Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Комплексный подход к оптимизации контроля бронхиальной астмы в детском и подростковом возрасте

На правах рукописи

ЯРОВАЯ Ирина Владимировна

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ОПТИМИЗАЦИИ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 6 СЕН 2013

005533632

Воронеж -2013

005533632

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Настаушева Татьяна Леонидовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Неретина Алла Федоровна ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и педиатрии

доктор медицинских наук, профессор Эйберман Александр Семенович государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации, зав. кафедрой госпитальной педиатрии и неонатологии

Ведущая организация государственное бюджетное образовательное

учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 8 октября 2013 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г.Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь диссертационного совета

2013г.

А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние несколько десятилетий отмечается быстрый рост распространенности БА во всем мире, её гиподиагностика, «омоложение» и более тяжелое течение (Дрожжев М.Е., 2002, Геппе H.A., 2012, Огородова JI.M. и др., 2004, GINA, 2012). Ухудшается качество жизни больных детей в результате ограничения их физической и социальной активности (Каганов С.Ю, Чучалин А.Г., 2002, Мизерницкий Ю.Л., 2002, 2003). Возрастающая распространенность БА, прогредиентный характер течения заболевания, значительные материальные затраты на лечение, психическая травма для семьи, имеющей больного ребенка, определяют БА как важную медико-социальную проблему педиатрии и клинической медицины в целом (Чучалин А.Г., 2011, Геппе H.A., 2012).

Для разработки программ по профилактике БА и эффективного лечения необходимо изучение механизмов ее формирования на ранних этапах, т.к. в каждой возрастной или иной группе детей имеются отличительные черты течения Хронического воспалительного процесса, требующие особого индивидуального подхода (Романцова Е.Б., 2006, Гущин М.Ю. и др., 2011).

Основной целью современного лечения и диспансерного наблюдения детей и подростков, больных БА, является предупреждение развития тяжелых форм заболевания, приводящих к ранней инвалидизации и летальным исходам в молодом возрасте (Чучалин А.Г., 2011, Балаболкин И.И. и др., 2002, Геппе H.A., 2012, Ревякина В.А., 2004, Камаев A.B., 2005).

В настоящее время недостаточно изучена проблема, касающаяся контроля течения БА у детей в зависимости от тяжести заболевания, четко не определены предикторы ее прогрессирования.

Разработка подходов к прогнозированию течения БА у детей, оптимизация противоастматической терапии, повышение качества жизни пациентов, в том числе за счет улучшения контроля БА, являются весьма актуальными задачами и представляют научный интерес.

За последние 20 лет произошли существенные изменения в лечении БА - появились понятия «базисная» и «симптоматическая» терапия, целью лечения стало не только облегчение симптомов БА, а эффективный контроль заболевания (Смоленов И.В, 2001, Архипов В.В. и др., 2011, Курбачева О.М., 2012). Тем не менее общеизвестно, что несмотря на все усилия врачей, ученых и достижения в области фармацевтики, средний уровень контроля над БА очень далек от оптимального (Огородова Л.М.,2001, Демко И.В., Собко Е.А., 2011, Геппе H.A.,2012).

Цель исследования: определить пути оптимизации контроля бронхиальной астмы у детей и подростков Липецкой области.

Задачи:

1. Изучить распространенность, заболеваемость бронхиальной астмой у детей на административной территории Липецкой области по данным официальной статистики.

2. Определить распространенность симптомов бронхиальной астмы среди подростков Липецкой области.

3. Определить критерии, способствующие формированию бронхиальной астмы различной степени тяжести у детей Липецкой области.

4. Оценить эффективность терапии с включением монтелукаста (син-гуляра) у детей с легкой и среднетяжелой формами бронхиальной астмы.

5. Оценить эффективность внедрения программы борьбы с табакокурением в общесоматическое отделение Липецкой Областной детской больницы среди подростков, больных бронхиальной астмой.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование течения БА у 1106 детей и подростков Липецкой области. Определены эпидемиологические показатели первичной заболеваемости и распространенности БА у детей и подростков Липецкой области в динамике более чем за 20 лет, проведено сравнение данных показателей среди детей сельской местности и городов Липецк и Елец, выявлены районы с высокой заболеваемостью БА. Исследована распространенность симптомов БА среди детей одной из школ г.Липецка с помощью опросника по программе ISAAC, которая показала более высокие значения по сравнению с официальной статистикой.

Выявлены факторы риска развития тяжелой БА у детей, такие, как: атопия и гестоз беременности у матери, наличие тимомегалии и аллергического ринита у ребенка, частые ОРВИ как на первом году жизни, так и после 1 года, обструктивные бронхиты, переносимые преимущественно после 1 года, сроки первого приступа удушья в возрасте 1-3 года и высокий уровень иммуноглобулина Е (выше 200 МЕ/мл).

Выявлены способы, позволяющие повлиять на контроль БА в детском и подростковом возрасте: это применение монтелукаста как минимум в течение 2-х месяцев при легкой и среднетяжелой форме заболевания и внедрение программы «борьба с табакокурением».

Практическая значимость.

Получены данные о структуре и особенностях территориального распределения эпидемиологических показателей БА в Липецком регионе. Определена реальная распространенность симптомов БА среди подростков г.Липецка, которая составила 8,87%, значительно превысив данные официальной статистики. Выявление факторов, влияющих на контроль БА, создает необходимость более точного учета всех больных с планированием профилактических мероприятий. Выявлены районы с высокой заболеваемостью детей БА, что также позволит корректировать профилактические мероприятия.

Установление значимых факторов риска утяжеления течения БА позволяет осуществлять дифференцированный подход к лечению больных данной патологией. Применение монтелукаста у детей с легким и среднетяже-лым течением БА, а также внедрение программы «борьба с табакокурением» способствуют улучшению контроля над заболеванием.

