Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Оптимизация тактики лечения хронического гепатита C у детей, ранее получавших противовирусную терапию

На правах рукописи

¡А

А

ВАСИЛЬЕВА ДАРЬЯ КОНСТАНТИНОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ, РАНЕЕ ПОЛУЧАВШИХ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ

14.01.09 - инфекционные болезни 14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2011

9 ИЮН Ш

4849036

Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России»

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор биологических наук

Горячева Лариса Георгиевна Алексеева Лидия Аркадьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук

Ляшенко Юрий Иванович Вавилова Татьяна Владимировна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова».

Защита состоится «21» июня 2011г. в_часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.086.03 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

Автореферат разослан 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

профессор

А.Г. Бойцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Парентеральные вирусные гепатиты В и С во всем мире являются одной из актуальных медико-социальных проблем в связи с широкой распространенностью [Шахгильдян И.В. и др., 2007; Shepard С et al., 2005] и высокой частотой хронизации инфекции [Лобзин Ю.В. и др., 2003; Ершов Ф. К, Романцов М. Г., 2005], которая может явиться причиной развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Гусев Д.А., 2006, Серов В.В. и др., 2006; Marcellin P. et al., 2002; Hoofnagle J.H. et al., 2007]. Среди детского населения в этиологической структуре хронических гепатитов (ХГ) вирусный гепатит С занимает от 30,0% до 58,0%, а удельный вес хронической HBV- инфекции составляет от 28,6% до 44% .

Клинические проявления хронических вирусных гепатитов (ХВГ), включая интоксикационный синдром, у детей слабо выражены [Рейзис А.Р., 2003; Горячева Л.Г., 2005; Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., 2006;Чурбакова О.В., 2008]. В то же время клинико-морфологические исследования свидетельствуют о развитии при ХВГ широкого спектра внепеченочных проявлений, частота которых у взрослых при хроническом гепатите С (ХГС) составляет 37-74% [Бурневич Э. 3. и др., 2001; Agnello V. et al., 2004]. Данных о частоте выявления и раскрытия особенностей иммунного статуса у детей больных ХГС с системными проявлениями, в литературе практически нет. Стандартные лабораторные исследования (биохимический анализ крови, определение маркеров репликации вирусов) отражают общий характер течения инфекции, не учитывая выраженности при ХГ эндогенной интоксикации. Для диагностики эндотоксикоза широко используют исследование в биологических жидкостях организма спектральных характеристик веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ). Определение их уровней и соотношения позволяет дать комплексную оценку метаболического статуса организма и стадии эндогенной интоксикации [Малахова М. Я., 1995; Алексеева Л. A., 2006J. В литературе имеются сведения о проведении подобных исследований при вирусных гепатитах у взрослых [Антонова Т.В., 1993, Серебряков Д.Ю., 1994; Большакова А.И., 1997], тогда как у детей такие работы не проводились.

Несмотря на интенсивно разрабатываемые методы лечения больных ХГС в настоящее время, говорить о существенных успехах не представляется возможным. Не найдены оптимальные лекарственные средства, режимы их дозирования и длительность применения. «Золотым стандартом» в лечении ХГС в течение последних 20 лет является терапия интерфероном-а (IFN-а), максимальная эффективность которой достигается при использовании пегилирован-ных IFN-a в сочетании с синтетическими аналогами нуклеозидов. В тоже время возрастные ограничения и значительные финансовые затраты снижают частоту их применения в детской практике. Кроме того, проведение противовирусной терапии (ПВТ) сопряжено с рядом побочных явлений, выраженность которых дозозависима, тогда как в последние годы в отечественной и зарубежной литературе появились сообщения, что изменение дозы препарата выше стандарт-

ной или увеличение длительности лечения не способствует повышению эффективности терапии. Существуют различные методы тестирования крови больного «in vitro», позволяющие выбрать оптимальный препарат и его дозу для каждого пациента индивидуально, в частности, известен способ, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови [Патент РФ № 2150700, 10.06.2000]. У взрослых успешно проведен ряд работ, в которых предпринята попытка индивидуального подбора доз противовирусных препаратов «in vitro» [Григорьева Т.Д., Сологуб Т.В., 2006; Кремень Н.В., 2009; Семеняко H.A., 2009], однако, у детей исследований по индивидуальному подбору препаратов с оценкой их эффективности не проводилось. Тем не менее, известно, что среди больных ХГ до 45-70% составляют пациенты, не ответившие на длительные курсы ПВТ [Подымова С. Д., 2005; Абдурахманов Д. Т., 2008]. В связи с этим особенно актуальным становится вопрос терапии данной группы пациентов и отработка дальнейшей тактики их ведения. Вполне оправдано использование у таких больных патогенетических фитосредств, обладающих иммунокорригирующим, гепатопротекторным, противовоспалительным и желчегонным действиями, в качестве которых на протяжении многих лет успешно применялись официнальные препараты растительного происхождения (карсил, ЛИВ-52, гепабене). В настоящее время необходим дифферецирован-ный подход к выбору тактики терапии больных с учетом их иммунного статуса, генотипа и сопутствующей патологии для достижения эффективного и специфического терапевтического воздействия. Все это диктует необходимость отработки у детей с ХВГ, ранее получавших ПВТ персонифицированного подхода к лечению с целью увеличения эффективности терапии и снижения частоты побочных эффектов.

Цель исследования. Оценить клинико-лабораторные особенности диагностики и течения хронического гепатита С у детей для обоснования персонифицированной терапии пациентам с неэффективным ранее противовирусным лечением для улучшения исходов заболевания.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности диагностики и течения ХГС у детей.

2. Определить патогенетическое и прогностическое значение эндогенной интоксикации при ХГС у детей.

3. Оценить состояние гуморального иммунитета и цитокинового статуса у детей с ХГС, в том числе с внепеченочными проявлениями.

4. Отработать тактику персонифицированного подбора лекарственных средств у детей с ХГС, ранее не ответивших на противовирусное лечение.

5. Установить клинико-лабораторную эффективность персонифицированной терапии.

Научная новизна исследования. Установлена частота регистрации вне-печеночных проявлений у детей, больных хроническим гепатитом С и обоснована необходимость включения в алгоритм лабораторного обследования определение уровня ревматоидного фактора. Установлена роль эндогенной интоксикации в течении хронического гепатита С у детей и разработаны лабораторные критерии, позволяющие обосновать целесообразность патогенетической терапии, направленной на ее уменьшение, в том числе фитотерапии. Отработан и внедрен в практику у детей, больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение, персонифицированный метод подбора противовирусной терапии, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови, и установлена его эффективность. Доказано влияние длительной противовирусной терапии на иммунный статус детей, больных хроническим гепатитом С.

