Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы

На правах рукописи

00346В332

ВОРОБЬЕВ НИКОЛАЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ И МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003466332

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени ПЛ. Герцена»

(Директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов) Научныб руководитель:

доктор медицинских наук Алексеев Борис Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Каприн Андрей Дмитриевич,

ФГУ «Российский научный центр рештенрадиологии»

доктор медицинских наук Завалишина Лариса Эдуардовна,

ФГУ «МНИОИ имени П.А. Герцена»

Ведущее учреждение:

ГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН

Зашита состоится 21 апреля 2009 года в_часов на заседании диссертационного совета Д

208.047.01 при ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена»

Автореферат разослан «20» марта 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета ФГУ доктор медицинских наук, профессор

Седых Сергей Анатольевич

Общая характеристика работы Актуальность темы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1 место.(ЯоасЬ М. а а1. 2003) В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. В 2006 г. впервые выявлено 18092 новых случая РПЖ.(Чиссов В.И. и соавт., 2007) В структуре злокачественных новообразований мужского населения РПЖ занимает 4 место по заболеваемости. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,4 на 100000 населения.

Основными подходами к лечению РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного процесса являются активное наблюдение (отсроченное лечение), хирургическое лечение - радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия и брахигерапия).(Матвеев Б.П. и соавт. 2001г., Пушкарь Д.Ю. 2002г., Лоран О.Б., 2003г., Петров С.Б. и соавт., 2006) Хирургическое лечение рака предстательной железы является одним из основных вариантов радикального лечения РПЖ, который позволяет достигать хороших онкологических и функциональных результатов. В связи с этим анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения больных локализованным и местна-распространенным РПЖ и разработка новых вариантов хирургической техники выполнения операции является актуальным направлением современной онкоурологии. Одной из важных проблем в лечении РПЖ является точное установление стадии опухолевого процесса на этапе диагностики. Результаты дооперационного обследования больного определяют выбор лечебной тактики и прогноз течения заболевания. Стадия РПЖ, установленная до операции, определяет вариант хирургического вмешательства (нервосберегающая РПЭ, урстросберегающая РПЭ), объем тазовой лимфаденэктомии (расширенная, стандартная), оперативный доступ (промежностная, позадилонная РПЭ). Однако сравнительный анализ результатов дооперационного и патоморфологического исследований после РПЭ у больных клинически локализованным РПЖ выявляет значительные расхождения клинической и патоморфологической стадии процесса. В 8-42% случаях у больных с интракапсулярными опухолями диагностируют эктрапростатическое распространение процесса, в 5-26% случаев диагностируют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ).(Петров С.Б. и соавт. 2006, Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2003, ШёепгасЬ А, а а1. 2004, РаПш А\У й а1. 1996, ОЬоп М е1 а1. 2004, 81еиЬег Т. е1 а1. 2006 Чувствительность основных методов визуализации при оценке наличия экстракапсулярной инвазии опухоли, поражения семенных пузырьков (СП), лимфогенного метастазирования - достаточно низка. Так, более чем 60% экстракалсулярных опухолей ПЖ не диагностируют при дооперационном ТРУЗИ.(Магвеев Б.П. и соавт. 2001,

Митина J1.A. и соавт. 2005) Чувствительность КТ и МРТ при метастатическом поражении ЛУ не превышает 60-70%.(Heidenreich A. et al. 2003, Klevccka V. et al. 2007, Peneau M. et al. 2004)

Перспективным методом доопераиионного стадирования опухолевого процесса является разработка и применение прогностических моделей - номограмм - на основе анализа предикторов распространенности РПЖ. Наибольшей популярностью пользуются таблицы Partin, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 60-80%.(Suarez P. et al. 1997, Partin A. et al. 1997, Steuber Т. et al. 2006) Одним из основных недостатков существующих прогностических моделей является четкая зависимость их достоверности от свойств популяции и выборки больных, на которых они разработаны.(Koh Н. et al. 2003) Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности. В связи с широким распространением в США скрининговых программ, основанных на ПСА-диагностике, произошло изменение популяции больных, в результате чего подавляющее их количество имеет низкий уровень ПСА и небольшое распространение опухолевого процесса. В России, где программы аналогичного скрининга не приобрели достаточного распространения, количество больных с местно-распространенными опухолями превышает количество больных с локализованным РПЖ и составляет 39%.(Чиссов В.И. и соавт., 2007, Матвеев Б.П. и соавт. 2001) Кроме того, в обсуждаемых моделях не учтены такие прогностические факторы как число и процент положительных биоптатов, первичный балл по шкале Глисона, наличие периневрального роста опухоли и другие.(Koh Н. et al. 2003) В связи с этим комплексное изучение прогностических факторов при хирургическом лечении РПЖ является актуальной задачей, решение которой позволит до операции прогнозировать патоморфологическую стадию процесса, течение заболевания и, соответственно, улучшить результаты хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ за счет адекватного выбора варианта вмешательства.

Цель исследования

Оптимизация хирургического лечения больных локализованным и местао-распространенным РПЖ на основе комплексного анализа факторов прогноза, определяющих распространенность опухолевого процесса.

Задачи исследования

1.Оценить прогностическую значимость дооперационных клинических и серологических методов исследования (пальцевого ректального исследования, уровня IICA, ТРУЗИ) для выявления экстракапсулярной инвазии (ЭИ) опухоли, инвазии семенных пузырьков (СП), метастазов в регионарных л/узлах (ЛУ), наличия положительного хирургического края (ПХК).

2. Определить значимость факторов прогноза, полученных при морфологическом исследовании биопсийного материала (количество положительных биоптатов, процент положительных биопотатов, степени дифферснцировки опухоли по шкале Глисона) для прогнозирования ЭИ опухоли, инвазии СП, метастатического поражения регионарных ЛУ, наличия ПХК.

3. Разработать модели прогноза (номограммы) морфологической стадии РПЖ па основании комплексного анализа предоперационных клинических и морфологических факторов.

4. Оценить диагностическую эффективность разработанных моделей прогноза (номограмм) и сравнить ее с диагностической эффективностью существующих моделей.

Научная новизна.

В работе проведен комплексный анализ значимости предоперационных клинических и морфологических факторов ятя прогноза патоморфологической стадии РПЖ у больных, которым выполняется РПЭ. На большом клиническом материале изучена корреляция таких показателей, как уровень НСЛ, данные ПРИ и ТРУЗИ, число и процент позитивных биопсийных столбиков, сумма баллов и первичный балл по шкале Глисона, объем предстательной железы с данными патоморфологичсского послеоперационного исследования (ЭИ опухоли, инвазия СП, ПХК, метастазы в ЛУ).

Проведен моновариашный и мультвариантный анализ прогностической значимости клинических факторов в отношении оценки вероятности выявления экстракапсулярного распространения опухоли и метастатического поражения ЛУ при послеоперационном патоморфологическом исследовании, на основании которого отобраны наиболее значимые предикгорные показатели.

Впервые в РФ разработаны номограммы прогноза патоморфологической распространенности опухолевого процесса РПЖ после хирургического лечения (ЭИ опухоли, инвазии СП, мстастазирования в регионарные ЛУ). На проверочной выборке больных показано, что прогностическая ценность разработанных номограмм выше, чем у таблиц Рапм, являющихся общепринятой моделью для прогнозирования патоморфологической стадии РПЖ после РПЭ.

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало роль данных предоперационного обследования больных в отношении прогнозирования распространенности опухолевого процесса при выполнении РПЭ у больных локализованным и местно-распростраиенпым РПЖ. На основании данных корреляционного и ре1рессионного анализа показано, что наиболее значимыми факторами прогноза ЭИ опухоли являются процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, наличие клинически местно-распространенного процесса; поражения СП -

процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, наличие клинически местно-распространснного, наличие изменений при пальпаторном ректальном исследовании; ПХК - процент положительных биоптатов,метастатического поражения регионарных ЛУ -процент положительных биопатотов; сумма баллов по шале Глисона, клиническая стадия, уровень ПСА.

На основании проведенного анализа созданы модели (номограммы) оценки вероятности ЭИ, инвазии СП и метастазирования в регионарные ЛУ, которые могут быть использованы для прогнозирования патоморфологической стадии после РПЭ. При проверке номограмм продемонстрирована их высокая диагностическая эффективность.

Применение разработанных номограмм позволяет оптимизировать хирургическое лечение больных РПЖ, так как с учетом определения вероятности патоморфологической распространенности опухолевого процесса может быть выбран вариант хирургическогго доступа (позадилонный или промежносгмый), определены показания к сохранению или резекции кавернозных нервно-сосудистых пучков, частичному или полному удалению семенных пузырьков, выполнению расширенной или стандартной лимфаденэктомии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Основными факторами прогноза распространенности опухолевого процесса являются: процент положительных биоптатов, дифференцировка опухоли по шкале Глисона, уровень ПСА, клиническая стадия процесса.

2. Применение прогностических моделей (номограмм) позволяет достоверно прогнозировать распространенность опухолевого процесса, выделять группы риска с вероятным экстракапсулярным распространением опухоли, наличием метастатического поражения лимфатических узлов (ЛУ), опухолевого поражения семенных пузырьков (СП).