Внедрение в практику. Изданы методические рекомендации для педиатров и школьных врачей «Профилактика табакокурения у подростков» (в

соавторстве), Воронеж, 2009 г. Разработанная программа профилактики табакокурения среди детей и подростков внедрена в работу общесоматического отделения Липецкой Областной детской больницы и в школы г.Липецка. Материалы исследования включены в учебную программу кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференциях молодых ученых (г.Воронеж, 2010,2011,2012 г.г.), на Областных врачебных конференциях в г. Липецке, на XI Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012г.)

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Распространенность БА у детей и подростков Липецкой области увеличилась более чем в 3 раза за 22 года, истинная распространенность заболевания, вероятно, выше, с учетом опросника ISAAK.

2. Тяжесть БА у детей можно прогнозировать по данным анамнеза: атопия у матери, тимомегалия, аллергический ринит и частые ОРВИ у ребенка, первый приступ удушья в раннем возрасте, а также по уровню IgE.

3. Контроль БА у детей с легким и средне-тяжелым течением улучшается при применении монтелукаста в течение 8 недель, внедрение программы «борьба с табакокурением» сокращает число курящих подростков и оптимизирует контроль заболевания.

Личный вклад автора. Автором лично проведен отбор больных, разработаны и заполнены карты первичной документации на каждого больного. Проведена оценка анамнеза, клиническое обследование всех детей, проведены беседы с детьми и презентации по профилактике табакокурения в общесоматическом отделении Липецкой Областной детской больницы. Программа борьбы с табакокурением среди детей и подростков внедрена в школы г.Липецка.

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 7 печатных работах, в том числе 1 публикация в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы. 3-х глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 36 таблицами. Список литературы включает 179 источников, из них 133 отечественных и 46 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Эпидемиология БА в Липецкой области. В исследование было включено 20 административно-территориальных единицы (ATE) Липецкой области - 18 сельских районов и 2 города - Липецк и Елец. Исследовалась

общая заболеваемость (распространенность) БА (на 100 тыс. детского населения), первичная заболеваемость, их динамика за 1988-2010 г.г. с помощью таких показателей, как абсолютный прирост, темп роста, темп прироста. Проводилось сравнение данных показателей в сельских районах и двух городах (областном центре - г. Липецк и районном центре - г. Елец). Показатели распространенности и заболеваемости БА в различных сельских районах сравнивались между собой. Материалом для исследования служили данные официальной статистики, то есть учитывались только те случаи заболевания, которые имели подтверждение в первичной медицинской документации больных. Возраст учитываемых больных составлял от 1 года до 17 лет.

При статистической обработке материала было использовано ПО Statistika 6.1. Среднее значение представлено совместно со среднеквадратичным отклонением или в виде пределов изменения при доверительном интервале 95% (95% ДИ). Для разделения ATE по уровням заболеваемости был использован кластерный анализ по методу к средних.

Кроме того, проведено анкетирование 124 подростков (52 мальчика и 72 девочки) в возрасте 15-17 лет по опроснику программы ISAAC на предмет выявления симптомов БА. Цель опроса состояла в сравнении данных официальной статистики и возможной оценке реальной распространенности симптомов БА в детской популяции.

Выявление критериев утяжеления течення БА. Проведен сравнительный анализ анамнестических и клинико-лабораторных параметров 1106 больных детей с различной степенью тяжести БА, наблюдавшихся и лечившихся на базе ОДБ г.Липецка в период с 2000 по 2010 г.г. Среди них было 675 мальчиков и 341 девочка. Было выделено 3 группы пациентов с различной степенью тяжести болезни: легкая БА - 588 детей, БА средней тяжести -468 детей и БА тяжелой степени - 50 детей. Проведено сравнение данных групп больных по следующим параметрам: средний возраст, пол, анамнез: наличие атопии у родителей и ближайших родственников, течение беременности у матери (наличие гестоза), вид вскармливания у ребенка, наличие проявлений аллергии в анамнезе (атопического дерматита, инсектной и лекарственной аллергии, реакций на прививки), сроки первого приступа удушья, степень повышения уровня иммуноглобулина Е, наличие сопутствующих хронических заболеваний: гастродуоденита, панкреатита, ВСД, аллергического ринита и т.п.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием критерия %2. Различия считались достоверными при значении Р < 0,05.

Оценка контроля БА. Оценка контроля БА проводилась с помощью теста «ACT». Это тест по контролю БА, рекомендованный к использованию Российским респираторным обществом, который позволяет оценить, насколько пациентам удается контролировать свое заболевание. Тест состоит из 5 вопросов, на которые существует 5 вариантов ответов, ответ на каждый вопрос оценивается в баллах от 1 до 5. После ответов пациентов баллы суммируются и получается картина контроля над БА: 25 баллов — контролируе-

мая БА в течение последних 4-х недель; от 20 до 24 баллов - частично контролируемая БА в течение последних 4-х недель; менее 20 баллов - неконтролируемая БА в течение последних 4-х недель. В группе детей подсчиты-вался средний балл контроля.

Оценка эффективности терапии с включением монтелукаста (син-гуляра) при БА у детей. Всего в исследование было включено 60 детей: 30 с легкой формой БА и 30 - с БА средней тяжести. Каждая группа из 30 детей состояла из 15 пар, подобранных по принципу «копия-пара», то есть дети в паре совпадали по полу, возрасту, тяжести заболевания и применяемой базовой терапии. Разным было только одно: каждый 2-й ребенок в паре получал в качестве дополнения к основному лечению 1 жевательную таблетку монтелукаста (5мг) на ночь в течение 8 недель. Данный дизайн исследования был предпринят с целью оценить действие терапии с включением монтелукаста (сингуляра) на лабораторные показатели (количество эозинофилов в крови и концентрацию 1§Е) и показатели функции внешнего дыхания (ПСВ по пик-флоуметрии) больных БА в динамике, а также сравнить показатели контроля БА у детей до лечения и через 60 дней (8 недель) лечения. Базисное лечение, которое получали все дети, состояло из кромонов (недокромил) или ингаляционные кортикостероиды (будесонид или флютиказон), Р- 2 агонисты по требованию.