Практическая значимость работы. Доказательство роли эндогенной интоксикации в патогенезе хронического гепатита С у детей обосновывает необходимость обязательного включения спектрального анализа веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме и эритроцитах и их соотношения в алгоритм обследования больных хроническим гепатитом С для оценки степени эндогенной интоксикации и определения целесообразности проведения патогенетической терапии. Персонализированный способ подбора противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом С, ранее без эффекта получавших стандартное противовирусное лечение, позволяет усовершенствовать этио-тропную терапию, с целью снижения частоты рецидивов, что имеет важное медико-социальное значение.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику поликлинического отделения ФГУ НИИДИ г. Санкт-Петербурга, РИКБ г.Сыктывкар а, ОИКБ им.П авловского г.Белгорода, ДИБ г.Мурманска и используются для проведения лекционных и практических занятий на кафедре инфекционных заболеваний у детей ФПК и ПП СПбГПМА.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на XXX, XXXI итоговых научно-практических конференциях НИИДИ «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2008, 2009 гг); Международном Евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008 г); НПК врачей-инфекционистов (Казань, 2008 г); на VI, VII Конгрессах педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2007, 2008 гг); 7-ой Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (В.Новгород, 2009 г); Межрегиональной НПК «Актуальные вопросы профилактики и лечения инфекционных заболеваний у взрослых и детей» (Санкт-Петербург 2009 г); на 11 -ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009 г).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе: 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 7 - в материалах конференций.

Личный вклад автора. Автором осуществлялся клинико-диагностический мониторинг больных с хроническими вирусными гепатитами и отрабатывалась новая терапевтическая тактика. Автор принимал участие в выполнении лабораторных исследований, а также в подготовке проб крови. Лично участвовал в составлении плана и задач исследования, сборе медицинской информации, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов.

Заключение локального этического комитета. Данная работа обсуждена и получила одобрение локального этического комитета ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (протокол этического комитета №3 от 12.02.2008 года).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В патогенезе ХГС у детей и развитии внепеченочных проявлений имеет значение эндогенная интоксикация, оцениваемая по спектральным характеристикам веществ низкой и средней молекулярной массы крови, и иммунологическая дисфункция, нарастание которых являются прогностически неблагоприятными и могут служить основой для формирования тяжелых органных нарушений.

2. У детей с хроническим гепатитом С без эффекта от проведенной ранее противовирусной терапии персонифицированный подбор этиотропных препаратов, основанный на определении соотношения ББ/БН групп, позволяет достигнуть полной стабильной ремиссии в 62,5% и снизить частоту побочных эффектов в 2 раза.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической части и 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В ходе выполнения работы за период с 2007 по 2009 гг на базе поликлиники ФГУ «НИИДИ ФМБА России» в отделе вирусных гепатитов и заболеваний печени было проведено клинико-эпидемиологическое и лабораторное обследование 107 детей в возрасте от 3 до 17 лет, из которых 92 имели ХГС и 15 чел. - ХГВ. Этиология заболевания устанавливалась на основании выявления антигенов вирусов гепатита и специфических антител к ним в крови методом ИФА и обнаружению РНК или ДНК вирусов при помощи качественной или количественной реакции ПЦР.

В зависимости от проводимой терапии все пациенты были подразделены на 4 группы: IA группа (п=24) дети, больные ХГС, получавшие этиотропную персонифицированную ПВТ, подбор которой осуществлялся исходя из изучения влияния различных доз противовирусных препаратов "in vitro" на величину тиолдисульфидного соотношения крови больных (Патент РФ № 2150700, 10.06.2000). Тест на определение чувствительности к противовирусным препаратам проводился в лаборатории «Лаб.Оптима». Для этого к венозной крови детей добавляли препараты IFN-a в различных разведениях или комбинацию 2-х препаратов (сочетание препарата IFN-a с Рибамидилом и/или Циклоферо-ном), инкубировали в термостате в течение 1 часа, после чего происходило ге-молизирование эритроцитов. Далее как в контроле (кровь пациента + физиологический раствор), так и при присоединении лекарственных препаратов, с помощью спектрофотометрии изучалось содержание SH-, SS-групп, а также соотношение SH/SS. При этом уровень данного соотношения выше контроля рассматривался как положительный результат, а меньшее его значение - как отрицательная реакция на препарат. Из тестируемых доз выбирали ту, при которой коэффициент SH/SS, приближался к максимальным значениям.

Таким образом, выбор препаратов для лечения и их дозы осуществлялись исходя из результатов, полученных при проведении теста на чувствительность к противовирусным средствам у каждого конкретного пациента индивидуально. Для лечения 11 детей была использована монотерапия препаратами IFN-a (Альтевир Змлн. ME - 4 чел., Интераль Змлн. ME - 2 чел., Роферон А в дозах 1, 2 и 3 млн. ME - 5 чел.) и у 13 пациентов комбинированная схема лечения (Альтевир Змлн. ME + Рибамидил 600мг - 1 чел., Альтевир Змлн. ME + Рибамидил 800мг - 4 чел., Альтевир 3 млн. ME + Циклоферон 450мг - 1 чел., ИнтеральЗ млн. ME + Рибамидил 600мг - 1 чел., Роферон 1млн. ME + Рибамидил или Ре-бетол 600мг - 2 чел., Роферон 1млн. ME + Рибамидил 800мг - 1 чел., Циклоферон 450мг + Рибамидил 800мг - 2 чел.) Кратность и способ введения противовирусных средств осуществлялись согласно инструкции по их медицинскому применению: препараты IFN-a применялись подкожно (п/к) или внутримышечно (в/м), 3 раза в неделю, индуктор эндогенного интерферона - Циклоферон на начальных этапах лечения в/м, затем внутрь, также 3 раза в неделю и синтетический аналог нуклеозида - внутрь, ежедневно.

