Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Комплексное обоснование назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами B и C

Комплексное обоснование назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С (клинико-морфологические сопоставления)

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 Ш Ш

Хабаровск - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Молочный Владимир Петрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рзянкина Марина Федоровна кандидат медицинских наук, доцент Макарова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, по адресу: 680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан « _ — 2012 г.

Защита состоится

на

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент Сенькевич Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хронические гепатиты представляют собой серьезную клиническую и экономическую проблему для системы здравоохранения многих стран (Marcellin Р., 2009). По текущим оценкам ВОЗ, в мире вирусом гепатита В (HBV) инфицированы в настоящее время или перенесли заболевание в прошлом около 2 млрд. человек (Шахгильдян И.В., 2008, http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs204/ru/index.html). Число больных хроническим гепатитом В составляет более 400 млн. человек. Более 170 млн. человек инфицированы вирусом гепатита С (HCV) (Жданов К.В., 2009; Лопаткина Т.Н., 2009; Моисеев C.B., 2009). Около 25,0% пациентов с хроническим гепатитом В, зараженных в детском возрасте, умирают позднее от гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза печени (Абдурахманов Д.Т., 2010; McMahon В. J., 2009). Смертность пациентов с хроническим гепатитом С втрое выше смертности населения в целом (Neal К. R. et al., 2007; Lavanchy D., 2009).

В Российской Федерации наряду со снижением заболеваемости острыми формами гепатитов В и С, отмечается стабильно высокий уровень заболеваемости впервые выявленными хроническими гепатитами В и С. Так, показатели заболеваемости хроническими гепатитами В и С на территории Российской Федерации в 2010 году составили 13,27 и 40,20 на 100 тыс. населения соответственно.

По данным ФГУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии» Роспотребнадзора (2011), в Хабаровском крае в 2010 г. показатели заболеваемости хроническими гепатитами В и С превышали заболеваемость в Российской Федерации в 1,1 и в 1,6 раза соответственно (р<0,05).

В связи с высокой стоимостью специфической противовирусной терапии, инвалидизацией трудоспособных пациентов в будущем, включая снижение когнитивных функций, значительным уровнем смертности, хронические гепатиты представляют собой не только социальную, но и экономическую

проблему системы здравоохранения (Никитин И.Г., 2007; Ряженов В.В., 2011; РашЫвку ХМ. е1 а1.; 2007; Паш У.Б. е( а1., 2009; С1ш1апоу V., 2010).

Все выше изложенное явилось стимулом для дальнейшего изучения клинической картины хронических гепатитов В и С у детей в сопоставлении с данными лабораторной, ультразвуковой и морфологической диагностики, а также поиска доступных критериев обоснованности назначения противовирусной терапии, что позволило определить цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Определить клинико-лабораторные, ультразвуковые критерии диагностики хронических гепатитов В и С у детей в сравнении с морфологическими данными для обоснования назначения противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить особенности эпидемиологии хронических гепатитов В и С у детей г. Хабаровска на основе данных диспансерного наблюдения больных в Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Детская инфекционная клиническая больница» имени А.К. Пиотровича управления здравоохранения г. Хабаровска (МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича) за период с 1999 по 2010 гг.

2. Изучить клинико-лабораторные проявления хронических гепатитов В и С у пациентов детского возраста.

3. Выявить особенности ультразвуковой картины гепатобилиарной системы у пациентов с хроническими гепатитами В и С.

4. Сопоставить результаты клинико-лабораторных проявлений болезни, данных ультразвукового исследования печени с морфологическими проявлениями хронических гепатитов В и С у детей.

5. На основании полученных результатов выделить критерии для обоснования назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С.

Новизна исследования

Впервые комплексно изучены клинико-лабораторные особенности хронических гепатитов В и С у детей, включая неинвазивные маркеры фиброза печени и результаты ультразвукового исследования гепатобилиарной системы, в сопоставлении с морфологическим данными, полученными при прицельной пункционной биопсии печени под видеолапароскопическим контролем.

Впервые выявлены клинико-морфологические критерии диагностики и прогностики хронических гепатитов В и С у детей, которые явились обоснованием назначения противовирусной терапии.

