Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Комплексный метод лечения диссеминированных форм злокачественной меланомы кожи

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ' ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ,

ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.КАВЕЦЬКОГО

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ І РАДІОЛОГІЇ

На правах рукопису

ГРИБКОВА ЛАРИСА ВОЛОДИМИРІВНА

КОМПЛЕКСНИЙ МЕТОД ЛІКУВАННЯ ДИСЕМІНОВАНИХ ФОРМ ЗЛОЯКІСНОЇ МЕЛАНОМИ ШКІРИ

14.01.07 -онкологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті їм. ід. О.О.Богомольця

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор

О.Я. Яремчук

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Б.О. Толстоп'ятов

Офіційні опоненти: Заслужений діяч науки України,

Лауреат Державної премії, доктор медичних наук, професор B.C. Земсков

^ Заслужений діяч науки і техніки України,

! доктор медичних наук, професор

& B.C. Процик

Провідна установа • Київська медична академія післядипломної освіти МОЗ України

Захист відбудеться -Я"- гср&їл _1997 о/^год^Охв. на іданні спеціалізованої вченої ради Д 01.83.02 по захисту дисертацій в гитуті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. :.Кавецького НАН України (252022, м.Київ, вул. Васильківська, 45)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту Автореферат розісланий “ 13> ” ^-рАїЛі-іХ^ 1997р.

іний секретар спеціалізованої ради, кандидат біологічних наук

Ю.В.Яніш

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Злоякісна меланома шкіри (ЗМ) є найзлоякіснішою пухлиною людини, яка характеризується швидким метастазуванням з наступною генералізацією процесу. Численні літературні дані свідчать про зростання числа захворювань на ЗМ шкіри у більшості країн світу, в тому числі і в Україні (Мерабішвілі В.М., 1990; Денисов Л.Є., 1992). Найвища захворюваність як чоловіків, так і жінок спостерігається у віці від 20 до 60 років, тобто у найбільш працездатному віці (Ганіна К.П., Налєскіна Л.А., 1991; Касьяненко І.В., 1992).

Основним методом лікування хворих з первинною ЗМ є хірургічний з широким висіченням пухлини у межах здорових тканин, а при ураженні лімфатичних вузлів - з одномоментною лімфаденекто-мією. Разом з тим, незважаючи на радикальність проведеного лікування, у більшості хворих розвиваються метастази і рецидиви пухлини з наступною генералізацією процесу (Коровін С. І., 1995).

Лікування генералізованих форм ЗМ шкіри є одним із найскладніших і невирішених питань клінічної онкології. Дослідженнями, провезеними 1-ее в.М. еі аі. (1995) відмічено, що середня тривалість життя сворих з генералізованими формами складає близько 6 місяців, а їх ви-кивання залежить від локалізації першого метастазу, кількості мета-;тазів та їх резектабельності. До цього часу методом вибору для ліку-іання дисемінованих форм ЗМ шкіри була симптоматична терапія про-•е тривалість життя хворих, що одержували лише симптоматичну те->апію у 70% випадків не перевищувала 2 місяці, у 30% - 3,2 місяця Лисецький В.А., Толстоп'ятов Б.О., Коровін С.І., 1990).

Загальноприйнятим способом лікування дисемінованих форм ЇМ шкіри є монохіміотерапія ДТіК, але її ефективність складає 10-20% іасткових ремісій (Танаєв В.Г., 1990). Поліхіміотерапія ДТіК з іншими іайбільш активними у відношенні дисемінованих форм ЗМ шкіри цито-

статиками - цисплатиною, похідними нітрозометилсечовини збільшують ефективність лікування до 25-30% повних і часткових ремісій (Танаєв

В.Г.,1990; ґершанович М.Л. і співавт.,1996; Mackensen A. etal, 1995).

Поширені форми ЗМ рідко дають регресію у відповідь на стандартні схеми та підходи до цитостатичної терапії даної патології. Звичайно пацієнти з генералізованими формами ЗМ є кандидатаіми для випробування нових нестандартних схем хіміотерапії або застосування модифікаторів цитостатичної терапії, таких як моноклональні антитіла (Legna S.S., 1988; Qurt І.С. et al., 1991), трансплатація кісткового мозку (Meilenberg B.R. et аі., 1993), використання лімфокін-активованих лімфоцитів (LAK-клітин), рекомбінантного інтерлейкіну-2(ІІ_-2) (Rosen-berg SA et al., 1994; Kruit W.H., et al.,1995; Atzpodien J. et al., 1995; Hahka-Kemppinen M. etal., 1995); a-, p-, у-інтерферону (Pyrhonen S. et al., 1992; Keilholz U. et al, 1995), тамоксифену (Abbott K.L. et al.,1995; Foppoli M. et al., 1995), melanoma vaccine (Mitchell M.S. et al., 1995) та tumor necrosis factor alpha ( Sorkin P., et al., 1995). Але всі приведені методи лікування не покращують віддалені результати терапії. Тому справедливою є думка Falkson С.І. (1994), що прогресуюча ЗМ залишається фатальним захворюванням, що вимагає нових і досить нестандартних підходів до її лікування. Прикладом такого підходу стало застосування високих температур в поєднанні з хіміо- та імунотерапією занедбаних форм ЗМ (Жаврід Е.А., Осинський С.П., Фрадкін С.З., 1987; Bicher Н.І., 1990, 1992, 1995).

Незважаючи на розмаїття методів терапії та деякі успіхи у лікуванні дисемінованих форм ЗМ шкіри, в цілому, результати терапії залишаються невтішними. Все вищезгадане і визначило ціль і завдан-ня'нашого дослідження.

Мета дослідження. Підвищення ефективності ком-ілексного лікування хворих з дисемінованими формами ЗМ.