IIA группа (п=24), дети с ХГС (п=19) и ХГВ (п=5) получавшие патогенетическую терапию с проведением индивидуального подбора фитопрепаратов. Подбор осуществлялся с учетом характера жалоб, наличия сопутствующей патологии группой клинической и экспериментальной фитотерапии Института мозга человека РАМН им Н.П.Бехтеревой (руководитель д.м.н., О.Д. Барнау-лов). Использовали сухое сырье, применяемое внутрь ежедневно после предварительного настоя. Группы сравнения ПБ (п=29) и IIB (п=30), составили пациенты с ХГВ (п=5) и ХГС (п=24) леченые официнальными гепатопротекторами и дети с ХГВ (п=5) и ХГС (п=25) находившиеся в течении 6 месяцев под наблюдением без терапии. В состав IIB группы были отобраны только те больные, которые ранее получали ПВТ и/или им неоднократно проводились курсы

патогенетической терапии. Пациенты были сопоставимы по возрасту, этиологии и степени тяжести заболевания. Лекарственные средства промышленного производства применяли в форме драже (карсил) и раствора (хофитол, ЛИВ-52), внутрь, ежедневно. Курс лечения во IIA, IIB группах составлял 6 месяцев.

Кратность клинико-лабораторного мониторинга зависела от проводимой терапии (патогенетической, либо ПВТ) - через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев лечения, с последующим контролем через 6-12 месяцев после окончания терапии. Динамическое наблюдение осуществлялось не реже 3-х раз в год.

При оценке состояния детей учитывались жалобы, данные объективного осмотра. Особое внимание обращалось на выявление экстрапеченочных знаков, системных проявлений заболевания и наличие сопутствующей патологии.

Всем детям проведены клинико-биохимические, иммунологические исследования в отделе клинической лабораторной диагностики ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (руководитель отдела д.б.н. Алексеева Л.А.). С целью выявления синдрома цитолиза, холестаза, нарушений пигментного обмена и белково-синтетической функции печени проведены исследования аланин- и аспартата-минотрансфераз, щелочной фосфатазы, билирубина, общего белка с помощью автоматического биохимического анализатора «Hitachi 902» (Рош) с использованием унифицированных наборов фирмы «Human». Для определения белковых фракций применяли устройство - УЭФ-01 - «Астра». Наряду со стандартными биохимическими исследованиями, изучены спектральные характеристики ВНСММ в крови у 25 пациентов в динамике по методу М.Я. Малаховой (1995г.) в модификации (Л.А.Алексеева, 2006г.). Клинический анализ крови и общий анализ мочи определялись по общепринятой методике на приборах «Cell dyn 1800» и «Clinitek advantus». Определение данных показателей проведено в отделе клинической лабораторной диагностики ФГУ (руководитель вед.н.с., д.б.н., Л.А.Алексеева). Определение цитокинов (IL-4, TNF-а, IFN-а, IFN-y) и IgE выполнено стандартным методом твердофазного ИФА, с использованием тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест», ООО «Цитокин» (Россия). Исследование иммуноглобулинов IgM, IgG выполнено количественным иммуно-турбидиметрическим методом с использованием тест систем фирмы Sentinel (Италия). Исследование иммунного статуса выполнено в лаборатории иммунологических исследований ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (руководитель -д.м.н., профессор Г.Ф. Железникова).

Наряду с этим, определение в сыворотке крови уровня криоглобулинов по методу R.Pellicano (1999г.), ревматоидного фактора и аутоантител (ANA, AMA, SMA, LKM) проводилось на базе лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний СПбГМУ им. И.П. Павлова (руководитель к.б.н. С.В.Лапин), так же для оценки безопасности проведения ПВТ осуществляли исследование гормонов щитовидной железы - ТЗ, Т4, ТТГ и антител к ТПО.

Всем детям проводилось УЗИ брюшной полости в динамике на аппарате Siemens Sonoline G 60. Для определения степени фиброза печени 39 детям проведена эластография с помощью аппарата «FibroScan» в отделе функциональных и лучевых методов исследования ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (руково-

дитель - вед.н.с, д.м.н. В.Н.Команцев). Пяти подросткам выполнена пункцион-ная биопсия печени традиционным чрезкожным методом под контролем УЗИ. Использован индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R.Knodell (1981), оценка степени фиброза проводилась с учетом шкалы METAVIR.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, StatSoft Statistica v 6.0, использовались параметрические и непараметрические методы вариационной статистики. Проводился расчет следующих показателей: средних величин, стандартной ошибки, коэффициентов корреляций. Критерием статистической достоверности считалась общепринятая в медицине величина р<0,05.

Результаты исследования и их обсувдение

Особенности клинического течения хронического гепатита С >> детей.

Анализ возрастной структуры показал, что в наблюдаемой группе детей превалировали подростки (13 - 17 лет), которые составили 69,6%. Тогда как детей раннего возраста (до 3-х лет), среди больных ХГС, было всего 7,6%. При изучении сроков инфицирования выявлено, что практически половина пациентов (44,8%) имела длительность заболевания более 10 лет. Характер течения инфекции был первично-хроническим, так как ни один ребенок не имел указаний на ранее перенесенный острый гепатит, и заболевание выявлялось случайно. В процессе изучения эпидемиологических данных выявлено, что 31,6% составили, дети, рожденные инфицированными матерями. Ведущим источником (22,8%) инфицирования служили операции и гемотрансфузии, основная доля (82,6%) которых проведена в раннем детском возрасте (1996-1998 гг.). Инфицирование, в результате в/в употребления наркотических средств, установлено у 4,3%. Половой путь передачи установлен у одного ребенка с ХГС (1,1%), заражение вирусом гепатита С при проведении пирсинга также встречалось в 1,1% случаев. Достаточно большой процент (39,1%) составляли пациенты, сбор анамнеза у которых не позволил установить возможный источник инфицирования.

При анализе клинической картины выявлено, что те минимальные проявления заболевания, которые имели место в 40,2% случаев у больных с ХГС носили астеновегетативный (36,9%) и диспептический характер (27,2%) и являлись проявлением интоксикационного синдрома, а у ряда больных были связаны с сопутствующей патологией, поскольку у 39,1% детей встречалось поражение желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, гастродуоденит, дис-кинезия желчевыводящих путей - по 13,0%, желчнокаменная болезнь - 2,1%). Самочувствие у детей практически не нарушалось, жалобы выявлялись лишь при целенаправленном опросе. Важным моментом явилось изучение у детей частоты встречаемости внепеченочных проявлений ХГС, которое позволило обнаружить данные признаки в 13% случаев. Полученные данные отличаются от результатов у взрослых пациентов, у которых внепеченочные проявления

заболевания, составляют от 35 до 74%. Среди внепеченочных признаков у детей (по 26,7%) регистрировались кожные высыпания и артралгии, поражение щитовидной железы и почек выявлялись по 20%, миалгии регистрировались в 6,7%. В то же время, ревматоидный фактор определялся, с одинаковой частотой, как у детей, так и у взрослых - соответственно, в 7,6% и 10% случаев. По данным исследователей, изучавших внепеченочные проявления, появление и увеличение уровня ревматоидного фактора сопряжено с регистрацией внепеченочных проявлений при ХГС. Установлено, что с увеличением длительности болезни, возрастала и частота регистрации внепеченочных проявлений при ХГС (рис.1).