Оценка эффективности внедрения программы борьбы с табакокурением. Методом исследования было анкетирование подростков. Объектом исследования послужили 39 подростков от 12 до 17 лет, страдающих Б А, со стажем болезни от 1 до 8 лет и 33 подростка того же возраста, не имевших диагноза «Бронхиальная астма» (контрольная группа). В группе больных БА мальчиков было 24 (61,5%), девочек - 15 (38,5%), в контрольной группе -мальчиков 14 (42,4%), девочек - 19 (57,6%). Средний возраст анкетируемых больных БА составил 14,8 ± 0,23 лет; детей контрольной группы - 14,6 ± 0,31 лет. Программа борьбы с курением включала следующие мероприятия, которые проводились в течение 2-х лет: 1) коллективные беседы и лекции в школах (с подростками); 2) индивидуальные беседы с подростками, больными БА, находившимися на лечении в общесоматическом отделении Липецкой Областной детской больницы; 3) еженедельные лекции с показом слайдов (тематика - антиреклама курения) и фильмов аналогичного содержания в общесоматическом отделении Липецкой ОДБ; 4) снабжение подростков наглядными материалами (в частности, методическими рекомендациями по профилактике табакокурения). Результаты были оценены до начала программы через 2 года путем повторного анкетирования 32 подростков, больных БА. Оценено также состояние контроля БА у подростков до и после внедрения программы.

Статистические методы исследования.

Полученные результаты были подвергнуты вариационному анализу с вычислением среднего арифметического (М), среднего квадратичного откло-

нения (ст) и ошибки средней арифметической (ш) для каждой группы детей. Различия средних величин оценивались с помощью критерия Стьюдента (t). При оценке различий показателей между группами взят порог доверительной вероятности не менее 0,95 с уровнем значимости р не более 0,05. Кроме того, проводилась статистическая обработка материала в программе SPSS 13, 0 for Windows. Изучение различий в группах проводилось непараметрическими методами с использованием критерия Манна-Уитни для количественных признаков и критерия у2 - для качественных признаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность БА по Липецкой области за исследуемый период изменялась в пределах от 286,0 до 1146,2 случаев на 100 тыс. детского населения, средний уровень составил 674,2±295,0 случаев. Динамика распространенности БА по Липецкой области за период 1988-2010 г.г. представлена на рис.1. Анализ указывает на устойчивую тенденцию к росту распространенности БА у детей. Практически за весь исследуемый период наблюдался положительный абсолютный прирост уровня распространенности БА в об- \ ласти. Среднее значение абсолютного прироста уровня распространенности Б А в области за 20 лет составило 11,5 — 59,5 случаев на 100 тыс. детского населения при 95% ДИ.

Также наблюдался значительный темп роста общей заболеваемости, который колебался в пределах от 85,8% до 138,0%, среднее значение составляло 106,7±10,1%.

га

ЕГ га

С ^

0 мэ

СЕ. О с о то

01 <£ az LQ сс

■х. <=£ GJ OL

L ООО 9 DO BOO TOO бОО 5 О О 400 ЗОО 200 LOO О

<зо о СО СТЧ es -о

о

(ГЧ*

О ■CD

^r оо о

О СЗ СЭ

СЭ СЗ СЗ О

г-4 ГЧ

Рис. 1. Динамика распространенности БА в Липецкой области.

Уровень первичной заболеваемости БА по области за исследуемый период изменялся в пределах от 35,2 до 189,5 случаев на 100 тыс. детского населения и составил в среднем 117,5±48,5 случая (рис.2). Темп роста первичной заболеваемости БА изменялся в широких пределах от 41,4% до 105,6%,

среднее значение составило 114,6 ±52,8%. Тенденция к возрастанию распространенности БА наблюдалась как в сельских районах, так и городских ATE (Липецк и Елец). Средняя распространенность по сельским районам изменялась в пределах от 867,7 до 227,9 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение за 22-летний срок наблюдения составило 541,6±214,7 и медиана -448,3 случая на 100 тыс. детского населения.

л о

S

X

к

X

а> «=; ш

LJ

га х

250: 200 150 100 5 О О

II

г ;

1 я

ОО С1 се Ol Ol О СЭ CD О О •—I

т сn а\ сп <т> m сэ о о о.- о сэ

-—t -—i —.—i -—i -—I r^-4 Г'-i г-.J

Рис. 2. Динамика первичной заболеваемости БА в Липецкой области.

По городским ATE средняя распространенность БА изменялась в более широких пределах: от 250,8 до 1377,1; среднее значение за анализируемый период составило 708,3±394,1 и медиана - 531,9 случаев на 100 тыс. детского населения. Сопоставление динамики средней распространенности БА в городе и на селе представлено на рис.3 и указывает на преобладание распространенности БА в городских ATE.

са

1400 1200 I О о о

SOO бОО 40 О 200 О

33»Г

оо

" с: ель с t-cx* <г

Cgg С<1 so оо спз

с52> ^Ч-- с=~> •----•

-ч «г<* оа c-i <r<i « T~OJpOXEGICI-ie:

Рис. 3. Динамика распространенности БА в сельских и городских ATE Липецкой области

Абсолютный прирост распространенности БА в сельских ATE за 16 из 22 наблюдаемых лет был положителен и достигал 180,7 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение за анализируемый период при 95% ДИ составило -21,3 — 54,3, медиана была равна 16,5 случаев на 100 тыс. детского населения. Показатели динамики общей заболеваемости БА в сельских ATE также были высокими, темп прироста достигал 68,3%, средний темп роста составил 96,9±19,3%.