3. Разработанные прогностические модели (номограммы) имеют большую прогностическую значимость при проверке на контрольной группе в сравнении с существующими классическими моделями (таблицы Рагип).

4. Вероятность наличия экстракапсулярной инвазии (ЭИ) опухоли, метастатического поражения ЛУ, опухолевого поражения СП - должны учитываться при выборе объема хирургического вмешательства и варианта оперативного доступа.

Апробация работы.

Основные положения исследования доложены на VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, 2005), Российской онкологической конференции «Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний» (Санкт-

Петербург, 2005), Annual EAU Congress (Germany, Berlin, 2007), II конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва,2007).

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена» 11.12.2008г.

Внедрение результатов в клиническую практику.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения онкоурологии МНИОИ ми. П.А. Герцена Материалы исследования включены в лекции сертификационных циклов в региональных онкологических диспансерах, а также курсов повышения кавалификации ФИПО ММА им. И М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 32 печатные работы, среди них 3 статьи в центральной печати, 26 тезисов в материалах научных конференций и съездов, 2 медицинские технологии и 1 пособие для врачей.

Объем и структура диссертации

Материалы изложены на 126 страницах машинописного текста, иллюстрированы 40 таблицами и 58 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 137 источников (42 отечественных и 95 зарубежных).

Материалы и методы исследования Общая характеристика бальных н методов их обследования

В исследование включено 530 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым в клинике онкоурологии МНИОИ им П. А. Герцена в 1999-2008 гг выполнена позадилонная РПЭ. У всех больных диагноз рака подтвержден гистологически при биопсии ПЖ или по результатам исследования операционного материала после ТУР ПЖ или черезпузырной аденомэктомии.

Возраст больных на момент включения в исследование составлял от 46 до 78 лет, среднее значение - 63,2 ± 6,2 года. Медиана уровня ПСА у больных, включенных в исследование составила 11,0 нг/мл, (1,0 - 67,0) нг/мл, интерквартильный размах 7,4-19,5 нг/мл. Из 530 больных, включенных в исследование, у 418 (78,9%) больных диагностирован клинически локализованный РПЖ, у 112 (21,13 %) больных на дооперационном этапе выявлено экстракапсулярное

распространение опухоли. Распределение больных в зависимости от стадии опухолевого процесса представлено в таблице №1.

Таблица №1. Распределение больных в зависимости от клинической стадии опухолевого

процесса.

Стадия РПЖ Локализованный РПЖ Местно-распространенный РПЖ

Т1в Tic Т2а Т2в Т2с ТЗа ТЗв

Число больных 24 103 35 62 193 105 8

% 4,5 19,4 6,6 11,7 36,4 19,8 1,6

По данным ПРИ пальпируемые узловые образования ПЖ выявляли у 301 (59,8%) больного, непальпируемые опухоли имели место у 229 (43,2%) больных. При ТРУЗИ ПЖ у 389 (73,4%) больных визуализировали опухолевые очаги, в 141 (26,6%) случае опухолевое поражение выявлено не было. Только при ТРУЗИ опухоль ПЖ выявлена у 116 (21,9%) больных, только при ПРИ - у 27 (5,1%) больных. Объем предстательной железы по данным ТРУЗИ составлял от 5 до 150 см3, среднее значение - 43,6 ±21,1 см3, медиана - 39,0 см3, интерквартильный размах 29,052,6 см3

По дифференцировке опухоли по шкале Глисона больные распределялись следующим образом:

- 24 балла по шкале Глисона -94(17,7%) больных,

- 5-6 балла по шкале Глисона - 266 (50,2%) больных,

- 7 баллов по шкале Глисона -103(19,4%) больных,

- 8-10 баллов по шкале Глисона - 26 (4,9%) больных.

У 41 (7,7%) больного дифференцировку опухоли не определяли в связи с недостаточным количеством ткани опухоли в биоптатах или плохого качества препаратов (биопсию выполняли не в МНИОИ).

Диагноз РПЖ у всех больных подтвержден при гистологическом исследовании: 505 (95,3%) больным выполняли мультифокальную биопсию предстательной железы, 25 (4,7%) больным диагноз РПЖ установлен на основании гистологического исследования операционного материала полученного после ТУР ПЖ или черезпузырной аденомэкгомии. В 201 (39,7%) случае выполняли 6-точковую биопсию ПЖ, в 39 (7,7%) случаях 8-точковую, в 49 (9,7%) случаях - 10-точковую, в 169 (33,5%) случаях - 12-точковую, в 14 (2,8%) случаях - 15-точковую и в 11 (2,2%)

- 18-20-точковую биопсию. В 22 (4,4%) случаях определить количество взятых биоптатов при биопсии установить не представлялось возможным, так как в этих случаях биопсию ПЖ выполняли в других лечебных учреждения. Среднее количество биопсийных столбиков с

наличием опухолевого роста («позитивные» или «положительные» биоптаты) составило 4,1±2,99 (от 1 до 20), медиана - 3, интерквартильный размах 2-6 биотагов. Средний процент положительных биоптатов составил 48,6%±29,8% (от 5,9 до 100), медиана - 45,5%, интерквартильный размах 25-66,7%. Поражение одной доли по результатам гистологического исследования биопсийлого материала выявлено у 242 (47,9%) больных, поражение двух долей -у 263 (52,1%) больных.

Больные, включенные в исследование, разделены на исследуемую и контрольную (проверочную) группы. В исследуемой группе проведен анализ патоморфологических результатов, выполнено исследование значимости факторов прогноза, проведен мультивариантный и моновариантный корреляционный анализ, построены прогностические модели вероятности выявления ЭИ, лимфогеиных метастазов и инвазии СП. В контрольной группе проведена оценка диапюсшческой эффективности разработанных прогностических моделей (номограмм), а также сравнительная оценка разработанных номограмм и таблиц Партина. Для разделения больных на основную и контрольную группы применен алгоритм случайной выборки, в контрольную группу включено 10% больных из всех включенных в исследование. Таким образом, в основной группе было 477 больных, в контрольной - 53 пациента. При сравнении исследуемой и контрольной группы по основным параметрам значимых различий не выявлено. Сравнительная характеристика исследуемой и юмггрольной группы прсдставлепа в таблице №2.

Таблица Ла2. Сравнительная характеристика исследуемой и контрольной групп.

Исследуемая группа Контрольная группа Р

Количество больных 477 (90%) 53 (10%)

Возраст 63,1 ± 6,2 года (46-78) 63,4 ± 6,6 года (46-78) 0,87

ПСА, нг/мл Медиана 11,0 нг/мл (1,0-67,0) Медиана 12,5 нг/мл (1,5-55,6) 0,87

Клиническая стадия Т1а-Т2с 378 (79,2%) 39 (73,6%) 0,44

ТЗа 99 (20,8%) 14 (26,4%)

Сумма Глисона 2-4 83 (17,4%) 10 (18,9%) 0,62

5-6 239 (50,1%) 28 (52,3%)

7 93 (19,5%) 10(18,9%)

8-10 25 (5,2%) 1 (1,9%)

% позитивных биоптатов 48,5% ±29,7%, 50,6% ±31,6%, 0,58

Характеристика методов исследования и лечения.

Характеристика методов предоперационного обследования больных.

Всем больным, включенным в исследование, до операции проводили стандартное общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, исследование клинических анализов крови и мочи, биохимического анализа крови, ЭКГ, рентгенографию легких, а также исследовали свертывающую систему крови (гемостазиограмма). Обязательными методами обследования являлись ПРИ, определение уровня ПСА и ТРУЗИ с биопсией ПЖ. При ПРИ определяли размеры ПЖ, ее консистенцию, характер поверхности, четкость контуров, взаимоотношения с окружающими органами (прямая кишка, СП, стенки таза), выраженность междолевой бороздки, болезненность. Основным признаком, который определяли при ПРИ, было наличие или отсутствие опухолевых узлов в ПЖ. При наличии опухолевой патологии оценивали также отношение новообразования к капсуле ПЖ (есть или нет признаки ЭИ). ПРИ расценивали наряду с ТРУЗИ как основной метод определения клинической стадии РПЖ в отношении распространенности опухоли ПЖ (символ Т).

Биопсию ПЖ выполняли под контролем ТРУЗИ. Длина биопсийпой иглы - 20,0 см, диаметр -18 gouge. При проведении биопсии получали столбики ткани длиной 18 - 20 мм и толщиной 1 -2 мм. При отсутствии эхографических признаков опухолевого поражения ПЖ выполняли стандартную полифокальную биопсию. При этом получали материал из 6-12 точек ПЖ. При визуализации эхографических признаков неопластической патологии ПЖ выполняли дополнительную биопсию из этих участков. При подозрении на ЭИ опухоли выполняли биопсию из перикапсулярных зон парапростатической клетчатки. С учетом общего количества биопсийных столбиков, а также положительных биопгагов, в которых верифицировали аденокарциному ПЖ, определяли процент позитивных биопгагов у всех больных, которым выполнена биопсия ПЖ. Для исключения отдаленного метастазирования больным с уровнем ПСА > 10 нг/мл выполняли сцингиграфию скелета. При подозрении на ЭИ опухоли больным выполняли КТ или МРТ органов малого таза. Уровень ПСА в сыворотке крови определяли всем больным, включенным в исследование. Забор крови для определения концентрации ПСА осуществляли не ранее чем через неделю после ПРИ или ТРУЗИ и не ранее чем через 4 недели после биопсии ПЖ.