и длительность заболевания 1-5 лет одпительностьзаболеванияболее 5 лет

Рис. 1. Частота внепеченочных проявлений у детей, больных ХГС в зависимости от длительности заболевания

Интерес представляет вопрос о возможности проведения ГГВТ у больных с внепеченочными проявлениями. Проведенное исследование не позволило выявить связи между развитием внепеченочных проявлений и терапией ЮТ-а, так как среди наблюдаемых детей, ранее получивших курс ПВТ, внепеченочные проявления обнаружены лишь у одного ребенка подросткового возраста через 4 года после завершения курса, что является спорным моментов взаимосвязи развития системных проявлений с этиотропным лечением. Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная адекватная ПВТ не является триггером аутоиммунных процессов у детей.

Активность инфекционного процесса у больных ХГС определялась наличием репликации вируса, уровнем виремии, а также степенью выраженности синдрома цитолиза. Репликация вируса обнаружена у 90,2% больных. Наиболее часто (41,7%) у лиц, инфицированных НС- вирусом отмечен высокий уровень

виремии (более 1млн.МЕ/мл), средний (от 100 тыс. до 1млн.МЕ/мл) встречался у 37,5%, а низкую вирусную нагрузку (менее 100 тыс.МЕ/мл) имели 20,8% больных. Корреляции между уровнем виремии и появлением системных проявлений ХГС нами установлено не было. Выявлено превалирование (57,9%) 1в генотипа вируса гепатита С, За генотип составил 33,7%, 1а - 2,4%, а сочетание нескольких генотипов: 1а+1в, 1а+2, 1в+2, 1в+3а имело место в 4,8% случаев. У одного ребенка в ходе исследования генотип установить не удалось. Возможно, преобладание 1в генотипа обусловлено специфичностью отобранной группы пациентов, так как в ней преобладали дети, которым ранее была проведена ПВТ, но они имели либо ускользание ремиссии, либо не отвечали на лечение вовсе, а связь 1в генотипа вируса с низким ответом на ПВТ широко известна. Среди пациентов с системными проявлениями За и 1Ь генотип выявлялся, практически, с одинаковой частотой (соответственно 41,7% и 50,0%).

Кроме клинического обследования всем детям для оценки изменения размеров печени, ее структуры, состояние кровотока, а также степени выраженности соединительной ткани проводилось УЗИ брюшной полости. Достаточно часто (24,2%) отмечалась лишь умеренная гепатомегалия и изменения со стороны желчного пузыря в виде деформации, уплотнения стенок и/или изменения размеров органа. УЗИ - признаков фиброза и портальной гипертензии у данной группы пациентов зарегистрировано не было.

Анализ 5 пункционных биоптатов подростков с ХГВ и С, инфицированных в раннем возрасте, показал, что несмотря на длительность заболевания у них регистрировалась низкая или умеренная активность процесса (ИГА 3-7 баллов) с признаками фиброза F0-1. Принимая во внимание малое количество проведенных пункционных биопсий и то, что УЗИ исследование не может в полной мере отразить все морфологические нарушения печени, в частности степень фиброза, 13 больным с ХГВ и 26 - с ХГС была осуществлена непрямая эласто-графия с использованием аппарата «FibroScan». Длительность заболевания детей была от 5 до 18 лет. Оценка степени фиброза проводилась с учетом шкалы МЕТА VIR. Результаты данного исследования, средние показатели которого представлены в табл. 1 показали, что ни у одного больного не было зафиксировано наличия цирротических изменений. Хотя у одного пациента с ХГВ 17 лет, инфицированного в возрасте 1 года, имеющего нормальный уровень АлАТ (24,0 Ед/л) показатель (11,7 кПа) соответствовал F3. Зафиксирован фиброз 1 степени еще у двух пациентов с ХГВ и у одного с ХГС. Уровень биохимической активности у данных больных был в пределах нормы, а длительность болезни составляла 14, 18 и 11 лет. Средний показатель эластографии всей обследуемой группы - 4,6±0,2 кПа соответствовал рангу F0. Таким образом, по результатам непрямой эластографии у пациентов с ХГВ и ХГС со средней продолжительностью заболевания 10,1±0,6 лет выявлены признаки фиброза печени у 10% больных, что подтверждает низкие темпы прогрессирования фиброза у лиц, инфицированных в раннем детстве.

Таблица 1

Результаты эластографии детей, больных хроническими вирусными

гепатитами

Длительность болезни (в годах) Уровень АлАТ (Ед/л) Средний показатель эластографии(кПа)/ стадия фиброза по МЕТА VIII Число больных с фиброзом (стадия фиброза по МЕТАУГО.)

хгв (п=13) 10,0±1,2 44,3±9,7 5,3±0,5/Р0 2 (Б1) 1 <ТЗ)

ХГС (п=2б) 10,2±0,8 54,9±7,8 4,3±0,1/Р0 1(П)

Всего (п=39) 10,1±0,6 51,4±6,1 4,6±0,2/Р0 4 - (Н, РЗ)

Результаты биохимического и иммунологического обследования при хроническом гепатите Су детей.

Стандартные биохимические исследования позволили установить, что ци-толитический синдром, как и клиническая симптоматика, у обследованных детей был выражен достаточно слабо - в основном регистрировалась минимальная (30,4%) и низкая (12,0%) биохимическая активность, а в 56,5% случаев у больных ХГС отмечались нормальные показатели печеночных ферментов. Умеренная активность зафиксирована лишь у одного больного с ХГС в виде увеличения АлАТ до 300 Ед/л, тогда как гиперферментемия >7-10Ы (выраженная активность) не встречалась ни в одной из групп. У больных с внепеченочными проявлениями одинаково часто (в 50% случаев) регистрировались минимальная (уровень АлАТ в 1,5-2 раза выше нормы) и низкая (уровень АлАТ в 2-5 раз выше нормы) биохимическая активность. Незначительное нарушение пигментного обмена - гипербилирубинемия (до 1,5 норм) отмечена у 3,2%. При исследовании белково-синтетической функции печени наблюдались признаки диспротеинемии (гипоальбуминемия, гипергаммашобулинемия) в 44,5% случаев. Уровень общего белка колебался в пределах нормы, и его среднее значение составило 73,8±0,73 г/л.

