Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-морфологические параллели в диагностике иммунно-воспалительных заболеваний миокарда

На правах рукописи

Осипова Юлия Валерьевна

Клинико-морфологическне параллели в диагностике иммунно-воспалительных заболеваний миокарда

14.01.05- кардиология 14.03.02 - патологическая анатомия

1 6 СЕН 2015

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2015 год

005562256

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Недоступ Александр Викторович

доктор медицинских наук, профессор Коган Евгения Александровна

Официальные оппоненты:

Тюрин Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургического Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Серов Роман Андреевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом патологической анатомии ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева» Минздрава России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится »2015 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова www.mma.ru.

Автореферат разослан « а » ¿^^еф^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат медицинских наук, доцент Брагина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Миокардит является одним из наиболее распространенных и, вместе с тем, трудно диагностируемых некоронарогенных заболеваний сердца, которые поражают в основном лиц трудоспособного возраста. Данные о заболеваемости миокардитом противоречивы ввиду трудностей прижизненной диагностики. По результатам различных патологоанатомических исследований миокардит является причиной внезапной сердечной смерти в молодом возрасте в 2 — 42 % случаев [Basso С., 2001; Gore I., 1947], обнаруживается у 3,3 -7,8% больных, умерших от инфекций [de la Chapelle С.Е., 1954] и составляет от 3 до 10% от общего числа аутопсий [Medau HJ., 1972]. В исследовании ESETCID с применением эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) миокардит выявлен у 17,2% больных из 3055 [Hufnagel G., 2000].

Согласно первым европейским рекомендациям по диагностике и лечению миокардита [Caforio A.L., 2013], «золотым стандартом» диагностики миокардита остается биопсия миокарда. Однако ее проведение сопряжено с определенным риском и далеко не всегда возможно, что делает особенно актуальным поиск наиболее информативных неинвазивных критериев диагностики.

Клиническая картина миокардита отличается большим разнообразием. В частности, миокардит является нередкой причиной так называемых идиопатических аритмий и синдрома дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Попытки установления этиологии этих синдромов предпринимаются редко и вызывают определенные трудности. Однако своевременная диагностика воспалительного поражения миокарда у этих больных обеспечивает возможность назначения этиотропной и патогенетической терапии.

Результаты исследований с проведением ЭМБ у пациентов с ДКМП и «идиопатическими» аритмиями противоречивы: частота выявления морфологических признаков миокардита колеблется в диапазоне 0-78%. Изучения корреляции данных морфологического исследования миокарда и комплексного клинического, лабораторного и инструментального обследования у больных с различными вариантами миокардита (аритмии, ДКМП) до сих пор не проводилось.

Цель исследования: определить диагностическую значимость различных клинических, лабораторных и инструментальных признаков в выявлении миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями, синдромом ДКМП и в группе сравнения в сопоставлении с результатами морфологического исследования миокарда.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП по результатам эндомиокардиальной, интраоперационной биопсии миокарда, аутопсии и исследования эксплантированного сердца (морфологическое и вирусологическое исследование).

2. Сопоставить результаты морфологического исследования миокарда в основной группе и группе сравнения (больные с невоспалительными заболеваниями сердца, которым проведено хирургическое вмешательство на открытом сердце), спектр антикардиальных антител (АТ), данные вирусологического исследования крови и миокарда и определить их диагностическую значимость в выявлении миокардита.

3. Выявить другие клинико-анамнестические, инструментальные и лабораторные признаки возможного иммунно-воспалительного поражения миокарда у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП и сопоставить их с данными морфологического исследования миокарда.

4. Провести сравнение диагностической значимости выявленных клинико-лабораторно-инструментальиых маркеров миокардита (включая профиль АТ к различным антигенам сердца) у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП.

5. Разработать диагностическое правило, позволяющее индивидуально оценивать вероятность миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП и определять показания к ЭМБ у этих категорий больных.

Научная новизна:

1. Впервые на материале 100 больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП, которым выполнено морфологическое исследование миокарда,

изучены частота выявления морфологических признаков миокардита, обнаружения вирусного генома в крови и миокарде и уровня антикардиальных АТ в сопоставлении с группой сравнения.

2. Впервые определена диагностическая значимость основных серологических маркеров инфекционно-иммунного миокардита (наличие вирусного генома и титры АТ к различным антигенам сердца в крови), а также наличия вирусного генома в миокарде у больных основной группы и группы сравнения.

3. Впервые на материале 100 больных с морфологически верифицированным диагнозом изучена диагностическая значимость (чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценность) широкого спектра неинвазивных клинико-лабораторно-инструментальных маркеров миокардита, выделены наиболее информативные признаки.

4. Впервые проведена оценка применения комплекса признаков с установленной высокой и умеренной диагностической ценностью, который позволяет с различной вероятностью диагностировать миокардит на неинвазивном этапе и определять показания к проведению биопсии миокарда и/или базисному лечению.

Практическая значимость работы.

1. Показана целесообразность проведения ЭМБ для диагностики миокардита, в т.ч. хронического и протекающего латентно, у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП.

2. На основании выявленной диагностической значимости различных неинвазивных маркеров миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП определен спектр неинвазивного обследования, которое целесообразно проводить при подозрении на миокардит у данной категории больных.

3. Разработано основанное на балльном учете больших и малых критериев миокардита диагностическое правило, которое позволяет проводить индивидуальную оценку вероятности миокардита, что может стать этапом перед проведением биопсии миокарда или основанием для отказа от нее.

4. Предложенное диагностическое правило может использоваться для диагностики миокардита и определения показаний к базисному лечению и его объема при невозможности проведения биопсии миокарда (ее недоступности или высоком риске проведения исследования).