Негативная динамика общей заболеваемости БА наблюдалась в городах Липецк и Елец. Абсолютный прирост распространенности БА в городских ATE изменялся в пределах от -298,4 до 213,0 случаев на 100 тыс. детского населения, и только в 4 из 22 наблюдений был отрицательным. Среднее значение абсолютного прироста показателя за анализируемый период в городах при 95% ДИ составило -7,9 - 80,7 случаев, темп прироста достигал 23,5%, средний темп роста за 22 года был 107,4 ± 10,6%

Таким образом, в городских ATE чаще наблюдался положительный абсолютный прирост и фиксировался высокий темп роста общей заболеваемости БА, при общей тенденции к возрастанию распространенности БА по всему региону.

Первичная заболеваемость БА также имела тенденцию к возрастанию, особенно выраженную в городских ATE. Средняя заболеваемость по сельским районам изменялась в пределах от 30,6 до 211,2 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение составило 90,0±42,4. В городских ATE заболеваемость варьировала в пределах от 26,1 до 251,4 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение составило 123,7±69,1.

Абсолютный прирост заболеваемости БА в сельских ATE колебался в пределах от -164,3 до 163,9 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение при 95% ДИ составляло от -23,3 — 31,1 случаев. Темп прироста достигал 346, 1% и 13 раз за наблюдаемый период был положителен.

В городских ATE также чаще наблюдался положительный прирост первичной заболеваемости. Абсолютный прирост колебался в пределах от -40,4 до 70,7 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение при 95% ДИ составило 7,7±30,7 или -6,6 - 22,1. Средний темп роста составлял 114,3± 33,4%.

Наибольший уровень первичной и общей заболеваемости БА был отмечен в городах Липецк и Елец, особенно в последние 10 лет. Распространенность БА в городе Липецк изменялась в пределах от 355,2 до 1442,7 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение составило 838,9±370,4 и медиана - 714,4 случая на 100 тыс. детского населения. В городе Елец распространенность Б А также изменялась в значительных пределах - от 146,3 до 1311,6 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение составило 577,7±424,7 и медиана - 577,8 случаев на 100 тыс. детского населения. Сопоставление уровней общей заболеваемости в городах Липецк и Елец пред-

ю

ставлено на рис.4 и указывает на значительное преобладание распространенности БА в городе Липецк.

За весь период наблюдения фиксировалась практически одинаковая динамика уровня распространенности БА в этих городах. Так абсолютный прирост распространенности БА в городе Липецк колебался в пределах от -320,6 до 162,8 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение составило -9,42 - 78,9 при ДИ 95%, медиана - 55,3. Абсолютный прирост распространенности БА в городе Елец колебался в пределах от -276,0 до 355,1 случаев на 100 тыс. детского населения, среднее значение составило -13,4 -89,5 при ДИ 95%, медиана - 34,4. Темп прироста в г. Липецк колебался в пределах от-22,8% до 21,8%, а в г. Елец - от 22,6% до 50,8%, и в среднем составил 1,6% и 2.3%, соответственно.

Положительный прирост общей заболеваемости в городах Липецк и Елец фиксировался значительно чаще, чем отрицательный, за 18 из 21 наблюдаемого года в г. Липецк и за 17 лет в г.Елец. Средний темп роста распространенности в г. Липецк составил 105,9± 9,4%, и в г. Елец был равен 110,7± 18,5%.

Первичная заболеваемость БА в г.Липецк изменялась в пределах от 47,3 до 310,0 случаев на 100 тыс. детского населения, средний уровень составил 162,7±79,7, медиана— 158,7 случаев.

1600

Рис. 4. Динамика распространенности БА в городах Липецк и Елец

В городе Елец первичная заболеваемость БА также изменялась в значительных пределах - от 4,8 до 202,2 случая на 100 тыс. детского населения,

среднее значение составило 92,1±66,3 и выборочная медиана - 68,7 случаев на 100 тыс. детского населения. Сопоставление динамики заболеваемости БА в городских ATE Липецкой области указало на устойчивое преобладание первичной заболеваемости БА в городе Липецк. В течение анализируемого периода наблюдалась очень высокая вариабельность показателей динамики первичной заболеваемости в этих городах.

Проведенный анализ распространенности БА в сельских районах Липецкой области указал на большой разброс значений между уровнями распространенности по районам в течение всех лет наблюдения, особенно с 2003 по 2008г.г. Разница между минимальным и максимальным значением была высока и превышала 1000 случаев БА на 100 тыс. детского населения. Так, средний уровень распространенности Б А в сельских ATE в 1990 году был наименьшим за наблюдаемый период и составлял 258,9± 179,1 случаев на 100 тыс. детского населения, а в 2009 году - наибольшим, был равен 867,7±308,9 случаев БА на 100 тыс. детей.

Сельские ATE были нами проранжированы по среднему значению уровня распространенности БА. Наименьший средний уровень распространенности БА был отмечен в Измайловском районе, а наибольший - в Доб-ровском. Наименьшее значение медианы было отмечено в Елецком районе, а наибольшее — в Воловском. В результате проведенного кластерного анализа по методу k-средних было выделено 3 группы районов — с высокой (группа 1), средней (группа 2) и низкой (группа 3) общей заболеваемостью БА. В табл.1 представлен состав каждой группы. Среднегодовой уровень распространенности БА в группе 1 изменялся в значительных пределах: от 190,5 до 1161,7 случаев на 100 тыс. детского населения, медиана составляла 678,8, ин-терквантильный размах от 395,5 до 1011,4 случаев на 100 тыс. детского населения. В группе 2 значения средней распространенности БА находились в пределах от 295,8 до 1011 случаев на 100 тыс. детского населения, медиана составляла 449,0 и интерквантильных размах от 362,4 до 662,1 случаев на 100 тыс. детского населения.

Таблица 1.