Практическая значимость работы

1. Определен комплекс клинических, биохимических и ультразвуковых показателей, полученный при сопоставлении с морфологическими изменениями печени, который может быть полезным педиатрам для улучшения качества диагностики и прогностики течения хронических гепатитов В и С у детей.

2. Показана возможность использования неинвазивных маркеров фиброза печени (гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV типа (К IV типа)) в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев выявления фиброза печ*ени.

3. Проведение прицельной пункционной биопсии печени под видеолапароскопическим контролем с последующим морфологическим исследованием парных биоптатов способствует надежной верификации диагноза хронического гепатита В и С у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические и лабораторные проявления хронических гепатитов В и С у детей характеризуются малосимптомностью, однако проведение клинико-морфологических сопоставлений позволило нам выявить ряд признаков болезни, достоверно отражающих имеющиеся изменения паренхимы печени.

2. Сочетание выявленных клинических, лабораторных и инструментальных параметров дало возможность обосновать назначение противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С.

3. Пункционная прицельная биопсия печени под видеолапароскопическим контролем явилась надежным методом верификации диагноза у всех наблюдавшихся больных хроническими гепатитами В и С.

Апробация материалов работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Хабаровском городском обществе педиатров и инфекционистов (Хабаровск, 2007), конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008), III Съезде Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Самара, 2009), научно-практической конференции «Актуальные вопросы судебной медицины и патологической анатомии» (Хабаровск, 2010), Japan-Russia International Workshop (Tokyo - Niigata, Japan, 2010), X Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 работа в международном и 1 в рецензируемом издании, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 9 рисунками, 10 выписками из карт диспансерного наблюдения. Указатель литературы содержит 288 источников, из них 161 отечественных и 127 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Исходя из цели и задач, было обследовано 170 детей с впервые выявленными хроническими гепатитами В и С (90 детей с хроническим гепатитом В, 80 - с хроническим гепатитом С). Динамическое наблюдение пациентов проводилось в отделении вирусных гепатитов МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича в период с 1999 по 2010 гг. Возраст больных колебался от 1 года до 17 лет (в среднем 10,72±0,36 года), с преобладанием пациентов в возрасте старше 10 лет (р<0,001). Морфологическое исследование биоптатов печени было проведено у 94 наблюдавшихся больных (у 67 - с хроническим гепатитом В и у 27 - с хроническим гепатитом С) с диагностической целью по строгим клиническим показаниям.

Диагноз хронического гепатита В и С основывался на совокупности клинико-эпидемиологических данных и подтверждался: 1) обнаружением серологических маркеров инфицирования HBV (HBs Ag, НВе Ag, НВе Ab, HBcore Ab, HBcore IgM Ab, HBs Ab) и HCV (HCV Ab, HCV IgM Ab, HCVcore Ab, HCV NS3,4,5 Ab) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием специфических коммерческих тест-систем, разрешенных к применению в Российской Федерации приказом МЗ РФ от 30.10.2000 г. № 384 "О применении в практике здравоохранения иммуноферментных тест-систем для выявления поверхностного антигена вируса гепатита В (HBs Ag) и антител к вирусу гепатита С (anti-HCV) в сыворотке крови человека» в вирусологической лаборатории МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича (врач-вирусолог - М.В. Карепина); 2) детекцией генома HCV, HBV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с внутренним стандартом и обнаружением серологических маркеров фиброза печеночной паренхимы (коллаген IV типа и гиалуроновая кислота) методом твердофазного ИФА по стандартным методикам с использованием специфических диагностикумов производства фирмы «ВСМ Diagnostics» (Дания) в вирусологической лаборатории ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства

здравоохранения Хабаровского края (главный врач - к.м.н. A.B. Кузнецова); 3) ультразвуковой допплерографией гепатобилиарной системы.

У всех пациентов была исключена иная патология печени как вирусной (путем оценки исследования маркеров вирусных гепатитов A, D), так и аутоиммунной, лекарственной этиологии, ВИЧ-инфекция, наркомания, токсикомания.