Положения, выносимые на защиту:

1. У большинства больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП нозологический диагноз можно установить с помощью ЭМБ. В обеих группах наиболее часто определяются морфологические признаки миокардита. Для больных с синдромом ДКМП характерно большее разнообразие генетических заболеваний, а также их сочетание с миокардитом.

2. Персистенция вирусного генома в миокарде чаще выявляется у больных с ДКМП, чем при аритмиях, однако высокая частота обнаружения вирусов в группе сравнения не позволяет придавать персистенции вируса абсолютного значения в развитии болезни.

3. Определение спектра антикардиальных AT в крови имеет наибольшую диагностическую значимость в выявлении миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП в сопоставлении с данными морфологического исследования миокарда.

4. Целый рад клинико-лабораторно-инструментальных признаков обладает достаточно высокой специфичностью и положительной предсказательной ценностью в выявлении миокардита, что позволяет использовать их в комплексной неинвазивной диагностике.

Апробация работы проведена 29 января 2015 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии №1 и кафедры патологической анатомии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:

• III Всероссийской конференции «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011);

• VII Национальном конгрессе терапевтов России (Москва, 2012);

• X международном конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012);

• Российских национальных конгрессах кардиологов (Санкт-Петербург, 2013; Казань, 2014).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в постановке цели и задач исследования, сборе, статистической обработке, анализе и обобщении полученных данных. Лично автором осуществлялись организация обследования, ведение больных, участие в выполнении ЭМБ и последующем исследовании миокарда, подготовка докладов по результатам работы, их внедрение в практику. Результаты исследования изложены в написанных лично автором статьях и тезисах.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей 14.01.05 — кардиология, 14.03.02 — патологическая анатомия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно — пунктам паспорта кардиологии 4, 7, 13; пунктам паспорта патологической анатомии 1,2.

Внедрение результатов исследования. Основанное на подсчете баллов правило неинвазивной диагностики миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП используется в практике работы Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах машинописи и состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, содержащей 281 источник: 17 отечественных, 264 иностранных. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 21 рисунком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование выполнялось на базе Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в 2011-2014 годах.

Критерии включения и исключения. В основную группу исследования включено 100 больных с так называемыми идиопатическими аритмиями и

синдромом ДКМП (две подгруппы), которым выполнено морфологическое исследование миокарда.

Общими критериями включения в основную группу являлись возраст старше 18 лет, отсутствие критериев исключения, информированное согласие на участие в исследовании. В подгруппу «идиопатических» аритмий включались больные с нормальной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса, ФВ > 50%), без признаков его дилатации (конечный диастолический размер, КДР < 5,5 см), имеющие различные нарушения ритма и проводимости сердца неустановленного генеза (а также их сочетания). В подгруппу ДКМП включались больные с признаками дилатации ЛЖ (КДР > 5,5 см) или обоих желудочков и нарушения его систолической функции (ФВ < 50%).

Критерии исключения из основной группы: инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инфекционный эндокардит давностью менее 6 месяцев; врожденные и ревматические пороки сердца (кроме дефекта межпредсердной перегородки без значимого сброса); тиреотоксическое сердце; гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ > 14 мм); гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); диффузные заболевания соединительной ткани; верифицированные саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления, системные васкулиты; лимфопролиферативные заболевания; состояние после химиотерапии антрациклиновыми препаратами; операции на сердце давностью менее 2 месяцев, включая радиочастотную аблацию и стентирование коронарных артерий; отказ пациента от участия в исследовании.

В группу сравнения вошли больные кардиохирургического стационара. Целью набора группы сравнения была оценка диагностической значимости серологических и морфологических маркеров миокардита в сопоставлении с основной группой.

Критериями включения в группу сравнения были: возраст старше 18 лет, сохранная систолическая функция (ФВ > 50%) и отсутствие значимой дилатации ЛЖ (КДР < 6,0 см). Критериями исключения являлись: инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, инфекционный эндокардит давностью менее 6 месяцев; активный ревматический процесс в последние полгода; тиреотоксическое сердце; верифицированный саркоидоз; диффузные заболевания соединительной ткани;

системные васкулиты; лимфопролиферативные заболевания; отказ пациента от участия в исследовании.

Клиническая характеристика больных.

В подгруппу «идиопатических» аритмий включено 20 больных, средний возраст 43,1±11,0 лет, 10 мужчин и 10 женщин. У 4 (20%) больных имелась изолированная мерцательная аритмия (МА), у 2 (10%) - изолированная блокада левой ножки пучка Гиса. У 14 (70%) выявлены различные сочетания нарушений ритма и проводимости сердца. Средняя давность аритмии составила 9,5 ± 9,1 лет. Большинство эхокардиографических показателей были в пределах нормы, у 6 больных отмечено увеличение левого или обоих предсердий.

В подгруппу ДКМП включено 80 больных, средний возраст 45,1±12,9 лет, 55 мужчин, 25 женщин. Длительность заболевания в среднем составила 2,0 года [0,7; 8,0]. Средний КДР ЛЖ составил 6,8±1,0 см, ФВ 27,4±9,9%, объем левого предсердия 98,0±37,5 мл, объем правого предсердия 80,7±41,5 мл, передне-задний размер правого желудочка 3,2±0,7 см, систолическое давление в легочной артерии 50 мм рт.ст. [37,5; 61,0]. Симптомы хронической сердечной недостаточности имелись у всех больных: IIA стадии у 26 (32,5%), IIB стадии у 49 (61,3%), III стадии у 5 (6,2%). 1 функциональный класс у 1 (1,3%), 2 у 22 (27,5%), 3 у 38 (47,5%), 4 у 19 (23,7%). Из нарушений ритма и проводимости сердца чаще всего отмечались желудочковая экстрасистолия — 67,5%, желудочковая тахикардия (неустойчивая и устойчивая) — 48,8%, МА — 46,3%, блокада левой ножки пучка Гиса — 42,5%.

