Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков мужского пола
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков мужского пола
На правах рукописи
ТОТИКОВА МАРИНА ЧЕРМЕНОВНА
Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков
мужского пола
14.00.36. - аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2009г.
003468249
Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования
Научный руководитель:
Кандидат медицинских наук, профессор Горячкина Людмила Александровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Гариб Фируз Юсупович доктор медицинских наук Осипова Галина Леонидовна.
Ведущая организация: ГОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия.
Защита состоится «<Ш \XJLclM_2009г. в ?. на
Заседании диссертационного совета Д.208.071.04
При ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования по адресу 123995, г. Москва, Баррикадная ул., д. 2/1
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19).
Автореферат разослан «
.2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
В.Т. Морозова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.
За последние годы отмечается рост распространенности бронхиальной астмы среди населения. Более 300 ООО млн. человек во всем мире страдает от астмы. Наибольшее беспокойство вызывает «омоложение» заболевания. Детская бронхиальная астма и астма взрослых являются частыми предметами изучения, дискуссий и публикаций, чего нельзя сказать о бронхиальной астме подростков. Подростки это группа пациентов, традиционно испытывающая дефицит внимания со стороны исследователей и врачей, занимающихся лечением астмы.
Трудности диагностики бронхиальной астмы у подростков связаны с особенностями естественного течения заболевания. Так, по данным Юхтиной Н.В. и соавторов у 35% детей к пубертатному возрасту болезнь приобретает более легкое течение, при этом у 12% устанавливается стойкая ремиссия продолжительностью не менее 2-х лет. В то же время у 20% подростков в пубертатном возрасте бронхиальная астма приобретает более тяжелое течение, а у 33% степень тяжести болезни не меняется. Большинство эпидемиологических исследований демонстрируют развитие клинической ремиссии бронхиальной астмы у 80% пациентов в возрасте от 10 до 20 лет. Именно на этот возраст у подростков мужского пола приходится проведение военно-медицинского освидетельствования.
Наибольшую трудность в диагностике вызывают пациенты с интермиттирующим течением бронхиальной астмы. Проявления заболевания у них могут быть очень редкими: с интервалом несколько месяцев, и даже лет. В последнем случае пациенты попадают в категорию больных в фазе многолетней клинико-функциональной ремиссии бронхиальной астмы, когда симптомы полностью отсутствуют в течение периода от 2 до 5 и более лет. Для пациентов с интермиттирующим течением очень часто характерна полная обратимость бронхиальной обструкции и нормальные показатели функции внешнего дыхания. Наличие бронхиальной гиперреактивности является наиболее важным критерием при установлении диагноза бронхиальной астмы у этих пациентов. У многих пациентов с интермиттирующим течением заболевания
неспецифические провокационные тесты зачастую бывают отрицательными, это вызывает определенные трудности в процессе верификации диагноза. У детей и подростков преобладает атопическая форма бронхиальной астмы, что делает наиболее актуальным изучение у таких пациентов специфической реактивности бронхов и персистирующего аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.
Таким образом, для принятия правильных экспертных решений при диагностике легких форм бронхиальной астмы в план обследования необходимо внедрить дополнительные неинвазивные методы определения аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.
Цель исследования
Определить оптимальную последовательность диагностических приемов для верификации диагноза атопической бронхиальной астмы легкого интермиттирующего течения в фазе ремиссии у подростков мужского пола.
Задачи исследования
1. Определить диагностическое значение неспецифических бронхопровокационных тестов с растворами метахолина и физической нагрузкой у подростков мужского пола, страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения в фазе ремиссии.
2. Разработать методику специфического бронхопровокационного теста с аллергенами по конечной точке кожного аллергометрического титрования. Определить показания и противопоказания к его проведению.
3. Оценить диагностическую значимость специфического бронхопровокационного теста с субклинической (низкой) дозой аллергена у подростков в стадии многолетней ремиссии по динамике маркеров аллергического воспаления, определяемых до и после ингаляции аллергена, в индуцированной мокроте (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин).
Научная новизна. Разработан специфический
бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергенов различных групп по конечной точке кожного аллергометрического титрования. Исследована его чувствительность, информативность.
У подростков мужского пола в возрасте от 16 до 18 лет, страдающих атопической бронхиальной астмой в фазе многолетней клинико-функциональной ремиссии болезни, определены признаки субклинического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. Что подтверждается специфическим бронхопровокационным тестом с субклинической (низкой) дозой аллергена с определением маркеров аллергического воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) в индуцированной мокроте до и после провокации аллергеном.
Определена оптимальная последовательность диагностических приемов для верификации диагноза бронхиальной астмы у подростков.
Практическая значимость. Результаты исследования нашли практическое применение в работе аллергологического отделения ГКБ№52, а так же включены в материалы лекций, практических занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО.
Внедрение в практику. В практику внедрена схема обследования подростков мужского пола в возрасте от 16 до 18 лет, позволяющая обеспечить индивидуальный подход к диагностике атопической бронхиальной астмы в стадии ремиссии в зависимости от неспецифической и специфической гиперреактивности бронхов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При проведении медицинского освидетельствования лиц подросткового возраста (16-18 лет), страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения (в анамнезе), следует использовать неспецифические бронхопровокационные тесты с растворами метахолина и физической нагрузкой (при наличии в анамнезе данных о постнагрузочном бронхоспазме), вследствие их высокой чувствительности и информативности.
2. Проведение бронхопровокационного теста с аллергенами в диагностике атопической бронхиальной астмы легкого
интермитшрующего течения может быть информативно в случаях отрицательного теста с растворами метахолина.
3. При проведении бронхопровокационного теста с двукратными разведениями аллергенов возможно использование конечной точки кожного аллергометрического титрования в роли предполагаемой пороговой дозы (ПК20 аллергена). Для обеспечения безопасности теста стартовая концентрация аллергена должна быть на 4 разведения ниже, определенной при кожном титровании.
4. Специфический бронхопровокационный тест с субклинической (низкой) дозой аллергена в сочетании с определением в индуцированной мокроте маркеров аллергического воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) может служить дополнительным безопасным методом диагностики бытовой бронхиальной астмы у подростков в фазе ремиссии более 2-х лет.
5. В результате сравнительной оценки чувствительности, информативности различных бронхопровокационных тестов определена оптимальная последовательность диагностических приемов для верификации диагноза атопической бронхиальной астмы у подростков мужского пола.
Апробация материалов. Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (22.01.2009). Основные положения диссертации доложены на 17-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Казань, октябрь 2007г.), на сертификационном цикле «Аллергология - иммунология» на кафедре клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО (Москва, 2007г., 2008г.).
Публикации: по материалам диссертации опубликованы 6 печатных работах, из них 4 работы в изданиях рекомендуемых ВАК РФ и одно учебное пособие.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и иллюстрирована 11 таблицами и 8 рисунками. Библиография включает 182 источника: из них 27 отечественных, остальные иностранные.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных больных
За период с 2005г. по 2008г. на кафедре клинической аллергологии РМАПО обследованы 498 подростков мужского пола (средний возраст обследуемых 17±0,78), направленных на медицинское освидетельствование от окружных военкоматов г. Москвы, согласно данным анамнеза страдающих бронхиальной астмой. Из них 366 подростков были включены в исследование.
Больных БА включали в исследование в соответствие со следующими критериями включения и исключения:
Критерии включения в исследование
1. Лица мужского пола
2. Возраст от 16 до 18 лет.
3. Атопическая форма бронхиальной астмы.
4. Интермиттирующее течение бронхиальной астмы в фазе ремиссии (по данным анамнеза).
Критерии исключения из исследования
1. Бронхиальная астма легкого персистирующего, среднетяжелого и тяжелого течения.
2. Обострение бронхиальной астмы.
3. Инфекции респираторного тракта в течение последних 3-6 недель.
4. Обострение хронических заболеваний.
Контрольную группу составили подростки мужского пола, в возрасте от 16 до 18 лет, не страдающие атопическими заболеваниями, и не имеющие другой соматической патологии.
Методы исследования
Обследование пациентов включало в себя: подробный анализ аллергологического анамнеза, общеклиническое обследование, постановка кожных проб, исследование функции внешнего дыхания с тестом на обратимость бронхиальной обструкции, проведение неспецифических и специфических бронхопровокационных тестов для выявления бронхиальной гиперреактивности.
При сборе анамнеза обращали внимание на возраст появления первых симптомов заболевания, дату установления диагноза, наличие или отсутствие проводимой терапии, частоту и причины обострений, наследственный анамнез по атопии и/или бронхиальной астме.
Общеклиническое обследование включало: клинический и биохимический анализы крови, клинический анализ мочи, рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ.
Кожные тесты проводились по общепринятым методикам стандартизированными коммерческими аллергенами (ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова). Оценку скарификационных и внутрикожных тестов проводили в соответствии с рекомендациями производителя аллергенов. Оценку прик-тестов проводили в соответствии с приказом Минздрава СССР- № 10-11/20 от 10.03.1985г.
Исследование ФВД и тест на обратимость бронхиальной обструкции проводили согласно протоколу «Стандартизация легочных функциональных тестов» Европейского респираторного общества на аппарате фирмы «Jaeger» Master Screen Lab.
В ходе проведения бронхопровокационного теста с растворами метахолина использовался дозовый метод. Ингаляции проводились с помощью компрессорного небулайзера PARI TurboBOY N удвоенными концентрациями раствора метахолина, начиная с 0,03 и до 8 мг/мл. Тест считался положительным при падении ОФВ] на 20% и более от исходного (за исходное значение принимается показатель, полученный после ингаляции физиологического раствора).