Пункционная биопсия печени и морфологический анализ биоптатов проводились прицельно с использованием видеолапароскопического оборудования фирмы "Storz" (Германия) в Государственном учреждении здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» министерства здравоохранения Хабаровского края (ГУЗ «ДККБ») (заведующий хирургическим отделением - Ю.Н. Незатаенко). Оценка гистологических изменений в печени проводилась с помощью классификации, предложенной В.В. Серовым и JI.O. Севергиной (1996), заведующим патологоанатомическим отделением ГУЗ «ДККБ», к.м.н., доцентом Ю.Б. Пучковым.

Группу сравнения составили 30 детей, госпитализированных в ГУЗ «ДККБ» с диагнозом: нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, у которых в анамнезе не было данных за наличие хронических диффузных заболеваний печени, почек с нормальными показателями биохимического и общего анализов крови, отрицательными пробами на специфические маркеры HBV и HCV, ВИЧ-инфекции. Группы были сопоставимы по половозрастной характеристике. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Для статистической обработки материала использовались методы вариационной статистики, методы непараметрического анализа с определением статистической значимости различий по критериям Стьюдента с поправкой Бонферрони, Краскела-Уоллиса, Бернулли с поправкой Йейтса, %2 (.Медик В.А с соавт., 2007; Гланц С., 1999), метод квадратов Пирсона с привлечением статистических функций EXCEL и Statistika 6.0.

Рис, 1. Дизайн исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным ФГУЗ ФЦГиЭ Роспотребнадзора, на территории Хабаровского края уровень заболеваемости детей в возрасте до 14 лет хроническим гепатитом В соответствовал показателям Российской Федерации и в 2010 году составил 0,95 на 100 тыс. детей до 14 лет. Показатель заболеваемости хроническим гепатитом В среди детей в возрасте до 14 лет за период 1999-2010 гг. снизился в 8,1 раза (р<0,01).

Уровень заболеваемости хроническим гепатитом С у детей в возрасте до 14 лет в Хабаровском крае оказался выше, чем в целом по России (р<0,05), и составил в 2010 году 7,6 на 100 тыс. детей при республиканском показателе -2,08 на 100 тыс. детей до 14 лет. Максимальная разница отмечалась в 2000 году (19,54 на 100 тыс. детского населения Хабаровского края против 4,57 в Российской Федерации соответственно). Из числа заболевших в Хабаровском крае 43,8% случаев приходилось на школьников от 7 до 14 лет, 18,8% случаев -на детей в возрасте до одного года (http://www.78 rospotrebnadzor.ru).

Изучение эпидемиологического анамнеза пациентов показало, что среди факторов инфицирования детей с хроническим гепатитом В преобладали манипуляции, сопровождавшиеся нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек (медицинского характера - операции, стоматологическая помощь, инъекции и немедицинского характера - бытовые контакты, татуаж, пирсинг), которые наблюдались в 3,0 раза чаще, чем при HCV-инфекции (83,3±3,9% и 27,5±5,0% соответственно, р<0,001). В целом, данный фактор инфицирования детей HBV и HCV превалировал, составляя 57,1±3,8% случаев (Р<0,01).

Инфицирование детей при переливании препаратов крови было более характерно для HCV-инфекции (43,7±5,5% случаев), что не противоречило литературным данным (Dienstag J.L. et al., 2010).

При хроническом гепатите В гемотрансфузии являлись фактором передачи инфекции всего в 5,6±2,4% (р>0,05) наблюдений.

Вертикальная передача HCV составила 28,7±5,1% от общей структуры всех факторов инфицирования HCV, что было в 2,6 раза (р<0,01) больше, чем при HBV-инфекции (11,1±3,3%) и существенно превышало данные, представленные рядом авторов по Российской Федерации (Семина C.B., 2004; Ершова О.Н., 2005;.Игнатова Т.М., 2009).

Молекулярно-биологическое исследование показало, что среди детей с хроническим гепатитом С, независимо от фактора инфицирования, превалировал генотип lb HCV, составляя 76,2% случаев; далее в убывающем порядке встречались генотип За - 15,9% и генотип 2 - 7,9% случаев. Генотип 4 HCV не был выявлен ни в одном случае.