Статистическая обработка данных

Для описания исследуемых параметров использовали минимальные и максимальные значения признака, среднее значение, стандартное отклонение среднего, при распределении, отличающемся от нормального - медиану и интерквартильный размах (25% процентиль и 75% процентиль) признака. При сравнении независимых групп использовали непараметрические методы: для сравнения количественных признаков - метод U Манна-Уитни (для двух групп) и ANOVA Краскела-Уоллиса, для сравнения качественных признаков - метод у_2 Пирсона. Для

оценки взаимосвязи двух признаков проводили корреляционный анализ по Спирмену или строили таблицы сопряженности (метод %2 Пирсона, точный критерий Фишера). Для оценки диагностической или прогностической значимости дискриминационных уровней признака применяли операционные характеристики диагностической эффективности метода: чувствительность, специфичность, диагностическую эффективность. Статистически достоверными различиями считались различия с уровнем статистической значимости р < 0,05. Для обработки данных и применения методов статистического анализа применяли программу 6,0.

Результаты исследования Результаты послеоперационного патоморфологического исследования

По результатам патоморфолгического исследования после Р11Э по стадиям опухолевого процесса больные исследуемой группы распределились следующим образом: в 7 (1,5%) случаях - опухоли не выявлено, в 260 (54,5%) случаях был выявлен локализованный РПЖ, в 140 (29,3%) случаях - мсстно-распространенный процесс, у 70 (14,7%) больных диагностировано метастатическое поражение ЛУ. Распределение больных в зависимости от патоморфологической стадии представлено в таблице Л«3.

Таблица №3. Распределение больных по патоморфологической стадии.

Стадия РПЖ Локализованный РПЖ Местно-распростралешшй РПЖ

рТО рТ2а рТ2в рТ2с рТЗа рТЗв рТ4 N4

Число больных 7 44 18 198 81 57 2 70

% 1,5 9,2 3,8 41,5 17,1 11,9 0,4 14,7

При клиническом стадировании на дооперационном этапе в 378 (79,2%) случаях диагностирован локализованный РПЖ. По результатам патоморфологического исследования в 248 (65,6%) случаев выявлен локализованный процесс, в 96 (25,4%) случаях - местно-распространенный РПЖ, в 34 (9,0%) случаях выявлено метастатическое поражение ЛУ. Таким образом, в данной подгруппе больных в 34,4% случаев наблюдалась недооценка распространенности опухолевого процесса на дооперационном этапе

По данным дооперационного стадирования мсстно-распространенный процесс диагностирован в 99 (14,5%) случаях. При анализе результатов патоморфологического исследования в 20 (20,2%) случаях имел место локализованный процесс, в 23 (23,2%) случаях -выход опухоли за пределы капсулы ПЖ в скелетные мышцы и в 36 (36,4%) случаях выявлено

метастатическое поражение ЛУ. Таким образом, гипердиагностика распространенности опухолевого процесса на этапе дооперационного стадирования имела место в 20,2% случаев.

Опухолевое поражение 1 доли при патоморфологическом исследовании после хирургического вмешательства выявлено в 80 (16,8%) случаях, 2 долей в 397 (83,2%) случаях. Поражение одной доли ПЖ по данным предоперационного и послеоперационного гистологического исследования имело место у 62 (77,5%) больных. У 18 (22,5%) больных с поражением 1 доли ПЖ по результатам патоморфологического исследования, при биопсии выявлено поражение обеих долей ПЖ. Из 221 (46,3%) больного с поражением 1 доли по данным биопсии ПЖ у 159 (71,9%) больных имело место опухолевое поражение обеих долей ПЖ. Из 234 (49,5%) больных с опухолевым поражением 2 долей по данным биопсии переоценка распространения процесса имела место лишь у 18 (7,7%) больных.

В 41 (8,6%) случае при послеоперационном гистологическом исследовании выявлено наличие опухоли по краю резекции (ПХК). При локализованном процессе ПХК выявляли в 5 (1,9%) случаях, при местно-распространенном - в 36 (17,1%) случаях, из них в 20 (55,6%) случаях ПХК сочетался с метастатическим поражением ЛУ.

При анализе результатов патоморфологического исследования можно говорить о недооценке распространенности опухолевого процесса в 166 (36,6%) случаях с учетом выявленного метастатического поражения ЛУ и переоценке распространенности РПЖ на дооперационном этапе в 20 (4,2%) случаях.

Патоморфологическая дифференцировка опухоли.

По результатам послеоперационного патоморфологического исследования в зависимости от степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона больные распределись следующим образом:

- 2-4 балла по шкале Глисона -49(10,3%) больных,

- 5-6 баллов по шкале Глисона - 227 (47,6%) больных,

- 7 баллов по шкале Глисона - 96 (20,1 %) больных,

- 8-10 баллов по шкале Глисона -21(4,4%) больных.

Патоморфологическая дифференцировка опухоли не определена в 84 (17,6%) случаях. У 7 (1,5%) больных при патоморфологическом исследовании опухоли не выявлено, в 77 (16,1%) случаях после проведения НАГТ, в связи с выраженным лечебным патоморфозом, дифференцировку опухоли по шкале Глисона не определяли.

В 365 (76,5%) случаях произведена сравнительная оценка дооперационной и патоморфологической дифференцировки опухоли (таблица №4).

Таблица №4. Дифференцировка опухоли по шкале Глисона по данным биопсийного и операционного материала.

Послеоперационная дифференцировка

Дооперационпая дифференцировка 2-4 балла 5-6 баллов 7 баллов 8-10 баллов Всего

2-4 балла 37 33 5 0 75

5-6 баллов 7 160 31 3 201

7 баллов 0 13 54 4 71

8-10 баллов 0 1 3 14 18

Всего 44 207 93 21 365

Из 75 (20,5%) больных с высокодифференцированными опухолями по результатам дооперациошюго обследования у 38 (50,7%) при плановом гистологическом исследовании отмечено увеличение суммы баллов по шкале Глисона. Из 201 (55,1%) больного с умеренно-дифференцированными опухолями на основании биопсии - увеличение суммы баллов по шкале Глисона отмечено в 36 (17,9%) случаях, понижение - лишь в 7 (3,5%). Из 71 (19,4%) больного с суммой баллов по шкале Глисона 7, в 13 (18,3%) случаях отмечено уменьшение суммы баллов по шкале Глисона и в 4 (5,6%) случаях - увеличение. Из 18 (4,9%) больных низкодифференцированным РИЖ уменьшение суммы баллов по шкале Глисона отмечено у 4 (22,2%) больных.

Таким образом, увеличение суммы баллов по шкале Глисона но результатам послеоперационного патоморфологичсского исследования отмечено у 78 (21,4%) больных, изменение в сторону уменьшения - у 24 (6,6%) больных.

Частота выявления экстракапсулярной ннвазии опухоли в зависимости от основных

факторов прогноза.

Экстракапсулярное распросгранение опухоли при послеоперационном морфологическом исследовании выявлено у 130 (21,2%) больных, из них стадия рТЗа установлена у 81 (62,3%) больных, рТЗв - у 47 (36,2%) и рТ4 - у 2 (1,5%). Распределение больных данной группы по результатам дооперациошюго обследования представлено в таблице №5.

Таблица №5. Распределение больных с ЭИ в зависимости от клинической стадии РПЖ.

Локализованный РПЖ Местно-распространенный РПЖ Всего

Клиническая стадия Т1в Т1с Т2а Т2в Т2с ТЗа ТЗв

Кол-во больных 7 13 4 14 51 38 3 130

% 5,4 10 3,1 10,8 39,2 29,2 2,3 130

Всего 89 (68,5%) 41 (31,5%)

Экстракапсулярное распространение опухоли на дооперационном этапе не выявляли в 68,5% случаев. При плановом гистологическом исследовании у 82 (63,6%) больных выявлен выход опухоли за пределы капсулы ПЖ, у 46 (34,9%) больных прорастание опухоли в СП и у 2 (1,5%) больных врастание опухоли в скелетные мышцы.

Проведен моновариантный корреляционный анализ наиболее значимых прогностических факторов получены по результатам дооперационного обследования и наличия ЭИ. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице №6.

Таблица №6. Результаты корреляционного анализа основных прогностических факторов и

наличия ЭИ.

Прогностический фактор Коэффициент корреляции Р

Клиническая ЭИ 0,38 <0,0001

Сумма баллов по шкале Глисона 0,33 <0,0001

ТРУЗИ 0,23 <0,0001

ПРИ 0,27 0,035

% положительных биоптатов 0,42 <0,0001

ИМТ -0,11 0,035

Объем ПЖ -0,14 0,02

Уровень ПСА 0,21 <0,0001

Наиболее выраженная корреляционная связь выявлена между клинической и патоморфологической стадиями опухолевого процесса г = 0,38 (р<0,0001, метод Спирмена), наличием ЭИ и процентом положительных биоптатов г = 0,42 (р<0,0001, метод Спирмена).