Провокационный тест с физической нагрузкой проводился в помещении, в котором поддерживалась температура 20-25°С и относительная влажность воздуха ниже 50% при скорости тредмила 3.5км/ч., 15% наклоне. Пациент подвергался физической нагрузки в течение 6 минут. Измерение OOBi производилось через 1, 5, 10, 15,
20, 30 минут после нагрузки. Тест считался положительны при падении ОФВ1 на 15%.
Бронхопровокационные тесты с растворами метахолина и физической нагрузкой проводили согласно протоколу «Стандартизация легочных функциональных тестов» Европейского респираторного общества.
Специфические бронхопровокационные тесты с десятикратными разведениями аллергенов проводились пациентам с использованием методики предложенной Адо А.Д. (1976г.). Ингаляции проводились с помощью компрессорного небулайзера PARI TurboBOY N, методом непрерывного дыхания, в течение 2-х минут. Диагностически значимым считалось появление жалоб на дыхательный дискомфорт, сухих свистящих хрипов над поверхностью легких, снижение ОФВ] на 15% и более от исходного.
Бронхопровокационные тесты с двукратными разведениями аллергена проводились по методике описанной Cockcroft D. W. и соавт. (1987г.). Для исследования использовали водно-солевые экстракты аллергенов в двойных разведениях от 1:4096 (2,44 PNU) до 1:2 (5000 PNU). Предполагаемую дозу аллергена, при которой следует ожидать 20% снижение ОФВь определяли с помощью логарифмической формулы:
Log ПК 20 аллергена' = 0,41 Log ПК20 метахолика 0,50 Log конечной точки кожного теста ~
Конечная точка кожного теста определялась с помощью кожного аллергометрического титрования, которое проводили с помощью прик-теста с разведениями аллергена: от 2,44 PNU до 5000 PNU. Она представляет собой концентрацию аллергена, продуцирующую папулу диаметром 2мм. или на 2мм. больше тест-контроля. В исследовании использовался метод непрерывного вдыхания аллергена в течение 2-х минут, с интервалами между ингаляциями последовательных концентраций 10 минут. Для обеспечения безопасности теста, использовалась начальная концентрация аллергена - на 2 разведения ниже предполагаемой. Исследование продолжали до развития ранней астматической реакции или при отсутствии таковой пока не была достигнута максимальная концентрация аллергена (на 4 дозы выше предсказанной). Развитие ранней астматической реакции
соответствует падению ОФВ] >15% в течение первого часа после ингаляции аллергена, а поздней - падением ОФВ1 >10% между третьим и седьмым часом после последней ингаляции. После последней ингаляции аллергена ОФВ] измеряли с интервалом 10 мин в течение первого часа, через 90 и 120мин., а затем каждый час в течение 7 часов. Пациент наблюдался в течение 24 часов.
Низкодозовый бронхопровокациотого тест: Субклиническая доза аллергена вычислялась как среднее арифметическое дозы, вызывающей 5% снижение ОФВ1 при проведении бронхопровокационного теста с аллергеном по стандартной методике, с использованием формулы Cockcroft D. W и соавт. Ингаляция субклинической дозы аллергена проводилась однократно с помощь компрессорного небулайзера PARI TurboBOY N, с использованием носового зажима. Оценка субклинического ответа на низкодозовую провокацию аллергеном изучалась с помощью метода индуцированной мокроты.
Исследование индуцированной мокроты было проведено до и после субклинического бронхопровокационного теста с аллергеном с целью определения маркеров воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) после ингаляции субклинической дозы аллергена. Индуцированную мокроту получали в соответствии с общепринятой методикой проведения данной процедуры у астматиков. В ходе индукции использовались концентрации, начиная с 3% NaCl, и последовательно увеличивающиеся до 4% и 5% NaCl. Ингаляции каждой концентрации проводились в течение 7 минут с использованием ультразвукового небулайзера OMRON Micro AIR с мощностью распыления от 0,25мл/мин, средним размером распыляемых частиц менее 5мкм. Исследование мокроты проводилось не позднее чем через 2 часа после ее получения. Мазки для изучения клеточного состава мокроты фиксировались метанолом и окрашивались по Романовскому-Гимзе. Дифференцированный подсчет клеток осуществлялся под микроскопом «вручную», так как автоматизированные методы для этой цели согласно данным литературы оказались недостаточно надежны. Супернатант сохранялся при температуре -70°С , для последующего определения ЭКП. ЭКП в индуцированной мокроте определяли с помощью
системы UniCap ЕСР, Pharmacia CAP System ECP FEIA в соответствии с инструкцией производителя.
Всем пациентам, находящимся в фазе стойкой ремиссии определялся уровень общего IgE в сыворотке крови с помощью диагностических наборов «IgE общий-ИФА-БЕСТ», Вектор-Бест.
Статистический анализ проводили с помощью с помощью математического пакета «Statistica 6» с использованием параметрических и непараметрических методов.
Результаты исследования и их обсуждение.
Всего было обследовано 498 подростков мужского пола 16-18 лет (средний возраст обследуемых 17±0,78), направленных на медицинское освидетельствование от окружных военкоматов г. Москвы, согласно данным анамнеза страдающих бронхиальной астмой. У 132 пациентов диагноз бронхиальная астма был установлен на основании жалоб, данных анамнеза, анализа медицинской документации, результатов объективного обследования, кожных проб, функции внешнего дыхания и теста на обратимость бронхиальной обструкции. Из них у 70 (14%) подростков была выявлена атопическая бронхиальная астма легкого персистирующего течения, у 60 (12%) - среднетяжелого течения и 2 подростка имели тяжелую форму болезни (Рис.1). 366 подростков были включены в исследование.
БА легкого персистирующего течения
■ БА интермиттирующего течения
■ БА средне-тяжелого течения ш БА тяжелого течения
Рисунок 1. Распределение пациентов по степени тяжести и течению бронхиальной астмы.
Все 366 пациентов имели ранее установленный диагноз атонической бронхиальной астмы, легкого интермиттирующего
74%
течения. При этом 350 (96%) пациентов находились в фазе ремиссии болезни длительностью до 1 года, а у 16 (4%) отмечалась длительная клинико-функциональная ремиссия (от 2 до 10 лет).
Контрольную группу составили 10 здоровых подростков в возрасте 16-18 лет без анамнестических указаний на наличие атопических заболеваний.
Все пациенты, включенные в исследование, страдали аллергическим ринитом. Из них 46% (п=169) подростков имели полисенсибилизацию к бытовым и пыльцевым аллергенам, сочетание бытовой, пыльцевой и эпидермальной встречалось в 29% (п=105) случаев, 13% (п=49) имели моносенсибилизацию к бытовым аллергенам, у 3% (п=11) больных отмечалась моносенсибилизация к пыльцевым аллергенам. Пищевую аллергию имели 37% (п=135) обследованных, причем в 31% (п=113) случаев это была перекрестная пищевая аллергия у лиц с пыльцевой аллергией.
Большая часть обследованных нами подростков (75%, п=275) заболели бронхиальной астмой в возрасте от 5 до 10 лет, однако интервал с момента появления первых симптомов болезни до установления диагноза составлял 2-5 лет. Наследственный анамнез по бронхиальной астме (БА) был отягощен у 41% (п—151) больных, по атопии - у 17% (п=62) пациентов.
У всех подростков показатели функции внешнего дыхания были в пределах возрастных норм. Показатели объема форсированного выдоха за первую секунду находились в пределах от 82% до 161% от должных величин, и как следствие этого тест на обратимость бронхиальной обструкции с быстродействующим р2-агонистом был положительным только у 16% (57) пациентов.
У 80% (п-293) подростков провокационный ингаляционный тест с растворами метахолина был положительным, что свидетельствует о наличии бронхиальной гиперреактивности у подростков с атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течение в фазе ремиссии (Рис.2).
■ положительный после ингаляции метахолина
» положительный после игаляции физ.р-ра
отрицательный
Рисунок 2. Результаты бронхопровокационного теста с растворами метахолина.
В ходе обследования нами было выявлено, что у большинства подростков с атопической Б А (48%, п=141) преобладала средняя степень бронхиальной гиперреактивности.
В контрольной группе всех пациентов, за исключение одного, бронхопровокационный тест с растворами метахолина был отрицательным.
Чувствительность бронхопровокационного теста с растворами метахолина составила 82,5%, а специфичность - 90%. При положительном бронхопровокационном тесте с растворами метахолина вероятность наличия бронхиальной астмы составила 99,7%, а вероятность отсутствия бронхиальной астмы при отрицательном тесте составила 12,3%.
Распределение пациентов по клиническим группам: На первом этапе исследования было выявлено, что у 18% (п=64) подростков с атопической БА провокационный ингаляционный тест с растворами метахолина был отрицательным (Рис.2). Четверо из них находились в стадии длительной ремиссии заболевания. Для подтверждения диагноза бронхиальной астмы у этих пациентов была выбрана различная тактика дальнейшего обследования. Учитывались жалобы, данные анамнеза, кожное тестирование. Пациенты были разделены на три клинические группы. На втором этапе исследования проводили изучение диагностической значимости специфических бронхопровокационных тестов с аллергенами по различным методикам, тестов с физической нагрузкой.
