проницаемости амлодипина (более 85% по требованиям ВОЗ) можно на основании данных экскреции метаболитов. В соответствии с этим, амлодипин можно отнести к лекарственным веществам с «высокой проницаемостью», причем, так как данные по проницаемости получены на людях, а не на моделях (культура клеток Caco II) или на животных, их рекомендуется считать достоверными.

Таким образом, учитывая, что лекарственное вещество амлодипин согласно классификации ВОЗ имеет «высокую растворимость» и «высокую проницаемость», его следует относить к I классу БКС. .

Состав вспомогательных веществ изучаемых объектов.

Оригинальный лекарственный препарат Норваск® содержит в своем составе следующие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмала натрия гликолат тип А, магния стеа-рат.

В состав генерического препарата Омелар-кардио, входят вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магния стеарат, оксипропилцеллюлоза, клуцел GF, тальк, лактоза.

Согласно представленным данным качественный состав вспомогательных веществ в лекарственных средствах сходен; все вспомогательные вещества хорошо изучены и широко используются.

1.2. Биофармацевтические свойства ибупрофена.

Растворимость активного ингредиента.

Ибупрофен обладает слабыми кислотными свойствами (рКа = 4,4). В связи с этим, его растворимость существенно зависит от значения рН среды растворения: так, при значении рН 1,2 растворимость ЛВ составляет 0,038 мг/мл, при рН 4,5 - 0,084 мг/мл, а при рН 6,8 - 3,37 мг/мл. Максимальная доза ибупрофена в ЛФ таблетки, покрытые оболочкой, составляет 400 мг (в соответствии с указаниями Списка Основных Лекарственных Средств ВОЗ). Рассчитанные соотношения дозы к растворимости (D/S) для ибупрофена составляют 21053 мл (>250 мл) при рН 1,2; 9523 мл (>250 мл) при рН 4,5; 237 мл (<250 мл) при рН 6,8.

Согласно требованиям ВОЗ для определения принадлежности ЛВ к какому-либо классу по степени растворимости учитывают растворимость в каждой из трех сред, поэтому ибупрофен относят к «низко растворимым» лекарственным веществам, несмотря на его высокую растворимость при рН 6,8.

Проницаемость активного ингредиента.

Данные по проницаемости ибупрофена получены как путем проведения фармакокинетических исследований, так и на моделях (культура клеток Caco II). Абсолютная биодоступность ибупрофена составляет около 100%. Данные по проницаемости, полученные посредством фармакокинетических исследований или методом кишечной перфузии, рекомендуется считать достоверными.

Таким образом, учитывая, что в соответствии с критериями, установленными ВОЗ, ибупрофен имеет «низкую растворимость» и «высокую проницаемость», его следует относить ко II классу БКС.

Состав вспомогательных веществ изучаемых объектов.

Таблетки, покрытые оболочкой, выпускаемые под торговым названием МИГ-400®, содержат в своем составе вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, карбоксиметилкрахмала натриевая соль, тип А, кремния диоксид высокодисперсный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), поливи-нилпирролидон (К=30), макрогол 4000.

Ибупрофен, выпускаемый РУП «Борисовский завод медицинский препаратов», в состав ЛФ включает вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магния стеарат или кальция стеарат, поливинилпирролидон медицинский низко-

молекулярный или спирт поливиниловый, метилцеллюлоза, твин-80, эмульсия КЭ-10-16, титана диоксид.

Качественный состав вспомогательных веществ в обоих лекарственных средствах сходен, все вспомогательные вещества хорошо изучены и широко используются.

1.3. Биофармацевтические свойства атенолола.

Растворимость активного ингредиента.

Растворимость атенолола в воде составляет 26,5 мг/мл. Показатель кислотности (рКа) - 9,6, что характеризует JIB как очень слабое основание. Максимальная доза атенолола, утвержденная в Списке Основных Лекарственных Средств ВОЗ составляет 100 мг. Соотношение D/S (в воде) для атенолола = 7,55 мл, что соответствует требованиям ВОЗ (250 мл или менее). При других значениях pH (1,2, 4,5 и 6,8), рекомендованных ВОЗ для изучения растворимости, соотношение D/S также укладывается в рамки требований: при pH 1,2 растворимость атенолола составляет 31,3 мг/мл, соотношение D/S = 6,39 мл; при pH 7,4 растворимость атенолола составляет 24,8 мг/мл, соотношение D/S = 8,06 мл.

С учетом приведенных данных согласно критериям растворимости ЛВ биофармацевтической классификации ВОЗ, атенолол относят к «высоко растворимым» лекарственным веществам.

Проницаемость активного ингредиента.

Атенолол неполно всасывается в ЖКТ, его абсолютная биодоступность составляет 40-60%. Проницаемость атенолола изучалась методом кишечной перфузии, что говорит о достоверности датшх, а также на культуре клеток Caco II. Так как проницаемость составляет менее 85%, что заявлено ВОЗ как критерий высокой проницаемости, атенолол следует отнести к лекарственным веществам с «низкой проницаемостью».

Таким образом, учитывая, что атенолол имеет «высокую растворимость» и «низкую проницаемость» в соответствии с критериями ВОЗ, его следует относить к III классу БКС.

Состав вспомогательных веществ изучаемых объектов.

В Атенолол-Акри® включены следующие вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния гидроксикарбонат, полившшллирролидон, желатин медицинский, магния стеарат, крахмала натрия гликолат.