В группу сравнения вошли 50 больных, средний возраст 53,7±11,7 лет, 25 мужчин, 25 женщин с различными невоспалительными заболеваниями сердца (ИБС, пороками сердца без признаков активности ревматического процесса, тромбоэмболией легочной артерии, ГКМП, миксомой сердца) без существенной дилатации и снижения сократимости ЛЖ, которым проведены операция на открытом сердце, ЭМБ либо аутопсия. Средний КДР ЛЖ составил 4,9±0,8 см, ФВ 62,1±7,3%. Различные аритмии выявлены у 42,0% больных, они рассматривались как проявление основного заболевания и не служили критерием исключения.

Методы исследования. Общеклиническое (анализ жалоб, анамнеза, осмотр) и стандартное лабораторное обследование проведено всем больным основной группы. Определение уровня антикардиальных AT: антинуклеарного фактора (АНФ) с антигеном сердца быка, AT к антигенам (АГ) эндотелия, кардиомиоцитов (КМЦ), гладкой мускулатуры (ГМ), волокон проводящей системы сердца (ВПС) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа проводилось в лаборатории иммуногистохимии ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова. Инструментальное обследование включало ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиографию (ЭхоКГ), коронарографию, сцинтиграфию миокарда, магнитно-резонансную томографию (МРТ) и мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца. Определение ДНК вирусов Эбштейна-Барр (ВЭБ), простого герпеса 1,2 типов (ВПГ 1,2), герпеса 6 типа (HHV6), герпеса зостер, цитомегаловируса (ЦМВ), парвовируса В19 (парвоВ19) в крови и миокарде методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось в лаборатории «ДНК-технология».

Морфологическое исследование миокарда проведено всем больным основной группы (в 89% прижизненно): ЭМБ 71, интраоперационная биопсия 13 (в ходе операции обратного ремоделирования у пациентов с синдромом ДКМП), исследование эксплантированного сердца 5 и аутопсия И больным с ДКМП. Больным группы сравнения преимущественно выполнялась интраоперационная биопсия, в одном случае проведена аутопсия и еще в одном случае - ЭМБ.

ЭМБ проводилась под рентгенологическим контролем доступом через бедренную вену биопсийными щипцами Cordis STANDARD 5.5 F 104 FEMORAL. В ходе исследования получали от 3 до 5 биоптатов миокарда правого желудочка. Морфологическое исследование миокарда проводилось с использованием метода световой микроскопии с окрасками гематоксилином и эозином, по Ван Гизону, при необходимости - конго красным и ШИК-реактивом.

Схема проведения исследования. В основную группу и группу сравнения отбирались больные, удовлетворявшие критериям включения при отсутствии критериев исключения. Больным основной группы проведено комплексное

клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включая морфологическое исследование миокарда. Больным группы сравнения проводилось морфологическое исследование миокарда с ПЦР-диагностикой вирусной инфекции, определение уровня антикардиальных АТ и наличия вирусного генома в крови (табл. 1).

Таблица 1. Частота выполнения специализированных исследований у больных основной группы и группы сравнения.

Метод исследования Основная группа Группа сравнения

Морфологическое исследование миокарда 100 (100%) 37 (74%)

Определение уровня антикардиальных AT в крови 97 (97,0%) 30 (60,0%)

Определение вирусного генома в крови 80 (80,0%) 47 (94,0%)

Определение вирусного генома в миокарде 92 (92,0%) 49 (98,0%)

Коронарография 47 (47,0%) -

МСКТ сердца 45 (45,0%) -

МРТ сердца 25 (25,0%) -

Сцинтиграфия миокарда 26 (26,0%) -

По результатам морфологического исследования миокарда в группе сравнения выявлены, исключены из дальнейших расчетов и выделены в отдельную подгруппу пациенты с миокардитом. Далее в обеих группах рассчитывалась диагностическая значимость наличия вирусного генома в крови, миокарде и уровня антикардиальных AT в сопоставлении с результатами морфологического исследования. У пациентов основной группы рассчитывалась значимость клинических, лабораторных и неинвазивных инструментальных методов в диагностике миокардита. В качестве «золотого стандарта» использовались данные морфологического исследования.

Исследование одобрено Межвузовским комитетом по этике. Пациенты давали информированное согласие, в т.ч. на участие в исследовании, проведение ЭМБ.

Методы статистической обработки.

Статистический анализ данных проводился с помощью программы SPSS 11.5. Количественные признаки представлены в виде среднего значения ± одно стандартное отклонение либо медианы с указанием первого и третьего квартилей. Для оценки нормальности распределения использовался тест Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий определялась с помощью критериев Стьюдента

и Манна-Уитни. Взаимосвязь между различными показателями рассчитывалась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически достоверными считались значения при вероятности ошибки р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. По результатам морфологического исследования миокарда лимфогистиоцитарные инфильтраты в интерстиции (рис. 1а, рис. 2а-в), а также признаки гибели КМЦ (некроз, миолиз, апоптоз, рис. 2ж), выявлены одинаково часто в подгруппе «идиопатических» аритмий и в подгруппе ДКМП (табл. 2).

Таблица 2. Результаты морфологического исследования в основной группе.