У 12 подростков, составивших первую клиническую группу, в анамнезе были указания на постнагрузочный бронхоспазм. Им был проведен тест с физической нагрузкой. 13 подросткам второй группы был проведен бронхопровокационный тест с десятикратными разведениями аллергена домашней пыли. 35 подросткам, вошедшим в третью группу, был проведен специфический бронхопровокационный теста с аллергеном с использованием двойных разведений.
Также была выделена отдельная группа подростков, находящихся в длительной (от 2 до 10 лет) клинико-функциональной ремиссии БА.
Поисковое исследование: На втором этапе исследования для выбора дальнейшей тактики обследования подростков, в результате теста с растворами метахолина у которых были получены отрицательные результаты, с целью верификации диагноза бронхиальной астмы была предпринята попытка диагностического поиска. Была создана группа из 18 подростков с положительным провокационным ингаляционным тестом с растворами метахолина. Всем им проводился провокационный ингаляционный тест с аллергеном из домашней пыли согласно стандартной методике описанной Cockcroft D.W. и соавт. Аллергия к домашней пыли была подтверждена скарификационными кожными пробами. Основной целью создания данной группы было изучение чувствительности методики, определение корреляции между специфической кожной чувствительностью и бронхиальной гиперреактивностыо, подсчет субклинической дозы аллергена для дальнейшего проведения теста. У 17 подростков бронхопровокационного теста с аллергеном домашней пыли был положительным, а у одного пациента - отрицательным. Чувствительность бронхопровокационного теста с аллергенами выполненного с использованием стандартной методики составила -94,4%.
По результатам проведенных исследований был рассчитан коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Изучалось наличие корреляционных связей между фактической ПК2о аллергена полученной в ходе проведения исследования и ПК20 метахолина, конечной точкой кожного теста, предполагаемой ГЖ2о аллергена. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Взаимосвязь между фактической ПК2о аллергена и ПК2о метахолина, конечной точкой кожного теста, предполагаемой ПК2о аллергена.
пк20 метахолина (мг/мл) Конечная точка кожного теста (PNU) ПК2о аллергена предполагаемая (PNU)
ПК20 аллергена фактическая (PNU) г=-0,09 р=0,727 Р=0,506 р=0,038*' г=0,407 р—0,1048
Прямая корреляционная связь была выявлена лишь между фактической ПК20 аллергена полученной в ходе проведения исследования и конечной точкой кожного теста (р=0,038). (Табл. 1).
Была рассчитана субклиническая доза аллергена, которая вычислялась как среднее арифметическое дозы, вызывающей 5% снижение ОФВ] при проведении бронхопровокационного с аллергеном, и составила 1250 PNU.
Тест с физической нагрузкой: Провокационный тест с физической нагрузкой был проведен 12 пациентам. У всех больных, составивших первую группу, в анамнезе были эпизоды бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой Тест оценивался по динамике ОФВь В 8 случаях тест был положительный, в 4 отрицательный. Чувствительность провокационного теста с физической нагрузкой по результатам нашего исследования составила Se=66,7%. У всех подростков, которым было проведено исследование, была доказана триггерная роль физической нагрузки по данным анамнеза, поэтому нами был получен довольно высокий уровень чувствительности данного теста.
Бронхопровокационный ингаляционные тесты с десятикратными разведениями аллергенов: Во вторую клиническую группу были включены 13 пациентов с низкой степенью специфической кожной чувствительности. У всех подростков в качестве причинно значимого выступал аллерген домашней пыли, что было выяснено при сборе анамнеза и внутрикожного тестирования. Всем им был проведен бронхопровокационный тест с
десятикратными разведениями аллергенов согласно методике описанной Адо А.Д. В ходе исследования у 4-х подростков наблюдалась ранняя астматическая реакция. Беспокоили жалобы на дыхательный дискомфорт, над поверхность легких выслушивалась сухие свистящие хрипы. Диагностически значимое снижение ОФВ] (на 15% и более) наблюдалось 3-х пациентов после ингаляции дозы аллергена 1000 PNU, у 1-го после ингаляции дозы 100 PNU. У 9 подростков бронхопровокационный тест с аллергеном был признан отрицательным. Чувствительность бронхопровокационного теста с десятикратными разведениями стандартного аллергена домашней пыли по результатам нашего исследования составила Se=30,8%.
Согласно литературным данным бронхопровокационные тесты с аллергенами обладают 100% специфичностью. По результатам наших исследований чувствительность бронхопровокационного теста с десятикратными разведениями аллергена домашней пыли составила Se =30,8%, что при сравнении с результатами исследования Лунцова A.B. почти в два раза ниже. Чувствительность стандартного бронхопровокационного теста с аллергенами выполненного с использованием двукратных разведений аллергена домашней пыли составила - 94,4%. Вероятно, более высокая чувствительность данной методики может быть объяснена индивидуальным подбором для каждого пациента релевантного аллергена и его доз, используемых в ходе тестирования. А так же обращает на себя внимание тот факт, что медиана ПК2о аллергена фактическая, полученная в ходе стандартного теста с двукратными разведениями аллергена, равна 1250PNU, что превышает конечное разведение при тесте с десятикратными разведениями аллергена.
Разработка специфического бронхопровокационного теста с аллергеном для пациентов с отрицательными результатами неспецифических тестов (совместно с Л.А. Горячкиной и Н.М. Ненашевой): Вследствие отрицательного бронхопровокационного теста с растворами метахолина, пациентам, вошедшим в 3-ю клиническую группу, проведение специфического ингаляционного теста с аллергеном по стандартной методике, с использованием вышеописанной формулы расчета предсказанной ПК2о аллергена, было невозможно. Поэтому специально для этих больных был разработан специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена на основании расчета
предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию. В качестве предполагаемой дозы аллергена (ПК20) для этих больных выступала конечная точка кожного теста, что по изучению результатов исследований, проведенных у пациентов в ходе поискового исследования, было признано безопасным. Для выявления ревалентного аллергена перед исследованием проводился тщательный сбор анамнеза для определения группы причинно значимых аллергенов, а затем кожное специфическое обследование. При выборе аллергена для специфического бронхопровокационного теста ориентировались на результаты скарификационных кожных проб, и для ингаляционного теста выбирался аллерген, вызвавший максимальную кожную реакцию (по стандартной шкале оценки). Затем проводилось кожное аллергометрическое титрование с двукратными разведениями аллергенов с помощью тестов уколом для определения конечной точки кожного теста. Выбирали начальную концентрацию аллергена, отступая на четыре двукратных разведения ниже конечной точки кожного теста, и это разведение специфического аллергена являлось стартовым. Дальнейшее проведение исследования не отличалось от стандарта.
Третью группу составили 35 пациентов. Из них 17 больным были проведены провокационные ингаляционные тесты с бытовыми аллергенами, а 18 - с пыльцевыми. У 9 пациентов ингаляционный тест со специфическим аллергеном оказался отрицательным, несмотря на положительные данные анамнеза и кожного тестирования, причем у 5 подростков - с аллергеном клеща домашней пыли.
В ходе проведения исследования лишь у двух пациентов из этой группы через 8 часов после ингаляции максимального разведения аллергена были зафиксированы единичные сухие хрипы при аускультации легких, однако снижения ОФВ1 при этом отмечено не было.
В таблице 2 представлена чувствительность специфического бронхопровокационного теста, в зависимости от тестируемого аллергена.
Таблица 2. Чувствительность специфических
бронхопровокационных тестов, в зависимости от тестируемого аллергена
Аллергены Бе (%)
Клещ домашней пыли 54,55
Домашняя пыль 66,67
Пыльцевые аллергены 88,89
Как видно из таблицы, наиболее чувствительным оказался тест с пыльцевыми аллергенами.
На рисунке 3 представлена частота совпадений и расхождений между предполагаемой (рассчитанной по кожному аллергометрическому титрованию) и фактической (полученной в ходе проведения исследования) дозами аллергена (ПК2о) для этой группы пациентов.
доля пациентов, у которых фактическая и предсказанная дозы аллергена совпадали
■ доля пациентов, у которых фактическая доза аллергена выше предсказанной
* доля пациентов, у которых фактическая доза аллергена ниже предсказанной
Рисунок 3. Соотношение предполагаемой и фактической доз аллергена (ГЖ2о) у пациентов 3-й группы.
У 6 пациентов предполагаемая доза аллергена совпала с фактической дозой, вызвавшей 20% снижение ОФВ! при провокационном тесте. У 15 подростков фактическая доза превышала расчетную дозу в 1-4 раза, и лишь у 5 пациентов она оказалась ниже предполагаемой на 1-3 разведения.
Таким образом, наши результаты показали, что в ходе проведения бронхопровокационного теста двукратными
58%
19%
разведениями аллергенов безопасно использовать конечную точку кожного аллергометрического титрования качестве предполагаемой пороговой концентрации аллергена, отступая на 4 разведения вниз.
Низкодозовый бронхопровокационный тест с субклинической дозой аллергена: В ходе исследования была выделена отдельная группа пациентов находящихся в длительной клинико-функциональной ремиссии. ^Симптомы болезни у этих больных отсутствовали на протяжении периода более 2-х лет (в среднем: 4,5±3,07). В группу вошли 16 подростков, которым помимо стандартных для всех пациентов процедур определили суммарный ^Е в сыворотке крови. Уровень ^Е варьировал в пределах от 6 до 69МЕ/мл (медиана - 18МЕ/мл). На втором этапе исследования им было проведено изучение клеточного состава и содержания эозинофильного катионного протеина (ЭКП) в индуцированной мокроте до и после (через 8-10 часов после ингаляции аллергена) теста с субклинической (низкой) дозой специфического аллергена (домашней пыли) по методике, описанной выше. Такая же процедура исследования была проведена подросткам, составившим контрольную группу.