В состав ЛС Атенолол производства «Пранафарм» в качестве вспомогательных веществ входят: крахмал кукурузный, магния гидроксикарбонат, желатин медицинский, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, поливи-нилпирролидон, лактоза.

Атенолол производства ОАО «Щелковский витаминный завод» помимо активного ингредиента содержит в своем составе: крахмал кукурузный, магния гидроксикарбонат, аэросил, микрокристаллическая целлюлоза, кальция стеарат, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза.

Качественный состав вспомогательных веществ в лекарственных средствах сходен, все вспомогательные вещества хорошо изучены и широко используются.

Таким образом, на основании сравнительного рассмотрения биофармацевтических свойств изучаемых объектов и содержащихся в них активных ингреди-еотов, можно сделать заключение, что данные свойства атенолола, ибупрофена и амлодипина удовлетворяют критериям возможности проведения процедуры «биовейвер» согласно рекомендациям ВОЗ.

2. Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств амлодипина, ибупрофена и атенолола.

Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств выполнялось при следующих условиях: Препараты амлодипина:

• Тип аппарата - «вращающаяся корзинка»

• Число оборотов - 100 об/мин

• Температура - 37°С

• Среда растворения - буферные р-ры с рН 1,2; 4,5; 6,8

• Объем среды растворения - 500 мл

• Временные точки - 10,15,20,30,45 мин

• Количественное определение - СФМ при длине волны 239 нм

Препараты ибупрофена:

• Тип аппарата - «вращающаяся лопасть»

• Число оборотов - 75 об/мин

• Температура - 37°С

• Среда растворения - буферные р-ры с рН 1,2; 4,5; 6,8

• Объем среды растворения - 900 мл

• Временные точки - 10,15,20, 30,45 мин

• Количественное определение - СФМ при длине волны 264 нм ......Препараты атенолола:

• Тип аппарата - «вращающаяся лопасть»

• Число оборотов - 75 об/мин

• Температура - 37°С

• Среда растворения - буферные р-ры с рН 1,2; 4,5; 6,8

• Объем среды растворения - 500 мл

• Временные точки - 10,15,20,30,45 мин

• Количественное определение - СФМ при длине волны 274 нм

Для каждой временной точки для каждого препарата было сделано 12 параллельных определений для получения статистически достоверных результатов.

Обработка результатов, полученных в ходе исследования, проводилась в соответствии с требованиями МУ МЗиСР РФ «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств», приложение 4. Оценка эквивалентности кинетики растворения лекарственных средств проводилась исходя из значения фактора сходимости (Г2), который рассчитывается по уравнению: {г = 50 * 1о2 {[1 + (МЩ (И, -Т,)2Г0'5 * ЮО}, где п - число временных точек;

- среднее значение высвобождения активного ингредиента из препарата сравнения на момент времени I, %;

^ - среднее значение высвобождения активного ингредиента из исследуемого препарата на момент времени I, %.

Для каждой временной точки производился расчет величины стандартного отклонения.

Кинетика растворения лекарственных средств считается эквивалентной, если значение лежит в пределах от 50 до 100. В том случае, если более 85% лекарственного средства переходит в раствор в течение 15 мин, кинетика растворения считается эквивалентной без математической оценки.

Усредненные профили высвобождения (п=12) активных ингредиентов приведены на рис. 1-8.

Рис. 1. Усредненные профили высвобождения (п= 12) активного ингредиента из препаратов амлодипина (X, %), рН 1,2.

Рис. 2. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из препаратов амлодипина (X, %), рН 4,5.

100 90 50 70 60 50

до

30 20

! ; ; t

;

1 $

/ : 1 ?

Г ; -"♦-Нсрвэсх % -•-Омел ар-кардво -----тч

: ; |

и ! I :!

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рис. 3. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из препаратов амлодипина (X, %), рН 6,8.

п 50

£ 40

С.

« 10

и *

Н 20

о 15

§ 10

с 5

1 \ : : 1

/г 1

/ ' ' ' : ;

...... У.— -1» ;-

¿г ' 1 -♦-МИГ-400 -И-Иаупрофен(Борнсовс»ш ме.ттшнедш завед)

.....■ ;

•

[ ]

Рис. 4. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из

препаратов ибупрофена (X, %), рН 4,5.

.20г_---,---,---,-.

-МИГ-400

-•-Ибугрофен (Бсрнсокскнй медицин сютнмвед)

Рис. 5. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из препаратов ибупрофена (X, %), рН 6,8.

Ахенолол-Агри £

Атгнолсл (Пранафарм)

Атенолол(Щел}ГЬскн£ Еитзт.гинньшдаЕсл^

45 '

Рис. б. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из препаратов атенолола (X, %), рН 1,2.

Рис. 7. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из препаратов атенолола (X, %), рН4,5.

-Агенолса-А^рд

Аг е.нел ол (Пр анафарм)

-Агеиолол(Ще.тговсгнй 7.7Г. И'пткул!*: цел4-

30 35

Рис. 8. Усредненные профили высвобождения (п=12) активного ингредиента из препаратов атенолола (X, %), рН 6,8.