При оценке исследуемых клинико-лабораторных параметров в возрастном аспекте общая тенденция показателей по возрастам не менялась, что позволило нам анализировать суммарные показатели.

В клинической картине хронических гепатитов В и С (рис. 2) превалировал астенический симптомокомплекс, который наблюдался при этом практически у всех больных хроническим гепатитом С, сочетаясь в 51,3% случаев со стойким снижением аппетита (р<0,001).

Рис. 2. Структура основных клинических симптомов у больных хроническими гепатитами В и С (%)

«Сосудистые знаки» - усиление венозного рисунка (р<0,01), капиллярит -(р<0,01), телеангиэктазии (р<0,02) - чаще наблюдались при хроническом гепатите В и коррелировали с длительностью болезни (телеангиэктазии -гху=0,80; капиллярит - гху=0,41; р<0,01), тогда как у пациентов с хроническим гепатитом С данные симптомы не имели статистической значимости.

Частота выявления при хронических гепатитах В и С гепатомегалии (40,0±5,2% и 40,0±5,0% соответственно) и спленомегалии (16,7±3,9% и 20,0±4,5%) была сопоставимой (р>0,05), при этом обнаружена отрицательная связь между частотой обнаружения гепатомегалии и длительностью болезни (гху=-0,36; р<0,01).

Ведущими биохимическими нарушениями у наблюдавшихся детей были проявления синдрома цитолиза. Сывороточная активность АлАТ, отражая степень выраженности воспаления в печени у детей с хроническими гепатитами В и С, не достигала высоких цифр и с течением времени имела тенденцию к нормализации. Отмечалась обратная связь между активностью АлАТ и возрастом пациентов и длительностью болезни (при хроническом гепатите В гху=-0,87; гху=-0,82 соответственно, при хроническом гепатите С гху=-0,66; гху=-0,45 соответственно, р<0,01). То есть, чем старше ребенок и длительней у него протекает хронический гепатит В или С, тем больше вероятность выявления у него в крови минимальной активности АлАТ или ее отсутствия. У детей с хроническим гепатитом В при повышении активности АлАТ в сыворотке крови возрастала частота обнаружения симптома капиллярита (х,ф=7,22; р<0,05), а при хроническом гепатите С - гепатомегалии (хкр=7,98; р<0,05).

Таким образом, большая часть клинических проявлений не зависела от сывороточной активности АлАТ, хотя она и является на сегодняшний день основным биохимическим показателем для обоснования назначения противовирусной терапии (Учайкин В.Ф. с соавт., 2003).

Анализ маркерного спектра, как основного критерия этиологической верификации диагноза, показал, что у детей с хроническим гепатитом В сочетание HBs Ag, HBcore IgM Ab, HBV DNA являлось набором маркеров, в 100,0% случаев отражающим активность воспалительного процесса в печени. В

15,6±3,8% случаев (р<0,05), мы не обнаружили у детей с хроническим гепатитом В HBs Ag. Маркерный спектр у них был представлен HBcore Ab. В сыворотке крови этой группы детей методом ПЦР в 42,9±13,2% (р<0,05) определялась HBV DNA, у одного ребенка HBV DNA была обнаружена в ткани печени. Не исключено, что в крови данных пациентов и имелся HBs Ag, но в неопределяемой имеющимися методами концентрации или произошло инфицирование мутантным штаммом вируса. Следовательно, скрининг, включающий в себя лишь определение HBs Ag, широко принятый во всех лечебно-профилактических учреждениях, не может быть достаточным для обнаружения всех случаев инфицирования HBV.

HBV DNA у детей с хроническим гепатитом В выявлялась в сыворотке крови методом ПЦР в 52,2±5,3% случаев, из них у 17,8±4,0% репликативная активность регистрировалась постоянно в процессе наблюдения. Значения вирусной нагрузки HBV DNA находились в интервале от 3,(Н02 до 7,6-1012 копий/мл, составляя в среднем 9,7-10ш±2,8-1010 копий/мл. Увеличение активности АлАТ отмечалось только у 61,7±7,1% пациентов с признаками репликации и соответствовало минимальной степени активности (р<0,05).