Было выявлено повышенное содержание эозинофилов (р<0.05) и ЭКП (р<0.05) в индуцированной мокроте больных бронхиальной астмой, по сравнению с контрольной группой здоровых подростков, до проведения специфического бронхопровокационного теста.
Через 8-10 часов после субклинической дозы аллергена у них происходило достоверное увеличение эозинофилов (г=0.88, р<0.05) и уровня ЕСР (г=0.59, р<0.05), тогда как в контрольной группе значимых изменений не наблюдалось (Рис.4). Достоверных изменений количества других клеток отмечено не было.
До БПТ с аллергеном После БПТ с аллергеном
Рисунок 4. Изменение количества эозинофилов и уровня ЭКП в индуцированной мокроте больных БА, по сравнению со здоровыми лицами после бронхопровокационного теста с субклинической дозой аллергена.
Таким образом, у пациентов с бытовой бронхиальной астмой в фазе многолетней ремиссии (более 2-х лет) болезни отмечаются признаки субклинического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях, проявляющегося повышенным содержанием эозинофилов и ЭКП, которые достоверно возрастают после низкодозовой аллергенной провокации. Бронхопровокационный тест с субклинической дозой специфического аллергена в сочетании исследованием индуцированной мокроты может служить безопасным диагностическим приемом для верификации диагноза бытовой бронхиальной астмы в стадии многолетней ремиссии.
ВЫВОДЫ
1. Спирометрические показатели у 366 подростков с атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения (в анамнезе) в фазе клинико-функциональной ремиссии не отличаются от показателей здоровых лиц.
2. При атопической бронхиальной астме легкого интермиттирующего течения в фазе клинико-функциональной ремиссии бронхопровокационный ингаляционный тест с растворами метахолина обладает высокой чувствительностью (8е=82,5%) и специфичностью (8р=90%). Преобладала средняя степень бронхиальной гиперреактивности (48%).
3. У подростков, страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения, при наличии анамнестических сведений о постнагрузочном бронхоспазме, высокую чувствительность имеет провокационный тест с физической нагрузкой (8е=66,7%).
4. При атопической бронхиальной астме легкого интермиттирующего течения специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергенов различных групп, рассчитанный по конечной точке кожного аллергометрического титрования, обладает более высокой чувствительностью (8е=55-89%) по сравнению с традиционно принятым бронхопровокационным тестом с десятикратными разведениями аллергенов (8е=30,8%).
5. Бронхопровокационный тест с субклинической дозой специфического аллергена при атопической бронхиальной астме в стадии многолетней ремиссии может являться безопасным диагностическим приемом, доказывающим наличие асимптомного аллергического воспаления в дыхательных путях, проявляющегося повышением содержания в индуцированной мокроте зозинофилов и эозинофильного катионного протеина (р<0,05) после провокации аллергеном.
6. Для подтверждения диагноза атопической бронхиальной астмы при отрицательных результатах тестов, доказывающих неспецифическую гиперреактивность бронхов, следующим этапом исследования является специфические бронхопровокационные методы с использованием двукратных разведений аллергенов различных групп и/или субклинической (низкой) дозы аллергена
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При верификации диагноза бронхиальной астмы у подростков призывного возраста комплексное обследование должно включать: общеклиническое, кожные пробы, исследование функции внешнего дыхания с пробой на обратимость бронхиальной обструкции, неспецифические и специфические бронхопровокационные тесты.
2. При верификации диагноза атопической бронхиальной астмы у подростков мужского пола, в качестве исследования, доказывающего неспецифическую бронхиальную гиперреактивность, наиболее целесообразно использовать провокационный тест с растворами метахолина.
3. При отрицательном бронхопровокационном тесте с метахолином для подтверждения неспецифической гиперреактивности бронхов рекомендуется проводить тест с физической нагрузкой лишь тем пациентам, у которых ее триггерная роль доказана.
4. Для изучения специфической гиперреактивности бронхов у пациентов атопической бронхиальной астмой рекомендуется бронхопровокационный тест двукратными разведениями причинно-значимого аллергена. Расчет предполагаемой дозы аллергена проводится по кожному аллергометрическому титрованию.
5. Для уточнения диагноза бронхиальной астмы у пациентов, находящихся в стадии многолетней ремиссии, в ходе обследования которых неспецифические бронхопровокационные тесты были отрицательные, рекомендуется использовать низкодозовый бронхопровокационный тест с субклинической дозой аллергена в сочетании с исследованием индуцированной мокроты.
6. В оснащение кабинета функциональной диагностики аллергологического отделения должны входить: спирограф, струйный и ультразвуковой небулайзеры, беговая дорожка или велоэргометр, Вг-агонисты короткого действия в дозированных аэрозольных ингаляторах и в растворах для небулайзера, растворы метахолина, разведения стандартных аллергенов, средства для оказания скорой медицинской помощи при развитии приступа удушья (обязательно наличие адреналина, парентеральных ГКС, В2-агонисты короткого действия).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Горячкина JI.A., Ненашева Н.М., Тотикова М.Ч. Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой.// Учебное пособие для врачей РМАПО, М., 2008, 32с.
2. Ненашева Н.М., Тотикова М.Ч. Значение бронхопровокационных тестов с аллергенами в диагностике бронхиальной астмы у подростков мужского пола// Российский аллергологический журнал, 2008, №1 (приложение 1) Материалы Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы», с. 196-197.
3. Горячкина JI.A., Ненашева Н.М., Тотикова М.Ч. Бронхиальная астма у подростков: как достичь и сохранить контроль// Consilium Medicum, 2008.-Экстравыпуск, с. 12.
4. Горячкина JI.A., Ненашева Н.М., Тотикова М.Ч., Шмелева Н.В. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола.// Пульмонология, 2008.-№2,с. 15-19.
5. Горячкина JI.A., Ненашева Н.М., Тотикова М.Ч. Диагностическое значение малоинвазивных методов определения воспаления в нижних дыхательных путях при интермиттирующей бронхиальной астме.// Российский аллергологический журнал, 2008.-№4.-с.29-36.
6. Тотикова М.Ч. Значение бронхопровокационных тестов со специфическим аллергеном в диагностике бронхиальной астмы у подростков.// Российский иммунологический журнал, 2008, т.2 (11) №2-3 «Материалы Объединенного иммунологического форума», с.226.
Список сокращений
БА - бронхиальная астма
БГР - бронхиальная гиперреактивность
ГКС - глюкокортикостероиды
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду
ПД20 (ПК20) - провокационная доза (концентрация), вызывающая снижение объема форсированного выдоха за первую секунду на 20% от исходного уровня.
ФВД - функция внешнего дыхания
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭКП - эозинофильный катионный протеин
DTT - дитиотреитол
IgE - иммуноглобулин Е
PNU - единицы белкового азота
Подписано в печать:
15.04.2009
Заказ № 1856 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Тотикова, Марина Черменовна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Эпидемиология бронхиальной астмы у лиц подросткового возраста.
1.2.Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у подростков.
1.3 .Гиперреактивность и методы ее определения.
1 ^.Провокационные ингаляционные тесты с неспецифическими бронхоконстрикторными агентами.
1.5.Провокационные ингаляционные тесты со специфическими бронхоконстрикторными агентами.
1.6.Применения метода индуцированной мокроты для диагностики бронхиальной астмы.
1.6.Маркеры аллергического воспаления в индуцированной мокроте.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1.Методы обследования.
2.1.1 .Критерии включения в исследование.
2.1.2.Критерии исключения из исследования.
2.1.3 .Диагноз бронхиальная астма.
2.1 АКонтрольная группа.
2.1.5.Общий план обследования.
2.1.6. Специфическое аллергологическое обследование.
2.1.7. Исследование функции внешнего дыхания и обратимости бронхиальной обструкции.
2.2.Методика проведения бронхопровокационного теста с растворами метахолина.
2.3.Методика проведения провокационного теста с физической нагрузкой.
2.4.Методика проведения специфических бронхопровокационных тестов с аллергенами.
2.4.1.Методика проведения бронхопровокационного теста с десятикратными разведениями стандартных аллергенов.
2.4.2.Методика проведения бронхопровокационного теста с двукратными разведениями стандартных аллергенов.
2.4.3.Методика проведения низкодозового бронхопровокационного теста с субклинической дозой аллергена.
2.5.Метод индуцированной мокроты.
2.6.Лабораторные методы исследования.
2.7.Статистический анализ полученных результатов.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.
3.1.Общая характеристика пациентов, включенных в исследование.
3.2 Поисковое исследование.
3.3.Низкодозовый бронхопровокационный тест с субклинической дозой аллергена.
3.4.Распределение пациентов по клиническим группам.
3.5.Тест с физической нагрузкой.
3.6.Бронхопровокационный ингаляционный тест с десятикратными разведениями аллергенов.
3.7.Разработка специфического бронхопровокационного теста с аллергеном для пациентов с отрицательными результатами неспецифических БПТ.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Тотикова, Марина Черменовна, автореферат
Актуальность
За последние годы отмечается рост распространенности бронхиальной астмы среди населения. Наибольшее беспокойство вызывает «омоложение» заболевания. Детская бронхиальная астма и астма взрослых являются частыми предметами изучения, дискуссий и публикаций, чего нельзя сказать о бронхиальной астме подростков.