Морфологический признак Аритмии ДКМП Р

лимфогистиоцитарные инфильтраты в интерстиции, в т.ч. с примесью эозинофилов 15(75,0%) 2(10%) 58 (72,5%) 1(1,3%) нд

нейтрофильные инфильтраты в интерстиции 0 1 (1,3%) нд

гибель кардиомиоцитов (некроз, миолиз, апоптоз) 8 (40,0%) 30 (37,5%) нд

дистрофия, гипертрофия кардиомиоцитов 18(90,0%) 71 (88,8%) нд

«вирусные» клетки 0 9(11,3%) 0,002

митоз 1 (5,0%) 0 нд

хаотичное расположение кардиомиоцитов (disarray) 2(10,0%) 3 (3,8%) нд

отек интерстиция 10(50,0%) 25(31,3%) НД

мелкоочаговый склероз интерстиция 15 (75,0%) 70 (87,5%) нд

субэндокардиальный/интерстициальный липоматоз 12 (60,0%) 30(37,5%)- пд (0,069)

крупноочаговый кардиосклероз 0 14(17,5%) 0,002

васкулит 9 (45,0%) 20 (25,0%) 0,040

склероз сосудов 7 (35,0%) 23 (28,8%) нд

склероз эндокарда 9 (45,0%) 37 (46,3%) нд

лимфогистиоцитарные инфильтраты в эндокарде 2 (10,0%) 10(12,5%) нд

накопление PAS-положительной субстанции в кардиомиоцитах 1 (5,0%) 2 (2,5%) нд

отложение амилоида в интерстиции и сосудах 0 1 (1,3%) нд

фиброзно-жировое замещение миокарда 1 (5,0%) 3 (3,8%) нд

всего 20 80

р - достоверность различий между подгруппами аритмий и ДКМП, нд - недостоверно (р>0,05)

Пациентов с аритмиями отличала более частая встречаемость васкулита (рис. 2л) и субэндокардиального липоматоза (рис. 1в); несколько большая частота выявления отека интерстиция (рис. 1а) и поствоспалительного склероза сосудов (рис. 1 д). С другой стороны, только в подгруппе ДКМП обнаруживались крупноочаговый кардиосклероз (рис. 2и) и клетки с крупными гиперхромными ядрами, содержащими мелкие включения, и перинуклеарным лизисом цитоплазмы (вирусные клетки, рис. 2з). Пациентов с синдромом ДКМП отличали также более тяжелая степень дистрофии и неравномерной гипертрофии КМЦ (рис. 26,в), более частое выявление лимфогистиоцитарных инфильтратов в эндокарде (рис. 1 б).

Рисунок 1. Примеры морфологических изменений, выявленных у больных подгруппы аритмий.

Окраска гематоксилином и эозином (а-в, е-з), по Ван Гизону (г,д), РА5-реакция (и). Большое увеличение, а - лимфогистиоцитарная инфильтрация и отек интерстиция; б - лимфогистиоцитарная инфильтрация в эндокарде; в - субэндокардиальный липоматоз; г - склероз интерстиция; д -периваскулярный фиброз; е - хаотичное расположение кардиомиоцитов; ж - митоз; з - иммунный цитолиз с внутриклеточным расположением лимфоцитов (эмпериполезис) ; и - накопление РАв-положительной субстанции в кардиомиоцитах.

Рисунок 2. Примеры морфологических изменений, выявленных у больных подгруппы ДКМП.

Окраска гематоксилином и эозином (а - г, е - л), по Ван Гизону (д), конго красным (м). Большое (а - и, л, м) и малое (к) увеличение, а - лимфогистиоцитарная инфильтрация, отек интерстиция; б - дистрофия кардиомиоцитов, фиброз (септы), лимфогистиоцитарная инфильтрация; в - дистрофия, гипертрофия кардиомиоцитов, отек интерстиция, лимфогистиоцитарная инфильтрация; г - очаговый фиброз; д -перимускулярный склероз; е - disarray, периваскулярный склероз; ж - некроз кардиомиоцитов; з -перинуклеарный лизис цитоплазмы («пустые» кардиомиоциты); и - крупноочаговый кардиосклероз; к -очаговый липоматоз; л - продуктивный васкулит; м - отложение амилоида в интерстиции и сосудах.

Для обеих подгрупп было характерно обнаружение мелкоочагового кардиосклероза, который в большинстве случаев носил довольно специфичный для миокардита характер - локализовался перимускулярно и/или периваскулярно (рис. 1г,д; рис. 2д,е).

В обеих подгруппах выявлялись морфологические маркеры различной генетической патологии миокарда: хаотичное расположение КМЦ (рис. 1 е; рис. 2е), массивный фиброз и липоматоз с нарушением архитектоники миокарда (критерий аритмогенной дисплазии правого желудочка, АДПЖ, рис. 2к), накопление гликогена в КМЦ (рис. 1и), отложение амилоида в интерстиции и сосудах (рис. 2м).

В группе сравнения лимфогистиоцитарные инфильтраты в интерстиции выявлены у 24,3% больных, признаки гибели КМЦ всего у 8,1%, что достоверно меньше, чем в основной группе (р<0,001).

Активный/пограничный миокардит на основании далласских критериев диагностирован у 75,0% больных в подгруппе аритмий и 76,3% в подгруппе ДКМП (в том числе у 13,8% в сочетании с генетическими кардиомиопатиями, КМП, включая АДПЖ и синдром некомпактного миокарда). Неуточненные генетические КМП диагностированы у 11,3% больных в подгруппе ДКМП и 15,0% в подгруппе аритмий.

В остальных случаях выявлялись различные генетические КМП, а также перенесенный миокардит, амилоидоз и лучевая КМП в подгруппе ДКМП (рис. 3).

Рисунок 3. Распределение больных основной группы по нозологиям на основании данных биопсии миокарда.

В группе сравнения морфологические признаки миоэндокардита отмечены в 24,3% случаев, что достоверно реже, чем в основной группе (р<0,001), эти больные были исключены из дальнейших расчетов и выделены в отдельную подгруппу.