Рисунок №1 График рассеяния корреляции клинической и патоморфологической стадий

опухолевого процесса

Клиническая стадия

Распределение больных в зависимости от процента положительных биоптатов представлено в таблице № 7.

Таблица № 7. Распределение больных в зависимости от процента положительных биогггатов.

% положительных биоптатов Локализованный процесс, % Наличие ЭИ, % Р

0-24% 82(35,0) 12(10,3) <0,0001 X2 метод Пирсона

25-49% 79(33,8) 22(18,8)

50-74% 63(26,9) 46(39,3)

75-100% Ю (4,3) 37(31,6)

По результатам многофакторного регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами ЭИ являлись следующие факторы: процент положительных биоптатов (р<0,0001), наличие экстракапсулярного распространения опухоли по данным предоперационного обследования (р=0,0), дифференцировка опухоли по шкале Глисона (р=0,009), первичный балл по шкале Глисона (р=0,025). Клиническая стадия процесса (р=0,6) и уровень ПСА (р=0,8) не являлись значимыми прогностическими факторами. Возможно, клиническая стадия процесса при

мультивариантном анализе достоверно не коррелировала с наличием экстракапсулярной распространенности опухоли в связи с тем, что у 68,5% больных в группе ЭИ на дооперационном этапе диагностировали локализованный опухолевый процесс. При анализе уровня первичного ПСА также можно отметить высокий процент (39%) больных местно-распросгграненным РПЖ, уровень ПСА у которых не превышал 10 нг/мл. Число больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, уровень ПСА у которых находился в диапазоне от 10 до 20 нг/мл, отличался незначительно и составлял 30,6% и 38,2% соответственно.

Частота выявления метастатического поражения лимфатических узлов в зависимости от основных факторов прогноза.

При плановом гистологическом исследовании после радикальной простатэктомии метастатическое поражение ЛУ выявлено в 70 (14,7%) случаях. Распределение больных с лимфогенными метастазами в зависимости от патоморфологической распространенности процесса представлено в таблице №8.

Таблица №8. Распределение больных N1 в зависимости от патоморфологической стадии РПЖ.

Локализованный РПЖ ЭИ Всего

рТ рТ2а рТ2в рТ2с ТЗа ТЗв Т4

Кол-во больных 0 1 10 9 42 8 70

% 0 1,4 14,3 12,9 60 11,4 100

Всего 11(15,7%) 59 (84,3%)

Среднее количество удаленных ЛУ в данной группе больных составило 18,5±9,3, медиана 17, от 6 до 49 ЛУ, интерквартильный размах 10-23 ЛУ. Среднее количество метастатически измененных ЛУ составило 3,3±3,8, медиана 2,0 от 1 до 26, интерквартильный размах 1-4. При сравнении количества удаленных ЛУ в группе больных N4- с группой больных без лимфогенных метастазов (среднее количество ЛУ 14,2±7,3; медиана 13,0 от 1 до 50; интерквартильный размах 9-17 ЛУ) в группе больных N1 количество удаленных ЛУ достоверно больше (р=0,0004, метод и Манна-Уитни). Распределение больных с метастазами в ЛУ в зависимости от клинической стадии процесса представлено в таблице №9.

Таблица №9. Распределение больных с наличием метастазов в регионарных ЛУ в зависимости от

клинической стадии процесса.

Локализованный РПЖ эи Всего

Клиническая стадия Т1в Tic Т2а Т2в Т2с ТЗа ТЗв

Кол-во больных 1 2 1 2 27 33 4 70

% 1,4 2,9 1,4 2,9 38,6 47,1 5,7 100

Всего 33 (47,1%) 37(52,9%)

Таким образом, в 33 (47,1%) случаях на дооперациошюм этапе у больных с наличием лимфогенных метастазов имел место локализованный РПЖ и в 37 (52,9%) - местно-распрострапеиный, при патоморфолошческом исследовании количество больных с месгно-локализованным опухолевым процессом составляло лишь 15,7%, с местно-распространенным -84,3%.

Проведен моновариантный корреляционный анализ наиболее значимых прогностических факторов полученных по результатам дооперациошюго обследования и наличия метастатического поражения ЛУ (таблица №10).

Таблица №10. Результаты корреляционного анализа основных прогностических факторов и

наличия метастазов в ЛУ.

Прогностический фактор Коэффициент корреляции Р

Клиническая стадия 0,34 <0,0001

Сумма баллов по шкале Глисона 0,31 <0,0001

ТРУЗИ 0,19 <0,0001

ПРИ 0,21 <0,0001

% положительных биоптатов 0,39 <0,0001

Количество удаленных ЛУ 0,16 0,0004

Возраст -0,17 0,0003

Уровень ПСА 0,28 <0,0001

Наиболее значимыми факторами прогноза лимфогенного метастазирования являются процент положительных биоптатов г = 0,39 (р<0,0001, метод Спирмена), клиническая стадия процесса г = 0,34 (р<0,0001, метод Спирмена), дифференцировка опухоли по шкале Глисона г = 0,31 (р=<0,0001, метод Спирмена).

При сравнении дооперационной и послеоперационной дифференцировки опухоли в данной подгруппе больных, можно отметить, что при послеоперационном гистологическом исследовании отсутствуют больные с суммой баллов 2-4 по шкале Глисона, по данным предоперационного и послеоперационного гистологического исследования доля больных с дифференцировкой опухоли 7 баллов по шкале Глисона составляют около 40% (41,4% и 38,6% соответственно).

Средний процент положительных биоптатов в группе больных с N1 составил 80,5±27,9%, медиана 100,0% (8,3-100), интерквартильный размах 66,7-100,0%. Средний процент положительных биоптатов в группе больных N0 составил 42,£±26,4%, медиана 37,5% (5,9-100), интерквартильный размах 16,7-58,3%. При сравнении процент положительных биоптатов достоверно ниже в группе больных без лимфогенных метастазов в регионарных ЛУ (р<0,0001, метод U Манна-Уитни).

Распределение больных с наличием метастатического поражения ЛУ и без лимфогенных метастазов в зависимости от процента положительных биоптатов представлено в таблице №11.

Таблица №11. Распределение больных с наличием метастатического поражения ЛУ и без лимфогенных метастазов в зависимости от процента положительных биоптатов

% положительных биоптатов N0, % N1, % Р

0-24% 103 (25,3) 3 (4,9) <0,0001

25-49% 103 (25,3) 7(11,5) t

50-74% 112(27,5) 8(13,1) метод U Манна-Уитни

75-100% 49 (12,0) 43 (70,5) /

Рисунок №2. График рассеяния корреляции процента положительных биоптатов и наличия метастазов в регионарных ЛУ.

Процент положительных биопагагов

По результатам многофакторного регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами наличия метастазов в регионарных ЛУ являлись следующие факторы: процент положительных биоптатов (р=0,0004), клиническая стадия процесса (р=0,002), дифференцировка опухоли по шкале Глисона (р=0,005), уровень ПСА (р=0,0003). При включении в анализ прогностических факторов, имеющих слабую корреляцию с наличием метастазов в ЛУ, регрессионная модель теряла свое прогностическое значение. Кроме того, выявлена слабая положительная корреляция количества удаленных во время хирургического вмешательства ЛУ и наличия в лимфогенных метастазов. Так же отмечена слабая отрицательная корреляция возраста и наличия метастазов в ЛУ (чем меньше возраст, тем чаще выявляются метастазы в ЛУ).

Частота выявления опухолевого поражения семенных пузырьков в зависимости от основных факторов прогноза.

Инвазия опухоли в СП при плановом гистологическом исследовании выявлена в 101 (21,2%) случае, в 42 (41,6%) из них также выявлены метастазы в регионарных ЛУ. Таким образом, самостоятельное поражение СП имело место в 59 (58,4%) случаях. Распределение больных в зависимости от клинической стадии процесса представлено в таблице №12.

Таблица №12. Распределение больных с опухолевой инвазией СП в зависимости от клинической

стадии процесса

Локализованный РПЖ ЭИ Всего

Клиническая стадия Т1в Т1с ; Т2а Т2в Т2с ТЗа ТЗв

Кол-во больных 6 3 1 3 25 19 2 59

% 10,2 5,1 1,6 5,1 42,4 32,2 3,4 100

Всего 38 (64,4%) 21 (35,6%)

Как представлено в таблице, у 38 (64,4%) больных на дооперационном этапе диагностировали локализованный РПЖ, при этом у 9 (15,2%) больных по данным проведенного обследования опухолевое поражение было выявлено только в связи с повышением уровня ПСА или при гистологическом исследовании после хирургического вмешательства (ТУР ПЖ, черезпузырной аденомэкгомии). Местпо-распространенный процесс при дооперационном обследовании выявлен у 21 (35,6%) больного, и только у 2 (3,4%) больных клинический и патоморфологический диагноз совпали.

Проведен моновариантпый корреляционный анализ наиболее значимых прогностических факторов полученных по результатам дооперационного обследования и наличия метастатического поражения лимфатических узлов. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице №13.