Обнаружение HBV DNA в сыворотке крови детей с хроническим гепатитом В коррелировало с длительностью течения заболевания (гху=0,67; р<0,01), что свидетельствовало о сохранении репликативной активности с течением времени. При этом снижалась диагностическая ценность такого серологического маркера, как HBcore IgM Ab (rxy=-0,99; р<0,01).

Серологические маркеры гепатита С (HCV Ab и HCVcore Ab) выявлялись практически у всех обследованных детей, независимо от длительности течения заболевания и степени биохимической активности (р<0,05). HCV IgM Ab, являющийся маркером репликативной активности вируса, был обнаружен лишь у 27,5±5,0% обследованных лиц, что отличалось от описанной в литературных источниках высокой частоты обнаружения его в сыворотке крови больных с хроническим гепатитом С, соответствующей 50,0-70,0% (Chau К.Н. et al., 1991; Quiroga J.A. et al., 1991). При качественной оценке виремии у пациентов с хроническим гепатитом С доминировал генотип 1Ь как при высокой вирусной

нагрузке, так и при низкой вирусной нагрузке - 75,0±7,7% и 85,7±9,7% соответственно (р<0,001).

В 58,8±11,3% случаев виремия соответствовала критериям высокой вирусной нагрузки, сопровождаясь только в 55,6% признаками минимальной и низкой биохимической активности. Обнаружение HCV RNA в сыворотке крови детей с хроническим гепатитом С не зависело от длительности болезни.

Для определения стадии хронизации (степень фиброза) у детей с хроническими гепатитами В и С мы определяли в сыворотке крови содержание неинвазивных маркеров фиброза, которые отражают перисинусоидальный фиброз паренхимы, - коллагена IV типа (К IV типа) и гиалуроновой кислоты (ГК). За норму у детей были приняты сывороточные показатели К IV типа до 138,8±26,2 нг/мл и ГК до 7,6±1,9 нг/мл у детей (Чуелов С.Б., 2010).

В ходе исследования было выявлено, что у детей с хроническими гепатитами В и С концентрации ГК и КIV типа статистически не различались -18,73±1,60 и 21,98±1,37 нг/мл, 216,00±17,13 и 236,82±9,34 нг/мл соответственно, и достоверно превышали их значения, выявленные у здоровых детей (р<0,001 и р<0,05 соответственно), что не противоречило литературным данным (Чуелов С.Б. с соавт., 2008, 2010; Сурков А.Н. с соавт., 2009) (рис. 3).

21,98

7,6

хвгв

ХВГ С здоровые дети

■ ХВГВ И ХВГ С D здоровые дети

216 236,82

Яр 138,8

ХВГ В ХВГ С здоровые дети

■ ХВГВ в ХВГ С □ здоровые дети

Гиалуроновая кислота Коллаген IV типа

Рис. 3. Средние значения концентраций ГК, КIV типа в сыворотке крови детей в зависимости от этиологического фактора (нг/мл)

Содержание ГК в крови детей с хроническими гепатитами В и С было выше у детей с большей продолжительностью болезни (гху=0,48; р<0,01) и обратно коррелировало с маркерами активной вирусной репликации (HCV RNA/HBV DNA) (гху=-0,30; р<0,05). Напротив, содержание К IV типа в сыворотке крови у детей с хроническими гепатитами В и С не зависело от длительности течения болезни и признаков репликативной активности.

Изучение ультразвуковой картины гепатобилиарной системы показало, что для детей с хроническими гепатитами В и С было характерно увеличение размеров печени за счет левой и хвостатой долей, повышение эхогенности паренхимы печени (х2=31,42; р<0,001), диффузная неоднородность ее паренхимы различной степени выраженности (х2=45,84; р<0,001), признаки перипортального фиброза (х2=8,28; р<0,01), более характерные для пациентов с хроническим гепатитом В (р<0,05), увеличение размеров селезенки (х2=10,54; р<0,01) по сравнению с детьми группы сравнения, а наличие неравномерно утолщенных гиперэхогенных тяжей по ходу воротной вены и связок печени позволяло дифференцировать тяжелый фиброз. Наилучшая визуализация диффузных изменений паренхимы печени достигалась при использовании высокочастотного линейного датчика.