Для препаратов амлодипина полученные в результате статистической обработки значения величины стандартного отклонения, начиная с временной точки 15 мин, ни в одном из случаев не превышали 10%. В средах с рН = 1,2 и 4,5 в течение 15 мин в раствор высвобождалось более 85% лекарственного вещества для каждого из изученных объектов, на основании чего можно сделать вывод, что в данных условий кинетика растворения препаратов Норваск® и Омелар кардио может считаться эквивалентной без математической оценки. При рН 6,8 на основании рассчитанного значения фактора сходимости (Г2), равного 87,45, можно сделать вывод об эквивалентности профилей сравнительной кинетики растворения препаратов Норваск® и Омелар кардио.

Для изученных генерических ЛС ибупрофена эквивалентность профилей наблюдалась только при рН 6,8, причем для установления эквивалентности кинетики растворения не потребовалась математическая оценка, поскольку высвобождение субстанции составило более 85% спустя 15 мин. При рН 4,5 не наблюдалось эквивалентности профилей ф = 111,22) и полного высвобождения активного ингредиента - около 40% для временной точки 45 мин. В буфере со значением рН 1,2 ибупрофен практически не переходит в среду растворения, что связано с его кислотными свойствами и, соответственно, низкой растворимостью при данном значении рН. По результатам статистической обработки, значение величины стандартного отклонения ни в одном из случаев не превышало 10% для всех временных точек, начиная с 15 мин.

При изучении сравнительной кинетики растворения препаратов атенолола величины стандартного отклонения, полученные в результате статистической обработки, ни в одном из случаев не превышают 10% для всех временных точек, начиная с 15 мин. В каждой из трех сред (рН = 1,2; 4,5; 6,8) в течение 15 мин в раствор переходит более 85% лекарственного вещества для каждого из изученных объектов, на основании чего можно сделать вывод, что кинетика растворения препаратов «Атенолол-Акри», «Атенолол» (ОАО «Щелковский Витаминный Завод»), Атенолол («Пранафарм») может считаться эквивалентной без математической оценки. При этом полное высвобождение атенолола из лекарственной формы наблюдается уже на 10 мин (для рН 1,2) и на 15 мин (для рН 4,5 и 6,8).

3. Оценка возможности или невозможности отказа от исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетикн растворения (процедура «биовейвер»).

Проведение процедуры изучения сравнительной кинетики растворения «биовейвер» вместо фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo возможно при выполнении следующих критериев:

1. Действующее вещество относится к I, II или III классу БКС.

2. Высвобождение более 85% активного ингредиента из ЛФ за 30 мин («быстрая» скорость растворения) в каждой из трех сред с рН 1,2; 4,5; 6,8 для веществ I и II класса БКС.

3. Высвобождение более 85% активного ингредиента из ЛФ за 15 мин («очень быстрая» скорость растворения) в каждой из трех сред с рН 1,2; 4,5; 6,8 для веществ III класса БКС.

4. «Высокая» растворимость (т.е. максимальная доза активного ингредиента растворима в 250 мл среды в интервале рН 1,2 - 6,8) при рН 6,8 для веществ слабокислого характера II класса БКС.

5. Эквивалентность профилей растворения в каждой из трех сред с рН 1,2; 4,5; 6,8 при использовании «вращающейся корзинки» (75 об/мин) или «вращающейся лопасти» (100 об/мин)

6. Отсутствие выраженных рисков (серьезные побочные эффекты, влияние вспомогательных веществ).

Комплексный анализ данных, необходимый и достаточный для обоснованного заключения о возможности или невозможности отказа от исследований биоэквивалентности in vivo и заменой их на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro для каждого из изученных объектов приведен в таблицах 1-3.

Таблица 1

Итоги анализа JIC амлодипина на предмет оценки возможности рекомендации отказа от фармакокинетических исследований in vivo и их замены изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») в соответствии с требованиями нормативной документации ВОЗ

Характеристика ( Описание | Вывод

Активный ингредиент

Растворимость Минимальная растворимость 1 мг/мл (в диапазоне pH 1,2-6,8) D/S = 5 мл (<250 мл) «Высокая» растворимость

Проницаемость Экскреция метаболитов с мочой -90-95%. Кишечная проницаемость 85%. Значите Ре1Т 21,6*10"' см/с (на культуре клеток Caco II). «Высокая» проницаемость

Лекарственные средства

Скорость растворения Высвобождение более 85% активного ингредиента в каждой из трех сред (рН = 1,2; 4,5; 6,8) во временной точки 30 мин для каждого ЛС. «Быстрая» скорость растворение

Эквивалентность профилей сравнительной кинетики растворения В средах с рН = 1,2 и 4,5 в течение 15 мин в раствор переходит более 85% лекарственного вещества для каждого из изученных объектов. В среде с рН 6,8 значение фактора сходимости Г2 составляет 87,45. Эквивалентность сравнительной кинетики растворения в кавдой из трех сред (рН = 1,2; 4,5; 6,8)

Состав вспомогательных веществ Качественный состав вспомогательных веществ в лекарственных средствах сходен, все вспомогательные вещества хорошо изучены и широко используются. Вспомогательные вещества не оказывают значимого влияния на высвобождение или абсорбцию активного ингредиента в различных участках ЖКТ.