Наряду со стандартными биохимическими исследованиями проведен анализ лабораторных показателей тяжести эндогенной интоксикации по спектральным характеристикам ВНСММ в плазме и эритроцитах крови. Суммарное содержание ВНСММ плазмы и эритроцитов крови и их соотношение (коэффициент распределения) сопоставляли с длительностью и активностью патологического процесса. У всех обследованных больных выявлены лабораторные признаки эндогенной интоксикации в виде увеличения ВНСММ плазмы в 1,6 раза, а эритроцитов в 1,3 раза по сравнению с нормой (табл.2.). Коэффициент распределения, характеризующий детоксикационные возможности системы крови, был также увеличен у детей с ХГС в 1,3 раза. Выявлены различия в

уровне ВНСММ у больных в зависимости от генотипа НС-вируса. При инфицировании 1в генотипом средний уровень ВНСММ плазмы был выше, чем при генотипе За (12,4±0,96 у.е., и 10,17±0,86 у.е. соответственно). У больных с длительностью болезни 10 лет и более, зарегистрирован достоверно увеличенный уровень ВНСММ плазмы и К распределения, по сравнению с пациентами, у которых длительность болезни была менее 10 лет (табл. 2.).

Отмечена тенденция к нарастанию ВНСММ эритроцитов у больных со сроком заболевания от 1 года до 5 лет, возможно, это повышение на ранних стадиях болезни связано с компенсаторным увеличением сорбционной способности гликокаликса эритроцитов. При анализе спектральных характеристик ВНСММ крови в зависимости от биохимической активности процесса отмечена тенденция к увеличению ВНСММ плазмы и коэффициента распределения у детей, которые имели концентрацию АлАТ в 1,5-2,5 раза выше нормы.

Таблица 2

Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы при ХГС у детей с различной длительностью заболевания

Количество обследованных больных (п) Средние значения показателей эндогенной интоксикации (М ± ш) у.е.

ВНСММ плазмы ВНСММ эритроцитов К распределения

Норма 16 7,24±0,48 20,14±0,89 0,35±0,03

Дети с ХГС 25 11,57±0,57* 25,56±0,79* 0,46±0,02*

Распределение по группам в зависимости от длительности заболевания

1-5 лет 6 9,81±0,65** 27,08±2,02 0,38±0,04**

5-9 лет 10 10,55±0,63** 24,77±0,72 0,42±0,03**

10-17 лет 9 13,87±0,99** 25,42±1,6 0,55±0,03**

* - р < 0,05 в сравнении с нормой

* * - р < 0,05 между группами детей, больных ХГС 10-17 лет и с более коротким сроком инфицирования (1-5 лет и 5-9 лет)

При анализе уровня основных цитокинов у детей больных ХГС с внепе-ченочными проявлениями выявлена инверсия баланса ПТЧ-у/ТЬ4, угнетение продукции 1НЧ-у и усиление синтеза 1Ь-4. Однако наряду со стимуляцией ТЬ-4 увеличивалась выработка и ГТЫ-а и Т№-а. Синтез последнего цитокина настолько активизировался, что превышал уровень ТЫБ-а у здоровых детей в 50100 раз (табл. 3.). По-видимому, стимуляция синтеза ЮТ-а, П-ТС-а, 1Ь-4 была обусловлена воспалительным процессом, происходящим не в печени, а в других органах и системах. Установлено умеренное повышение уровней иммуноглобулинов - 1§М до 1,2±0,07 г/л (при норме 1,06±0,09 г/л), ДО до 11,7±0,06 г/л (при норме 8,9±0,03 г/л) и 1уЕ до 142,8±4,6 кЕ/мл (при норме 100,0±32,0 кЕ/мл)

у детей с внепеченочными проявлениями, что как и индекс ПТЧ- у/ 1Ь-4 указывает на активацию гуморального ответа организма. У детей, длительно болеющих ХГС без внепеченочных проявлений, неспецифический гуморальный ответ практически не отличался от такового у здоровых детей.

Таблица 3

Уровни цитокинов у детей, больных ХГС с внепеченочными проявлениями и без них

Показатели норма (п=10) ХГС с внепеченочными проявлениями (п=12) ХГС без внепеченочных проявлений (п=41)

TNFa (пг/мл) 19±4 1950±97*, ** 226±46**

IFNa (пг/мл) 9,9±7,1 456,0±20* 5,9±8,6

IFNy (пг/мл) 92±24 18,4±3,4*,** 67,25±12,8**

IL4 (пг/мл) 51±7 894±53*,** 173±36**

IFNy/ IL4 0,02 0,38

* - р<0,05 в сравниваемых показателях

** - р<0,05 в сравнении с нормой

Терапия хронических вирусных гепатитов у детей.

С целью оптимизации лечения хронического гепатита С у детей, ранее получавших противовирусные препараты отработаны различные варианты персонифицированного подбора этиотропной и патогенетической терапии.

Проведенный скрининг противовирусных препаратов позволил определить для каждого больного индивидуально оптимальный препарат среди конкурирующих, оптимальную дозу препарата, оптимальную комбинацию препаратов. У большей части пациентов (66,6%) выявлена чувствительность к трем и более изучаемым дозам или комбинации нескольких препаратов. Положительный тест на чувствительность к двум дозировкам отмечен у 5 больных (20,8%), а к одной - всего у 3 пациентов (12,5%). Чувствительных ко всем дозам или нечувствительных ни к одному препарату пациентов не было. При сопоставлении результатов тестирования с генотипированием HCV, проведенного всем наблюдаемым пациентам, не было выявлено отличий чувствительности у больных с генотипом Ib, в сравнении с пациентами, имеющих другие генотипы. Отмечена высокая (79%) частота выявления чувствительности к препаратам отечественного производства, превышающая таковую к зарубежным противовирусным средствам (54,02%), что является существенным в снижении затрат на проведение лечения. Чувствительность 40,6% пациентов к малым дозам IFN-a (1 и 2млн МЕ) сопоставима с терапевтической дозой в Змлн. МЕ.

Оценены результаты тестирования чувствительности комбинированных схем лечения, как к отечественным, так и к импортным противовирусным средствам. Более трети пациентов имело чувствительность в составе монотерапии. Таким образом, для лечения детей, больных ХГС нами были использованы схемы как моно- (45%), так и комбинированной терапии (54% детей).