Анализ допплерографических данных выявил увеличение индекса пульсации общей печеночной (1Ропа=1,04±0,03) и селезеночной артерий (1Рса=1,00±0,02) по сравнению с аналогичными показателями в группе сравнения (1Р=0,89±0,02; р<0,05), что свидетельствовало о наличии фиброза в печени.

Для морфологического исследования паренхимы печени у детей нами с 1999 года был впервые применен метод прицельной пункционной биопсии под видеолапароскопическим контролем, что позволило выявить характерные гистологические изменения при хроническом гепатите в 100,0% случаев. В настоящем виде - это наиболее безопасная процедура, позволяющая получать достаточное количество материала для исследования и избегать таких осложнений, как послеоперационное кровотечение за счет механического

давления места пункции оптикой, косметические дефекты. Наличие серологических маркеров активной инфекции (HBcore IgM Ab, HBV DNA, HCV RNA), клинические проявления хронического гепатита были основными показаниями для проведения биопсии печени.

У детей, больных хроническим гепатитом В, в 74,6±5,3% случаев преобладала минимальная степень гистологической активности (ГИСА I) с большей выраженностью воспалительного процесса в левой доле по сравнению с правой при умеренной степени активности (ГИСА II), (р<0,001). При хроническом гепатите С также превалировала минимальная степень гистологической активности (ГИСА I), составляя 74,1±8,4% наблюдений, при этом не отмечалось статистически значимой разницы в выраженности воспаления между долями печени. Показатели стадии хронизации (фиброза) у детей с хроническими гепатитами В и С характеризовались превалированием слабо и умеренно выраженного фиброза (Fl=43,3±6,l% и F2=46,3±6,l% соответственно при гепатите В; Fl=40,7±9,4% и F2=51,8±9,6% соответственно при гепатите С; р<0,05) (рис. 4).

Рис. 4. Структура морфологических изменений паренхимы печени при хронических гепатитах В и С (%)

Оценивая зависимость морфологических показателей у детей с хроническими гепатитами В и С от длительности болезни (в группах детей с длительностью болезни «до 5 лет», «6-10 лет», «более 10 лет»), мы выявили,

что при хроническом гепатите В имелись статистически значимое уменьшение степени воспалительной активности и нарастание стадии хронизации (ХкР=8,30; Хкр=7,94 соответственно; р<0,05), связанные с длительностью болезни, в то время как аналогичные статистически значимые изменения при хроническом гепатите С • касались только стадии хронизации (%кр=6,55; р<0,05), увеличивающейся в соответствии с продолжительностью болезни.

Анализ эпидемиологических данных показал, что в группах детей с более выраженными стадиями хронизации в структуре факторов инфицирования увеличивалась доля гемотрансфузий с 2,8% до 22,2% (р<0,05).

У группы пациентов (16 детей с хроническим гепатитом В и 15 детей с хроническим гепатитом С) с клиническими проявлениями хронического гепатита и отсутствием признаков репликативной и биохимической активности, при морфологическом исследовании были выявлены гистологические признаки гепатита в 100,0% случаев с преобладанием минимально выраженных гистологической активности (ГИСА I у 85,2% больных хроническим гепатитом В и у 93,3% больных хроническим гепатитом С) и фиброза печени (Р1-Р2 у 75,0% больных хроническим гепатитом В и у 86,7% больных хроническим гепатитом С). У остальных больных этой группы степень гистологической активности и стадия фиброза были выше.

При всей общепринятой диагностической ценности АлАТ, как основного биохимического маркера активности процесса в печени, он имел, как оказалось, ограниченное прогностическое значение, так как коррелируя со степенью гистологической активности в печени только у больных с хроническим гепатитом В (гху=0,60; р<0,05), данный фермент не был связан с прогрессирующим фиброзом печени. У детей с хроническим гепатитом С активность АлАТ не коррелировала ни со степенью гистологической активности, ни со стадией хронизации. Находясь в обратной зависимости (%=-0,82; р<0,01) от продолжительности болезни, сывороточная активность АлАТ уменьшалась при увеличении стадии хронизации у детей, больных хроническими гепатитами и В, и С. Вместе с тем, при сравнении корреляции между сывороточной активностью АлАТ и выявлением в крови основных

серологических признаков репликативной активности (HBV DNA, HCV RNA) мы получили подтверждение высокой степени тесноты их связи (гху=0,97; р<0,05), отражающее важную диагностическую роль обоих показателей.