Завдання дослідження. Для досягнення вказаної іети були поставлені такі завдання:

1. Охарактеризувати клінічний перебіг хвороби у пацієнтів після ірургічного лікування первинних меланом шкіри.

2. Представити характер клінічних особливостей пухлинного роцесу у хворих з дисемінованими формами ЗМ з урахуванням основ-их методів лікування цих хворих.

3. Оцінити динаміку лабораторних показників (гемограми, іохімічних показників, коагулограми, імунологічного статусу) у хворих з ;нералізованими формами ЗМ в процесі терапії з урахуванням методу ікування.

4. Проаналізувати морфологічні зміни в ЗМ після хіміотерапії та итостатичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ.

5. Провести порівняльну оцінку токсичності хіміотерапії та ци-зстатичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ у хворих з генералізо-зними формами ЗМ.

6. Оцінити віддалені результати лікування хворих з дисемі-эваними формами ЗМ

Наукова новизна. Вперше на достатньому клі-чному матеріалі показана доцільність спільного застосування цито--атичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ для лікування хворих з 'ісемінованими формами ЗМ шкіри, що обумовлює поліпшення над-іичайно несприятливих результатів традиційної терапії при даній пато-згії. Науково обгрунтовано, що поєднане застосування цитостатичної ірапії на фоні магнітного поля УВЧ у хворих з генералізованими форами ЗМ шкіри приводить до стабілізації основних показників гемогра-

ми, біохімії крові, імунологічного статусу, до виражених змін у пухлині, пов'язаних з лікувальним патоморфозом, не посилює токсичності введених цитостатичних препаратів і не викликає додаткових ускладнень. Комплексний підхід до лікування генералізованих форм ЗМ веде до збільшення тривалості життя хворих.

Практична цінність. Запропонований метод комплексного лікування поширених форм ЗМ підвищує ефективність цито-статичної дії хіміопрепаратів, нівелює її побічну дію, скорочує тривалість лікування, зменшує ризик ускладнень. Показано, що цей метод придат-ний'для використання у найбільш тяжкої категорії хворих на ЗМ і дозволяє впливати на глибоко розміщені пухлини. Під впливом магнітного поля УВЧ відсутні порушення функції життєво важливих органів і систем та пригнічення кровотворення, спостерігається імуномодулюючий ефект, поліпшення загального стану хворих, зменшення больового синдрому. Враховуючи простоту використання, метод може бути стосова-ний у спеціалізованих онкологічних закладах, а також у лікарнях загального профілю. Метод спільного застосування цитостатичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ для лікування поширених форм ЗМ запроваджений у Київському міському онкологічному центрі.

Дана робота є фрагментом комплексної теми “ Розробка і оцінка ефективності нетрадиційних методів лікування ( кріогенного, гіпертер-мічного, фітотерапевтичного, магнітотермічного) хворих на рак молочної залози, меланому, рак ободової та прямої кишки у поєднанні з хірургічним, променевим і хіміотерапевтичним методами ", що виконується на кафедрі онкології Національного медичного університету ім.

О.О.Богомольця в 1994-1997рр.

Поло ж е н н я , що виносяться на захист:

1. Комплексний метод лікування, що базується на поєднаному засто-суванні цитостатичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ, є методом вибору при лікуванні хворих з дисемінованими формами ЗМ.

2. Цитостатична терапія на фоні магнітного поля УВЧ сприяє імуномодулюючому ефекту та стабілізує основні показники гемограмм і біохімічного статусу хворих. .

3. Магнітне поле УВЧ як ад'ювант в комплексному лікуванні

хворих із занедбаними формами ЗМ не підвищує токсичності хіміотерапії. .

4.Застосування комплексного методу лікування приводить до збільшення тривалості життя хворих з генералізованими формами ЗМ.

Апробація роботи. Основні положення роботи викладені та обговорені на науково-практичній конференції онкологів України "Шляхи впровадження найбільш ефективних методів обліку і лікування онкохворих” (м. Донецьк, 1993р.), на науково-практичній конференції онкологів України “Лабораторні методи обстеження у діагностиці і оцінка ефективності лікування злоякісних пухлин” (м.Черкаси, 1994 р.), на ХУІІІ міжнародному симпозіумі з клінічної гіпертермії (м. Київ, 1995), на IX з’їзді онкологів України ( м. Вінниця, 1995).

Апробація дисертації проходила 04.10.96р. на засіданні апробаційної ради “Загальні питання хірургії” Національного медичного університету та 25.04.97р. - на розширеному засіданні експертної ради Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 наукових

робіт.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, закпючення, висновків, практичних рекомендацій, списка літератури, який включає 396 джерел (172 країн СНД та 224 зарубіжних). Загальний обсяг дисертації складає 148 сторінок. Робота ілюстрована 43 таблицями, 5 малюнками.

Декларація особистого внеску автора. Автор самостійно провів аналіз 585 історій хвороб пацієнтів із захворюванням на ЗМ шкіри. Особисто здійснював забір біопсійного матеріалу для патоморфологічних досліджень, провів аналіз одержаних результатів біохімічних, імунологічних, гематологічних досліджень, ВИВЧИВ безпосередні та віддалені результати лікування, провів статистичну обробку одержаних результатів.

Автор висловлює глибоку подяку за допомогу в ході виконання даної роботи доктору медичних наук Л.З.Поліщук.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ОБСТЕЖЕННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

Робота базується на аналізі клінічного матеріалу лікування 585 хворих ЗМ шкіри, що проводилось у клініці кафедри онкологи Національного медичного університету за період з 01.01.1978 до 30.12.1995 року на базі Київського міського онкологічного центру (генеральний директор - Заслужений лікар України П.І.Олійниченко).