Распределение районов Липецкой области по группам с различным __уровнем распространенности БА._

Группа 1 Группа 2 Группа 3

(высокая) (средняя) (низкая)

Воловский Грязинский Елецкий

Данковский Задонский Добринский

Добровский Лев-Толстовский Измалковс

Долгоруков Липецкий кий

ский Чаплыгинский Краснинский

Лебедянский Требунской

Становлянский Усманский

Хлевенский

В группе 3 диапазон изменения средней распространенности по годам составлял от 172,0 до 608,2 случаев на 100 тыс. детского населения, медиана равнялась 310,3 и интерквантильных размах лежал от 237,1 до 418,6 случаев на 100 тыс. детского населения. На рис.5 представлена динамка средних показателей распространенности в выделенных группах по годам. Статистически значимые различия средней распространенности между выделенными группами наблюдались практически каждый год (р<0.05), за исключением 1990, 1993-1995 и-2010 г.г., т.е. только в 21% случаев годовых наблюдений различий между группами не обнаруживалось. При различном среднем уровне во всех группах наблюдалась одинаковая тенденция к росту распространенности в значительной части исследуемого периода.

1200

1000

800

600

400

200

О

Рис. 5. Динамика средней распространенности БА в выделенных группах.

Таким образом, из приведенного анализа видно, что динамика распространенности и первичной заболеваемости БА среди детей и подростков Липецкой области отражала нарастание данных показателей с 1990 по 2011 г.г. Средняя распространенность БА на 1990 год составляла 234.3 случая на 100 тыс. детского населения, а на 2010 год - уже - 918,6 случаев. Первичная заболеваемость Б А в те же сроки составляла, соответственно, 30,1 и 141,3 случая на 100 тыс. детского населения. Как заболеваемость, так и распространенность БА была выше в городских ATE по сравнению с сельскими; среди двух городских ATE - г.Липецк и г. Елец показатели заболеваемости и распространенности БА были выше в областном центре - г. Липецке. Среди сельских ATE также наблюдалась определенная разница в эпидемиологических показателях: выделены районы с низкой, средней и высокой распро-

страненностью БА, что поможет в дальнейшем планировать первичную профилактику БА.

Результаты анкетирования подростков по опроснику программы ISAAC приведены в таблице 2.

Можно отметить, что в 8,87% случаев подростки ответили, что когда-либо им был выставлен диагноз «Бронхиальная астма». Поскольку данный показатель уже значимо превышает данные статистики по региону, можно сделать вывод, что не все случаи БА (даже выставленных диагнозов) учитываются официальной статистикой.

Таблица 2.

Результаты анкетирования подростков по опроснику ISAAC

Средний возраст опрошенных 16,2 ±1,83 лет

Половой состав Мальчики - 52 (41,9 %), девочки - 72 (58,1%)

Результаты ответов Да Нет

Отмечалось ли «свистящее» дыхание когда-либо 42 (33,9%) 82 (66,1%)

Отмечалось ли «свистящее» дыхание за последний год 27(21,8%) 97 (78,2%)

Нарушение ночного сна из-за «свистящего» дыхания 12 (9,7%) 112(90,3%)

«Свистящее» дыхание с ограничением речи 19(15,3%) 105 (86,7%)

Одышка при физической нагрузке 68 (54,8%) 56 (45,2%)

Сухой, не связанный с простудой кашель по ночам 36 (29,0%) 88(71,0%)

Был ли поставлен диагноз «Бронхиальная астма» когда-либо 11 (8,87%) 113 (91,13%)

Примерно столько же подростков (9,7%) указали на нарушение ночного сна из-за свистящего дыхания, что позволяет убедиться в точности ответов. Симптомы, подозрительные на наличие бронхиальной астмы («свистящее дыхание» когда-либо и сухой, не связанный с простудой кашель по ночам), отмечали у себя 36 - 42 опрошенных подростков (от 29,0% до 33,9%, соответственно). Возможно, такое большое количество положительных ответов все-таки не свидетельствовало о симптомах именно БА, а было связано с другими заболеваниями, например, простудного характера. Более информа-

тивными, на наш взгляд, являются вопросы, касающиеся нарушения ночного сна из-за «свистящего дыхания» и наличие «свистящего дыхания» с ограничением речи. Положительные ответы на них дали 9,7% и 15,3% опрошенных, соответственно.

В связи с вышеизложенным можно предположить, что в Липецкой области также учтены далеко не все больные дети, имеющие вероятный диагноз БА. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Оценка критериев утяжеления БА. При анализе связи различных факторов анамнеза, сопутствующих заболеваний и других состояний у больных с БА и степенью тяжести самой БА нами выявлено, что тяжесть болезни статистически значимо связана с наличием: атопии и гестоза беременности у матери, тимомегалии и аллергического ринита у ребенка, переносимыми ОРВИ как на первом году жизни, так и после 1 года, обструктивными бронхитами, переносимыми преимущественно после 1 года (таблица 3). К факторам, утяжеляющим течение БА, по нашим данным, также относились сроки первого приступа удушья (наиболее неблагоприятным явился возраст 1-3 года) и высокий уровень иммуноглобулина Е (выше 200 МЕ/мл).

Таблица 3.

Связь между различными факторами анамнеза ребенка и степенью тяжести БА

Различные факторы анамнеза . Степень тяжести БА (кол-во больных) Р

легкая п (%) средняя п (%) тяжелая п (%)

атопия у матери есть 99(16,8%) , 122 (26,1%) 15 (30,0%) 0,0004

нет 489 (83,2%) 346 (73,9%) 35 (70,0%)

гестоз беременности у матери есть 278 (47,3%) 255 (54,5%) 25 (50,0%) 0,02

нет 310 (52,7%) 213(45,5%) 25(50 ,0%)

увеличение тимуса у ребенка есть 23 (3,91%) 9(1,92%) 4 (8,0%) 0,03

нет 565 (96,09%) 459 (98,08%) 46 (92,0%)

частые ОРВИ до 1 года есть 221 (37,6%) 230 (49,2%) 25 (50,0%) 0,0005

нет 367 (62,4%) 238 (50,8%) 25 (50,0%)