Таблица 2

Итоги анализа ЛС ибупрофена на предмет оценки возможности рекомендации отказа от фармакокинетических исследований in vivo и их замены изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») в соответствии с требованиями нормативной документации ВОЗ

Характеристика Описание Вывод

Активный ингредиент

Растворимость при pH 1,2: растворимость 0,038 мг/мл; D/S = 21053 мл (>250 мл); при pH 4,5: растворимость 0,084 мг/мл; D/S = 9523 мл (>250 мл); при pH 6,8: растворимость 3,37 мг/мл; D/S = 237 мл (<250 мл). «Высокая» растворимость при рН 6,8, «низкая» растворимость прирН 1,2; 4,5

Проницаемость Абсолютная биодоступность около 100%. Значение Pctr составляет 10*10"6 см/с (при изучении кишечной перфузии) и 51*10"6 см/с (при изучении на культуре клеток Caco И). «Высокая» проницаемость

Лекарственные средства

Скорость растворения При рН = 6,8 высвобождается более 85% активного ингредиента во временной точки 15 мин для каждого ЛС. При рН = 4,5 высвобождается менее 85% активного ингредиента во временной точке 15 мин для каждого ЛС. При рН = 1,2 ЛВ практически не высвобождается во временной точки 15 мин для каждого ЛС. «Очень быстрая» скорость растворения при рН 6,8; «медленная» скорость растворения при рН 1,2 и 4,5. В итоге - «медленная» скорость растворения.

Эквивалентность профилей сравнительной кинетики растворения При рН = 6,8 в течение 15 мин в раствор переходит более 85% лекарственного вещества для каждого из изученных объектов; при рН 4,5 (г = 111,22, при рН 1,2 активный ингредиент не высвобождается в среду растворения. Сравнительная кинетика растворения эквивалентна только при рН = 6,8.

Таблица 3

Итоги анализа JIC атенолола на предмет оценки возможности рекомендации отказа от фармакокинетических исследований in vivo и их замены изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») в соответствии с требованиями нормативной документации ВОЗ

Характеристика | Описание | Вывод

Активный ингредиент

Растворимость 24,8 - 31,3 мг/мл (в диапазоне pH 1,2-6,8) D/S = 6,39 - 8,06 мл (<250 мл) «Высокая» растворимость

Проницаемость Абсолютная биодоступность 4060%. Значение Рея от 14*10"6 см/с до 27*10"6 см/с при изучении кишечной перфузии. «Низкая» проницаемость

Лекарственные средства

Скорость растворения Высвобождается более 85% активного ингредиента в каждой из трех сред (рН = 1,2; 4,5; 6,8) во временной точки 15 мин для каждого ЛС. «Очень быстрая» скорость растворения

Эквивалентность профилей сравнительной кинетики растворения В каждой из трех сред (рН = 1,2; 4,5; 6,8) в течение 15 мин в раствор переходит более 85% лекарственного вещества для каждого из изученных объектов. Эквивалентность сравнительной кинетики растворения в каждой из трех сред (рН = 1,2; 4,5; 6,8)

Таким образом, в результате комплексной научной оценки полученных экспериментальных и литературных данных можно сделать обоснованные заключения о возможности отказа от исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») и о невозможности подобной замены для

генерических лекарственных средств ибупрофена.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате анализа литературных данных проведен научно обоснованный выбор объектов для изучения их сравнительной кинетики растворения: препаратов амлодипина, как представителей I класса БКС, препаратов ибупрофсна, как представителей II класса БКС и препаратов атенолола, как представителей III класса БКС.

2. На основании сравнительного рассмотрения биофармадевтических свойств изучаемых объектов и содержащихся в них активных ингредиентов сделано заключение, что данные свойства атенолола, ибупрофепа и амлодипина удовлетворяют критериям возможности проведения процедуры «биовейвер» согласно рекомендациям ВОЗ.

3. Проведен подбор оптимальных условий изучения высвобождения действующих веществ в условиях in vitro для исследуемых объектов. Были выбраны следующие условия. Среда растворения: буферные растворы с рН 1,2; 4,5; 6,8. Время отбора проб: 10, 15, 20, 30, 45 мин. Объем среды растворения: 500 мл (для амлодипина и ибупрофена), 900 мл (для атенолола). Тип аппарата: «Вращающаяся корзинка» (для амлодипина), «Вращающаяся лопасть» (для ибупрофена и атенолола). Скорость вращения мешалки: 100 об/мин (для амлодипина), 75 об/мин (для ибупрофена и атенолола).

4. На основании изучения физико-химических, в том числе оптических свойств действующих веществ исследуемых JIC разработаны спектрофотометри-ческие методики их количественного определения в растворах. В качестве аналитической длины волны выбраны максимумы поглощения: 239 нм для амлодипина; 264 нм для ибупрофена; 274 нм для атенолола.

5. Изучена сравнительная кинетика растворения препаратов амлодипина («Норваск®» и «Омелар кардио»), препаратов ибупрофена («МИГ®-400» и «Ибу-профен») а также лекарственных средств атенолола отечественных производителей.

6. В результате оценки эквивалентности профилей растворения для препаратов атенолола сделано заключение об их эквивалентности во всех трех средах без математической обработки. Для препаратов амлодипина сделано заключение об

эквивалентности профилей растворения при рН 1,2 и 4,5 без математической

оценки и эквивалентности профилей при рН 6,8 на основании расчета фактора сходимости ?2> который составил 84,75. Для препаратов ибупрофена сделано заключение об эквивалентности профилей растворения при рН 6,8 без математической оценки и неэквивалентности профилей при рН 4,5 на основании расчета фактора сходимости £2, который составил 111,22.