Таблица №13. Результаты корреляционного анализа основных прогностических факторов и

наличия инвазии СП

Прогностический фактор Коэффициент корреляции Р

Клиническая ЭИ 0,22 <0,0001

Сумма баллов по шкале Глисона 0,253 <0,0001

ТРУЗИ 0,15 0,0029

ПРИ 0,18 0,0002

Объем ПЖ -0,13 0,027

% положительных биоптатов 0,36 <0,0001

Уровень ПСА 0,12 0,014

Наиболее значимыми факторами прогноза опухолевого поражения СП при моновариаптпом корреляционном анализе являлись: наличие ЭИ по данным дооперационного обследования г = 0,22, (р<0,0001, метод Спирмена), дифференцировка опухоли по шкале Глисона г = 0,25

(р<0,0001, метод Спирмена), процент положительных бноптатов г = 0,36 (р=<0,0001, метод Спирмена).

Рисунок № 3. График рассеяния корреляции клинической стадии РПЖ и прорастания опухоли в СП

Клиническая стадия

Распределение больных с опухолевым поражением семенных пузырьков в зависимости от дифференцировки опухоли по шкале Глисона по результатам гистологического исследования биопсийного и послеоперационного материала представлено в таблице №14.

Таблица №14. Распределение больных с опухолевой инвазией СП в зависимости от дифференцировки опухоли.

Послеоперационная дифференцировка

Дооперационная дифференцировка 2-4 балла 5-6 баллов 7 баллов 8-10 баллов Всего

2-4 балла 2 0 0 0 2 (3,4)

5-6 баллов 0 19 6 0 30 (50,8)

7 баллов 0 1 11 2 17(28,8)

8-10 баллов 0 0 1 3 6(10,2)

Мало материала 0 2 0 0 4(6,8)

Всего 2 22 18 5 59

Средний процент положительных биогтгатов в группе больных с инвазией опухоли в СП составил 69,&±28,0%, медиана 66,7% (8,3-100), интерквартильный размах 50,0-100,0% (таблица №15).

Таблица № 15. Распределение больных в зависимости от процента положительных биоптатов.

% положительных биоптатов СП 0, % СП 1, % Р

0-24% 98 (28,2) 5 (8,5) <0,0001 метод U Манна-Уитни

25-49% 98 (28,2) 5 (8,5)

50-74% 95 (27,3) 17 (28,7)

75-100% 24 (6,8) 26 (44,1)

При многофакгорном регрессионном анализе наиболее значимыми предикторами опухолевой инвазии СП являлись следующие факторы: процент положительных биоптатов (р<0,0001), дифференцировка опухоли по шкале Глисона (р=0,04), наличие ЭИ по результатам дооперационного обследования (р=0,01). Такие факторы как: уровень ПСА, клиническая стадия РПЖ, первичный и вторичный баллы по шкале Глисона не являлись значимыми.

Частота выявления опухоли по краю резекции ПЖ в зависимости от основных факторов

прогноза.

При плановом гистологическом исследовании в 42 (8,8%) случаях выявлена опухолевая ткань по краю резекции (ПХК). В 20 (47,6%) случаях имело место сочетание ПХК и наличия лимфогенных метастазов. Распределение больных в зависимости от патоморфологической стадии процесса представлено в таблице №16.

Таблица №16. Распределение больных с наличием ПХК в зависимости от патоморфологической

стадии процесса.

Локализованный РПЖ Экстракапсулярная инвазия Всего

Клиническая стадия рТ2а рТ2в рТ2с рТЗа рТЗв рТ4

Кол-во больных 1 1 5 12 18 5 42

% 2,4 2,4 11,9 28,6 42,8 11,9 100

Всего 7 (16,7%) 35 (83,3%)

По данным клинического обследования у 59,5% больных с ПХК имел место локализованный процесс. У 40,5% больных - местно-распространенный процесс.

При проведении корреляционного анализа, единственным прогностическим фактором коррелирующим с наличием ПХК г = 0,24 (р<0,0001, метод Спирмена) является процент положительных биоптатов. В группе больных с ПХК процент положительных биоптатов достоверно выше, чем в группе больных без ПХК. Выявляли слабую корреляцию таких прогностических факторов как: уровень ПСА, клиническая стадия процесса, дифференцировка опухоли по шкале Глисона, и наличия ПХК, однако, после исключения из групп больных с метастазами в регионарных ЛУ, корреляционные связи отсутствовали.

Рисунок №4. График рассеяния корреляции процента положительных биоптатов и наличия опухоли по краю резекции.

5,9 14,3 25,0 33,3 41,7 50,0 58,3 66,7 75,0 83,3 91,6 100,0 Процент положительных биоптатов

Построение системы прогнозирования на принципах статистического моделирования.

Для практического врача принципиатыю важными сведениями диагностического этапа является вероятность ЭИ опухоли, инвазии СП и наличия метастатического поражения ЛУ у каждого конкретного больного. Это определяет прогноз заболевания и выбор варианта хирургического вмешательства (сохранение кавернозных сосудисто-нервных пучков, уретросберегающая РПЭ, выполнение расширенной лимфаденэктомии). Для ежедневного использования необходимо построение системы прогнозирования окончательного диагноза на основании проведенного статистического исследования и доступное, простое в использовании графическое отображение полученной модели (номограмма). Примером построения такой модели являются общеизвестные таблицы Райт.

На основании результатов проведенного корреляционного анализа предикторов и ожидаемых исходов, экспертных оценок и данных литературы произведен выбор факторов прогноза, на которых будут основываться прогностические модели:

- для ЭИ опухоли - клиническая ЭИ, процент положительных биоптатов, сумма баллов по шкале Глисона, уровень ПСА;

- для метастазирования в регионарные ЛУ - клиническая стадия процесса, процеш-положительных биоптатов, сумма баллов по шкале Глисона, уровень ПСА;

- для опухолевого поражения СП - клиническая стадия процесса, процент положительных биоптатов. Сумма баллов но шкале Глисона, уровень ПСА;

В качестве дополнительных предикторов рассматривали такие факторы как: наличие или отсутствие пальпируемого образования ПЖ, наличие или отсутствие характерных изменений ПЖ при ТРУЗИ, первичный и вторичный баллы но Глисону. Однако дальнейшие исследования не позволили обнаружить их существенного влияния на качество прогностической модели, при этом, данные факторы представляют собой составляющие элементы уже включенных в модели факторов, таких как: клиническая стадия процесса, клиническое экстрапростатическое распространение опухоли, сумма баллов по шкале Глисона.

Основные принципы алгоритма построения номограмм заключаются в: определении максимально допустимых значений всех факторов; выделении наиболее значимого фактора; нормировании шкал оставшихся факторов относительно этого значения с учетом пропорциональности; вычислении шкалы суммарного балла; инициализации шкалы вероятностей и цены деления шкалы баллов. Дополнительно применяется операция исключения малозначимых факторов, анализ шкал которых с практической точки зрения невозможен (в предельном случае длина таких шкал стремится к нулю). Можно отметить, что все шкалы получаемых номограмм, за исключением шкалы вероятности - линейны. Нелинейность шкалы вероятности объясняется наличием логистического преобразования при переходе от линейной формулы к модели оценки вероятности. Отсюда же следует и практически ограниченные получаемые значения вероятности, т.к. логит модель обеспечивает нормирование получаемой оценки на отрезке от 0 до 1 для любых значений факторов. Для реализации алгоритма построения номограмм в рамках данной работы было разработано специализированное программное обеспечение, позволяющее в автоматическом режиме на основании исходной выборки получать номограммы по значениям коэффициентов логистической регрессии.

Номограммы просты в использовании в повседневной лечебной практике, их применение не требует дополнительного материально-технического обеспечения. На рисунке №5 представлена номограмма для оценки вероятности ЭИ опухоли, из 7 ее составляющих шкал 4 (Клиническая ЭИ, процент положительных биоптатов, Глисон сумма баллов, уровень ПСА) являются шкалами факторов прогноза, на которых отмечают результат.! обследования

конкретного больного. Каждое значение прогностического фактора имеет выражение в баллах (верхняя шкала «Балл»), отметив на шкале прогностического фактора его значение, необходимо провести перпендикулярную линию и определить количество баллов соответствующее значению прогностического признака. Просуммировав баллы выражающие значение каждого прогностического фактора необходимо отметить полученное количество баллов на шкале «Сумма». Каждое значение шкалы «Сумма» соответствует вероятности наличия ЭИ опухоли выраженной в процентах (нижняя шкала «Вероятность»), для получения вероятности исхода необходимо через отмеченное на шкале «Сумма» значение провести перпендикулярную линию, значение, соответствующее месту ее пересечения со шкалой «Вероятность» является вероятностью наличия ЭИ опухоли у данного больного.

Рисунок №5. Номограмма вероятности экстракапсулярного распространения опухоли на основании предоперационного обследования.

Клиническая 'ЭИ

! l()0f)L"MT ПОЗИТИВНЫХ

бжхпатои

Пшсаш сумма баллов

Уровень ÏIC'A

Вероятность. %

У) 5il il! ЦП Ï1B 13В !Я1 170 148 ÏIO 13В ?