Своевременная диагностика бронхиальной астмы в подростковом возрасте и назначение адекватной терапии, контролирующей болезнь, обеспечивают не только хороший прогноз заболевания, но и имеют важное социальное значение. Трудности диагностики бронхиальной астмы у подростков связаны с особенностями естественного течения заболевания с частыми длительными ремиссиями [4]. Большинство эпидемиологических исследований демонстрируют развитие клинической ремиссии бронхиальной астмы у 80% пациентов в возрасте между 10 и 20 годами [22]. Именно на этот возраст у подростков мужского пола приходится проведение военно-медицинского освидетельствования^, 16].
Наибольшую трудность в диагностике вызывают пациенты с интермиттирующим течением заболевания. Проявления заболевания у них могут быть очень редкими: с интервалом несколько месяцев, и даже лет[10]. В последнем случае пациенты попадают в категорию больных в фазе стойкой ремиссии астмы, когда симптомы полностью отсутствуют в течение периода от 2-ух до 5-ти и более лет. Для пациентов с интермиттирующим течением очень часто характерна полная обратимость бронхиальной обструкции и нормальные показатели функции внешнего дыхания. Наличие бронхиальной гиперреактивности является наиболее важным критерием при установлении диагноза бронхиальной астмы у этих пациентов. У многих пациентов с интермиттирующим течением заболевания неспецифические провокационные тесты зачастую бывают отрицательными, это вызывает определенные трудности в процессе верификации диагноза. У детей и подростков преобладает атопическая форма бронхиальной астмы[2], что делает наиболее актуальным изучение у таких пациентов специфической реактивности бронхов и персистирующего аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.
Таким образом, для принятия правильных экспертных решений при диагностике легких форм бронхиальной астмы в план обследования необходимо внедрить дополнительные неинвазивные методы определения аллергического воспаления в нижних дыхательных путях.
Цель исследования
Определить оптимальную последовательность диагностических приемов для верификации диагноза атопической бронхиальной астмы легкого интермиттирующего течения в фазе ремиссии у подростков мужского пола.
Задачи исследования
1. Определить диагностическое значение неспецифических бронхопровокационных тестов с растворами метахолина и физической нагрузкой у подростков мужского пола, страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения в фазе ремиссии.
2. Разработать методику специфического бронхопровокационного теста с аллергенами по конечной точке кожного аллергометрического титрования. Определить показания и противопоказания к его проведению.
3. Оценить диагностическую значимость специфического бронхопровокационного теста с субклинической (низкой) дозой аллергена у подростков в стадии многолетней ремиссии по динамике маркеров аллергического воспаления, определяемых до и после ингаляции аллергена, в индуцированной мокроте (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин).
Научная новизна. Разработан специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергенов различных групп по конечной точке кожного аллергометрического титрования. Исследована его чувствительность, информативность.
У подростков мужского пола в возрасте от 16 до 18 лет, страдающих атопической бронхиальной астмой в фазе многолетней клинико-функциональной ремиссии болезни, определены признаки субклинического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. Что подтверждается специфическим бронхопровокационным тестом с субклинической (низкой) дозой аллергена с определением маркеров аллергического воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) в индуцированной мокроте до и после провокации аллергеном.
Определена оптимальная последовательность диагностических приемов для верификации диагноза бронхиальной астмы у подростков.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При проведении медицинского освидетельствования лиц подросткового возраста (16-18 лет), страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения (в анамнезе), следует использовать неспецифические бронхопровокационные тесты с растворами метахолина и физической нагрузкой (при наличии в анамнезе данных о постнагрузочном бронхоспазме), вследствие их высокой чувствительности и информативности.
2. Проведение бронхопровокационного теста с аллергенами в диагностике атопической бронхиальной астмы легкого интермиттирующего течения может быть информативно в случаях отрицательного теста с растворами метахолина.
3. При проведении бронхопровокационного теста с двукратными разведениями аллергенов возможно использование конечной точки кожного аллергометрического титрования в роли предполагаемой пороговой дозы (ПК2о аллергена). Для обеспечения безопасности теста стартовая концентрация аллергена должна быть на 4 разведения ниже, определенной при кожном титровании.
4. Специфический бронхопровокационный тест с субклинической (низкой) дозой аллергена в сочетании с определением в индуцированной мокроте маркеров аллергического воспаления (эозинофилы, эозинофильный катионный протеин) может служить дополнительным безопасным методом диагностики бытовой бронхиальной астмы у подростков в фазе ремиссии более 2-х лет.
5. В результате сравнительной оценки чувствительности, информативности различных бронхопровокационных тестов определена оптимальная последовательность диагностических приемов для верификации диагноза атопической бронхиальной астмы у подростков мужского пола.
Практическая значимость. Результаты исследования нашли практическое применение в работе аллергологического отделения ГКБ№52, а так же включены в материалы лекций, практических занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО.
Внедрение в практику. В практику внедрена схема обследования подростков мужского пола в возрасте от 16 до 18 лет, позволяющая обеспечить индивидуальный подход к диагностике атопической бронхиальной астмы в стадии ремиссии в зависимости от неспецифической и специфической гиперреактивности бронхов.
Апробация материалов. Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (22.01.2009). Основные положения диссертации доложены на 17-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Казань, октябрь 2007г.), на сертификационном цикле «Аллергология - иммунология» на кафедре клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО (Москва, 2007г., 2008г.).
Публикации: по материалам диссертации опубликованы 6 печатных работах, из них 4 работы в изданиях рекомендуемых ВАК РФ и одно учебное пособие.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексное обследование при бронхиальной астме у подростков мужского пола"
Выводы
1. Спирометрические показатели у 366 подростков с атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения (в анамнезе) в фазе клинико-функциональной ремиссии не отличаются от показателей здоровых лиц.
2. При атопической бронхиальной астме легкого интермиттирующего течения в фазе клинико-функциональной ремиссии бронхопровокационный ингаляционный тест с растворами метахолина обладает высокой чувствительностью (Se=82,5%) и специфичностью (Sp=90%). Преобладала средняя степень бронхиальной гиперреактивности (48%).
3. У подростков, страдающих атопической бронхиальной астмой легкого интермиттирующего течения, при наличии анамнестических сведений о постнагрузочном бронхоспазме, высокую чувствительность имеет провокационный тест с физической нагрузкой (Se=66,7%).
4. При атопической бронхиальной астме легкого интермиттирующего течения специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергенов различных групп, рассчитанный по конечной точке кожного аллергометрического титрования, обладает более высокой чувствительностью (Se=55-89%) по сравнению с традиционно принятым бронхопровокационным тестом с десятикратными разведениями аллергенов (Se=30,8%).
5. Бронхопровокационный тест с субклинической дозой специфического аллергена при атопической бронхиальной астме в стадии многолетней ремиссии может являться безопасным диагностическим приемом, доказывающим наличие асимптомного аллергического воспаления в дыхательных путях, проявляющегося повышением содержания в индуцированной мокроте эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (р<0,05) после провокации аллергеном.
6. Для подтверждения диагноза атопической бронхиальной астмы при отрицательных результатах тестов, доказывающих неспецифическую
88 гиперреактивность бронхов, следующим этапом исследования является специфические бронхопровокационные методы с использованием двукратных разведений аллергенов различных групп и/или субклинической (низкой) дозы аллергена
Практические рекомендации
1. При верификации диагноза бронхиальной астмы у подростков призывного возраста комплексное обследование должно включать: общеклиническое, кожные пробы, исследование функции внешнего дыхания с пробой на обратимость бронхиальной обструкции, неспецифические и специфические бронхопровокационные тесты.
2. При верификации диагноза атопической бронхиальной астмы у подростков мужского пола, в качестве исследования, доказывающего неспецифическую бронхиальную гиперреактивность, наиболее целесообразно использовать провокационный тест с растворами метахолина.
3. При отрицательном бронхопровокационном тесте с метахолином для подтверждения неспецифической гиперреактивности бронхов рекомендуется проводить тест с физической нагрузкой лишь тем пациентам, у которых ее триггерная роль доказана.
4. Для изучения специфической гиперреактивности бронхов у пациентов атопической бронхиальной астмой рекомендуется бронхопровокационный тест двукратными разведениями причинно-значимого аллергена. Расчет предполагаемой дозы аллергена проводится по кожному аллергометрическому титрованию.
5. Для уточнения диагноза бронхиальной астмы у пациентов, находящихся в стадии многолетней ремиссии, в ходе обследования которых неспецифические бронхопровокационные тесты были отрицательные, рекомендуется использовать низкодозовый бронхопровокационный тест с субклинической дозой аллергена в сочетании с исследованием индуцированной мокроты.
6. В оснащение кабинета функциональной диагностики аллергологического отделения должны входить: спирограф, струйный и ультразвуковой небулайзеры, беговая дорожка или велоэргометр, 62агонисты короткого действия в дозированных аэрозольных ингаляторах и в растворах для небулайзера, растворы метахолина, разведения стандартных
90 аллергенов, средства для оказания скорой медицинской помощи при развитии приступа удушья (обязательно наличие адреналина, парентеральных ГКС, В2-агонисты короткого действия).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Тотикова, Марина Черменовна
1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Терапевтический архив 1994,11,60-64.
2. Аллергические болезни у детей. Под редакцией Студеникина М.Я., Балаболкина И.И.- М. Медицина, 1998.