7. На основании комплексной научной оценки полученных данных сделано обоснованное заключение о возможности отказа от фармакокинетических исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») и невозможности подобной замены для генерических лекарственных средств ибупрофена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шохин И.Е., Смирнов В.В. Современные подходы к регистрации генерических лекарственных средств и их использование на примере генериков атенолола // Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день». - Москва, 2009. - С. 155-156.

2. Шохин И.Е. Использование сравнительной кинетики растворения в контроле качества генерических лекарственных средств на примере атенолола // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений». - Санкт-Петербург, 2009. - С. 4041.

3. Шохин И.Е, Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Малашенко Е.А. Изучение сравнительной кинетики растворения пролонгированных препаратов диклофенака натрия // Материалы международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства». - Шымкент, 2009.-т.2.-С. 128-130.

4. Шохин И.Е. Изучение сравнительной кинетики растворения препаратов атенолола // Клиническая фармакология и терапия. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России». - Москва, 2009. - №6 (дополнительный). - С. 309-310.

5. Раменская Г.В., Шохин И.Е. Современные подходы к оценке генерических лекарственных средств при их регистрации (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - Москва, 2009. - т. 43. - №6. - С. 30-34.

Подписано в печать 9. ¿0- 09• Объем ¿£Л А -Заказ Кг ЗУ 6

Отпечатано в ООО КПСФ «Спецстройсервис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

Формат 60x90 1/16 Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Шохин, Игорь Евгеньевич :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Использование методов in vitro для исследования кинетики высвобождения в анализе лекарственных средств.

1.2 Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств

1.3. Современные подходы к оценке качества генерических лекарственных средств при их регистрации.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Методики изучения сравнительной кинетики растворения.

3.2. Оценка возможности или невозможности отказа от исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер»).

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Шохин, Игорь Евгеньевич, автореферат

Актуальность темы.

В настоящее время большинство лекарственных средств на Российском фармацевтическом рынке являются воспроизведенными (генерическими) препаратами, то есть препаратами, имеющими такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как и оригинальное лекарственное средство [43]. По различным данным розничного аудита фармрынка РФ доля гепериков в структуре продаж коммерческого сектора готовых лекарственных средств составляет от 78 до 88 %. Согласно прогнозам, в течение ближайших пяти лет доля генериков на рынке будет неуклонно расти и может достигнуть отметки 85 % [19]. Важной задачей является обеспечение высокого качества воспроизведенных препаратов и контроль за их соответствием требованиям нормативной документации [72-76].

Для обоснованного заключения о качестве, эффективности и безопасности генерических лекарственных средств проводятся исследования биоэквивалентности. Согласно Методическим Указаниям МЗиСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность действующего вещества [21,23].

Биоэквивалентность определяют путем проведения фармакокинетических исследований на здоровых добровольцах, что является длительным и дорогостоящим исследованием. Менее трудоемким способом для оценки эквивалентности генерических лекарственных средств может являться изучение сравнительной кинетики растворения в условиях ш vitro. В России данное исследование применяется в дополнение к исследованиям биоэквивалентности при оценке эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов, а также для сравнения эквивалентности различных дозировок лекарственного средства [21,23].

За рубежом согласно нормативным документам ВОЗ и FDA изучение сравнительной кинетики растворения для некоторых генерических лекарственных средств может заменять исследования биоэквивалентности в условиях in vivo при их государственной регистрации [62,79,116,117]. Для данной цели создана процедура изучения сравнительной кинетики растворения «биовейвер», которая базируется на биофармацевтической классификационной системе [108]. Использование подобной процедуры для некоторых генерических лекарственных средств позволяет сделать оценку их эквивалентности с оригинальным препаратом менее длительной и трудоемкой.

Цель исследования.

Задачи исследования.

6. Оценить эквивалентность профилей сравнительной кинетики растворения выбранных лекарственных средств.

Научная новизна.

В работе впервые проведено изучение сравнительной кинетики растворения в соответствии с процедурой «биовейвер» генерических лекарственных средств амлодипина, ибупрофена и атенолола, зарегистрированных в Российской Федерации, проведено сравнение эквивалентности профилей растворения изучаемых препаратов. На основании комплексной оценки биофармацевтических свойств и результатов исследований кинетики растворения in vitro сделаны рекомендации о возможности или невозможности замены фармакокинети-ческих исследований на изучение сравнительной кинетики растворения для каждого из исследуемых лекарственных средств.

Практическое применение.

По результатам серии экспериментов было показано, что для генериче-ских лекарственных средств атенолола и амлодипина (в лекарственной форме таблетки) может быть рекомендовано изучение сравнительной кинетики растворения in vitro в качестве альтернативы фармакокинетическим исследованиям (исследование биоэквивалентности) in vivo. Также была показана невозможность рекомендации изучения сравнительной кинетики растворения in vitro в качестве альтернативы фармакокинетическим исследованиям (исследование биоэквивалентности) in vivo для лекарственных средств ибупрофена (в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой).

Положения, выносимые на защиту.

Внедрение результатов в практику.

Методики проведения изучения сравнительной кинетики растворения лекарственных средств амлодипина, ибупрофена, атенолола и количественного определения высвободившихся действующих веществ внедрены в Отдел КФЭ JIC ИКФ ФГУ «НЦ ЭСМП», а также в Филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМИ. Методические указания по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм внедрены в ОТК ОАО «Валента Фармацевтика», Россия.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. ИМ. Сеченова.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009 г.), международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шыкмент, 2009 г.), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.), итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2009 г.), конкурсе на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2008 г).