40 и se m ш i<s ни i tu 700 г?о ?«> S 15 ÎS M « 5S 65 ÎS es V,

Для оценки качества модели бинарной классификации рассчитано значение площади под кривой ROC (AUC-ROC). С целью определения прогностической эффективности модели выполнен сравнительный анализ с прогностической эффективностью таблиц Partin. При сравнении AUC-ROC для номограммы ЭИ и AUC-ROC для таблиц Partin (по вероятности ЭИ), отмечена большая прогностическая эффективность разработанной номограммы. Точные значения AUC-ROC для обеих моделей указаны в таблице №17.

Таблица №17. Значения AUC-ROC для разработанной модели и таблиц Партина.

Корреляция AUC-ROC

Номограмма ЭИ 0,727 0,917

Таблицы Partin 0,319 0,675

Таким образом, разработанная модель прогнозирования вероятности ЭИ обладает высокой прогностической ценностью, превышающей прогностическую ценность на 24,2 %.

Рисунок №6. ROC кривые для номограммы ЭИ и таблиц Partin.

06 0.8

probability of false alarm (1-Specificify)

probabiity о» false alam (1-Spetificity)

На основании рассчитанных коэффициентов регрессии с использованием алгоритма построения графического представления прогностической модели получена графическая интерпретация функциональных зависимостей (номограмма) вероятности опухолевого поражения ЛУ (рисунок№7).

Рисунок №>7. Номограмма вероятности опухолевого поражения ЛУ на основании предоперационного обследования.

15 25

Балл Клиническая ЭИ

Процент позитивных (woirraro»

Уровень ПСА

Сумма Вероятность, %

ею гас ив г?ч

о го «о

BÛ 100 120 (40 168 160

SS 35 « S5 es

10 20 ЗЯ <В S0 60 70

за iea

Оценку качества модели проводили аналогичным методом. Для разработанной модели рассчитано значение площади под кривой ROC. При сравнении AUC-ROC для номограммы вероятности метастатического поражения ЛУ и AUC-ROC для таблиц Партина (по вероятности наличия метастазов в ЛУ), отмечена большая прогностическая эффективность разработанной номограммы. Точные значения AUC-ROC для обеих моделей указаны в таблице №18.

Таблица №18. Значения AUC-ROC для разработанной модели и таблиц Партина.

Корреляция AUC-ROC

Номограмма N 0,285 0,75

Таблицы Partin 0,036 0,646

Таким образом, разработанная модель прогнозирования вероятности метастатического поражения ЛУ обладает высокой прогностической ценностью, превышающей прогностическую ценность таблиц Partin по этому признаку на 10,5%.

Рисунок № 8. ROC кривые для номограммы N и таблиц Partin.

/Î

COMj

probability of false alarm probability of falsa slam

¡I-Specilkicy) M-Spedlclty]

На данных диаграммах представлены различия прогностической эффективности разработанной прогностической модели вероятности метастатического поражения ЛУ и таблиц Partin.

На основании полученных коэффициентов регрессии с использованием алгоритма построения графического представления прогностической модели получена графическая интерпретация функциональных зависимостей (номограмма) вероятности опухолевого поражения СП.

Рисунок №9. Номограмма вероятности опухолевого поражения СП на основании предоперационного обследования.

Балл

Клиническая ЭИ

Пропет позитивных биоптатов

ГлвссоЯ сумма баллов

Уровень ПСА

Сумма Вероятность, %

ПЬ Т2е rie ТЭв

18 38 50 78

гЧ-Ч-М

о го <и во

10 38 5S ?В зо 110 130 JS0 170 189 210

Г—!—Г ! I '-Т—1—Т- ' , 1 , ' ! ' , 1 Т ! ! |

О 20 40 60 88 ШУ 120 148 150 1В8 288 Кб

Оценку качества модели проводили как для предыдущих двух моделей. Для разработанной модели рассчитано значение площади под кривой ROC. При сравнении AUC-ROC для номограммы вероятности опухолевого поражения СП и AUC-ROC для таблиц Partin (по вероятности прорастания опухоли в СП). Точные значения AUC-ROC для обеих моделей указаны в таблице №19.

Таблица №19. Значения AUC-ROC для разработанной модели и таблиц Partin.

Корреляция AUC-ROC

Номограмма N 0,616 0,9023

Таблицы Partin 0,518 0,889

При проверке модели на контрольной группе достоверных значимых различий в прогностической эффективное™ разработанной модели и таблиц Райт не получено. Однако, при проверке таблиц РаПт по этому признаку на всей выборке А1ХЖОС составляет 0,72, что значительно меньше, чем при проверке на контрольной группе.

Рисунок №10. ROC кривые для номограммы СП и таблиц Partin.

ROC Curves ROC Curves

probability ч DiobaEility ot lalse atem

Выводы:

1. Проведен монвариантный и мультивариалтный регрессионный анализ значимости клинических и серологических дооперационных факторов прогноза для определения патоморфологической распространенности опухолевого процесса. Наиболее значимым фактором прогноза экстракапсулярной инвазии и поражения семенных пузырьков явилась клиническая стадия заболевания (р<0,0001), метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - уровень ПСА (р=0,0003) и клиническая стадия заболевания (р=0,002).

2. Проведен моновариантный и мультивариантмый регрессионный анализ значимости дооперационных факторов прогноза, полученных при морфологическом исследовании биопсийного материала, для определения патоморфологической распространенности опухолевого процесса. Наиболее значимыми факторами прогноза экстракапсулярной инвазии являлись процент бионсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001), сумма баллов по шкале Глисона (р=0,009) и первичный балл по шкале Глисона (р=0,025), инвазии семенных пузырьков - процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001) и сумма баллов по шкале Глисона (р=0,04), наличия метастазов в регионарных

лимфатических узлах и положительного хирургического края - процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001).

3. На основе комплексного регрессионного анализа клинических, серологических и морфологических факторов построены модели (номограммы) прогнозирования экстракапсулярной инвазии, опухолевого поражения семенных пузырьков и метастазов в регионарных лимфатических узлах. Прогностическая ценность разработанных моделей при их применении на проверочной выборке больных РПЖ составила: для экстракапсулярного распространения опухоли А11С = 0,92, для метастатического поражения лимфатических узлов АиС = 0,75, для инвазии семенных пузырьков А11С = 0,90.

4. При сравнении с существующими стандартными прогностическими моделями (таблицы РаПш) отмечена более высокая диагностическая значимость разработанных номограмм.

Практические рекомендации:

1. Для адекватного прогнозирования распространенности опухолевого процесса при комплексном дооперационном обследовании больных РПЖ необходимо оценивать такие факторы как клиническая стадия, уровень ПСА, наличие изменений при ТРУЗИ и ПРИ, степень дифференцировки по шкале Глисона, процент позитивных биогггатов.

2. Разработанные модели (номограммы) обладают высокой диагностической эффективностью при оценке распространенности опухолевого процесса у больных РПЖ и могут быть использованы для определения вероятности наличия экстрапростатического распространения опухоли, инвазии семенных пузырьков и метастатического поражения лимфатических узлов.

3. При выборе хирургического доступа (позадилонный, промежностный) и варианта вмешательства (нерво-сберегающая РПЭ, сохранение шейки мочевого пузыря, объема ТЛАЭ) необходимо проводить комплексный анализ дооперационных факторов прогноза с использованием разработанных моделей.

4. Для определения вероятности наличия опухоли по краю резекции после выполнения РПЭ всем больным необходимо оценивать процент положительных биогггатов, поскольку данный прогностический фактор являлся единствешшм предиктором наличия положительного хирургического края.

Список работ по теме диссертации

1. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Быстров С.В) - Диагностика и лечение рака предстательной железы: Материалы третьего международного урологического симпозиума. - Нижний Новгород, 2003 г., стр. 46-48.

2. Хирургическое лечение местно-распространенного рака предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Русаков И. Г., Быстров C.B., Поляков В.А) - Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Обнинск, 2003: стр. 14-15.

3. Неоадыовантная и адъювантная терапия при хирургическом лечении локализованного и местно-распрострапенного рака предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Поляков В.А., Быстров C.B.) - Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Обнинск, 2003: стр. 135-137.

4. Результаты хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Быстров C.B.) - Мужское здоровье: Материалы всероссийской конференции.-Москва, 2003: стр. 116.

5. Показания к радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы, (соавт. Русаков И. Г., Алексеев Б.Я., Поляков В.А.) - Пособие для врачей. - Москва, 2004: 15 стр.

6. Радионуклидная лимфография у больных раком предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Белова Е.А., Русаков И.Г., Шегай П.В.) - Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): Материалы всероссийской конференции. - Москва, 2004: стр. 43-44.

7. Динамика уровня ПСА в крови и моче больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомшо. (соавт. Алексеев Б. Я., Русаков И. Г., Сергеева Н. С., Маршугина Н. В.) - Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): Материалы всероссийской конференции. - Москва, 2004: стр. 44.