3. Анаев Э.Х., Черняев A.JL, Черняк А.В., Чучалин А.Г. Оценка обострения бронхиальной астмы и эффективности проведенного лечения с помощью корреляционного анализа. Терапевтический архив,1996,3,55-58.
4. Астафьева Н.Г. Бронхиальная астма у подростков. Аллергология,2005,2.
5. Бекенова З.И. Бронхиальная астма и физическая нагрузка. Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук. М.,1987, 101.
6. Бронхиальная астма.Т.1. Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Агар, 1997. 167 .
7. Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы
8. GINA) Пересмотр 2006, Пер. с англ., М. Атмосфера, 2007
9. Гусева А.Ю. Бронхиальная астма у подростков мужского пола (клиника, диагностика, медицинское освидетельствование). Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук. М.2003, 24.
10. Калманова Е.Н. Ингаляционные провокационные тесты в пульмонологической практике. Атмосфера. 2004, 3 , 34-37.
11. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. Аллергология 1999, 1, 19-26.
12. Лимаренко Е.А., Сиротин Е.А. обработка результатов провокационных тестов: проблемы и решения. Пульмонология, 1995,4, 12-22.
13. Локшина Э.Э, Зайцева О.В. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы. Педиатрия 2006, 4.
14. Лунцов А.В. Бронхиальная астма у подростков и юношей призывного возраста: алгоритм диагностики. Дисс. на соискание учен, степени канд. мед. наук. Казань 2008.
15. Любченко Л.Н., Стронгина Э.И., Ардашникова С.Н., Баскакова Н.В.Фармакологическое тестирование в оценке функционального состояния бронхиального дерева. Педиатрия. 1982,9, 68-71.
16. Медицинское освидетельствование подростков и призывников с бронхиальной астмой. Методические рекомендации. Горячкина Л.А., Ненашева Н.М., Гусева А.Ю. М.2003.
17. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.2006.
18. Паттерсон Р., Грэммер JI.K., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер.с англ.-М.:ГЭОТАР. Медицина,2000.
19. Стандартизация тестов исследования легочной функции. Под редакцией Чучалина А.Г. Пульмонология. Приложение 1993, 61-62.
20. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. Научный редактор академик РАМН проф. Чучалин А.Г. Библиотека журнала «Качество медицинской помощи». 1999,1,40. Приказ МЗ РФ от 09.10.1998 №300
21. Филонова Н.И. Особенности клеточного состава индуцированной мокроты и межклеточных взаимодействий при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме. Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. Красноярск. 2006.
22. Частная аллергология. Под ред. Адо А.Д.-М. 1976, 129-135.
23. Юхтина Н.В., Тирси О.Р., Ляпунов А.В., Рылеева И.В., Кучеренко А.Г. Бронхиальная астма у подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии .2003,2,19-20.
24. Adams R.J., Fuhlbrigge A., Lozano P. et al. Inadeqate use of Asthma Medication in the United States Results of the Asthma in America National Population Survey. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002, 155(4), 501—7.
25. Adelroth E. How to measure airway inflammation: bronchoalveolar lavage and airway biopsies. Can Respir J. 1998, 5, 18-21.
26. Adelroth E., Hargreave F.E., Ramsdale E.H. Do physicians need objective measurements to diagnose asthma? Am. Rev. Respir. Dis. 1986, 134, 704707.
27. Alvarez M.J., Olaguibel J.M., Garcia B.E., Tabar A.I., Urbiola E.
28. Comparison of allergen-induced changes in bronchial hyperresponsiveness94and airway inflammation between mildly allergic asthma patients and allergic rhinitis patients. Allergy. 2000, 55, 531- 539.
29. Asher M.I., Keil U., Anderson H.R., Beasley R., Crane J., Martinez F. et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur. Respir. J. 1995,8, 483-491.
30. ATS. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000,161, 309-329.
31. Bahous J., Cartier A., Pineau L., Bernard C., Ghezzo H., Martin R.R. et al. Pulmonary function tests and airway responsiveness to methacholine in chronic bronchiectasis of the adult. Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1984, 20, 375-380.
32. Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma.J/Allergy Clin. Immunol. 1989, 1031-1026.
33. Bechtel J.J., Starr T. 3rd, Dantzker D.R., Bower J.S. Airway hyperreactivity in patients with sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1981,124, 759-761.
34. Berto J.M., Lopez C., Pino J.M., Ojeda J.A., Marin J. Lung function and bronchial response to methacholine in young adults who had asthma in childhood. Annals of allergy. 1993,70,40-43.
35. Bhowmik A., Seemungal T.A.R, Sapsford R.J., Devalia J.L., Wedzicha J.A. Comparison of spontaneous and induced sputum for investigation of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998,53, 953-956.
36. Bickerman H.A., Sproul E.E., Barach A.L. An aerosol method of producing bronchial secretions in human subjects: a clinical technic for the detection of lung cancer. Dis Chest 1958, 33, 347-362.
37. Bloom J.W., Yamamura H.I., Baumgartener C., Halon M. A muscarinic receptor with high affinity for pirenzepine mediates vagally-induced bronchoconstriction. Eur. J. Pharmacol 1987, 133, 21-27.
38. Boulay M.E., Boulet L.P. Lower airway inflammatory responses to repeated very-low-dose allergen challenge in allergic rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy. 2002, 32, 1441- 1447.
39. Boulay M.E., Lemieux M.C., Deschesnes F., Boulet L.P. Relationship between cutaneous allergen response and airway allergen-induced eosinophilia. Allergy. 2003, 58, 945-949.
40. Boulet L.P., Turcotte H., Brochu A. Persistence of airway obstruction and hyperresponsiveness in subjects with asthma remission. Chest 1994,105, 1024-1031.
41. Braman S.S., Burrows A.A., DeCotiis B.A. Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis: a risk factor for asthma. Chest. 1987, 91, 671-674.
42. Brett G. Toelle, Jennifer K. Peat, Cheryl M. Salome, Craig M. Mellis, Ann J. Woolcock. Toward a definition of asthma for epidemiology. Am. Rev. Respir. Dis. 1992,146, 633-637.
43. Brightling C.E., Ward R., Goh K.L., Wardlaw A.J., Pavord I.D. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am. J. Respi.r Crit. Care Med. 1999,160, 406-410.
44. Casale T.B., Rhodes B.J., Donnelly A.L. Airway reactivity to methacholine in nonatopic asymptomatic adults. J. Appl. Physiol. 1988, 64, 2558-2561
45. Chai H., Farr R. S., Froehlich L. A., Mathison D. A., MacLean J. A., Rosenthal R. R., Sheffer A. L., Spector S. L., and Townley R. G. Standardization of bronchial inhalation challenge procedures. J. Allergy Clin. Immunol. 1975, 56,323-327.
46. Chatham M., Bleecker E.R., Smith P.T., Rosenthal R.R., Mason P., Norman P.S. A comparison of histamine, methacholine and exercise airway reactivity in normal and asthmatic subjects. Am. Rev. Respir. Dis. 1982, 126,235-240.
47. Chinm S. Variation in bronchial responsiveness in the European community respiratory health survey. Eur. Respir. J. 1997, 10(11), 2495-2501.
48. Claman D.M., Boushey H.A.,Liu J.,Wong H., Fahy J.V. Analysis of induced sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in asthmatic subjects J. Allergy Clin. Immunology. 1994, 94, 861-869.
49. Cleland W.W. Dithiotreitol, a new protective reagent for SH groups. Biochemistry 1964, 3, 480-482.
50. Cockcroft D. W. Bronchial inhalation tests II .Ann. Allergy. 1987, 59, 89 -99.
51. Cockcroft D. W., Marciniuk D. D., Hurst T. S.; Cotton D. J., Laframboise K. F., McNab B. D., and Skomro R.P. Methacholine Challeng. Test-Shortening Procedures. Chest 2001,120,1857-1860.
52. Cockcroft D. W., Davis В. E., Boulet L.-P., Deschesnes F., Gauvreau G. M., O'Byrne P. M, Watson R. M. The links between allergen skin test sensitivity, airway responsiveness and airway response to allergen. Allergy. 2005,60,56.
53. Cockcroft D.W. Airway hyperresponsiveness: therapeutic implications. Ann. Allergy. 1988, 60, 465-471.
54. Cockcrofit D.W., Hargreave F.E. Airway responsiveness. Relevance of random population data to clinical usefulness. Am. Rev. Respir. Dis. 1990, 142,497-500.
55. Cockcroft D.W., Killiani D.N., Mellon J.J. and Hargreave F.E. Bronchial reactivity to inhaled histamine: a method and clinical survey. Clin.Allergy.-1977, 7, 235-243.
56. Cockcroft D.W., Murdock K.Y., Berscheid B.A., Gore B.P. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young students. J. Allergy Clin. Immunol. 1992, 89, 23-30.
57. Crimi E., Lantero S., Oddera S., Bonavia M., Crimi P., Gianiorio P., Brusasco V., Rossi G.A. Bronchial and bronchoalveolar lavage after allergen challenge in atopic patients. Respiration. 1992, 59(1), 9-11.
58. Crimi E., Pellegrino R., Smeraldi A., Brusasco V., Exercise-induced bronhodilation in natural and induced asthma : effects on ventilatory response and performance. J. Appl. Physiol. 2002, 92, 2353-2360.
59. Davis P.B. Autonovic and airway reactivity in obligate heterozygotes for cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1984,129, 911-914.