Связь задач исследования с проблемным планом.

Публикации.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ"

6. заключение.

1.3. Современные подходы к оценке качества генерических лекарственных средств при их регистрации

В настоящее время в Российской Федерации для обоснованного заключения об эффективности и безопасности генерических лекарственных средств и их регистрации проводятся исследования биоэквивалентности [21,23]. Согласно современной нормативной документации ВОЗ и FDA некоторые генериче-ские лекарственные средства могут быть зарегистрированы на основании данных испытаний in vitro (тест «растворение») без проведения исследований биоэквивалентности in vivo [62,115].

Для упрощения схемы регистрации на основе биофармацевтической классификационной системы была разработана процедура «биовейвер» [2,16,69]. Данная процедура нормируется документацией ВОЗ и FDA [62,115], также в 2007 году МЗ Украины был утвержден нормативный документ «Порядок проведения дополнительных испытаний лекарственных средств при осуществлении экспертизы регистрационных материалов», допускающий упрощенную регистрацию генерических лекарственных средств без проведения исследований биоэквивалентности [20].

1.3.1. Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ

В настоящее время существует биофармацевтическая классификационная система (система биофармацевтической классификации) - БКС, основываясь на которой можно упростить процедуру получения регистрации за счет отказа от фармакокинетических исследований [88,89,108]. БКС была введена FDA в 1995 г и впервые упомянута в руководстве «Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post-approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In vivo Bioe-quivalence Documentation» (FDA, 1995) [56]. БКС - это сборник научных правил классификации лекарственных субстанций на основе их характеристик растворимости в водных средах и проницаемости [90].

Активные ингредиенты лекарственных средств согласно БКС классифицируются по проницаемости и растворимости (таб. 3) [55,108,115]: класс 1 - высокая растворимость, высокая проницаемость; класс 2 - низкая растворимость, высокая проницаемость; класс 3 - высокая растворимость, низкая проницаемость; класс 4 - низкая растворимость, низкая проницаемость.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Шохин, Игорь Евгеньевич

1. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦЭСМП. М., 2007. - №1.

2. В. Шах. Сравнение характеристик, биовейверы на основе системы биофармацевтической классификации // WHO prequalification program. 2007.

3. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

4. Государственный реестр лекарственных средств, «Ремедиум», М., 2008 - т.1,2.

5. Государственный стандарт качества лекарственных средств. Общая фармакопейная статья «Растворение» М., 2004. — 20 с.

6. Д. Дрессман, К. Бекер. Монографии по биовейверу на основе Био-фармклассификации // WHO prequalification program. 2007.

7. Д. Дрессман. Зачем производить анализ на растворимость // WHO prequalification program. 2007.

8. И.В. Титов, В.Л. Дорофеев, А.П. Арзамасцев. Использование теста «растворение» для оценки препаратов-дженериков ципрофлоксацина // Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация. 2004, - №2. - с. 270-275.

9. Инструкция по медицинскому применению препарата Атенолол (Пранафарм).

10. Инструкция по медицинскому применению препарата Атенолол (Щелковский витаминный завод).

11. Инструкция по медицинскому применению препарата Атенолол1. Акриф.

12. Инструкция по медицинскому применению препарата Ибупрофен (РУП Борисовский медицинский завод).

13. Инструкция по медицинскому применению препарата МИГ-400.

14. Инструкция по медицинскому применению препарата Норваск®.

15. Инструкция по медицинскому применению препарата Омеларкардио.

16. М. Линденбег. Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS) // WHO prequa-lification program. 2007.

17. Мальцев В. Международные регламенты изучения биоэквивалентности генерических лекарственных средств. www.pharma-center.kiev.ua/messages/O1 malcev bio.ppt

18. IT. Новикова. // Фармацевтический Вестник. М., 2008. - №4.

19. О. Баула. Современные регуляторные требования к исследованиям и регистрации генерических лекарственных средств. М., «Фармсодружество», 2007.

20. Приказ МЗ Украины № 190 «Порядок проведения дополнительных испытаний лекарственных средств при осуществлении экспертизы регистрационных материалов» / МЗ Украины. 2007.

21. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. М., 2004. - 34 с.

22. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. М., 2008. - 34 с.

23. С. Кляйн. Проектирование и калибровка оборудования для проведения тестов растворения // WHO prequalification program. 2007.

24. С. Ставчанский Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности. Средняя биоэквивалентность // WHO prequalification program. 2007.

25. Т. Деккер. Сравнительные исследования растворения и заявки // WHO prequalification program. 2007.

26. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. (Введение в биофармацию). М.: Медицина, 1974.-С. 57-58.

27. Я. Велинк. Выбор препарата сравнения для установления биоэквивалентности // WHO prequalification program. 2007.

28. Я. Велинк. Оценка исследований по биоэквивалентности (фармако-кинетические исследования in vivo) // WHO prequalification program. 2007.

29. A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products). -WHO, 1999.

30. A. Hussain, L. Lesko, K. Lo et all. The Biophannaceutics Classification System: Highlights of the FDA's Draft Guidance // Dissolution Technologies. 1999. -Vol. 6, №2.

31. A. Patel, B. Prajapati, R. Moria, C.Patel. In vitro evaluation of marketed antimalarial chloroquine phosphate tablets // J. Vect Borne Dis 42. 2005, - № 4 -pp. 147-150.