У всіх обстежених хворих (585) на основі аналізу історій хвороб охарактеризовані особливості клінічного перебігу ЗМ, що дозволило

зиділити групу хворих із 98 пацієнтів з дисемінованими формами ЗМ, чка була проаналізована нами більш детально і розділена на 3 групи:

Пацієнти І групи (33 хворих), які відмовились від застосування :пеціальних методів лікування (хіміотерапії, променевої терапії) з при-зоду генералізованих форм ЗМ одержували тільки симптоматичну те-запію.

Пацієнти II групи (33 хворих) одержували курси цитостатичної ■ерапії препаратами: вінкристин - 1,4 мг/м в 1-й і 2-й день; блеоміцин -15 мг/м2 з 1-го до 5-го дня; цисплатин - 50 мг/м2 на 5-й день; детисен -ю 200 мг/м2 з 1-го до 10-го дня. Сумарні дози препаратів, що вводи-іись на курс лікування, .були такими: вінкристин - 2,8 мг/м2, блеоміцин -г5 мг/м2; цисплатин - 50 мг/м2; ДТіК - 2000 мг/м2. В середньому прово-іилось 3-4 курси хіміотерапії з інтервалом 4 тижні, наступні курси цито-татичної терапії проводились через 3 місяці.

Пацієнти III групи (32 хворих) одержували цитостатичну терапію ими ж самими хіміопрепаратами у тих же дозах на фоні впливу іагнітного поля УВЧ.

Серед обстежених хворих з генералізованими формами ЗМ 18,2% складали жінки, 41,8% - чоловіки. Середній вік хворих І групи клав 46,3±1,76 року, II - 46±2,1 року, III групи - 51±1,74 року, кількість рацездатних пацієнтів дорівнює 75,8%.

Первинний осередок ЗМ шкіри у хворих усіх груп найчастіше ло-алізувався на шкірі нижніх кінцівок (50% спостережень) і тулуба (24,5% постережень), значно рідше - на шкірі голови і шиї (10,2%) і верхніх інцівок(8,2% спостережнь). Інші локалізації зустрічалися рідко.

В І групі 42,4% пацієнтів мали І стадію пухлинного процесу, 3,4% - II стадію, 15,1% - III стадію, 9,1% - III. УII групі І стадію ма/іи 3% ворих, II ста-дію - 60,5% хворих, III стадію - 24,3%, іи - 12,2%. В III

групі переважали хворі із II стадією - 56,2%; III стадія встановлена у 9,4% хворих, IV стадія процесу - у 6,3% пацієнтів.

У більшості обстежених хворих І групи (57,5%), II групи (59,4%) і III групи (65,5%) встановлено III - ІІІ рівні інвазії ЗМ в дерму. Значно рідше спостерігається V рівень інвазїі (20,6%) і лише у 13,0% пацієнтів - II рівень інвазії ЗМ в дерму.

> У більшості хворих І,II і III груп зустрічалась поверхнево поширювана, форма ЗМ - 57,6%, 54.6%, 50,0% відповідно; значно рідше -вузлова -30,3%, 36,4% і 34,4% та лентигомеланома -12,1%, 9,0%, '15,6% відповідно. ’

У хворих І, II і III груп переважною локалізацією віддалених метастазів були вісцеральні метастази (печінка, легені, поєднане ураження легенів і печінки, а також інших органів черевної порожнини), що відповідає типу О згідно з класифікацією вторинної меланоми за І_ее Б.М. (1980). Ці хворі складають 42,6% серед пацієнтів І групи, 54,6% - II групи та 47% - пацієнтів III групи. Дещо рідше серед обстежених хворих відмічена дисемінація ЗМ по шкірі і підшкірно-жировій клітковині - тип В за класифікацією І.ее Б.М. (1980): у 27,2%, 30,2% і 18,8% пацієнтів І, II і III груп відповідно. Поєднання вісцеральних метастазів ЗМ (тип О) з дисемінацією по шкірі і підшкірно-жировій клітковині (тип В) відмічено у 24,3%, 12,2% і 18,8% пацієнтів І, II і III груп відповідно. Метастази ЗМ в регіонарні лімфатичні вузли - тип С за класифікацією І.ее Б.М. (1980) -зустрічалися у 6,1% пацієнтів І групи, 3,0% - II групи і 15,5% пацієнтів III групи.

Для створення магнітного поля УВЧ використовувалися індуктивні рамкові випромінювачі УВЧ-діапазону оригінальної конструкції “Ундатерм”. Апарат забезпечує створення високочастотного поля з домінуючою магнітною компонентою з напруженістю магнітного поля

ООА/м, номінальною частотою ВЧ-поля - 27мгц, номінальною по-ужністю випромінювача - 250 Вт (а.с. N 1448453, 1986р., кл. А 61N І/40) Мединець Ю.Р., 1996). Пропозиція на розробку та освоєння апарату озглянута та затверджена на засіданні Президії Комітету з нової ме-.ичної техніки МОЗ України (протокол засідання №5 від 31.05.95).

Для проведення сеансу хіміотерапії на фоні магнітотерапії патента розміщували в горизонтальному положенні. До зони метастатич-ого осередку підводили рамковий випромінювач приладу. Вплив рам-овим випромінювачем на пухлину здійснювали протягом ЗО хвилин, емпература на поверхні шкіри в зоні локалізації рамки складала 38,5-9°С. На 30-й хвилині нагрівання внутрішньовенно крапельно вводились итостатичні препарати.

Для оцінки ефекгивности проведеного лікування вивчалися езпосередні і віддалені результати лікування, зміни гемограм, імуно-зам, результати біохімічних досліджень, а також лікувальний патомор-юз у пухлинах.