частые ОРВИ после 1 года есть 370 (62,9%) 335 (71,6%) 29 (58,0%) 0,0055

нет 218 (37,1%) 133 (28,4%) 21 (42,0%)

обструктивные бронхиты после 1 года есть 441 (75,0%) 395 (84,4%) 41 (82,0%) 0,0008

нет 147 (25,0%) 73 (15,6%) 9 (18,0%)

аллергический ринит есть 308 (52,4%) 199 (42,5%) 30 (60,0%) 0,016

нет 280 (47,6%) 269 (57,5%) 20 (40,0%)

Оценка эффективности терапии легкой и среднетяжелой БА с включением монтелукаста (сингуляра). Дети, получавшие терапию с включением монтелукаста (сингуляра), имели через 60 дней лечения лучшие результаты как при легкой БА, так и при БА средней тяжести: при легкой БА на фоне терапии с включением сингуляра у больных через 60 Дней отмечалось достоверное снижение концентрации иммуноглобулина Е и возрастание ПСВ (по пикфлоуметрии), а на фоне терапии без включения сингуляра -только снижение концентрации иммуноглобулина Е. При БА средней тяжести на фоне терапии с включением сингуляра была отмечена значимая положительная динамика в отношении всех трех исследованных показателей, а на фоне терапии без включения сингуляра положительная динамика отмечена только в отношении содержания эозинофилов (таблица 4).

Таблица 4.

Сравнительные лабораторные показатели больных с различными формами Б А на фоне терапии с включением и без включения сингуляра

Фор- Показате- Исход- Через 60 Исход- Через

мы ли ные дней Р ные 60 дней Р

БА терапии + сингуляр терапии без сингуляра

Лег- Эозино- 5,8± 3,9± 0,25 4,7± 2,6± 0,25

кая филы (%) 0,63 0,42 0,53 0,43

ПСВ (%) 77± 6,14 98± 8,96 0,032 80± 9,67 92± 9,67 0,13

243± 189± 0,0003 257± 217± 0,023

(МЕ/мл) 214,8 177,4 177,6 172,7

Сред- Эозино- 6,4± 2,9± 0,05 7,5± 2,43± 0,01

не- филы (%) 0,73 0,47 0,91 0,37

тяже- ПСВ (%) 76,1± 94,4± 0,003 73,3± 86,9± 0,19

лая 9,19 10,81 8,91 9,67

№ 228,23± 165,38± 0,011 269± 247± 0,29

(МЕ/мл) 164,6 122,4 184,3 172,2

Изменение показателей контроля БА на фоне терапии с включением и без включения сингуляра у больных представлено в таблице 5. При легкой форме заболевания через 60 дней терапии с включением сингуляра отмечено возрастание на 13,3% количества больных с частично контролируемой формой БА; соответственно, настолько же уменьшилось количество больных с отсутствием контроля заболевания. Отмечена тенденция к увеличению среднего балла контроля. Изменения показателей контроля БА на фоне базовой терапии без включения сингуляра у больных с легкой формой заболевания практически не произошло: через 60 дней терапии отмечен переход только

одного больного в группу «частичного контроля». Средний балл контроля практически не изменился.

При среднетяжелой форме БА через 60 дней терапии с включением сингуляра по крайней мере у 2 больных улучшились показатели контроля заболевания: у 1 контроль стал полным, у 1 - частичным; соответственно, на 2 (13,3%) уменьшилось количество больных с отсутствием контроля заболевания. Имелась заметная тенденция к возрастанию среднего балла контроля. При терапии без включения сингуляра через 60 дней только у 1 больного улучшились показатели контроля БА - он стал частичным; соответственно, на 6,7% уменьшилось количество больных с отсутствием контроля заболевания. Средний балл контроля заметно не изменился.

Таблица 5.

Сравнительные показатели контроля БА у больных с легкой и среднетяжелой формами заболевания на фоне терапии с включением и без включения сингуляра

Формы БА Уровни контроля Исходный (кол-во больных) Через 60 дней терапии +сингуляр Р Исходный (кол-во больных) Через 60 дней терапии без сингуляра Р

Легкая Полный 4 (26,7%) 4 (26,7%) - 3 (20,0%) 3 (20,0%) -

Частичный 3 (20,0%) 5 (33,3%) - 3 (20,0%) 4 (26,7%) -

Отсутствие контроля 8 (53,3%) 6 (40,0%) 9 (60,0%) 8 (53,3%)

Средний балл контроля 20,1±0,74 20,7±0,59 >0,05 19,5±0,82 19,7±0,74 >0,05

Сред не тяже лая Полный 2 (13,3%) 3 (20,0%) - 2 (13,3%) 2 (13,3%) -

Частичный 3 (20,0%) 4 (26,7%) - 4 (26,7%) 5 (33,3%) -

Отсутствие контроля 10 (66,7%) 8 (53,3%) ■ 9 (60,0%) 8 (53,3%)

Средний балл контроля 19,7±0,59 20,9±0,67 >0,05 19,2±0,82 19,6±0,67 >0,05

В таблице 6 представлена динамика показателей контроля БА у всех 60 больных на фоне терапии с включением (30) и без включения (30) сингуляра.

Можно видеть, что на фоне терапии с включением сингуляра показатели контроля над заболеванием улучшились у 4-х больных: у 1 - контроль стал полным, у 3-х больных - частичным. Соответственно, число больных БА с неконтролируемой формой болезни уменьшилось на 13,3%. Кроме того, отмечено достоверное увеличение среднего балла контроля заболевания, в связи с чем можно заключить, что состояние контроля БА у больных через 60 дней терапии с включением сингуляра значимо улучшалось.

У пациентов на фоне терапии без включения сингуляра отмечено следующее: количество пациентов с полным контролем БА не изменилось, количество пациентов с частичным контролем БА увеличилось на 2 человека. Число больных БА с неконтролируемой формой болезни, таким образом, уменьшилось на 6,7%. Средний балл контроля изменился незначимо.