В результате исследования установлено, что при индивидуальном подборе противовирусных средств для лечения ХГС у детей, ранее получавших этио-тропную терапию, ранний вирусологический ответ (РВО) - нормализация уровня активности трансаминаз и/или исчезновение RNA HCV через 12 недель от начала терапии составил - 66,6%. Сохранение нормализации биохимического и вирусологического ответа к моменту окончания лечения, то есть полная первичная ремиссии (ППР) зарегистрирована у 70,8% пациентов. Неполная (биохимическая) первичная ремиссия зафиксирована у одного пациента. Частота полной стабильной ремиссии (ПСР) - сохранение биохимического и вирусологического ответа через 24 недели и более после окончания лечения составила 62,5% . Среди всех детей, у которых зафиксирована полная стабильная ремиссия, отмечался ранний вирусологический ответ и регистрировалась полная первичная ремиссия. В то же время при наличии быстрого вирусологического ответа у всех пациентов была достигнута только полная первичная, но не полная стабильная ремиссия, так как у 2 детей, имевших авиремию через 4 недели от начала лечения, наблюдалось ускользание ремиссии через 3 месяца после прекращения курса лечения. Подтверждена зависимость эффективности ПВТ от генотипа HCV. Самый высокий процент ПСР был зарегистрирован при За генотипе вируса - 66,7%, тогда как при 1в генотипе он составил 58,3%.

Немаловажным явилось и то, что в 40,6% случаев пациенты получали более низкие дозы препаратов по сравнению со стандартной схемой, и видимо именно в связи с этим отмечалось снижение частоты и длительности проявления побочных эффектов ПВТ в противовес общепринятым стандартам дозирования. Хотя гриппоподобный синдром и встречался в 90%, но его продолжительность не превышала 1-2 недель, тогда как при стандартных схемах эпизоды гипертермии нами отмечались до 3-4 недель. Лихорадка хорошо купировалась приемом жаропонижающих средств. Головные боли беспокоили в основном подростков и встречались в 16,6% случаев. Как и при стандартных дозах, достаточно часто отмечались артралгии - 20,8 %. Аллергическая реакция в виде экзантемы зафиксирована у 1 пациентки, получавшей Альтевир Змлн. МЕ + Ри-бамидил 800мг/сут. Указанные нежелательные реакции на препараты не требовали их отмены, и терапия была продолжена на фоне приема сорбентов и анти-гистаминных средств. Аллопеция и снижение массы тела встречались с одинаковой частотой - 8,3%. Других побочных эффектов, таких как цитопения, ми-алгии, широко встречающихся при обычных схемах дозирования, зарегистрировано не было. Таким образом, в ходе терапии индивидуально подобранными противовирусными средствами, отклонений, требующих полного прекращения лечения или редукции дозы препаратов не было. Не отмечено и обострений сопутствующей хронической патологии.

Индивидуально подобранные противовирусные средства оказались эффективны при ХГС у детей, ранее получавших этиотропное лечение, так как обеспечили высокую частоту (70,8%) как ППР, так и достижение полной стабильной ремиссии (62,5%). ПВТ была менее результативна при 1в генотипе HCV, что не противоречит данным, опубликованным в научной медицинской

печати. Побочные эффекты были не выше, встречающихся при применении стандартных доз и не требовали отмены лечения.

Интоксикационный и пирогенный эффекты, которые отмечаются при введении всех экзогенных ОТЧ, являются следствием действия провоспалитель-ных цитокинов. Естественным результатом такого лечения является повышение уровня №N-0! в крови больного, независимо от конечного исхода ПВТ. Какова длительность этой циркуляции и влияет ли избыточная циркуляция цитокинов на частоту внепеченочных проявлений не известно. В связи с этим на протяжении 3-х лет нами была прослежена динамика уровней ШИ-а, ШЫ-у и 1Ь-4 у больных ХГС, получивших полный 12-месячный курс монотерапии 1РЫ-а. В исследование было включено 19 детей, не ответивших на ПВТ (с отсутствием первичной и/или стабильной полной ремиссии). Было установлено, что спустя 2 года после окончания ПВТ сохранялся повышенный уровень ПРЫ-а, превышающий нормальные показатели в 4 и более раза (табл.4.). Отчетлива тенденция к снижению ТЫ-клеточного иммунного ответа, о чем свидетельствовало продолжающееся выравнивание коэффициента соотношения ТЫ/ТЬ2, происходящее уже в более отдаленное время (с 0,4 до 0,9).

Таблица 4

Динамика уровня цитокинов №N-0, №N-7 и 1Ь-4 у детей, больных ХГС, при лечении препаратами №N-0 (п=19 чел.)

Период 1ТО-а ПТЧ-у 1Ь-4 ШЫ-у/ 1Ь-4

обследования пг/мл

До лечения 3,1±1,8 13,9±5,9 25,2±8,4 0,4

После окончания 182±39* 66,0±15,0* 81,4±9,8* 0,8

терапии

Через 6-9 мес. по- 164±33,7* 78,0±13,0* 133,4±12,3* 0,6

сле терапии

Через 2 года после 45,8±9,3* 13,5±3,1 15,0±4,2 0,9

терапии

* - р<0,05 в сравнении с нормой

Учитывая у детей наличие изменений метаболического профиля, актуальным оставался вопрос их коррекции пациентам, у которых невозможно проведение (по различным показаниям) ПВТ и у лиц, не ответивших на проведенную раннее стандартную ПВТ. Одним из оптимальных путей коррекции является применение фитопрепаратов.

На фоне лечения индивидуально подобранного фитосбора у пациентов НА группы отмечалось улучшение общего самочувствия, снижение (до 4,2%) частоты выявления астено-вегетативного и диспептического синдромов, уменьшение (в 2 раза) регистрации острых респираторных заболеваний, купирование явлений энкопреза, тогда как в группах ПБ и ПВ частота выявления ас-

тено-вегетативного и диспептического синдромов оставалась прежней (табл.5). В ходе мониторинга нежелательных явлений на фоне проводимой терапии, во ПА группе у одного ребенка была выявлена аллергическая реакция в виде экзантемы. Данный пациент был исключен из исследования. После отмены терапии аллергические проявления купировались. В 80% отмечался диуретический эффект трав. Других нежелательных реакций зафиксировано не было. Частота выявления сопутствующей патологии у больных ПА, ПБ и ПВ групп была выше (79,2%), чем у детей, которым проводилась индивидуальная ПВТ (41,7%). По-прежнему преобладали заболевания ЖКТ - 42,1%, такие как хронический гастрит, гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП). Аллергические проявления встречались у 10,5% детей до начала лечения, также регистрировались частые простудные заболевания, желчнокаменная болезнь (ЖКБ), энкопрез, хронический рецидивирующий папилломатоз гортани, гидронефроз, сахарный диабет, врожденный порок сердца, глаукома.