8. Лапароскопическая тазовая лимфаденэкгомия как метод оценки лимфогенного метастазирования у больных раком предстательной железы, (соавт. Алексеев

Б.Я., Русаков И.Г., Поляков В.А., Беспалов П.Д.) - Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): Материалы всероссийской конференции. - Москва, 2004: стр. 45-46. Радикальная простэтэктомия с обработкой дорсального венозного комплекса при раке предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Поляков В.А., Быстрое C.B.) - Медицинская технология. - Москва, 2005: 10 стр. Результаты хирургического лечения локализованного и местно-распространенпого рака предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Быстров C.B.) - Современные технологии в онкологии: Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на Дону, 2005: Том 1, стр. 141-142. Определение уровня Г1СА в крови и моче при биохимическом рецидиве у больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию. (соавт. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Мишунина М.П.) - Современные технологии в онкологии: Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на Дону, 2005: Том 2, стр. 257-258. Определение «сторожевых» лимфатических узлов у больных раком предстателной железы, (соаэт. Русаков И. Г., Алексеев Б. Я., Белова Е. А.)-Современные технологии в онкологии: Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на Дону, 2005: Том 2, стр. 412-413.

Определение уровня ПСА в крои и моче при биохимическом рецидиве у больных раком предстательной железы после хирургического лечения (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Сергеева U.C., Маршутина Н.В., Мишунина М.П., Беспалов П.Д.) - Мужское здоровье: Материалы 2-й Всероссийской конференции. - Москва, 2005: стр. 205-206.

Определение сторожевых лимфатических узлов у больных раком предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Калпинский А.С., Поляков В.А.) - Мужское здоровье: Материалы 2-й Всероссийской конференции. - Москва, 2005: стр. 207-208.

Определение уровня ПСА в крови и моче при биохимическом рецидиве у больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию. (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Сергеева U.C., Маршутина Н.В., Мишунина М.П., Беспалов П.Д.) - Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний: Материалы Российской онкологической конференции. - Санкт-Петербург, 2005: стр. 72-73.

Анализ результатов 6-точковой и 12-точковой биопсии предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Степанов С.О., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Беспалов П.Д.) - Методы диагностики и лечения онкоурологических

заболеваний: Материалы Российской онкологической конференции. - Санкт-Петербург, 2005: стр. 75-77.

17. Определение «сторожевых» лимфатических узлов у больных раком предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Белова Е.А., Беспалов П.Д., Поляков В.Л.) - Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний: Материалы Российской онкологической конференции. - Санкт-Петербург, 2005: стр. 80-82.

18. Определение сторожевых лимфатических узлов у больных раком предстательной железы при радикальной простатэктомии и лапароскопической тазовой лимфаденэктомии. (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Калпинский

A.C., Поляков В.А., Нюшко K.M.) - Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы научно-практической конференции. — Москва, 2005: стр. 91-93.

19. Диагностика местного рецидива у больных раком предстательной железы после хирургического лечения при биохимическом рецидиве, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Мишунина М.П., Беспалов ПД.) - Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы научно-практической конференции. - Москва, 2005: стр. 64-66.

20. - Detection of sentinel lymph nodes in prostate cancer patients. - European Urology Supplements (Annual EAU Congress, France, 2006). (соавт. Rusakov I., Aleksecv В., Nyushko K., Frank G., Belova E., Polyakov V., Kalpinskiy A.) - 2006, Vol. 5, №2, abstract 746.

21. Радиоизотопная лимфосцинтаграфия как метод уточняющей диагностики метастатического поражения лимфатических узлов у больных локализованным и местно-распрослраненным раком предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Нюшко K.M., Белова Е.А., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Беспалов П.Д., Поляков В.А.) - Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2006: сгр. 58-59.

22. Определение сторожевых лимфатических узлов у больных раком предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Белова Е.А., Беспалов П.Д., Франк Г.А., Поляков В.А., Нюшко K.M.) - Медицинская технология, Москва, 2006.

23. Радиоизотопная лимфосцинтаграфия как метод уточняющей диагностики метасттического поражния лимфатических узлов у больных локализованным и мсстно-распространенным раком предстательной железы, (соавт. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Франк Г.А., Нюшко К.М Белова Е.А., Беспалов П.Д., Поляков

B.А.) - Вопросы онкологии, 2006, №6, стр. 685-691.

24. The role of number of lymph node removed during radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in progression free survival of prostate cancer patients, (соавт.

Alekseev В., Rusakov I., Nyushko K.) Eur Urol - 2007; Vol. 6 (2; Suppl.): Abstract 137.

25. Comprehensive analysis of standard versus extended lymphadenectomy in prostate cancer patients, (соавт. Rusakov I., Alekseev В., Nyushko K., Frank G., Andreeva J., Polyakov V.) Eur Urol - 2007; Vol. 6 (2; Suppl.): Abstract 262.

26. Мониторииг динамики ПСА и оценка диагностической ценности скорости прироста ПСА у больных раком предстательной железы после радикальной просгатэктомии. (соавт. Пьяных П.П., Нюшко К.М.) - Онкоурология - 2007, №3, стр.68-72.

27. Влияние уровня простатического специфического антигена и дифференцировки опухоли на вероятность метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком предстательной железы, (соавт. Алексеев Б.Я., Нюшко КМ.) -Онкоурология. - №3; стр. 83 (Материалы конференции РООУ 7-8 июня 2007, Нижний Новгород).

28. Определение сторожевого лимфатического узла повышает диагностическую эффективность тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы, (соавт. Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, И.Г. Русаков, Е.А. Белова, Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, В.А. Поляков). - Онкоурология. - №3: стр. 83-84 (Материалы конференции РООУ 7-8 июня 2007, Нижний Новгород).

29. The role of number of lymph nodes removed during radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection in progression free survival of prostate canccr patients, (соавт. Alekseev B, Rusakov I, Nyushko K.) European urology supplements. Volume 6, March 2007,57.

30. Comprehensive analyses of standard versus extended pelvic lymph node dissection in prostate cancer patients, (соавт. Rusakov I, Alekseev B, Nyushko K, Frank G, Andreeva Yu, Polyakov V.) European urology supplements. Volume 6, March 2007, 88.

31. Патоморфологическая характеристика опухолей предстательной железы после радикальной просгатэктомии у больных с единичным положительным биопсийным столбиком, (соавт. Б.Я. Алексеев, Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева) Онкоурология стр. 28. (Материалы III конгресса РООУ 2-3 октября 2008г, Москва)

32. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и месгао-распространенным раком предстательной железы (соавт. Алексеев Б.Я., Филимонов В.В., Землянский А.Ю.) - Онкоурология - 2009, №1, стр. 56-63.

Подписано в печать:

19.03.2009

Заказ № 1756 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. По среднему показателю заболеваемости в различных странах и регионах мира РПЖ занимает 4 место в структуре онкологической патологии.(111,118) Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1 место.(121) Резкий рост заболеваемости РПЖ отмечается с 1986 г., когда широкое распространение в клинической практике получил тест на определение уровня простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Так, по данным Национального Института Рака (National Cancer Institute) США прирост показателя заболеваемости РПЖ с 1986 г. по 1992 г. составил 108% для белых и 102% для чернокожих американцев.(118) Пик заболеваемости приходится на 1992 г., когда в США зарегистрировано 317000 новых случаев РПЖ, после чего отмечено ежегодное уменьшение до 2000 г. (180000 случаев РПЖ) и относительная стабилизация показателя заболеваемости.(76)

В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. В 2006 г. впервые выявлено 18092 новых случая РПЖ. В структуре злокачественных новообразований мужского населения РПЖ занимает 4 место по заболеваемости.(39) Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,4 на 100000 населения. Прирост с 1996 г. по 2006 г. составил 94,84% при среднегодовом темпе прироста за 2006 г. 6,9%. Неутешительными остаются и показатели смертности. Так, в 2006 г. в России от РПЖ умерло 8516 человек, что на 3,08% больше, чем в 2005 г. За 10 лет (с 1996 г. по 2006 г.) прирост показателя смертности составил 35,43%.(34) Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрении в клиническую практику ПСА-мониторинга, выявление запушенных форм РПЖ в России остается высокой. По данным на 2006 г. РПЖ IV стадии, при котором радикальное лечение уже не возможно, верифицирован у 22% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 39% больных, I-II - у 36,5%. Стадия заболевания не была установлена у 2,5% больных.( 19,3 9,40)

Основными подходами к лечению РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного процесса являются активное наблюдение (отсроченное лечение), хирургическое лечение - радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия и брахитерапия).(1,20,27,31,35)

Хирургическое лечение рака предстательной железы является одним из основных вариантов радикального лечения РПЖ, который позволяет достигать хороших онкологических и функциональных результатов. Оперативное лечение обладает рядом несомненных преимуществ перед другими вариантами: радикальное удаление опухоли и регионарных лимфатических узлов, точное стадирование опухолевого процесса, излечение сопутствующей гиперплазии ПЖ, удобный и надежный мониторинг больных в послеоперационном периоде на основе определения уровня простат-специфического антигена (ПСА). В то же время выполнение РПЭ, имеет высокий риск анестезиологических и интраоперационных осложнений. Следствием операции могут явиться такие осложнения как недержание мочи, стриктура уретры и эректильная дисфункция. Частота развития осложнений и функциональных нарушений после РПЭ значительно варьирует в различных публикациях, что может быть связано как с неодинаковой техникой (опытом) выполнения операции, так и с особенностями тех контенгентов больных которым выполняют оперативное вмешательство. Несмотря на то, что в урологических клиниках мира накоплен большой опыт выполнения РПЭ, ряд вопросов, связанных с техническими и методологическими особенностями выполнения данного оперативного пособия, до сих пор остается дискутабельным. Так, продолжает обсуждаться вопрос о целесообразности выполнения РПЭ у больных с местно-распространенным РПЖ.(4,8,15,20,27,35)