■ миокардит

■ неуточненная генетическая КМП

■ миокардит+генетическая КМП

■ перенесенный миокардит

■ синдром некомпактного миокарда

■ миодистрофия Эмери-Дрейфуса

амилоидоз

■ лучевая КМП

■ болезнь Фабри

■ АДПЖ

По данным вирусологического исследования геном кардиотропных вирусов в миокарде методом ПЦР выявлен у 37 (40,2%) больных основной группы. В подгруппе ДКМП вирус-позитивны оказались 46,6% больных: парвоВ19 выявлен у 21,9%, ННУ6 у 2,7%, ВЭБ у 2,7%, ВПГ 1,2 у 1,4%, микст-инфекция у 17,8% (рис. 4). В подгруппе аритмий вирусный геном выявлялся достоверно реже, у 3 больных (15,8%, р<0,05): из них парвоВ 19 у 2 и ННУ6 у 1.

В группе сравнения вирусный геном выявлен у 26 (65,0%) больных, что достоверно больше, чем в подгруппе аритмий (р<0,001), в целом в основной группе (р<0,01) и подгруппе ДКМП (различия не достоверны, р=0,059). Абсолютно преобладали парвоВ 19 (22,5%) ННУ6 (5,0%), и их сочетание (35,0%); у 1 больного выявлены ВПГ-1,2.

Рисунок 4. Спектр вирусов в миокарде у больных подгруппы ДКМП.

■ парвоВ 19 ННУ6

■ ВЭБ ВПГ 1,2

■ парвоВ 19+ННУ6

■ парвоВ 19+ННУ6+ВПГ1,2 □ отсутствие вируса

■ ЦМВ+ВЭБ+парвоВ 19+ННУ 6

■ ЦМВ+ВЭБ

■ ВЭБ+парвоВ 19 с ЦМВ+ВЭБ+ННУ6+ВПГ1,2

■ ННУ6+ВПГ1,2

■ ВЭБ+ННУ6+ВПГ 1,2

По результатам вирусологического исследования крови в основной группе вирусный геном обнаружен у 19 (22,9%) больных. В подгруппе аритмий наличие вирусного генома в крови отмечено у 2 из 11 больных (18,2%): ВЭБ и ННУ6. В подгруппе ДКМП частота выявления вирусного генома в крови составила 23,6%. ВЭБ обнаружен у 13,9%; парвоВ 19 и НВУ по 2,8%; ЦМВ, ННУ6, сочетание ВЭБ и ННУ6 — по 1,4%. Достоверных различий между подгруппами аритмий и ДКМП не установлено (р>0,05). У больных группы сравнения вирусный геном в крови выявлялся несколько реже, у 6 больных из 38 (15,8%). Достоверных различий по частоте выявления вирусного генома в крови в основной группе и группе сравнения также не установлено (р=0,375).

Наличие вирусного генома в крови обладает большей специфичностью в диагностике миокардита, чем наличие вирусного генома в миокарде в обеих группах. В основной группе специфичность и положительная предсказательная ценность наличия вирусов в миокарде и крови были достаточно высокими (табл. 3).

Таблица 3. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценность наличия вирусного генома в миокарде и крови.

Показатель Подгруппа Подгруппа Основная Основная+

аритмии ДКМП группа группа сравнения

Вирусный геном в миокарде

Чувствительность 13,3% 52,6% 44,4% 44,4%

Специфичность 75,0% 75,0% 75,0% 55,3%

+ предсказат. ценность 66,7% 88,2% 86,5% 60,4%

- предсказат. ценность 18,8% 30,8% 27,3% 39,4%

Вирус ный геном в крови

Чувствительность 11,1% 25,0% 23,1% 23,1%

Специфичность 50,0% 81,3% 77,8% 82,2%

+ предсказат. ценность 50,0% 82,4% 78,9% 65,2%

- предсказат. ценность 11,1% 23,6% 21,9% 42,5%

Повышение уровня антикардиальных АТ в основной группе выявлено у 92,8% больных. Подгруппа ДКМП достоверно отличалась от подгруппы аритмий только более высокими титрами АТ к ГМ (39,7% и 15,8%, р<0,05), рис. 5.

Рисунок 5. Титры антикардиальных АТ у больных подгрупп аритмий, ДКМП и группы сравнения.

АНФ

АТ к Энд

АТкКМЦ

АТ к ГМ

? Т

АТ к ВПС

* * *

123 123 123 123 123

1 - аритмии, 2 - ДКМП, 3 - группа сравнения, * р<0,05, **р<0,01, ***р=0,001 У больных группы сравнения АНФ выявлялся реже, чем в основной группе (25,0%, р>0,05), была меньше частота высоких титров АТ к АГ КМЦ (8,3%; р<0,01),

ВПС (41,7%; р=0,001) и эндотелия (16,7%; р>0,05). При сопоставлении группы сравнения с подгруппой аритмий отмечены более низкие титры АТ к КМЦ (р<0,05), и более высокие титры АТ к ГМ (р<0,05). При сопоставлении с подгруппой ДКМП в группе сравнения выявлены достоверно более низкие титры АТ к КМЦ (р<0,01) и ВПС (р=0,001). По остальным видам АТ достоверных различий между группами и подгруппами выявлено не было.

Различные комбинации повышенных АТ были разбиты на несколько групп (кластеров), нарастание номеров которых соответствовало более выраженному повышению титров наиболее значимых АТ (табл. 4).

Таблица 4. Распределение больных основной группы по кластерам

антикардиальных АТ.