Для реєстрації об'єктивного ефекту проведеної хіміотерапії ви-ористана шкала обліку токсичності, рекомендована ВООЗ та міжна-одним протираковим союзом. Показники виживання хворих, за якими елось спостереження , обраховані актуріальним методом. Цифрові іатеріали оброблені методами математичної статистики з визначен-ям довірчих меж М±2т, які дають можливість визначити межі коливан-я величин з вірогідністю 95%, що є достатнім для медичних осліджень та критеріїв достовірності за Стьюдентом.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ.

Для з'ясування результатів найбільш поширеного хірургічного етоду терапії хворих на ЗМ, пов'язаних з генералізацією пухлинного

процесу, проаналізовано історіі хвороб 585 хворих, що лікувались стаціонарно у КМОЦ з 1978 до 1995 р. 440(75,2%) пацієнтів складали особи працездатного віку; жінки - 358(61,2%), чоловіки - 227(38,8%). Найчастіше пухлини вражали шкіру нижніх кінцівок у 243(41,5%) хворих та шкіру тулуба у 216(36,6%) пацієнтів.

Із загального числа хворих на первинну ЗМ 564(95,8%) були проліковані хірургічним шляхом: у 72,3% виконані широкі висічення пухлин, у 24,7% - висічення пухлин доповнене регіонарними лімфаденек-томіями.

Через 12-24 місяці після хірургічного видалення первинного осередку ЗМ у 89(15,2%) хворих в ділянці післяопераційного рубця виникли рецидиви пухлинного росту, у 183(32,4%) - діагностовані метастази ЗМ у регіонарних лімфатичних вухлах, м'яких тканинах тулуба та кінцівок. З приводу продовження хвороби у 256(94,1%) пацієнтів також виконані хірургічні втручання.

У 110 (18,8) хворих спостерігалась швидка генералізація пухлинного процесу. Основними методами лікування генералізованих форм ЗМ була симптоматична терапія та хіміотерапія.

Таким чином, найбільш поширеним методом лікування як первинної так і вторинної ЗМ шкіри є хірургічний, недооцінка інших спеціальних методів впливу на пухлинний осередок приводить до появи ознак продовження хвороби у - 48,6%,а стрімкої генералізації у - 18,8% пацієнтів. Більш детальний аналіз лікування хворих з генералізованими формамиЗМ ліг в основу даного дослідження.

Вивчення динаміки гемограм у хворих з дисемінованими формами ЗМ і, II та III груп показало, що вихідні показники загальної кількісті лейкоцитів, еритроцитів та рівня гемоглобіну коливаються у межах фізіологічної норми. Так кількість еритроцитів складала

(4,0±0,26)х1012/л у пацієнтів І групи, (4,2±0,22)х1012/л у пацієнтів II групи та (4,1±0,66)х1012/л - у хворих III групи; рівень гемоглобіну - 123+9,45 г/л, 129±2,35 г/л та 130+1,51 г/л - відповідно; загальна кількість лейкоцитів - (6,5±0,76)х109/л, (7,3+0,85)х109/л та (7,8+1,5)х109/л - відповідно. Швидкість осаджування еритроцитів була підвищеною у пацієнтів всіх трьох груп і складала: 21,0±6.5 мм/год, 14,9±4,1 мм/год та 24,6±6,5 мм/год відповідно.

На фоні проведеної симптоматичної терапії відмічена тенденція до погіршення основних показників червоної крові: кількість еритроцитів зменшилась на 4%, рівень гемоглобіну знизився на 6,5%; кількість лейкоцитів в процесі лікування не змінювалась, а швидкість осаджування еритроцитів зростала на 14%.

На фоні цитостатичної терапії у хворих II групи показники червоної крові також мали тенденцію до прогресивного погіршення: рівень еритроцитів знижувався на 4,1%, гемоглобіну - на 4,0%,відносна кількість лейкоцитів зменшувалась на 12,4%, що свідчило про пригнічення захисних властивостей організму на фоні цитостатичної терапії більш виразному, ніж при застосуванні симптоматичної терапії. В процесі лікування достовірно підвищувалась швидкість осаджування еритроцитів до 21,1+1,3 мм/год (р<0,05).

У хворих III групи, що одержували цитостатичну терапію на фоні магнітотерапії показники червоної крові мали тенденцію до стабілізації. В процесі лікування залишався незмінним рівень гемоглобіну крові, кількість еритроцитів. Загальна кількість лейкоцитів в процесі лікування достовірно не зменшувалась, а швидкість осаджування еритроцитів мала тенденцію до зниження.

У біохімічному аналізі крові хворих І та II групи на фоні симптоматичної терапії та хіміотерапії простежувалась тенденція до погіршення

функції гепатобіліарної системи, про що свідчило підвищення рівня білірубіну на 5,9% та 6.8% відповідно, сечовини - на 37,6% і 12,7%, показника аланінаминотрансферази - на 7,5% у хворих І групи та тимолової проби - на 24% та 59% відповідно.

При поєднаному застосуванні цитостатичної терапії на фоні магнітотерапії відмічена тенденція до зниження рівня тимолової проби, аланінамінотрансферази, загального білірубіну, креатинину, сечовини, що свідчить про стабілізацію основних показників біохімії крові даної категорії хворих.

У коагулограмі хворих І групи на фоні симптоматичної терапії відмічене підвищення активності системи зсідання крові. Так, рівень фібріногену А достовірно зростав на 47,1% з 4053±447,6 ммоль/л до 5962±606,6 ммоль/л, достовірно скорочувався активований частковий протромбіновий час на 18,6% з 97±8,9 с. до 78+3,8с., тромбіновий час -на 44,6% з 41+9,4 с. до 22,7+4,1с (р<0,05).