32. A.G. Stosik, H.E. Junginger, S. Корр. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Metoclopramide Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. - Vol. 97. - pp. 3700-3708.

33. B. Chuasuwan, V. Binjesoh, J.E. Polli. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Diclofenac Sodium and Diclofenac Potassium / Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. - Vol. 98. - pp. 1206-1219.

34. Bolton, S. Con-elation in pharmaceutical statistics: practical and clinical applications, 2nd ed. Marcel Dekker Inc., New York, 1991. - pp. 211-245.

35. British Pharmacopoeia. 2007.

36. C. Becker, J. Dressman, G. Amidon et al, Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ethambutol Dihydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2008. Vol. 97. - pp. 1350-1360.

37. С. Becker, J.B. Dressman, G.L. Amidon. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Isoniazid // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. - Vol. 96. - pp. 522-531.

38. C. Becker, J. Dressman, G. Amidon et al, Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ethambutol Dihydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2008. Vol. 97. - pp. 1350-1360.

39. C. Becker, J.B. Dressman, G.L. Amidon. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Pyrazinamide // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. - Vol. 97. - pp. 3709-3720.

40. C. Saccone, J. Tessore, S. OHvera, N. Meneces. Statistical Properties of the Dissolution Test of USP // Dissolution Technologies. 2004. - Vol. 11, № 3.

41. D. Fortunato. Effects of Dissolution Method Development for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms // Dissolution Technologies. 2005. - Vol. 12, №1. Л j.

42. D. Murphy, D. Holt. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) does it have any relevance to the Analyst? // PASG Autumn Meeting. - 2006.

43. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council, Art. 10.1.-2004.

44. Dressman В J. and Reppas С. In vitro-in vivo correlations for lipophilic, poorly water-soluble drugs I I Eur. J. Pharm. Sci. 2000. - Nol 1. - pp. 73-80.

45. Dressman J.B., Amidon G.L., Reppas C., Shah V.P. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: Immediate Release dosage forms // Pharmaceutical Research. 1998. - Vol. 15, №1.

46. E. A. Gianotto, R. P. Arantes, M. J. Lara-Filho et all. Dissolution test for glibenclamide tablets // Quimica Nova. 2007. - Vol. 30, No. 5. - pp. 1218-1221.

47. E. Jantratid, S. Prakongpan, J.B. Dressman et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Cimetidine // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2006. Vol. 95. - pp. 974-984.

48. European Pharmacopoeia, 5th ed. 2005.

49. EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C. -1998.

50. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products // Dissolution Techno!. 1997.-№ 4. - pp. 5-14.

51. F1P/AAPS Guidelines to Dissolution/ш vitro Release Testing of Novel / Special Dosage Forms. AAPS PharmSciTech. 2003.

52. G. Digenis, T. Gold, and V. Shah. Cross-linking of gelatin capsules and its relevance to their in vitro-in vivo performance // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1994. - Vol. 83. -pp. 915-921.

53. G.E. Granero, M.R. Longhi, C. Becker. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Acetazolamide // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2008. Vol. 97. - pp. 3691-3699.

54. G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, and J.R. Crison. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability// Pharmaceutical Research. 1995. - Vol. 12, №3.

55. Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations /U.S. Department of

56. Health and Human Services. Food and Drag Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 2003.

57. Guidance for Industry. Statistical Approaches to Establishing Bioequiva-lence / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). -FDA, 2001.

58. Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). -FDA, 1997.

59. Guidance for industry: extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of an in vitro!in vivo correlation / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 1997.

60. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products / WHO Technical Report Series, № 902. WHO, 2002.

61. Guidelines for the preparation of biowaiver monographs for J Pharm Sci & FIP Website.

62. H. G. Ferraz, L. N. Carpentieri, S. P. Watanabe. Dissolution Profile Evaluation of Solid Pharmaceutical Forms Containing Chloramphenicol Marketed in

63. Brazil // Brazilian Archives of Biology and Technology. 2007. - Vol.50, №. 1 -pp.57-65.

64. H. Kortejarvi, M. Yliperttula, J.B. Dressman et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ranitidine Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2005. Vol. 94. pp. 1617-1625.

65. IT. Lennerna 1998. Human intestinal permeability // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1998. Vol. 87. - pp. 403-410.

66. H. Pohhast, J. Dressman, H.Junginger et all. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ibuprofen // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2005. - Vol. 94, № 10. - pp 2121-2131.

67. H. Potthast. Biowaiver // WHO prequalification program. 2007.

68. H. Rettig, J. Mysicka. IVIVC: Methods and Applications in Modified-Release Product Development // Dissolution Technologies. 2008. -Vol. 15, № 1.

69. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. M4. -Geneva: ICH, 2004.

70. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (Rl). -Geneva: ICH, 2002.

71. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2). -Geneva: ICH, 2002.

72. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Documcnt for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E (Rl). Geneva: ICH, 2002.

73. International Pharmacopoeia, 4th ed. 2006.

74. J. Arnal, I. Gonsalez-Alvarez, M. Bermejo. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Aciclovir // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2008. Vol. 97. - pp. 5061-5073.

75. J. Burmicz. Technical Note: Why Is Vibration an Issue for Dissolution Testing? // Dissolution Technologies. 2008. - Vol. 15, № 1.

76. J. Cook, IT. Bockbrader. An Industrial Implementation of the Biophar-maceutics Classification System // Dissolution Technologies 2002. - Vol. 9, № 2.