№ кластера его характеристика п % больных

1 полная норма (АНФ нет, титры не выше 1:80) 7 7,2

2 условная норма (АНФ нет, титры не выше 1:160, за исключением «типичной комбинации»* или изолированного повышения антител к КМЦ) 6 6,2

3 нетипичные комбинации повышенных титров (1:320) без АНФ 7 7,2

4 антитела к КМЦ 1:160-1:320 при отсутствии АНФ и «типичной комбинации»* 18 18,6

5 «типичная комбинация»* 21 21,6

6 АНФ в титре 1:40-1:80 18 18,6

7 АНФ 1:160-1:320, остальные титры не выше 1:160 8 8,2

8 АНФ 1:160-1:320 и хотя бы один из видов антител 1:320 12 12,4

"«типичная комбинация» - АТ к эндотелию, ВПС 1:160-1:320 без АНФ

Максимальные специфичность и положительная предсказательная ценность в выявлении миокардита отмечены для специфического АНФ, АТ к АГ КМЦ, максимальная чувствительность - для АТ к АГ ВПС и 3-8 кластеров АТ (табл. 5).

Таблица 5. Диагностическая значимость антикардиальных АТ в диагностике

миокардита в основной группе и группе сравнения.

Показатель Чувствительность Специфичность + предсказательная ценность предсказательная ценность

Специфический АНФ в любом титре 46,7% 80,0% 79,6% 47,4%

Специфический АНФ 1:160-1:320 25,3% 93,3% 86,4% 42,9%

АТ к АГ эндотелия > 1:160 50,7% 66,7% 71,7% 44,8%

АТ к АГ КМЦ> 1:160 46,7% 73,3% 74,5% 45,2%

АТ к АГ ГМ > 1:160 33,3% 66,7% 64,3% 38,5%

АТ к АГ ВПС> 1:160 82,7% 51,1% 73,8% 63,9%

Кластеры 3-8 89,3% 44,4% 72,8% 71,4%

У больных основной группы исследована значимость широкого спектра клинических, лабораторных н инструментальных маркеров в диагностике миокардита (табл. 6).

Таблица 6. Диагностическая значимость клинических, лабораторных и

инструментальных признаков миокардита в основной группе.

Признак Чувствительность Специфичность + предсказат. ценность - предсказат. Ценность

Возраст от 40 лет 65,8% 41,7% 78,1% 27,8%

Длительность заболевания менее года 32,9% 87,0% 89,3% 28,2%

Острое начало 71,1% 70,0% 88,5% 42,1%

Связь с инфекцией 55,3% 65,2% 84,0% 30,6%

Анамнестическая триада* 26,3% 95,7% 95,2% 28,2%

Частые ангины 22,4% 87,0% 85,0% 25,3%

Микроваскулярная стенокардия 21,1% 78,3% 76,2% 23,1%

Системные иммунные проявления** 31,6% 91,3% 92,3% 28,8%

Лейкоцитоз 18,6% 76,2% 72,2% 21,9%

Увеличение СОЭ 14,3% 76,2% 66,7% 21,1%

Повышение уровня СРБ 33,3% 73,3% 84,0% 20,8%

Повышение уровня ACJIO 15,7% 83,3% 80,0% 18,9%

Повышение уровня фибриногена 25,0% 87,5% 87,5% 25,0%

Общие иммунные изменения 15,1% 100,0% 100,0% 21,1%

Патологические зубцы Q/комплексы QS 18,2% 83,3% 80,0% 21,7%

Локальные гипокинезы 12,0% 91,3% 81,8% 24,1%

Перикардиальный выпот (Эхо-КГ/ МСКТ/МРТ) 20,0% 87,0% 83,3% 25,0%

Внутрисердечный тромбоз (Эхо-КГ/МСКТ/МРТ) 13,3% 87,0% 76,2% 23,5%

Отсроченное накопление (МСКТ) 54,1% 62,5% 87,0% 22,7%

Отсроченное накопление (МРТ) 50,0% 62,5% 75,0% 35,7%

Очаговые дефекты перфузии (сцинтиграфия) 41,7% 100,0% 100,0% 12,5%

* острое начало, давность заболевания до года, связь дебюта заболевания с инфекцией ** сопутствующие заболевания и синдромы с иммунным патогенезом, включая бронхиальную астму, повышение уровня неспецифических иммунных маркеров в крови

Выделены наиболее значимые в диагностике миокардита признаки, в т.ч.

обладающие достаточно высокой чувствительностью (им присвоено по 2 балла), и менее значимые, с высокой специфичностью, но недостаточной чувствительностью (по 1 баллу), табл. 7. По мере увеличения количества баллов у пациентов процент морфологически подтвержденного миокардита закономерно возрастал. Среди пациентов, имевших от 8 диагностических баллов и выше, миокардит был верифицирован практически в 100% случаев.

Таблица 7. Наиболее значимые критерии в диагностике миокардита.

Большие критерии (2 балла) Малые критерии (1 балл)

• Анамнестическая триада (или только острое начало + связь дебюта с инфекцией) • Системные иммунные проявления • Высокие титры антикардиальных АТ (3-8 кластеры) • возраст от 40 лет • острое начало • связь с инфекцией • давность до года • ангины/тонзиллит • микроваскулярная стенокардия/ишемия (может сочетаться с атеросклерозом) • вирусный геном в крови • лейкоцитоз, СРБ, увеличение СОЭ, фибриногена • повышение АСЛО • общие иммунные изменения в крови • повышение уровня тропонина • патологические зубцы (УС^ на ЭКГ • атриомегалия (аритмии) • локальные гипокинезы (ЭхоКГ) • выпот в перикарде • нарушения перфузии отсроченное накопление (МСКТ/МРТ)

Наличие лишь 2 и менее малых критериев говорит о низкой вероятности

миокардита, 2 больших критериев (либо 1 большого и 1-2 малых либо 3-4 малых) -о средней вероятности миокардита (табл. 8).