Анализируя клинико-морфологические параллели, мы выявили совокупность критериев, подтверждающих наличие морфологических изменений в паренхиме печени. У детей с хроническим гепатитом В ими явились:

1) астения, гепатомегалия, капиллярит, (р<0,01), обнаружение в крови HBV DNA (гху=0,41; р<0,05), повышение активности АлАТ, свидетельствующие о воспалительной активности в печени;

2) спленомегалия (р<0,01), пальмарная эритема (гху=0,80, р<0,05), расширенная венозная сеть на туловище (гху=0,45, р<0,05), ультразвуковые признаки: диффузные изменения паренхимы печени с признаками перипортального фиброза, увеличение индекса пульсации при проведении допплерографии печеночной и селезеночной артерий (р<0,01), снижение содержания тромбоцитов менее и протромбинового индекса в крови менее 80,0% (хкр=6,28, р<0,05), характеризующие выраженность фиброза.

У детей с хроническим гепатитом С:

1) астения, расширенная венозная сеть на туловище (р<0,01), обнаружение HCV RNA в сыворотке крови (гху=0,50, р<0,05), повышение активности АлАТ, свидетельствующие о воспалительной активности в печени;

2) телеангиэктазии (гху=0,37; р<0,05), ультразвуковые критерии: диффузные изменения паренхимы печени мелко- и среднеочагового характера, увеличение индекса пульсации при проведении допплерографии печеночной и селезеночной артерий, (р<0,01), характеризующие выраженность фиброза.

Полученный комплекс критериев позволил нам рекомендовать его применение в качестве обоснования назначения больным хроническими гепатитами В и С противовирусной терапии для купирования воспаления и прогрессирования фиброза печени у детей.

выводы

1. Заболеваемость хроническим гепатитом В у детей г. Хабаровска за последние 10 лет снизилась в 8,1 раза, гепатитом С - остается на уровне, существенно (в 3,6 раза) превышающем российские показатели. Ведущими факторами инфицирования детей при хроническом гепатите В явились медицинские и немедицинские манипуляции, сопровождавшиеся нарушением целостности кожи и слизистых, при гепатите С - вертикальная передача от матери и переливание препаратов крови ребенку. Возбудитель гепатита С был представлен генотипом 1Ь в 76,2% случаев.

2. Клинические проявления хронических гепатитов В и С у детей характеризовались малосимптомностью, особенно у детей в возрасте старше 10 лет, превалированием астенического симптомокомплекса (больше при гепатите С), наличием взаимосвязи симптомов гепатомегалии, «сосудистых знаков» с морфологическими изменениями в паренхиме печени.

3. Сывороточная активность АЛАТ у наблюдавшихся больных обратно коррелировала с возрастом пациентов и длительностью болезни, характеризовалась минимальной активностью или ее отсутствием в 77,1% случаев. Вместе с тем обнаружена прямая сильная связь между показателем активности АЛАТ в крови детей и серологическими маркерами репликативной активности (гху=0,97; р<0,05).

4. Средние значения содержания гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в крови обследованных больных не зависели от этиологического фактора болезни и существенно превышали показатели здоровых детей (р<0,05). Уровень гиалуроновой кислоты коррелировал с продолжительностью болезни и стадией хронизации (фиброза) в печени, уровень коллагена IV типа - со стадией хронизации в печени.

5. Выявлена группа диагностических признаков поражения печени у детей, больных хроническими гепатитами В и С, при ультразвуковом исследовании с использованием высокочастотного линейного датчика,

допплерографии, позволяющая дифференцировать слабо выраженные проявления фиброза (Б1, Б2) от тяжелого фиброза (БЗ, Р4).

6. Показанием для назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С, являлась совокупность эпидемиологических данных, клинических симптомов, сывороточных и молекулярно-биологических признаков активности, ультразвуковых показателей структурных изменений печени, отобранных нами в результате сопоставления с морфологическими изменениями печени, полученных путем прицельной биопсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная совокупность клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных проявлений хронических гепатитов В и С у детей рекомендуется к использованию в практической деятельности врачей-педиатров.