Таблица 5

Частота регистрации клинических проявлений (%) у больных хрониче-

скими вирусными гепатитами при различных схемах терапии

Клинические симптомы Частота регистрации симптомов

До терапии После терапии

ПА (п=24) ПБ (п=29) ПВ (п=30) ПА (п=24) ПБ (п=29) ПВ (п=30)

1. Астено- вегетативный синдром 45,8* 31,0 26,6 4,2 34,4 40,0

2.Диспептический синдром 41,6* 27,52 23,3 4,2 31,0 33,3

3. Гепатомегалия 29,1 27,5 23,3 33,3 24,1 26,6

4. Спленомегалия 4,2 0 0 4,2 0 0

* - р < 0,05 в значениях до и после лечения

В группе ПБ так же регистрировались хронические гастриты, гастродуо-дениты, ДЖВП (43,7%), ОЛБЛ (18,7%), гемофилия, психические заболевания, хронический аднексит, ВИЧ-инфекция, туберкулез отмечены по 6,2%. Аллергических проявлений в данной группе больных не наблюдалось. Среди детей, находящихся под наблюдением без терапии частота сопутствующей патологии была в 2-2,5 раза ниже, чем в двух предыдущих группах, но лидирующую роль по-прежнему оставляла за собой патология желудочно-кишечного тракта (до 77,8%), в 11,1% зарегистрирована ЖКБ и один больной имел хронический рецидивирующий папилломатоз гортани.

Жалобы носили астено-вегетативный или диспепсический характер и не редко были связаны с сопутствующей патологией. Наиболее часто (до 39,7 %)

отмечались: слабость, быстрая утомляемость, тошнота, изжога, ощущение тяжести в правом подреберье, эпизодические боли в животе.

Установлено, что цитолитическая активность в ходе лечения у пациентов IIA группы снижалась к моменту окончания терапии, хотя превышение нормальных значений сохранялось (АлАТ 85,4±9,3 Ед/л в начале лечения и 55,3±6,9 Ед/л после). В группе ПВ отмечено достоверное увеличения показателя цитолиза за период наблюдения. Средний уровень билирубина не выходили за пределы нормальных значений до и после лечения во всех трех группах сравнения, тогда как у отдельных больных, ПБ (3,4%) группы и IIB (3,3%) отмечалась гипербилирубинемия до 1,5 норм, степень выраженности которой за период исследования не изменялась. Во всех 3-х группах с частотой 43,7%, 51,7% и 26,7% соответственно выявлены умеренные признаки диспротеинемии на старте терапии. Хотя, средние значения гамма-глобулинов во всех группах как до, так и после лечения колебались от 18±0,8% до 20,1±0,5%, т.е. у верхней границы нормы. Максимальные (до 23-25%) цифры имели больные ХГС с длительным сроком инфицирования более 10 лет, тогда как у пациентов инфицированных менее 5 лет назад признаков гипоальбуминемии или гипергаммагло-булинемии не наблюдалось. При изучении белково-синтетической функции печени статистически достоверных различий между началом и окончанием терапии не получено ни в одной из исследуемых групп. Анализ спектральных характеристик ВНСММ, изученных у 12 больных, получавших индивидуально подобранный фитосбор, выявил в 58,3% случаев положительную динамику ВНСММ крови, что свидетельствовало об уменьшении выраженности эндогенной интоксикации в процессе фитотерапии этих больных. Важно отметить, что ухудшения общего спектра ВНСММ крови входе наблюдения не зафиксировано ни у одного пациента.

Достоверной разницы между частотой регистрации фазы репликации вируса до и после лечения в группе детей, получавших индивидуальную фитотерапию, не обнаружено (соответственно 100% и 91,6±5,7%). Хотя у 2 (10,5%) пациентов с ХГС с вирусной нагрузкой 53 100 ME/мл и 154 000 ME/мл до лечения, в конце терапии RNA HCV находилось на неопределяемом уровне. В группе детей, наблюдавшихся без терапии, так же отмечено незначительное снижение частоты репликативной фазы (56,6±9,0% и 53,3±9,1%), поскольку у одного (4%) пациента с ХГС и низкой вирусной нагрузкой произошла негати-вация RNA HCV. У больных как ХГВ, так и ХГС, получавших официнальные гепатопротекторы число лиц, имеющих репликативную фазу, в ходе терапии не изменялось (составив до и после лечения 60,0±21,9% при ХГВ и 95,8±4,0% при ХГС).

Изучение иммунологических показателей (IFN-a, IFN-y, IL-4 и IFN-y/IL-4) больных IIA группы выявило, что все они имели достаточно высокий исходный уровень IFN- а. Этот факт может быть объяснен тем, что дети из данной группы все ранее получали препараты IFN-a или индуктор интерферона. В ходе проведения фитотерапии, значимого изменения изучаемых показателей не

происходило (табл. 6.). Можно лишь отметить тенденцию к снижению всех показателей и к росту коэффициента между цитокинами ТЫ - и ТЬ2-ответа.

Таблица 6

Динамика уровня цитокинов №N-0,1РК-у и 1Ь-4 у детей, больных ХГС, на фоне проведения фитотерапии (п=19 чел.)

Период обследования ПТС-а | ПТМ-у | 1Ь-4 | ^N-7/ 1Ь-4

пг/мл

До фитотерапии 31,3±8,1 17,8±5,3 22,7±5,8 0,78

После фитотерапии 23,4±5,7 15,6±4,6 16,0±5,2 0,95

Однако группа обследованных больных не в полной мере была однородной, в нее вошли дети как с высоким уровнем ГТО-у, так и с низким (или нормальным). В группе с высоким уровнем №N-7 изначально близкое к норме соотношение П"Ы-у/ТЬ-4 1:1 в ходе лечения не менялось. У больных, с исходно более низкими показателями ШЫ-у, имелась тенденция к угнетению синтеза 1Ь-4, что восстанавливало баланс ТЬ1/ТЬ2-клеток. Несмотря на наличие изменений уровня цитокинов при фитотерапии, они были несравнимо менее выражены, чем при ПВТ, существенно не влияли на иммунный ответ и активность вирусного процесса.

Полученные данные еще раз подтверждают, что фитотерапия оказывая свое действие, мягко влияет на иммунологическую реактивность, что, безусловно, может проявляться снижением воспалительной активности в печени, а также восстановлением нарушенных функций других органов и систем.

Таким образом, применение фитотерапии у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С патогенетически обосновано и способно уменьшать биохимическую активность инфекционного процесса, но не приводит к эради-кации возбудителя. Назначение фитосредств целесообразно пациентам, имеющим ограничения для назначения стандартных противовирусных препаратов, или не ответившие на них, в период ранее проводимого лечения.