Таблица 6.

Суммарные сравнительные показатели контроля БА у больных на фоне терапии

с включением и без включения сингуляра

Уровни контроля Исходный (кол-во больных) Через 60 дней терапии + сингуляр Р Исходный (кол-во больных) Через 60 дней терапии без сингуляра Р

Полный 6 (20,0%) 7 (23,3%) - 5 (16,7%) 5 (16,7%) -

Частичный 6 (20,0%) 9 (30,0%) - 7 (23,3%) 9 (30,0%) -

Отсутствие контроля 18 (60,0%) 14 (46,7%) - 18 (60,0%) 16 (53,3%) -

Средний балл контроля 19,9±0,35 20,8±0,40 <0,01 19,3±0,40 19,8±0,45 >0,05

Оценка эффективности внедрения программы по борьбе с табакокурением. Результаты исходного анкетирования выявили, что из 39 опрошенных больных БА к «курящим» себя отнесли 14 детей (35,9%), а 25 (64,1%) - к «некурящим». В контрольной группе к «курящим» себя отнесли 16 (48,5%), а к некурящим - 17 (51,5%). Среди «курящих» с БА преобладали мальчики - 11 из 14 (78,6%), среди 25 «некурящих» с БА мальчики и девочки распределились практически поровну (13 и 12 человек). В контрольной группе среди «курящих» мальчики и девочки распределились поровну (8 и 8 детей, то есть 50% и 50%), среди некурящих преобладали девочки - 11 (64,7%) против 6 мальчиков (35,3%). На этом основании можно предположить, что девочки все-таки более бережно относятся к своему здоровью, так как среди больных БА курящих девочек было всего 3. '

18

При ответе на вопрос «Как, по-твоему, курение влияет на привлекательность парней?» 8 (47,0%) респондентов решили, что отличий от некурящих нет, а 9 (53,0%) ответили, что курение делает парней менее привлекательными. При ответе на вопрос «Когда ты видишь курящую женщину, что ты о ней думаешь?» 10 из 17(58,8%) подростков выбрали вариант «Она глупая», а 6 (35,3%) - ответ «Ей не хватает уверенности в себе». В отношении мужчин на аналогичный вопрос были выбраны варианты «Ему не хватает уверенности в себе» (8 из 17-47%) или «он глупый» (7 из 17, 41,2%). Только 2 (11,8%) выбрали вариант ответа «Он - настоящий мужчина». Интересным был анализ ответа на вопрос, как влияет курение на привлекательность парней и девушек. Если в отношении лиц мужского пола преобладал ответ «нет отличий от некурящих», то в отношении девушек большинство анкетируемых выбрали вариант ответа «делает их менее привлекательными», причем выбрали этот вариант как курящие, так и некурящие.

Из анализа результатов анкетирования можно было сделать несколько выводов: 1) чем чаще в семье встречаются курящие родители, тем чаще курят и дети, поэтому пропаганду против курения надо начинать со взрослых; 2) большинство опрошенных не приветствует курение девушек, что вселяет некоторую надежду о сохранности здоровья у подростков на подсознательном уровне: 3) открыто широкое поле деятельности для антирекламы курения, которая должна принести свои плоды.

Результаты внедрения программы борьбы с табакокурением были оценены через 2 года путем повторного анкетирования 32 подростков, больных БА. Они показали свою эффективность: количество курящих подростков с БА сократилось с 35,8% до 25,0%, то есть на 10,8%. Среди курящих больных с БА мальчики составили абсолютное большинство (7 из 8, то есть 87,5%); ранее их было 78,6%. По всей видимости, информация о вреде курения, получаемая при госпитализациях, на девочек действовала эффективнее; возможно, они более внушаемы. Можно сделать вывод о том, что необходима непрерывная работа по профилактике табакокурения среди подростков, она приносит свои положительные плоды.

Мы провели также оценку уровня контроля БА среди курящих и некурящих подростков (по тесту ACT). Показатели контроля приведены в таблице 7. Можно отметить практически полное отсутствие контроля над БА среди курящих подростков (85,7%). Среди некурящих уровень контроля над БА был несколько лучше (24,0% подростков контролировали свою болезнь полностью или частично, 76,0% - не контролировали). Низкими были показатели и среднего балла контроля, особенно среди курящих.

Таблица 7.

Показатели контроля БА среди курящих и некурящих подростков

Контроль БА (коли- Курящие Некурящие Р

чество больных) п= 14 п = 25

Полный - 2 (8,0%) -

Частичный 2 (14,3%) 4 (16,0%) -

Отсутствие 12(85,7%) 19 (76,0%) _

контроля

Средний балл кон- 16,7±0,70 17,7±0,60 >0,05

троля

Показатели контроля БА после внедрения программы по борьбе с табакокурением приведены в таблице 8. Видно, что у Курящих подростков контроль над БА остался неудовлетворительным: у в 87,5% больных он практически отсутствовал. У некурящих подростков картина была гораздо лучше: практически 1/3 больных (33,3%) имели полный или частичный контроль над БА. Средний балл контроля, соответственно, был выше в группе некурящих подростков.

Таблица 8.

Показатели контроля БА среди курящих и некурящих подростков после внедрения программы по борьбе с табакокурением

Контроль БА (количество больных) Курящие п = 8 Некурящие п = 24 Р

Полный - 3 (12,5%)

Частичный 1 (12,5%) 5 (20,8%) _

Отсутствие контроля 7 (87,5%) 16 (66,7%) -

Средний балл контроля 16,5±1,0 18,8±0,52 >0,05

При сравнении показателей контроля БА среди всех подростков до и после внедрения программы по борьбе с табакокурением (табл.9.) также отмечены положительные результаты: после внедрения программы количество пациентов с полным контролем БА возросло с 5,1% до 12,5%, а с неконтролируемой БА уменьшилось с 79,5% до 66,7%. Средний показатель контроля БА после внедрения программы возрос на 0,9 балла (Р<0,05).