На фоні хіміотерапії також відмічена тенденція до підвищення активності системи зсідання крові: достовірно збільшувався вміст фібріногену А на 25,0% з 4008+446,1 ммоль/л до 5010+25,2 ммоль/л (р<0,05) , підвищувалась активність факторів тромбопластинового комплексу. В цілому підвищення активності системи зсідання крові у хворих І і II досліджуваних груп побічно може свідчити про подальше прогресування пухлинного процесу на фоні проведеного лікування.

При поєднаному застосуванні цитостатичної терапії на фоні магнітотерапії відмічена стабілізація досліджених показників системи зсідання крові. Вказані зміни можуть побічно свідчити про стабілізацію пухлинного росту на фоні даного методу лікування.

Вивчення показників клітинно-опосередкованого імунітету показало, що у хворих І групи рівень Т-лімфоцитів склав 35,13 ± 15,8% і в

абсолютному виразі -1,01 ±0,92 х109./л; у хворих II групи - 43,7± 13,57% і (0,97± 0,46) х 109/л в абсолютному виразі; у хворих III групи -45,7±7,68% і (1,07±0,26)х109/л в абсолютному виразі.

У процесі проведення симптоматичної терапії у хворих І групи відносний вміст Т-лімфоцитів у крові залишався на рівні, що достовірно не відрізнявся від показників на початку лікування:35,5±11,78% і (0,87±

0,51)хЮ9/л в абсолютному виразі. На фоні цитостатичної терапії зідмічено зниження відносної кількості Т-лімфоцитів на 20%, що склало 34,95±13,6%, а також абсолютної кількості Т-лімфоцитів на 24,7% ;0,73±0,52)х109/л у порівнянні з початковим рівнем. Під впливом цито-зтатичної терапії на фоні магнітотерапії відмічена тенденція до збільшення відносної кількості Т-лімфоцитів на 1,5%, що складає 46,4± 6,25%, та їх абсолютного вмісту на 1,9% (1,09±0,34)х103/л в порівнянні з початковою кількістю.

Серед загальної кількості Т-лімфоцитів у хворих з дисемінова-■іими формами ЗМ І, II і III груп виявлене підвищення субпопуляцій Т-;упресорів, зниження кількості Т-хелперів, зменшення хелперно-;упресорного співвідношення у порівнянні з показниками фізіологічної норми. Так, у хворих І групи вміст Т-хелперів складав 26,64±7,16%, Т-;упресорів - 26,36±8,5%, співвідношення Т-хелперів до Т-супресорів -1,04±0,36%. У хворих II групи рівень Т-хелперів складав 27,6±7,59%, Т-;упресорів - 25,4±7,81 %, а хелперно-супресорне співвідношення -І,17±0,44. У хворих III групи вміст Т-хелперів - 20,9±3,93%, Т-зупресорів - 24,7±4,08%, хелперно-супресорне співвідношення - 1,15± ),32.

У процесі проведення симптоматичної терапії у хворих І групи мінились показники субпопуляцій: кількість Т-хелперів зменшилась на 5,6% і склала 25,15±8,07%, кількість Т-супресорів збільшилась на 16,4%

і склала 30,7±8,79%, співвідношення Т-хелперів до Т-супресорів зменшилось на 18,3% і склало 0,85±0,25.

На фоні хіміотерапії у хворих II групи відмічалось зниження вмісту Т-хелперів до 22±8,3%, тобто на 20,3%, підвищення вмісту Т-супресорів на 12,5%, до 28,6±8,9%; зниження хелперно-супресорного співвідношення на 32,5%, - 0,79±0,2%. Вказані зміни Т-кпітинної ланки імунітету на фоні симптоматичної та цитостатичної терапії приводять до подальшого пригнічення клітинно-опосередкованого імунітету, що корелює з подальшим прогресуванням пухлинного росту.

При проведенні цитостатичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ встановлено достовірне збільшення відносної кількості Т-хелперів на 57,9%, що склало 33,01±4,83%, а також тенденцію до збільшення і відносної кількості Т-супресорів на 17,4%, що складає 29,1±5,2%, при цьому хелперно-супресорне співвідношення дорівнювало 1,16±0,21%.

Таким чином, достовірне збільшення кількості Т-хелперів, стабілізація показників загального рівня Т-лімфоцитів та хелперно-супресорного співвідношення можуть свідчити про стабілізацію основних показників клітинно-опосередкованого імунітету у хворих на фоні комплексного методу лікування.

Вивчення показників гуморального імунітету показало, що початкова кількість В-лімфоцитів у хворих з поширеними формами ЗМ І, II і III групи коливається в межах фізіологічної норми, складаючи: 10,23+9,18% і (0,25±0,26)х109 в абсолютних числах в І групі, 10,9±13,6% і (0,25±0,46)х109/л в II групі та 9,0+4,16% і (0,21±0,12)х10э/л - в III групі.

У результаті проведеної симптоматичної та цитостатичної терапії відносна і абсолютна кількість В-пімфоцитів у сироватці крові суттєво не змінилась, складаючи 11,1±14,1% і (0,26 + 0,46) х109 /л в абсо-

лютному виразі у пацієнтів І групи та 10,0±13,61% або (0,19±0,52) х109 /л в абсолютному виразі у пацієнтів II групи. .

При проведенні курсу хіміотерапії на фоні магнітного поля УВЧ відмічалось збільшення на 31,1% відносної і абсолютної кількості В-лімфоцитів у сироватці крові (р>0,05). Середній показник В-лімфоцитів склав 11,8±10,4% і (0,27 ± 0,14) хЮ9 /л відповідно.