ВЫВОДЫ

1. У детей, больных хроническимим гепатитом С, несмотря на высокую частоту репликации вируса (90,2%), заболевание характеризуется малосимптом-ными клиническими проявлениями, отсутствием биохимической активности у 56,5%) больных, медленно прогрессирующим характером течения и развитием внепеченочных проявлений в 13,0% случаев через 5-10 лет от начала заболевания.

2. В патогенезе хронического гепатита С у детей имеет значение эндогенная интоксикация, выраженность которой коррелирует с длительностью процесса. Увеличение уровня ВНСММ плазмы в 1,9 раза, а коэффициента распределения в 1,4 раза по сравнению с нормой является прогностически неблаго-

приятным и указывает на снижение детоксикационных возможностей крови, требующих терапевтической коррекции.

3. У детей с ХГС выявляются изменения гуморального и цитокинового статуса, характеризующиеся умеренной продукцией Ig М, G, Е, активацией синтеза TNF-a, IL-4, снижением IFN-y (соответственно в 12, 4 и 1,7 раза в сравнении с нормой) и инверсией коэффициента IFN-y /IL-4 до 0,38 (при норме 1,8). При развитии внепеченочных проявлений регистрируется прогресси-рование цитокиновой дисфункции с резкой стимуляцией не только TNF-a, IL-4, но и IFN-a (в 77, 9 и 20 раз), а также подавление выработки IFN-y со сдвигом баланса IFN-y/IL-4 до 0,02 в сторону ТЬ2-ответа.

4. Для оптимизации терапии детей с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на противовирусное лечение, отработана тактика персонифицированного подбора этиотропных препаратов на основе определении тиолди-сульфидного соотношения: оптимальным лекарственным средством и его дозой является препарат, вызывающий максимальное увеличение тиолди-сульфидного соотношения (в 1,5-2 раза по сравнению с контролем), при его тестировании in vitro.

5. Применение персонифицированной этиотропной терапии у детей, больных ХГС с неэффективным ранее противовирусным лечением, позволяет повысить частоту полной первичной и полной стабильной ремиссии до 70,8% и 62,5%, соответственно, снижая в 2 раза регистрацию побочных эффектов. Применение индивидуально подобранной фитотерапии улучшает клиническое состояние больных, снижая в 10,9 раз (с 45,8% до 4,2%) частоту выявления астено-вегетативного и диспептического синдромов, уменьшая (в 1,5 раза) биохимическую активность, не оказывая влияния на репликацию вируса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления системных нарушений при ХГС у длительно болеющих детей в возрасте старше 10-12 лет необходимо расширение лабораторного клинико-биохимического обследования, с включением в алгоритм обследования определения уровня IgE, антител к щитовидной железе, ревматоидного фактора, ВНСММ плазмы и эритроцитов крови.

2. Обнаружение уровня ВНСММ плазмы выше 9 у.е., эритроцитов - более 22 у.е. и коэффициента распределения крови более 0,4 у.е., у детей, больных хроническими вирусными гепатитами, в том числе с минимальными клиническими проявлениями заболевания и нормальной биохимической активностью, указывает на наличие эндогенной интоксикации и необходимость проведения патогенетической терапии фитосборами.

3. Для повышения эффективности терапии детей, больных ХГС, ранее получавших противовирусную терапию, рекомендован способ индивиду-

ального подбора противовирусных средств, основанный на определении тиолдисульфидного равновесия. Оптимальным является максимально отличающееся от контрольных значений соотношение SH/ SS.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горячева Л.Г. Цитокиновый статус детей, больных острыми и хроническими гепатитами В и С и его динамика при проведении противовирусной терапии / JI. Г. Горячева, Г.Ф.Железникова, Д.К.Васильева, И.В.Шилова // Матер. НПК «Интерферону -50 лет»,- М., 2007,- С.296-297.

2. Васильева Д.К. Ретроспективная оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у детей, пути оптимизации лечения // Матер. НПК с междунар. Участием,- Харьков, 2008.- С.81-82.

3. Васильева Д.К. Эффективность противовирусной терапии и способы ее совершенствования у детей при хроническом вирусном гепатите С / Д.К. Васильева, Л.Г.Горячева, И.В.Шилова, И.В.Волчек // Матер, междунар. евроазиатского конгресса по инфекционным заболеваниям,- Витебск, 2008,-С.25-27.

4. Алексеева Л.А. Значение эндогенной интоксикации в патогенезе хронических вирусных гепатитов у детей / Л.А.Алексеева, Д.К.Васильева, А.Л.Мукомолова, Т.В.Бессонова // Матер. НПК «Болезни печени в клинической практике», с междунар. Участием,- Харьков, 2009,- С. 30-31.

5. Васильева Д.К. Особенности течения вирусного гепатита С в детском возрасте и подходы к лечению / Д.К.Васильева, Л.Г.Горячева, Л.А.Алексеева, Н.В.Рогозина // Матер. 7-ой Российско - итальянской НПК «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций».- В. Новгород.- 2009.-С.ЗЗ-38.

6. Алексеева Л.А. Роль эндогенной интоксикации в течение хронических гепатитов у детей / Л.А.Алексеева, Д.К.Васильева // Сбор. науч. матер. 3 Рос.форума «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний»,- СПб., 2009,- С. 8.

7. Васильева Д.К. Персонифицированная терапия хронического гепатита С у детей // Мир вирусных гепатитов,- 2009. №4,- С.22-23.

8. Васильева Д.К. Новые аспекты в лечении хронического гепатита С у детей / Д.К.Васильева, Л.Г.Горячева, АЛ.Мукомолова, М.Я.Котив // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова.-2009.- № 1.- С. 160-163.

9. Васильева Д.К. Способ оптимизации терапии хронических вирусных гепатитов у детей / Д.К.Васильева, Л.Г.Горячева, М.Я.Котив, Л.А.Алексеева, Т.В.Бессонова // Фундаментальные исследования,- 2011.-№3.- С. 49-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МЕ - международные единицы

ПВТ - противовирусная терапия

ПСР - полная стабильная ремиссия

ППР - полная первичная ремиссии

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТПО - тиреопероксидаза

ТЗ -трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГ - хронический гепатит

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

№N-0! - альфа-интерферон

НВУ - вирус гепатита В

НСУ - вирус гепатита С

Подписано в печать 16.05.11 Формат 60x84'/i6 Цифровая Печ. л. 1.5 Уч.-изд.л. 1.5 Тираж 100 Заказ 08/05 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 8)