Таблица 9.

Показатели контроля БА среди всех подростков

до и после внедрения прог раммы по борьбе с табакокурением

Контроль БА (количество больных) До внедрения программы и = 39 После внедрения программы п = 32 Р

Полный 2 (5,1%) 3 (12,5%) -

Частичный 6 (15,4%) 6 (20,8%) -

Отсутствие контроля 31 (79,5%) 23 (66,7%) -

Средний балл 17,3±0,45 18,2±0,42 <0,05

контроля

По всей видимости, внедренная программа могла настраивать подростков не только на прекращение курения (употребления табачных изделий), но и на усиление контроля над болезнью.

ВЫВОДЫ

1. За исследуемый период (1988-2010г.г.) распространенность БА среди детей Липецкой области выросла примерно в 3,5- 4 раза и составляла, по данным официально учтенных случаев на 2010 год 918,6 случая на 100 тыс. детского населения (0,92%). По данным опросника программы ISAAC, распространенность симптомов БА среди детей Липецкой области значительно выше и составляет не менее 8,87%. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточном учете всех детей, больных БА, по Липецкой области, что требует корректирующих мероприятий в этом направлении.

2. Распространенность и заболеваемость БА детей Липецкой области зависела от места проживания - наиболее высокими данные показатели были в городах (г.Липецк и г.Елец); среди сельских административно-территориальных единиц также выделены районы с высокой, средней и низкой заболеваемостью БА.

3. Факторами риска утяжеления течения БА у детей можно считать наличие атопии у матери, тимомегалии и аллергического ринита у ребенка, переносимые частые ОРВИ как на первом году жизни, так и после 1 года, об-структивные бронхиты, переносимые преимущественно после 1 года, а также первый приступ удушья у ребенка в возрасте 1-3 года и высокий уровень иммуноглобулина Е (выше 200 МЕ/мл).

4. Применение монтелукаста (сингуляра) по 5 мг в день в течение 8 недель в дополнение к базовой терапии больных БА с легкой и средней тяжестью болезни оказывает значимое положительное влияние на их лабораторные и инструментальные параметры, а также улучшает контроль заболевания.

5. Внедренная в работу общесоматического отделения Липецкой Областной детской больницы программа борьбы с табакокурением принесла видимые результаты: число курящих подростков, больных БА, сократилось с 35,8% до 25,0%, по данным анонимного анкетирования; также улучшилось состояние контроля заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Одним из направлений оптимизации контроля БА можно считать мероприятия по улучшению учета всех больных детей и подростков в регионе, возможно, путем анкетирования по образу ISAAC, возможно, путем тщательного сбора анамнеза и анализа медицинской документации. Это позволит более широко планировать профилактические мероприятия (вторичную профилактику).

2. Вторым направлением оптимизации контроля можно считать выделение среди больных БА групп риска по развитию тяжелой БА, по таким выявленным нами критериям, как наличие тимомегалии и аллергического ринита, сроки первого приступа удушья в возрасте 1-3 лет, высокий уровень иммуноглобулина Е (выше 200 ME/мл), и данным больным уделять более пристальное внимание при планировании и проведении мероприятий вторичной профилактики.

3. Применение монтелукаста повышает эффективность лечения больных с легкой и среднетяжелой БА. Одним из его несомненных достоинств по сравнению с ингаляционными кортикостероидами является простота приема, отмечен хороший комлайенс пациентов и улучшение контроля над заболеванием.

4. Еще одним эффективным, средством вторичной профилактики БА и направлением оптимизации контроля над болезнью следует считать внедрение программ по борьбе с табакокурением среди подростков, как здоровых, так и больных БА. •

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Яровая И.В. Табакокурение у подростков с хроническими соматическими заболеваниями / Е.А. Гревцева, Л.Б. Крюкова. М.М. Закиров, И.В. Яровая // Материалы VIII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2009. — С. 6-9.

2. Яровая И.В. Контроль бронхиальной астмы у детей с использованием ACT теста / И.В. Яровая, Т.Ф. Кондратьева // Материалы IV Съезда врачей акушеров гинекологов и педиатров Липецкой области, Липецк, 2010. - С. 105- 106.

3. Яровая И.В. Программа «Профилактика табакокурения у подростков»- важная составляющая мероприятий по оптимизации контроля бронхиальной астмы / И.В. Яровая, Л.Б. Томилина, A.C. Настаушева, Е.В. Стеньшинская // Материалы Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здо-ровьесберегающие тенденции в фармации и медицине». Воронеж. 2011. - С. 226228.

4. Яровая И.В. Эпидемиологические показатели бронхиальной астмы у детей Липецкой области / И.В. Яровая, О.В. Минакова // Материалы IX Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2012.-С. 229.

5. Яровая И.В. Табакокурение среди подростков с бронхиальной астмой / P.E. Токмачев, И.В.Яровая // Молодежный инновационный вестник. - 2012. - Том 1,-№1,-С. 58-59.

6. Яровая И.В. Сравнительный анализ детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы / Я.В. Яровая, Т.Л. Настаушева, О.В. Минакова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина, фармация. -2013. -№4(147). - С. 103-109.

7. Яровая И.В. Факторы риска формирования бронхиальной астмы у детей / Т.Ф. Кондратьева, И.В. Яровая // Материалы XXII межрегиональной научно- прак-

тической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни», Липецк, 2009. - С. 150-153.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

ATE - административно-территориальная единица ДИ - доверительный интервал АР - аллергический ринит

ISAAC - International Study of Asthma and Allergies in Childhood

ФВД - функция внешнего дыхания

ПСВ - пиковая скорость выдоха

GYTS - Global Youth Tobacco Survey

ACT - asthma control test

Подписано в печать 03.09.2013 г. Формат 60X84/16. Бумага офсетная. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 303 «Издательство ВГМА им.Н.Н. Бурденко» 394036, г.Воронеж, ул. Студенческая, 10