Слід відмітити, що у хворих усіх трьох груп зберігалася здатність В-лімфоцитів трансформуватися до плазмоцитів з віділенням антитіл. Так, вихідні рівні основних класів імуноглобулінів Ід А - 1,07±0,22г/л у хворих І групи, 1,16+0,61г/л - II групи, 2,3+1,14г/л - III групи; Ід М -

0,61±0,16 г/л, 0,64+0,19г/л, 0,87±0,31 г/л відповідно та Ід Є -7,28±1,89г/л, 10,76+2,76г/л, 11,5±6,19 г/л відповідно коливалися в межах фізіологічної норми. У процесі проведення симптоматичної терапії, хіміотерапії та цитостатичної терапії на фоні магнітотерапії рівні імуноглобулінів підвіщувалися, проте всі ці показники коливались в межах фізіологічної норми.

Дослідження факторів, здатних блокувати протипухлинні імунні реакції, показало різке збільшення кількості ЦІК у сироватці крові хворих

І,II та III груп. Так, у хворих І групи цей показник складав 272,1±94,0 од.відн.щ., у хворих II групи - 214,7±82,7 од.відн.щ., у хворих III групи -212,0±41,06 одиниць відносної щільності.

На фоні симптоматичної терапії і хіміотерапії у хворих І і II груп відмічено підвищення рівня ЦІК у сироватці крові, що свідчило про подальше посилення блокуючої протипухлинні процеси здатності сироватки крові та подальше прогресування пухлинного росту. Так, у хворих

І групи вміст ЦІК збільшився на 4,7% і склав 284,9±21,5 од.відн.щ., у хворих II групи цей показник збільшився на 18,7% і склав 254,8±86,13 од.відн.щільності (р>0,05).

. При використанні цитостатичної терапії на фоні магнітотерапії у хворих ill групи відмічено зниження рівня ЦІК на 4,7%, а його середня величина склала 201,9±36,08г/л, і хоча цей показник значно перевищував рівень фізіологічної норми, тенденція до його зниження свідчить про стабілізацію та зменшення блокуючої імунні протипухлинні процеси здатності сироватки крові.

Кількість О-лімфоцитів крові у хворих I, II і III груп була різко підвищеною і складала 55,1±18,4%, 48,6+14,8% і 41, 0±9,1 % відповідно. На фоні симптоматичної терапії кількість О-лімфоцитів знижувалась на 4,5%, проте цей показник залишався значно вищим показника фізіологічної норми. У процесі проведення цитостатичної терапії рівень О-лімфоцитів підвищувався до 54,7±16,9% (р>0,05). Таке наростання кількості О-лімфоцитів може свідчити про можливе поглиблення диференціювання Т- та В-лімфоцитів у хворих І і II груп. В процесі проведення цитостатичної терапії на фоні магнітотерапії рівень О-лімфоцитів знижувався на 8,3% до 37,6+10,54% (р>0.05). Хоча даний показник перевищував рівень фізіологічної норми, тенденція до його зниження свідчить про часткову стабілізацію процесів клітинного диференціювання у цієї групи хворих.

Дослідження динаміки змін ВГЛ, як основних ефекторних клітин природного імунітету, у хворих I, II та III груп показало різке початкове зниження відносного вмісту ВГЛ, яке склало у хворих І групи -1,25±1,1;

II групи - 0,9±1,02; III групи - 1,0±0,75%. На фоні симптоматичної терапії кількість ВГЛ зменшилась до 1,06±0,75, в процесі цитостатичної терапії-до 0,67±0,77%. Таким чином, як на фоні симптоматичної терапії, так і на фоні хіміотерапії спостерігається різке пригнічення основних ефекторних клітин природного імунітету.

В процесі термохіміотерапії рівень ВГЛ збільшувався на 30,0%, жладаючи 1,3±0,73% (р>0,05). Таким чином, цитостатична терапія на £оні магнітотерапГЇ викликає збільшення кількості основних ефекторних аіітин природного імунітету, хоча цей показник не досягає рівня фізіо-югічної норми в процесі лікування.

Початковий рівень фагоцитарної активності нейтрофілів і фаго-;итарного індексу у хворих І, II та III груп перевищував показники фізіо-югічної норми і складав: фагоцитарна активність - 95,6±5,25%,

11,9+7,21% і 96,7+2,21% , а фагоцитарний індекс - 8,9±4,74%, 8,1±4,5% 10,1±2,05% відповідно.

При застосуванні симптоматичної терапії, хіміотерапії, цитоста-ичної терапії на фоні магнітного поля УВЧ високі рівні фагоцитарної ак-ивності і фагоцитарного індексу знижувались, хоча і залишались вищими верхньої межі фізіологічної норми.

Рівень спонтанного інтерферону, як біологічного маркера онко-огічних захворювань, у хворих І, II і III груп значно перевищував рі-вень )ізіологічної норми, складаючи 12,7±4,45 МО, 16,1±5,02 МО і 17,8±7,34 ІО відповідно. На фоні симптоматичної терапії та хіміотерапії рівень понтанного інтерферону збільшувався до 15,3+6,34% МО у пацієнтів І зупи та 16,3+3,07% МО - у пацієнтів II групи. Подібне наростання титру юнтанного інтерферону у сироватці крові хворих з генералізованими юрмами ЗМ може свідчити про подальше поглиблення пухлинного эоцесу на фоні застосованих методів лікування.

Застосування цитостатичної терапії на фоні магнітотермії дозво-лпо знизити рівень спонтанного інтерферону на 19,1%, тобто до 1,4+5,25 МО. Хоча цей показник залишався підвищеним у порівнянні з ізіологічною нормою, тенденція до його зниження може свідчити про

часткову стабілізацію пухлинного процесу на фоні застосованого методу лікування.