60. De la Fuente P.T., Romagnoli M., Godard P., Bousquet J., Chanez P. Safety of inducing sputum in patients with asthma of varying severity. Am J Respir Crit Care Med 1998,157, 1127-1130.
61. De Marco R., Locatelli F., Sunyer J., et al. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey. Am J Respir Crit Care Med. 2000,162, 68-74.
62. Dixon M., Jackson D.M., Richards I.M. The effects of histamine acetylcholine and 5-hydroxytryptamine on lung mechanics and irritant receptors in the dog. J Physiol. 1979, 287, 393-403.
63. Djukanovic R., Dahl R., Jarjour N., Aalbers R. Safety of biopsies and bronchoalveolar lavage. Eur Respir J Suppl 1998, 26, 39-41.
64. Efthimiadis A., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Dolovich J., Hargreave FE. Induced sputum cells and fl uid-phase indices of infl ammation: comparison of treatment with dithiothreitol vs phosphate buffered saline. Eur Resipir J 1997, 10, 1336-1340.
65. ERS. Task Force on Standardization of Clinical Exercise testing with reference to lung disease : indication, standardization and interpretation strategies. Eur. Respir. J. 1997, 10, 2662-2689.
66. Fagan J.K., Scheff P.A., Hryhorczuk D., et al. Prevalence of asthma and other allergic diseases in an adolescent population: association with gender and race. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001,86, 177-84.
67. Fahy J.V., Liu J., Wong H., Boushey H.A. Cellular and biochemical analysis of induced sputum from asthmatic and from healthy subjects. Am Rev Respir Dis 1993,147, 1126-1131.
68. Fahy J.V., Liu J., Wong H., Boushley H.A. Analysis of cellular and biochemical constituents of induced sputum after allergen challenge: a method for studying allergic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 1994,93,1031-1039.
69. Finnerty J.P., Holgate S.T. Evidence for the roles of histamine and prostaglandins as mediators in exercise-induced asthma: the inhibitory effect of terfenadine and flurbiprofen in combination. Eur. Respir. J. 1990, 3,540-547.
70. Fish J.E., Peters S.P. Airway remodeling and persistent airway obstruction in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, P.509-516.
71. Frolund L., Madsen F., Scharling В., Heinig J.H., Svendsen U.G. Bronchial allergen challenge: dose versus concentration. Clin Exp Allergy. 1992,22(2), 219-25.
72. Fujimoto K., Kubo K., Matsuzawa Y., Sekiguchi M.A. Eosinophil cationic protein levels in induced sputum correlate with the severity of bronchial asthma. Chest. 1997, 112(5), 1241-1247.
73. Gershman N.H., Wong H.H., Lui J.T., Mahlmeister M.J., Fahy J.V. Comparison of two methods of collecting induced sputum in asthmatic subjects. EurResp J. 1996,9, 2448-2453.
74. Gilbert R, Auchincloss J.H. Post-test probability of asthma following methacholin challenge. Chest. 1990, 97,562-565.
75. Gleich G.J., Flavahan N.A., Fujisawa Т., Vanhoutte P.M. The eosinophil as a mediator of damage to respiratory epithelium: A model for bronchial hyperreactivity. J Allergy Clin Immunol 1988, 81, 776-781.
76. Gravelyn T.R., Pan P.M., Eschenbacher W.L. Mediator release in an isolated airway segment in subjects with asthma. Am Rev Respir Dis 1988,137, 641-646.
77. Grootendorst DC, Sont Ж, Willems LNA, Kluin-Nelemans JC, van Krieken JHJM, Veselic-Charvat M, Sterk PJ. Comparison of inflammatory cell counts in asthma: induced sputum vs bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies. Clin ExpAllergy 1997,27, 769-779.
78. Haby M.M., Anderson S.D., Peat J.K., Mellis C.M., Toelle B.G., Woolcock A.J. An exercise challenge protocol for epidemiological studies of asthma in children: comparison with histamine challenge. Eur. Respir. J. 1994, 7, 43-49.
79. Haby M.M., Peat J.K., Mellis C.M., et al. An exercise challenge for epidemiological studies of childhood asthma: validity and repeatability. Eur Respir J. 1995, 8, 729-736.
80. Hansel T.T., Braunstein J.B., Walker C., Blaser K., Bruijnzeel P.L.B., Virchow J.C., Virchow C. Sputum eosinophils from asthmatics express ICAM-1 andHLA-DR. Clin Exp Immunol 1991,86, 271-277.
81. Henriksen A.H., Holmen T.L., Bjermer L. Gender differences in asthma prevalence may depend on how asthma is defined. Respir Med 2003, 97, 491-497.
82. Ho It P.G., Macaubas С., Stumbles P.A., Sly P.D. The role of allergy in the development of asthma. Nature. 1999, 402, B12-B17.
83. Holz O., Richter K., Jorres RA., Speckin P., Miicke M., Magnussen H. Changes in sputum composition between two inductions performed on consecutive days. Thorax 1998, 53, 83-86.
84. Jatakanon A., Lim S., Chung K.F., Barnes P.J. An inhaled steroid improves markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Eur Respir J. 1998, 12, 1084-1088.
85. Johnson C.C., Peterson EL, Ownby DR. Gender differences in total and allergen-specific immunoglobulin E (IgE) concentrations in a population-based cohort from birth to age four years. Am J Epidemiol 1998, 147, 1145-1152.
86. Juniper E. F., D. W. Cockcroft, and F. E. Hargreave. Tidal breathing method. In Histamine and Methacholine Inhalation Tests: Labor atory Procedure and Standardization, 2nd ed. Astra Draco AB, Lund, Sweden. 1994.
87. Juniper E.F., Frith P.A. and Hargreave F.E. Airway responsiveness to histamine and methacholine: relationship to minimum treatment to control symptoms of asthma. Thorax. 1981, 36, 575-579.
88. Juniper E.F., Frith P.A., Dunnett C., Cockroft D.W., Hargreave F.E. Reproducibility and comparison of responses to inhaled histamine and methacholine. Thorax. 1978, 33, 705-710.
89. Keating V.M., Collins P.D., Scott D.M., Barnes P.J. Differences in interleukin-8 and tumour necrosis factor-alfa in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996,153, 530-534.
90. Kelly M.M., Keatings V., Leigh R., Peterson C., Shute J., Venge P. et al. Analysis of fluid-phase mediators. Eur Respir J Suppl 2002, 37, 24-39.
91. Kips J.C., Fahy J.V., Hargreave F.E., Ind P.W., in't Veen JCCM. Methods for sputum induction and analysis of induced sputum: a method for assessing airway inflammation in asthma. Eur Respir J. 1998, 11,9-12.
92. Koh Y.Y., Kang E.K., Min Y.G., Kim C.K. The importance of maximal airway response to methacholine in the prediction of asthma development in patients with allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2002, 32, 921-927.
93. Kono M., Arakawa H., Kato M., Tokuyama K., Morikawa A. Age-dependent relationship between bronchial hyperresponsiveness to methacholin and total serum Ig E level in asthmatic children. Ann. Allergy Asthma Immunol.2001, 87, 33-38.
94. Kulig M., Tacke U., Forster J., Edenharter G., Bergmann R., Lau S. et al. Serum IgE levels during the first 6 years of life. J Pediatr. 1999,134,453-458.
95. Laitinen L.A., Heino M., Laitinen A., Kava Т., Haahtela T. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985, 31, 99-606.
96. Lesonef P.N., Geelhoed G.C., Tuner D.J., Morgan S.E.G., and Londaw L.I. Response of Normal Infants to inhaled Histamine. Am. Rev. Respir. Dis.-1989, 139, 62-66.
97. Lorentz J. Epidemiological and clinical aspects of asthma // Eur. Respir. Rev. 1996, 6(38), 218—223.
98. Louis R., Shute J., Goldring K., Perks В., Lau L.C.K., Radermecker M, Djukanovic R.The effect of processing on infl ammatory markers in induced sputum. Eur Respir J 1999, 13, 660-667.
99. Maestrelli P., Calcagni P.G., Saetta M., Bertin Т., Mapp C.E., Sanna A., Veriter C., Fabbri L.M., Stanescu D. Integrin upregulation on sputum neutrophils in smokers with chronic airway obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1996,154, 1296-1300.
100. Makker H.K., Holgate S.T. The contribution of neurogenic reflexes to hypertonic saline-induced bronchoconstriction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 1993,92,82-88.
101. Martin J. G., Duget A., Eidelman D.H. The contribution of airway smooth muscle to airway narrowing and airway hyperresponsiveness in disease. Eur. Respir. J. 2000,16, 349-354.
102. Martinez F.D. Links Between Pediatric and Adult Asthma. J. of All. &ьСНп.Immunology 2001, 107(5), 449—55.
103. Mochizuki H., Shigeta M., Morikawa A. Development of bronchial hyperresponsiveness during childhood. J. Asthma. 2001,38,1-21.
104. Nelson H., Szefler S.J., Jacobs J.,Huss K., Shapiro G., Sternberg A.L.
105. The relationships among environmental allergen sensitization, allergenexposure, pulmonary function, and bronchial hyperresponsiveness in the104
106. Childhood Asthma Management Program. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 775-785.
107. Nicolai Т., Pereszlenyiova-Bliznakova L., Illi S., Reinhardt D., Von Mutius E. Longitudinal follow-up of the changing gender ratio in asthma from childhood to adulthood: role of delayed manifestation in girls. Pediatr Allergy Immunol. 2003,14, 280-283
108. Obase Y., Shimoda Т., Kawano Т., Saeki S., Tomari S., Izalci K., Fukushima C., Matsuse H., Kohno S. Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma Allergy. 2003, 58,213.