Таблица 8. Диагностическое правило.

Количество баллов Количество критериев Вероятность миокардита

1-2 1 большой/2 и менее малых Низкая

3-4 2 больших/1 большой и 1-2 малых/3-4 малых Средняя

5-7 3 больших/2 больших; 1 малый/1 большой; 3-5 малых Высокая

8 и более 3 больших и 2 мачых/2 больших и 4 малых/1 большой и 6 малых; 8 малых критериев Очень высокая

О высокой вероятности миокардита можно говорить при обязательном

наличии хотя бы одного большого критерия в сочетании с достаточным количеством малых. При высокой и очень высокой вероятности миокардита проведение ЭМБ желательно для уточнения вида миокардита и наличия вирусного генома. При средней вероятности миокардита проведение ЭМБ наиболее целесообразно для верификации диагноза миокардита. При низкой вероятности миокардита проведение ЭМБ возможно для подтверждения/исключения

миокардита, при нормальных титрах АТ диагноз миокардита можно исключить без проведения биопсии.

ВЫВОДЫ

1. По данным морфологического исследования миокардит различной степени активности (изолированный или в сочетании с генетическими кардиомиопатиями) диагностирован у 76,0% больных основной группы (75,0% в подгруппе «идиопатических» аритмий и 76,3% в подгруппе синдрома ДКМП), что достоверно больше, чем в группе сравнения (24,3%, р<0,001).

2. Частота обнаружения вирусного генома в миокарде при аритмиях достоверно меньше (15,8%), чем при ДКМП (46,6%, р<0,05), что может служить одним из объяснений отсутствия систолической дисфункции в группе аритмий. В группе сравнения вирусный геном в миокарде определялся достоверно чаще, чем в основной (67,3% и 40,2%, р<0,01), однако морфологические признаки миокардита у вирус-позитивных больных были выявлены достоверно реже (30,4% и 86,5%, р<0,001), что подтверждает определяющую роль характера ответа организма на вирусную инвазию в развитии болезни.

3. После исключения из группы сравнения пациентов с миокардитом чувствительность наличия вирусного генома в миокарде в выявлении миокардита в обеих/только в основной группе составила 44,4 и 44,4%, специфичность 55,3 и 75,0%, положительная предсказательная ценность 60,4 и 86,5%, отрицательная предсказательная ценность 39,4 и 27,3%; чувствительность наличия вирусного генома в крови - соответственно 23,1 и 23,1%, специфичность 82,2 и 77,8%, положительная предсказательная ценность 65,2 и 78,9%, отрицательная предсказательная ценность 42,5 и 21,9%; то есть выявление генома вирусов в крови не менее целесообразно в диагностике миокардита, чем в миокарде.

4. Наибольшей значимостью в диагностике миокардита при расчете в основной группе и группе сравнения обладают антикардиальные антитела: АНФ с антигеном сердца быка (чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценность 46,7%; 80,0%; 79,6%; 47,4%), 3-4-кратное повышение титров антител к антигенам эндотелия (50,7%; 66,7%; 71,7%; 47,4%), кардиомиоцитов (46,7%; 73,3%; 74,5%; 45,2%), волокон проводящей системы сердца (82,7%; 51,1%; 73,8%; 63,9%), а также 3-8 кластеры антител (89,3%; 44,4%; 72,8%; 71,4%). При расчете в основной группе значения оказатись несколько выше, особенно в подгруппе аритмий (специфичность АНФ 100%). При сохранении в группе сравнения пациентов с миокардитом диагностическая ценность вирусного генома и антикардиальных антител существенно не меняется, что доказывает универсальность этих критериев.

5. К клиническим и лабораторно-инструментальным признакам с высокой специфичностью (более 75%) и положительной предсказательной ценностью, но не чувствительностью в выявлении миокардита относятся: анамнестическая триада (острое, недавнее

начало заболевания, его связь с перенесенной инфекцией), системные иммунные проявления, длительность заболевания менее года, частые ангины в анамнезе, микроваскулярная стенокардия/ишемия, повышение уровня лейкоцитов, СРВ, анти-О-стрептолизина, РФ, антител к ДНК, тропонина, локальные гипокинезы, перикардиальный выпот, очаговые дефекты перфузии при сцинтиграфии миокарда. Чувствительностью выше 60% обладают возраст старше 40 лет, острое начало, связь заболевания с инфекцией, диффузное нарушение перфузии.

6. Исходя из результатов исследования разработано диагностическое правило, основанное на подсчете количества баллов (по 2 балла - большие критерии и по 1 баллу - малые критерии диагноза), которое позволяет индивидуально устанавливать вероятность миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП как для определения показаний к ЭМБ, так и при отсутствии возможности ее проведения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки вероятности миокардита как одной из наиболее частых причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП и определения показаний к биопсии миокарда должно проводиться комплексное обследование, включающее определение уровня антикардиачьных антител и вирусного генома в крови, MPT, МСКТ сердца с контрастированием, сцинтиграфию миокарда.

2. Дифференциальная диагностика миокардита у данных категорий больных должна проводиться в первую очередь с различными формами первичных (генетически детерминированных) кардиомиопатий, которые могут также сочетаться с миокардитом.

3. Начинать определение вероятности миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП следует с выявления компонентов анамнестической триады, системных иммунных проявлений, оценки эффективности стероидной терапии в анамнезе. Значение вирусного генома в крови (а также клинических симптомов обострения вирусной инфекции) должно оцениваться в совокупности с другими признаками. Отсутствие воспалительных изменений в крови не исключает миокардита.