Порівняльний аналіз ускладнень проведених методів лікування Показав, що цитостатична терапія на фоні магнітотермії хворими 111 групи переносилась значно легше, а її токсичність не перевищувала 0-1 ступеню згідно із вказаною шкалою. Хворими II групи хіміотерапія переносилась важче, про що свідчить переважність І-І І рівнів токсичності проведеного лікування, а за окремими критеріями (зниження рівня лейкоцитів, гемоглобіну) -111-І V рівнів токсичності.

При морфологічному дослідженні пухлин, підданих цитостатич-ній терапії на фоні магнітотерапії у хворих з дисемінованими формами ЗМ шкіри, відмічалась дистрофія пухлинних клітин різного ступеню виразності, наявність гігантських клітин з великими гіперхромними ядрами та периферичною локалізацією хроматину в них багатоядерних клітин, спостерігались поодинокі мітози, що являли собою патологічні форми поділу, осередки некрозу і некробіозу пухлин, більш виразні на фоні комплексного методу лікування. При використанні магнітотерапії, як ад'юванта цитостатичної терапії, в пухлинах, крім вище вказаних змін виявлені також гемомікроциркуляторні зміни, що проявилися в пристінковому стазі еритроцитів, тромбозах судин, свіжих крововиливах у вигляді осередків різного розміру, що роз'єднували клітини та імбібу-вали кров'ю пухлину.

Згідно зі шкалою оцінки ефективності хіміотерапії, рекомендованою ВООЗ, об'єктивний ефект проведеного лікування у вигляді часткової ремісії пухлин був зареєстрований у 1 (3,3%) пацієнта II та 4(12,5%) пацієнтів III групи. Стабілізація пухлинного росту - у 14(42,2%) пацієнтів II та 21(65,6%) - III групи. Прогресування пухлинного росту на фоні проведеного лікування виявлено у 18(54,5%) хворих II та 7 (21,9%)

:ворих III групи. Таким чином, цитостатична терапія на фоні магнітоте-іапії виявилась більш ефективною, ніж хіміотерапія в звичайних умо-ах.

Вивчення віддалених результатів симптоматичної терапії у ворих І групи показало, що річне виживання з моменту генералізації ухлинного процесу склало 0%. Середня тривалість життя хворих І гру-и з моменту генералізації пухлинного процесу склала 3,8+1,4 місяця.

Вивчення віддалених результатів хіміотерапії у хворих II групи оказало, що річне виживання з моменту генералізації пухлинного про-есу склало 12+3,75%, а середня тривалість життя - 4,5 +2,1 місяця.

Вивчення віддалених результатів цитостатичної терапії на фоні агнітотерапії у хворих III групи показало, що річне виживання з момен-і генералізації пухлинного росту склало 22+5,61%. Середня три-алість життя хворих III групи з моменту генералізації пухлинного про-зсу склала 10,2±2,4 місяця. Дані показники III групи виявились найви-,ими, що свідчить про більш високу ефективність апробованого ком-іексного методу із застосуванням магнітотерапії у порівнянні з симп-іматичною терапією і хіміотерапією. Відсутність грубих порушень гемо-іами, біохімії крові, коагулограми, імунного статусу у хворих III групи у лому’свідчить про безпечність застосування цього методу навіть у штяжчої категорії хворих, якими є хворі з генералізованими: формами шкіри. Про ефективність магнітотерапії у комплексному лікуванні юрих з саркомами м'яких тканин та раку легень свідчать також і дані Ю.Палівця, Б.О.Толстоп'ятова, С.І.Коровіна (1995), І.І.ЗтоІапка, І_.СапиІ (1996). Таким чином, наведений аналіз дозволяє рекоменду-іти цитостатичну терапію на фоні магнітотерапії, як метод вибору в мплексному лікуванні поширених форм ЗМ.

висновки

1. Незважаючи на те, що основним методом лікування первин них ЗМ шкіри є хірургічний метод, недооцінка інших методів впливу н пухлинний осередок приводить до появи ознак продовження хворе би (рецидивів і метастазів) у 42,6% хворих і генералізації пухлинноп процесу у 13,0% пацієнтів на протязі перших двох років після ради кального хірургічного лікування.

2. Цитостатична терапія, як основний метод лікування гене ралізованих форм ЗМ, приводить до погіршення показників гемограми функції гепатобіліарної системи, підвищує активність системи зсіданні крові, пригнічує клітинно-опосередкований імунітет, збільшує рівені спонтанного інтерферону, 0-лімфоцитів і ЦІК, знижує рівень ВГЛ, щ< сприяє подальшому прогресуванню пухлинного процесу.

3. Застосування комплексного методу лікування, що базуєтьс? на поєднаному застосуванні цитостатичної терапії на фоні магнітотерапі дозволяє стабілізувати показники системи зсідання крові і основи біохімічні показники гомеостазу хворих з поширеними формами ЗМ, ще проявляється у зниженні рівня загального білірубіну, аланінамінотранс фераз, тимолової проби, креатинину, сечовини.

4. Магнітотерапія у поєднанні з хіміотерапією справляє імуно' модулюючий ефект, який стимулює клітинно-опосередкований імунітет стабілізує показники гуморального імунітету, знижує рівень ЦІК, 0-лім-фоцитів, спонтанного інтерферону і збільшує вміст ВГЛ.

5. Лікувальний патоморфоз магнітотерапії, як ад'юванта цитостатичної терапії, полягає не тільки у наявності дистрофічних змін у пухлинних клітинах та появі гігантських і багатоядерних клітин, але й у гемомікроциркуляторних змінах, що відображаються у розширенні су-

дин різного калібру, пристінковому стазі еритроцитів, тромбозах судин і появі свіжих крововиливів з імбібіцією кров'ю пухлини.

6. Порівняльний аналіз токсичності проведеного лікування згідно з рекомендаціями ВООЗ показав, що застосування магнітотерапії не посилює токсичності введених цитостатичних препаратів і не викликає додаткових ускладнень.