109. ODByrne P. M., Dolovich J., Hargreave F. E., Late asthmatic responses. Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 136. - P. 740-751.
110. O'Donnell AE, Fling J. Exercise-induced airflow obstruction in a healthy military population. Chest 1993, 103, 742-744.
111. Pagtakhan R.D., Bjelland J.C., Landau L.I., Loughlin G., Kaltenborn W., Seeley G. et al. Sex differences in growth patterns of the airways and lung parenchyma in children. J Appl Physiol. 1984, 56,1204-1210
112. Parick J. Manning, Graham L. Jones, Paul M. O'Byrne. Tachyphylaxis to inhaled histamine in asthmatic subjects. J. Appl. Physiol. 1987,63, 1572-1577.
113. Pattemore P.K., Innes Asher M., Harrison A.C., Mitchell E.A., Rea H.H., Stewart A.W. The interrelationship among bronchial hyperresponsiveness, the diagnosis of asthma, and asthma symptoms. Am. Rev. Respir. Dis. 1990,142, 549-554.
114. Pavord I.D., Pizzichini M.M., Pizzichini E., et al. The use of induced sputum to investigate airway inflammation. Thorax 1997,52,498-501.
115. Pavord I.D., Ward R, Woltmann G., Wardlaw A.J., Sheller J.R., Dworski R. Induced sputum eicosanoid concentrations in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999,160, 1905-1909.
116. Pharr S.L., Farber S.M. Cellular concentration of sputum and bronchial aspirations by tryptic digestion. Acta Cytol 1962,6,447-454.
117. Pin I., Gibson P.G., Kolendowicz R., Girgis-Gabardo A., Denburg J.A., Hargreave F.E., Dolovich J. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma. Thorax 1992,47,25-29.
118. Pizzichini E., Pizzichini M.M.M., Efthimiadis A., Hargreave F.E., Dolovich J. Measurements of inflammatory indices in induced sputum: effects of selection of sputum to minimize salivary contamination. Eur Respir J 1996,9, 1174-1180.
119. Pizzichini M.M., Pizzichini E., Clelland L., Efthimiadis A., Mahony J., Dolovich J., Hargreave F.E. Sputum in severe exacerbations of asthma. Kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997, 155,1501-1508.
120. Pizzichini M.M.M., Popov Т., Efthimiadis A., Hussack P., Evans S., Pizzichini E., Dolovich J., Hargreave F.E. Spontaneous and induced sputum to measure indces ofairway infl ammation. Am J Respir Crit Care Med 1996,154, 866-869.
121. Platts-Mills T.A., Carter M.C. Asthma and indoor exposure to allergens. N Engl J Med .1997,336, 1382-1384.
122. Popov Т., Gottschalk R., Kolendowicz R., Dolovich J., Powers P., Hargreave F.E. The evaluation of a cell dispersion method of sputum examination. Clin Exp Allergy 1994,24, 778-783.
123. Popov T.A., Pizzichini M.M.M, Pizzichini E., Kolendowicz R., Punthakee Z., Dolovich J., Hargreave F.E. Some technical factors infl uencing the induction of sputum for cell analysis. Eur Respir J 1995,8, 559565.
124. Price J.F. Issues in adolescent asthma: what are the needs. Thorax. 1996, 51(1),13-17
125. Prieto J.L., Gutierrez V., Berto J.M., Camps B. Sensitivity and maximal response to methacholine in perennial and seasonal allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 1996, 26, 61-67.
126. Purokivi M., Randell J., Hirvonen M-R, Tukiainen H. Reproducibility of measurements of exhaled NO, and cell count and cytokine concentrations in induced sputum. Eur Resp J 2000,16, 242-246.
127. Ramsdell J.W., Nachtwey F.J., Moser K.M. Bronchial heperreactivity in chronic obstructive bronchitis. Am. Rev. Respir. Dis. 1982,126, 829-832.
128. Roorda R.J. Prognostic factors for the outcome of childhood asthma in adolescence. Thorax. 1996,51(1), 7-12.
129. Salob S.P., Laverty A., Atherton D.J., Bronchial hyperresponsiveness in children with atopic dermatitis. Pediatrics. 1993, 91, 13-16.
130. Satoh A., Munakata M., Amishima M., Nasuhara Y., Honmna Y., Kawakami Y . Factors influencing patterns of airway response after allergen challenge in patients with bronchial asthma. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995 ,33(6),612-7.
131. Schoor V.J., Joos G.F., Pauwels R.A. Indirect bronchial hyperresponsiveness in asthma: mechanisms, pharmacology and implications for clinical research. Eur. Respir. J. 2000, 16, 514-533.
132. Scott G.C., Braun S.R . A survey of the current use and methods of analysis of bronchoprovocation challenges. Chest. 1991, 100, 322-328.
133. Sears M.R., Burrows В., Flannery E.M., Herbison G.P., Holdaway M.D. Atopy in childhood: I. Gender and allergen related risks for development of hay fever and asthma. Clin Exp Allergy. 1993, 23, 941948.
134. Sennhauser F.H., Kuhni C.E. Prevalence of respiratory symptoms in Swiss children: is bronchial asthma really more prevalent in boys? Pediatr Pulmonol. 1995, 19, 161-166.
135. Siersted H.C., Walker C.M., O'shaughnessy A.D., Willan A.R., Wiecek E.M., Sears M.R. Comparison of two standardized methods of methacholine inhalation challenge in young adults European Respiratory Journal. 2000, 15, 181.
136. Smith C.M., Anderson S.D. Inhalation provocation tests using nonisotonic aerosols. J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 84, 781-790.
137. Smith L., McFadden E.R. Jr. Bronchial hyperreactivity revisited/ Annals of allergy, asthma&immunology.l995, 74, 454-469.
138. Sorva R., Metso T.,Turpeinen M., Juntunen- Backman K., Bjorksten F., Haahtela T.A. Eosinophil cationic protein in induced sputum as a marker of inflammation in asthmatic children Pediatr. Allergy Immunol.-1997, 8, 45-50.
139. Stephen J. Fowler, Brian J. Lipworth Relationship of skin-prick reactivity to aeroallergens and hyperresponsiveness to challenges with methacholine and adenosine monophosphate. Allergy. 2003, 58, 46.
140. Stevens W.J., van Bever H.P. Frequency and intensity of late asthmatic reactions after bronchial allergen challenge in asthma and rhinitis. Allergy. 1989, 44(7), 471-6.
141. Sulakvelidze I., Inman M.D., Rerecich Т., O'Byme P.M. Increases in airway eosinophils and interleukin-5 with minimal bronchoconstriction during repeated low-dose allergen challenge in atopic asthmatics. Eur Respir J. 1998, 11, 821-827.
142. Talamo C., Velazquez J., Lopez J.M. Bronchial sensitivity to histamine in former asthmatics: redevelopment of symptoms during a year of followup. J. Asthma. 2000, 37, 371-375.
143. Tiffeneau R. Hypersensibilite cholinergo-histaminique pulmonaire de l'asthmatique. Relation avec l'hypersensibilite allergenique pulmonaire. Acta allergologica 1958, Suppl V, 187-221.
144. Toorn L.M., Jan-Bas Prins, Overbeek S.E., Hoogsteden H.C., Jonste J.C. Adolescents in clinical remission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and bronchial hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000, 162, 953-957.
145. Van Vyve Т., Chanez P., Bousquet J., Lacoste J.Y., Michel F.B., Godard P. Safety of bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in patients with asthma of variable severity. Am Rev Respir Dis. 1992,146, 116-121.
146. Venn A., Lewis S., Cooper M., Hill J., Britton J. Questionnaire study of effect of sex and age on the prevalence of wheeze and asthma in adolescence. BMJ. 1998, 316, 1945-1946
147. Verma V.K., Cockcroft D.W, Dosman J.A. Airway responsiveness to inhaled histamine in chronic obstructive airways disease. Chest. 1988, 94, 457-461.
148. Vignola A.M, Bonanno A, Mirabella A, Riccobono L, Mirabella F, Profita M, Bellia V, Bousquet J, Bonsignore G. Increased levels of elastase and aal-antitrypsin in sputum in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1998,157,505-511.
149. Vignola A.M., Riccobono L., Mirabella A., et al. Sputummetalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates110with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1999,158, 1945-1950.
150. Virchow J.C., Holscher U., Vichrow C. Sputum ECP levels correlate with parameters of airflow obstruction Am.Rev.Respir. Dis. 1992,146, 604-606.
151. Waked M., Salameh P., Attoue R., Khoury N., Bahous J. Methacholine challenge test: correlation with symptoms and atopy. J Med Liban. 2003 , 51(2),74-9.
152. Weller HH. et al. Hormonal pattern in bronchial asthma.-Scand J ResperDis. 1968,49,163-84.
153. Yan K., Salome C.M., Woolcock A.J. Prevalence and nature of bronchial hyperresponsiveness in subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am.Rev. Respir. Dis. 1985, 132, 25-29.
154. Yeatts K., Davis К .J., Sotir M., Herget C., Shy C. Who gets diagnosed with asthma? Frequent wheeze among adolescents with and without a diagnosis of asthma Pediatrics 2003,111, 1046-1054.
155. Yue W.Y., Cohen S.S. Sputum induction by newer inhalation methods in patients with pulmonary tuberculosis. Chest. 1967, 5(1),614-620.