4. Из лабораторных тестов в диагностике миокардита в первую очередь следует ориентироваться на повышение титров антикардиальных антител: выявление антител к ядрам кардиомиоцитов (специфического АНФ), повышенных в 3-4 раза (1:160-1:320) титров антител к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, волокон проводящей системы сердца в различных комбинациях (кластеры 3-8) существенно повышает вероятность миокардита. При наличии АНФ в титре 1:160-1:320 диагноз является высоко вероятным.

5. Инструмент&чыюе обследование при диагностике миокардита должно быть направлено на выявление максимального количества диагностических признаков, в обязательном порядке включать ЭхоКГ (имеет значение выявление локатьных гипокинезов, выпота в полости

перикарда) и один из методов визуализации с оценкой отсроченного контрастирования миокарда (MPT, МСКТ). Сцинтиграфию следует применять для верификации микроваскулярной ишемии и диффузного нарушения перфузии, в т.ч. при «идиопатических» аритмиях, при неинформативности других методов. Выявление коронарного атеросклероза (при МСКТ, коронарографии), как и пожилой возраст, не исключают миокардита.

6. Показания к биопсии миокарда должны определяться в зависимости от вероятности миокардита, установленной по результатам комплексного неинвазивного обследования с применением разработанного диагностического правила. Наиболее целесообразно проведение биопсии миокарда у больных со средней вероятностью миокардита: при давности болезни более года, умеренно повышенных титрах антикардиальных антител, без системных иммунных проявлений и вирусного генома в крови (наличие которого требует противовирусного лечения независимо от данных биопсии), выявлении отдельных лабораторно-инструментальных маркеров болезни.

7. У больных с высокой вероятностью миокардита проведение биопсии целесообразно для определения его клинико-морфологического варианта, степени активности, фиброза, вирусного генома в миокарде. При низкой вероятности миокардита биопсия может быть выполнена с целью его исключения, если это принципиально важно для выбора тактики лечения (в первую очередь, для уточнения показаний к хирургическому лечению - радиочастотной аблации, имплантации электрокардиостимулятора, в том числе ресинхронизирующего, кардиовертера-дефибриллятора, реконструктивным операциям, трансплантации сердца).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Недоступ A.B., Благова О.В., Коган Е.А., Сулимов В.А., Абугов С.А., Бирючкова Ю.В., Куприянова А.Г., Зайденов В.А., Донников А.Е. «Идиопатические» аритмии: нозологический диагноз на основании биопсии миокарда и специфическое лечение. // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», сентябрь 2011 г., с. 38

2. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Сулимов В.А., Осипова Ю.В., Седов В.П., Куприянова А.Г., Зайденов В.А., Донников А.Е., Кадочникова В.В. Клинико-морфологический подход к диагностике «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП как основа дифференцированной терапии. Часть I (Диагностика). // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2014;10 (1): с. 62-72

3. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Сулимов В.А., Осипова Ю.В., Седов В.П., Куприянова А.Г., Зайденов В.А., Донников В.В., Кадочникова В.В. Клинико-морфологический подход к диагностике «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП как основа

дифференцированной терапии. Часть II (лечение). // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2014;10 (2): с. 195-202

4. Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Сулимов В.А. Результаты морфологического исследования сердца у больных с идиопатическими аритмиями и синдромом ДКМП. // Тезисы IX международного конгресса «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 27 февраля - 1 марта 2014 г., с. 195

5. Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ A.B., Донников А.Е., Кадочникова В.В. Сравнение частоты обнаружения вирусного генома в миокарде у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП. // Тезисы IX международного конгресса «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 27 февраля - 1 марта 2014 г., с. 196.

6. Осипова Ю.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Благова О.В., Куприянова А.Г., Зайденов В.А. Диагностическая значимость антимиокардиальных антител в сопоставлении с биопсией миокарда у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП. // Тезисы IX международного конгресса «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 27 февраля - 1 марта 2014 г., с. 196.

7. Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Сулимов В.А. Сравнительный анализ биоптатов миокарда при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП: морфологическое и вирусологическое исследование. // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. -Казань, сентябрь 2014 г., с. 365.

8. Осипова Ю.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Благова О.В., Сулимов В.А., Куприянова А.Г., Зайденов В.А., Седов В.П. Диагностическая значимость антикардиачьных антител в диагностике латентного миокардита в сопоставлении с морфологическим исследованием миокарда. // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. - Казань, сентябрь 2014 г., с. 366.

9. Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А., Сулимов В.А., Фролова Ю.В., Дземешкевич С.Л., Донников А.Е., Кадочникова В.В., Куприянова А.Г., Зайденов В.А. Значимость различных неинвазивных маркеров в диагностике латентного миокардита в сопоставлении с данными биопсии. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2015, Т. 8, №1: с. 40-49.

Список сокращений

АГ - антиген

АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка АНФ - антинуклеарный фактор ACJIO - антистрептолизин-0 AT - антитела

ВПГ1,2 - вирус простого герпеса 1 и 2 типов ВПС - волокна проводящей системы

ВЭБ - вирус Эбштейна-Барр

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ГМ - гладкая мускулатура

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

КДР - конечный диастолический размер

КМП - кардиомиопатия

КМЦ - кардиоимоцит

ЛЖ — левый желудочек

МА - мерцательная аритмия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

парвоВ19 - парвовирус В19

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РФ - ревматоидный фактор

СРБ - С-реактивный белок

ФВ - фракция выброса

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭМБ - эндомиокарди&льная биопсия

ЭхоКГ - эхокардиография

HHV6 (herpes human virus type 6) - вирус герпеса человека 6 типа

Подписано в печать 16.03.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 38017-15-КЦ Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39