7. Вивчення окремих результатів лікування хворих ЗМ показало, що середня тривалість життя з моменту генералізації пухлинного процесу на фоні комплексного лікування із застосуванням магнітотерапії була вищою і склала 10,2 ± 2,4 місяця, тоді як при симптоматичній терапії і хіміотерапії вона дорівнювала 3,8±1,4 і 4,5±2,1 місяця відповідно.

8. Застосування комплексного методу лікування, що базується на використанні цитостатичної терапії на фоні впливу магнітного поля УВЧ у хворих з генералізованими формами ЗМ шкіри, є методом вибору в лікуванні даної патологи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

.1.Лікування хворих з дисемінованими формами ЗМ повинне бути комплексним і базуватися на поєднаному застосуванні цитостатичної герапії на фоні впливу магнітним полем УВЧ.

2. Метод лікування складається із впливу рамковими випроміню-зачами УВЧ-діапазону “Магнітерм 200” на зону метастатичного уражен-ія протягом ЗО хвилин з наступним внутрішньовенним введенням :іміопрепаратів.

3.Для контролю проведеної терапії і оцінки загального стану :ворих доцільно проводити дослідження основних біохімічних і імуно-югічних показників крові на початку і в кінці лікування хворих. Врахо-

вуючи введення хіміопрепаратів та рекомендації ВООЗ, один раз на три дні слід контролювати гемограму. '

4. Враховуючи простоту методу і відсутність побічних ефектів комплексний метод лікування дисемінованих форм ЗМ рекомендується для застосування не тільки у спеціалізованих онкологічних закладах, але і в стаціонарах загального профілю.

Список опублікованих наукових праць

1. Результати хірургічного лікування меланоми шкіри //Український науково-медичний молодіжний журнал.-1995.-N1-2.-С. 54-56(успівавт. І.О.Яремчук, В.ДДроздов, І.П.Лобода, С.І.Миронкж).

2. Результати лікування меланом шкіри за даними Київського міського онкологічного центру. //Матеріали IX з'їзду онкологів України.-Вінниця, 1995.-С. 334-395 (у співавт. О.Я.Яремчук, В.М.Дроздов, Н.Л.Войтко).

3. Комплексний метод лікування дисемінованих форм злоякісної меланоми шкіри з застосуванням магнітотермн //Матеріали IX з'їзду онкологів України.-Вінниця, 1995. -С. 350-351 (у співавт. О.Я.Яремчук,

С.І.Миронюк).

4. Magnetothermia in the combined treatment of disseminated skin melanoma // The 18th international symposium of clinical hyperther-mia:Abstracts - Kiev. 1995 - P.59 { L.V.Grivkova, A.Y.Jaremchuk, A.V.Krav-chenko, J.R.Medinets)

5. Дослідження імунологічного статусу хворих з дисемінованими

формами меланом при термохіміотерапії //Лабораторні методи дослідження в діагностиці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин: Тез. доп. за матеріалами наук.-практ. конф. онкологів України.^-' Черкаси, 1994. - С.64-65 ( у співавт. О.Я.Яремчук, С.І.Миронюк, О.В.Кравченко). . .

6. Поєднане застосування цитостатичної терапії на фоні впливу дукгивним рамковим випромінювачем УВЧ-діапазону при лікуванні ди-гмінованих форм меланом //Шляхи впровадження найбільш ефек-івних методів обліку та лікування онкохворих: Тез. доп. наук.-практ. >нф. онкологів України. - Донецьк, 1993,- С.235 ( у співавт. .Я.Яремчук, І.П.Лобода, С.І.Миронюк, О.В.Кравченко).

Аннотация

Ґривкова Л.В. “Комплексный метод лечения диссеминирован->іх форм злокачественной меланомы кожи” (рукопись). .

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинах наук по специальности 14.01.07 - онкология, Институт экспери-энтальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого АЛ Украины; Украинский НИИ онкологии и радиологии М3 Украины; 1бв, 1997. Защищается диссертационная работа, основные положе-ія которой изложены в 6 научных работах, содержащих результаты (ализа 585 историй болезни больных со ЗМ кожи и результаты лече-ія 98 пациентов с диссеминированными формами ЗМ кожи с приме-гнием только симптоматической терапии, химиотерапии и сочетанно-применения цитостатической терапии на фоне воздействия магнит->го поля УВЧ. Применение предложенного комплексного метода ле-!ния с использованием цитостатической терапии на фоне воздей-вия магнитным полем УВЧ позволило улучшить показатели иммунной істемьі,стабилизировать основные показатели биохимии крови, коагу->граммы, гемограммы; получить выраженный патоморфоз в опухолей ткани и увеличить срок выживаемости пролеченных больных.

Annotation

Grivkova L.V. The complex method of the treatment disseminate form of the malignant melanoma of the skin. The manuscript. Th dissertation for Candidate of medical science in speciality 14.01.07. oncology. The R.E.Kavetsky Institute of Experimental Patology, Oncolog and Radiobiology, Ukrainian National Academy of Science; Ukrainia Institute of Oncology and Radiology’ Ministry of Health Care of Ukrain; Kiev 1997. The dissertation is defended , the main materials of which an represented in 6 scientific works, which contain the analyses of 585 patient with malignant melanoma and the results of the treatment of 98 patient: with using sympthomatic therapy, chemotherapy and cytostatic treatment oi the background of HF electromagnetic field with deeply suppressed electrii component - magnetotherapy. The proposed method of the treatment givt improved results of the immune and biochemical systems datas, to obtair the expresses pathomorphosis in the tumoral tissue and prolongs survival.

Ключові слова:

Злоякісна меланома шкіри, магнітотерапія, цитостатична тера' пія, магнітне поле УВЧ, метастази.