2. В качестве пограничных критериев повреждения паренхимы печени можно использовать сывороточное содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа, превышающее уровень двух норм.

3. Проведение прицельной пункционной биопсии печени под видеолапароскопическим контролем с морфологической оценкой парных биоптатов у детей является в высокой степени безопасным и эффективным методом диагностики хронических вирусных гепатитов у детей.

СПИСОК РАБОТ АВТОРА, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хронические вирусные гепатиты В и С у детей со злокачественными новообразованиями [Текст] / В. П. Молочный, Г. В. Щавелева, И. П. Пиотрович, Н. Ф. Головкова, Ю. Б. Пучков // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2003. - № 2. - С. 49-51.

2. Лечение хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями [Текст] / Г. В. Щавелева, Н. Ф. Головкова, И. П. Пиотрович // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го Конгресса педиатров-инфекционистов России - М., 2003.-С. 217.

3. Клинико-морфологические корреляции у детей с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) и сопутствующей гастроэнтерологической патологией [Текст] / Ю. Б. Пучков, Г. В. Щавелева, И. П. Пиотрович, А. А. Махотин, А. Г. Грибанов // Эндоскопия и эндохирургия детей и подростков: материалы краевой научно-практической конференции. - Хабаровск, 2005. - С. 111-113.

4. Характеристика морфологических и эхографических изменений печени при хронических вирусных гепатитах у детей [Текст] / Ю. Б. Пучков, И. П. Пиотрович, О. В. Пасько, Г. В. Щавелева // Дальневосточный медицинский журнал,-2007.-№ 1.-С. 103-105.

5. Пиотрович, И. П. Клинические и морфологические проявления при хронических вирусных гепатитах у детей [Текст] / И. П. Пиотрович, Ю. Б. Пучков // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона: тез. конференции. - Хабаровск, 2008. - С. 98-101.

6. Пучков, Ю. Б. Сопоставление морфологических и ультразвуковых изменений печени при хронических вирусных гепатитах В и С у детей [Текст] / Ю. Б. Пучков, И. П. Пиотрович, О. В. Пасько // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы Ш съезда РОП. - Самара, 2009. - Т. 2. -С. 435-436.

7. Parenteral viral hepatitis in children of the Khabarovsk Region [Текст] / I. P. Piotrovich, V. P. Molochnyy, Y. B. Puchkov, О. V. Sysoyeva // Сборник материалов Japan-Russia International Workshop 2010. The 54th ISTC. - Japan: Tokyo - Niigata, 2010. - C. 35-36.

8. Пиотрович, И. П. Эпидемиологические особенности хронических вирусных гепатитов С и В в Хабаровском крае [Текст] / И. П. Пиотрович // Актуальные проблемы инфекционных заболеваний: сборник материалов научно-практической конференции. - Ташкент, 2010. - С. 119-120.

9. Клинико-морфологические параллели при хронических гепатитах В и С у детей [Текст] / И. П. Пиотрович, В. П. Молочный, Ю. Б. Пучков, О. В. Сысоева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы X Конгресса детских инфекционистов России.-М., 2011.-С. 89-90.

Автор выражает глубокую признательность врачам М.В. Карепиной (МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича), Ю.Н. Незатаенко, О.В. Пасько, к.м.н., доценту Ю.Б. Пучкову (ГУЗ «ДККБ»), к.м.н., доценту A.B. Кузнецовой (ГУЗ «ЦПБСЗ») за помощь в проведении нашего исследования.

Список сокращений

ГИСА - гистологический индекс степени активности

ГК - гиалуроновая кислота

КIV типа - коллаген IV тип

ХВГ В - хронический гепатит В

ХВГ С - хронический гепатит С

F- фиброз

IPona- индекс пульсации общей печеночной артерии 1РСЗ- индекс пульсации селезеночной артерии

Подписано в печать 10.01.2012.. Формат 60 х 84/16. Бумага писчая. Тираж 100. Заказ № 7 Издательство ДВГМУ. 680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.