В России в настоящее время РПЭ еще не получила широкого распространения в онкоурологической практике. К 1999 г. в РФ и странах СНГ было выполнено 190 операций. В последние годы РПЭ стали выполнять значительно чаще, но отдаленные результаты лечения к настоящему времени проанализированы только в нескольких публикациях отечественных авторов. В связи с этим анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ и разработка новых вариантов хирургической техники выполнения операции является актуальным направлением современной онкоурологии. Одной из важных проблем в лечении РПЖ является точное установление стадии опухолевого процесса на этапе диагностики. Результаты дооперационного обследования больного определяют выбор лечебной тактики и прогноз течения заболевания. В случае выбора хирургической тактики лечения на результатах дооперационного стадирования заболевания базируется определение варианта хирургического вмешательства (нервосберегающая РПЭ, уретросберегающая РПЭ), объема тазовой лимфаденэктомии (расширенная, стандартная), оперативного доступа (промежностная, позадилонная РПЭ). Стандартное комплексное обследование больного включает пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение уровня ПСА, трансректальное УЗИ (ТРУЗИ), мультифокальная биопсия предстательной железы под контролем ТРУЗИ, сканирование костей скелета. (17,21,22,24,25,37) Однако сравнительный анализ результатов дооперационного обследования больных и патоморфологического исследования у больных локализованным РПЖ после РПЭ выявляет значительные расхождения клинического и окончательного диагноза. В 842% случаях у больных с интракапсулярными опухолми диагностируют эктрапростатическое распространение процесса,(3,27,28,30,32,36) в 5-26% случаев диагностируют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ).(3,20,32,80,91,107,112,126,127) Чувствительность основных методов визуализации при оценке наличия экстракапсулярной инвазии опухоли, поражения семенных пузырьков (СП), лимфогенного метастазирования -достаточно низка. Так, более чем 60% экстракапсулярных опухолей ПЖ не диагностируют при дооперационном ТРУЗИ. Чувствительность КТ и МРТ при метастатическом поражении ЛУ не превышает 60-70%. (1,38,79,114)

Перспективным приемом дооперационного стадирования опухолевого процесса является разработка и применение прогностических моделей — номограмм - на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Наибольшей популярностью пользуются таблицы Partin и номограммы Kattan, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 50-80%.(113,126,127) Одним из основных недостатков существующих прогностических моделей является четкая зависимость их достоверности от свойств популяции и выборки больных, на которых они разработаны. Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности.(95) В связи с широким распространением в США скрининговых программ, основанных на ПСА-диагностике, произошло изменение популяции больных, в результате чего подавляющее их количество имеет низкий уровень ПСА и небольшое распространение опухолевого процесса. В России, где программы аналогичного скрининга не приобрели достаточного распространения, количество больных с местно-распространенными опухолями превышает количество больных с локализованным РПЖ и составляет 39%.(109,120,146) Кроме того, в обсуждаемых моделях не учтены такие прогностические факторы как число и процент положительных биоптатов, первичный балл по шкале Глисона, наличие периневрального роста опухоли и др. (95) В связи с этим комплексное изучение прогностических факторов при хирургическом лечении РПЖ является актуальной задачей, решение которой позволит до операции прогнозировать патоморфологическую стадию процесса, течение заболевания и, соответственно, улучшить результаты хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ за счет адекватного выбора варианта вмешательства.

Цель исследования

Оптимизация хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы на основе комплексного анализа факторов прогноза, определяющих распространенность опухолевого процесса.

Задачи исследования:

1.Оценить прогностическую значимость дооперационных клинических и серологических методов исследования (пальцевого ректального исследования, уровня ПСА, ТРУЗИ) для выявления экстракапсулярной инвазии опухоли, инвазии семенных пузырьков, метастазов в регионарных лимфатических узлах, наличия положительного хирургического края.

2. Определить значимость факторов прогноза, полученных при морфологическом исследовании биопсийного материала (количество, положительных биоптатов, процент положительных биопотатов, степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона) для прогнозирования' экстракапсулярной инвазии опухоли, инвазии семенных пузырьков, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, наличия положительного хирургического края.

3. Разработать модели прогноза (номограммы) морфологической стадии РПЖ на основании комплексного анализа предоперационных клинических и морфологических факторов.

4. Оценить диагностическую эффективность разработанных моделей прогноза (номограмм) и сравнить ее с диагностической'эффективностью существующих моделей.

Научная новизна.

В работе проведен комплексный анализ значимости предоперационных клинических и морфологических факторов для прогноза патоморфологической стадии РПЖ у больных, которым выполняется РПЭ. На большом клиническом материале изучена корреляция таких показателей, как уровень ПСА, данные ПРИ и ТРУЗИ, число и процент позитивных биопсийных столбиков, сумма баллов и первичный балл по шкале Глисона, объем предстательной железы с данными патоморфологического послеоперационного исследования (экстракапсулярная инвазия опухоли, инвазия семенных пузырьков, положительный хирургический край, метастазы в лимфатических узлах).

Проведен моновариантный и мультвариантный анализ прогностической значимости клинических факторов в отношении оценки вероятности выявления экстракапсулярного распространения опухоли и метастатического поражения лимфатических узлов при послеоперационном патоморфологическом исследовании, на основании которого отобраны наиболее значимые предикторные показатели.

Впервые в РФ разработаны номограммы прогноза патоморфологической распространенности опухолевого процесса РПЖ после хирургического лечения (экстракапсулярной инвазии опухоли, инвазии семенных пузырьков, метастазирования в регионарные лимфатические узлы). На проверочной выборке больных показано, что прогностическая ценность разработанных номограмм выше, чем у таблиц Рагйп, являющихся общепринятой моделью для прогнозирования патоморфологической стадии РПЖ после РПЭ.

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало роль данных предоперационного обследования больных в отношении прогнозирования распространенности опухолевого процесса при выполнении РПЭ у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ. На основании данных корреляционного и регрессионного анализа показано, что наиболее значимыми факторами прогноза экстракапсулярной инвазии опухоли являются процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, наличие клинически местно-распространенного процесса; поражения семенных пузырьков - процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, наличие клинически местно-распространенного, наличие изменений при пальпаторном ректальном исследовании; положительного хирургического края - процент положительных биоптатов; метастатического поражения регионарных лимфатических узлов -процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, клиническая стадия, уровень ПСА.

На основании проведенного анализа созданы модели (номограммы) оценки вероятности экстракапсулярной инвазии, инвазии семенных пузырьков и метастазирования в регионарные лимфатические узлы, которые могут быть использованы для прогнозирования патоморфологической стадии после РПЭ. При проверке номограмм продемонстрирована их высокая диагностическая эффективность.

Применение разработанных номограмм позволяет оптимизировать хирургическое лечение больных РПЖ, так как с учетом определения вероятности патоморфологической распространенности опухолевого процесса может быть выбран вариант хирургическогго доступа (позадилонный или промежностный), определены показания к сохранению или резекции кавернозных нервно-сосудистых пучков, частичному или полному удалению семенных пузырьков, выполнению расширенной или стандартной лимфаденэктомии.

Выводы:

1. Проведен монвариантный и мультнвариантный регрессионный анализ значимости клинических и серологических дооперационных факторов прогноза для определения патоморфологической распространенности опухолевого процесса. Наиболее значимым фактором прогноза экстракапсулярной инвазии и поражения семенных пузырьков явилась клиническая стадия заболевания (р<0,0001), метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - уровень ПСА (р=0,0003) и клиническая стадия заболевания (р=0,002).

2. Проведен моновариантный и мультивариантный регрессионный анализ значимости дооперационных факторов прогноза, полученных при морфологическом исследовании биопсийного материала, для определения патоморфологической распространенности опухолевого процесса. Наиболее значимыми факторами прогноза экстракапсулярной инвазии являлись процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001), сумма баллов по шкале Глисона (р=0,009) и первичный балл по шкале Глисона (р=0,025), инвазии семенных пузырьков - процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001) и сумма баллов по шкале Глисона (р=0,04), наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах и положительного хирургического края - процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001).

3. На основе комплексного регрессионного анализа клинических, серологических и морфологических факторов построены модели (номограммы) прогнозирования экстракапсулярной инвазии, опухолевого поражения семенных пузырьков и метастазов в регионарных лимфатических узлах. Прогностическая ценность разработанных моделей при их применении на проверочной выборке больных РПЖ составила: для экстракапсулярного распространения опухоли AUC = 0,92, для метастатического поражения лимфатических узлов AUC = 0,75, для инвазии семенных пузырьков AUC = 0,90.

4. При сравнении с существующими стандартными прогностическими моделями (таблицы Partin) отмечена более высокая диагностическая значимость разработанных номограмм.