77. J. Emami. In vitro-in vivo correlation: From theory to applications // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. - Vol. 9. - pp. 169-189.

78. J. Hofer, V. Gray. Examination of Selection of Immediate Release Dissolution Acceptance Criteria // Dissolution Technologies. 2003. - Vol. 10, No 1.

79. Japanese Pharmacopoeia, 14th ed. 2001.

80. J-M. Cardot, E. Beyssac, M.Alric. In vitro-In vivo Correlation: Importance of Dissolution in IVIVC // Dissolution Technologies. 2007. - Vol. 14, No 1.

81. K. Fliszar, R. Forsyth, Z. Li, G. Martin. Effects of Dissolved Gases in Surfactant Dissolution Media // Dissolution Technologies. 2005. - Vol. 12, No 3.

82. K. Kiehm, J.Dressman. Evaluation of Drug Adsorption to Membrane Filters under Biowaiver Test Conditions // Dissolution Technologies. 2008. -Vol. 15, No 4.

83. L. Kalantzi, C. Reppas, J. Dressman et all. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Acetaminophen (Paracetamol) // Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2006. — Vol. 95. — pp. 4-14.

84. L. Kalantzi, C. Reppas, J. Dressman et all. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Acetaminophen (Paracetamol) // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. - Vol. 95. - pp. 4-14.

85. L. Rago. Introduction to the course on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceutical Classification System // WHO prequalification program 2007.

86. L. Rago. WHO Guidelines for Registration Requirements to Establish Interchangeability // WHO prequalification program 2007.

87. L. Yu, G. Amidon, J. Polli. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions // Pharmaceutical Research. 2002. -Vol. 19, №. 7.

88. L. Zhang, К. Ha, B. Kleintop et all. Differences in In vitro Dissolution Rates Using Single-Point and Multi-Point Sampling // Dissolution Technologies. -2007.-Vol. 14, №4.

89. M. Chen, V. Shah, R. Patnaik. Bioavailability and Bioequivalence: An FDA Regulatory Overview // Pharmaceutical Research. 2001. - Vol. 18, №. 12.

90. M. Vogt, H. Derendorf, J. Kramer et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Prednisolone // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. - Vol. 96. - pp. 27-37.

91. M. Vogt, H. Derendorf, J. Kramer. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Prednisone // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. - Vol. 96. - pp. 1480-1489.

92. Marival Bermejo. Dissolution Methodologies and IVIVC // ODD Lake Tahoe. WHO, 2004.

93. Moore, J.W. and Flanner, H.H. Mathematical comparison of dissolution profiles. Pharm. Tech. 2006. - Vol. 20, №6. - pp. 64-74.

94. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. — WHO Technical Report Series, № 937. WHO, 2006.

95. Note for Guidance on the nvestigation of Biovailability and Bioequiva-lence / CPMP/EWP/QWP/l 401 /98. EMEA, 2001.

96. Q. Wang, D. Ma, J. Higgins. Analytical Method Selection for Drug Product Dissolution Testing // Dissolution Technologies. 2006. - Vol. 14, №6.

97. R. Rolli. Automation of Dissolution Tests for Biowaiver Studies // Dissolution Technologies. 2002. - Vol. 9, №3.

98. R. Williams. Bioequivalence Harmonization and International Bio waivers. WHO, 2008.

99. R. Williams. Confidentiality, Exclusivity, and Bioavailability and Bioequivalence in the Context of Pharmaceutical Data Protection and Registration of Medicines // International Seminar, Lima. WHO, 2004.

100. R.H. Manzo, M.E. Olivera, G.L. Amidon et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amitriptyline Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. - Vol. 95. - pp. 966-973.

101. S. Grube, P. Langguth, H.E. Junginger. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Quinidine Sulfate // Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/jps.21606.

102. S. Rani, A. Pargal. Bioequivalence: An overview of statistical concepts // Indian J Pharmacol. 2004. - Vol. 36, №4. - pp. 209-216.

103. The United States Pharmacopeia, 30th revision. 2007.

104. V. Joshil, J. Blodgett, J. George, J. Brinker. Impact of Sample Preparation on Dissolution Testing: Drug Binding and Extractable Impurities and Their Effect on Dissolution Data // Dissolution Technologies. — 2008. Vol. 15, №3.

105. V. Pillay, R. Fassihi. Unconventional Dissolution Methodologies // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999. - Vol. 88. - pp. 931-940.

106. V. Shah, Y. Tsong, P. Sathe, R. Williams. Dissolution Profile Comparison Using Similarity Factor, f2 / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 2004.

107. V. Shah. Dissolution: A Quality Control Test vs. A Bioequivalence Test // Dissolution Technologies. 2001. - Vol. 8, №4.

108. W. Hauck, R. Manning, T. Cecil et all. Proposed Change to Acceptance Criteria for Dissolution Performance Verification Testing // Dissolution Technologies. 2007. - Vol. 14, №3.

109. WHO Model List of Essential Medicines 15-th ed. WHO, 2007.

110. WHO Technical Report Series 937 / WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO, 2006.

111. WHO Technical Report Series 943 / WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO, 2006.1. Z)1. БЛАГОДАРНОСТИ

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Автореферат диссертации по фармакологии на тему ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Оглавление диссертации Шохин, Игорь Евгеньевич :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Шохин, Игорь Евгеньевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "ИЗУЧЕНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Шохин, Игорь Евгеньевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций