Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комплексное лечение рака орофарингеальной области III-IV стадии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ МОСКОВСКИЙ- НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ и ХИРУРГИИ

на правах рукописи УДК 616.31./.321-006.6:615.849-059

ДОБРОВОЛЬСКАЯ НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

Комплексное лечение рака орофарингеальной области Ш-1У стадии

14.00.19.-Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14-Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993.

<У /• • у ■.

4X3' Н' /У)

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ РФ ( директор д.м.н.. .профессор В.П.Харченко)

Научные руководители: д.м.н., профессор В.П. Харченко

д.м.н. Э.К.Возный

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор Ю. И. Воробьев

д.м.н., профессор В.И.Борисов

Ведущая организация: Российская медицинская академия

им.И.М.Сеченова

Защита состоится " 1993г. в !_!_ часов на заседании

специализированного совета Д 084.07.01 при -Московском науч но-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ РФ (117837 .Москва, Профсоюзная ул.д.86)

С диссертациенй можно ознакомиться в библиотеке МНИИДиХ

Автореферат разослан

Ученый секретарь

специализированного ученого совета к.м.н. Е.М.Политого

Актуальность темы.

Терапия местно-распространенного рака слизистой полости ¡та и глотки является одной из наиболее актуальных проблем сов-юменной онкологии.

Это объясняется тем, что в последние годы отмечается тенденция к повышению заболеваемобти опухолями данных локализаций, i следовательно, возрастание количества пациентов, у которых те при первичном обращении к врачу диагностируется злокачест-¡енныП процесс, соответствующий III или IV стадии. (Thompson ,.W. 1989, Shan 1990.)

Несмотря на значительные успехи хирургического лечения, юстшхения в области лучевой терапии, остается большая группа [ациентов, которым из-за распространенности первичной опухоли ювозмонио планировать и реализовать радикальное лече-ше. (Al-Sarraf 1990)

В то же время, около 75,0-90,Ю% первичных больных посту-гает на лечение уже с III-IV стадиями заболевания.

Среди пациентов с эпителиальными опухолями соответсвую-щми градации TINO» облучение позволяет достичь излечения у 19,7%, то время как у 60.0-84,0% больных с местнораспростра-[енным процессом оно оказывается неудачны^ и пятилетняя выжи-¡аемость не превышает4 20,0-30,0%.(Zajusz . 1988,Luslnchl 989,Al-Koralnl 1988)

Даже в случае 'успеха лучевой терапии у больных с поздними тадиями дифференциированного рака остаются высокими как коли-:ество рецидивов, так и смертность уже в течение первого года :осле окончания лучевого лечения .

Лучевая терапия дает возможность добиться излечения пер-

- г -

винной опухоли и регионарных метастазов у пациентов-с малодиф ференциированными опухолями, однако, уже в течение 12-18 меся цев после ее окончания выявляются отдаленные метастазы. '

Последние годы большое внимание уделяется разработке ком бинированных и комплексных программ лечения этой категори больных, с целью улучшения непосредственных результатов лече ния и продлению безрецидивного периода.

Наибольшая эффективность в лечении местнораспространеннс го рака достигается при использовании индукционной химиотера пни,задачей которой является уменьшение обьема первичной ощ холи с целью большего успеха в последующем локальном лечен* дифференциированного рака, а также профилактика отдаленно1 метастазирования при малодифференциированных опухолях.

В течение последнего десятилетия проводятся исследован! по использованию различных режимов и доз цисплатины и 5-фтор; рацила , на первом этапе комплексного лечения-местнораспрос раненных плоскоклеточных опухолей головы и шеи.

Цель исследования.

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов тер. пии , увеличение продолжительности жизни больных раком полос рта и глотки П1-1У стадии при использовании химиотерапии пр паратами 5_-фторурацил в режиме внутривенной инфузии и циспл тин ( платидиам) на первом этапе комплексного лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность химиотерапии препаратами 5-фто-рацил в режиме внутривенной инфузии и платидиам на первом апе комплексного лечения у больных с местнораспространенным ком полости рта и глотки.

2. Провести.анализ токсических реакций и методов их кор-кции при использовании химиотерапии 5-фторурацилом в режиме

г-

утрйвенной струйной инфузии и • платидиамом, а также оценку ложнений при одновременной реализации' лекарственного лечения внутритканевого облучения.

3. Опредилить чувствительность опухолей полости рта и отки различной степени дифференцировки и их метастазов в ре-онарных областях к лекарственной терапии в данном режиме.

4. Оценить суммарный эффект терапии при одновременном оведении лекарственного лечения и внутритканевого гамма-об-чения в рамках сочетанной лучевой;терапи.

5. Изучить влияние химиотерапии на время появления, выра-

I

нность и длительность осложнений при последующем лучевом ле~

нии и методы возможной коррекции лучевых реакций. »

Научная новизна. ,

Впервые дана оценка эффективности и токсичности комп-ксного лечения с использованием на первом этапе химиотерапии епаратами 5-фторурацил в режиме внутривенной инфузии с следующим однократным введением платидиама, и лучевым лече-:ем на втором этапе.включающим сочетанную лучевую терапию, у льных с местнораспространенным раком полости рта и глотки, торым ранее радикальное лечение не планировалось.

Изучена эффективность и токсичность одновременной реализации внутритканевого облучения и лекарственной терапии в этом режиме.

Выявлено влияние лекарственной терапии на выраженность и длительность лучевых осложнений.

Практическая значимость и реализация результатов.

Значение работы для практического здравоохранения опреде ляется наличием большого количества больных, страдающих рако полости рта и глотки III и IV стадии, которым из-за местной распространенности процесса не может быть реализована радикальная программа лечения.-

Метод внутривенного струнного введения 5-фторурацила и платидиама на I этапе комплексного лечения может быть применен в условиях онкологических диспансеров для лечения этогс контингента тяжелых больных.

Применено комплексного лечения , с противоопухолевой лекарственной терпаией на I этапе позволяет значительно повысит! число вылеченных больных , увеличить продолжительность их активной жизни, улучшить ее качество, вернуть к трудовой деятельности значительное число пациентов, что имеет важное социальное значение.

Апробация работы состоялась 30 июля 1993 года на научно-практической конференции МНИИДиХ МЗ РФ.

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Материалы исследования докладывались на заседании осковского научного общества рентгенологов и радиологов, сек-кя лучевой терапии 1988 г.; Всесоюзной школе ВДНХ .1990г.;со-етско-чехословацком симпозиуме "Препараты платины фирмы Лахе-а" 1991г.; советско-швейцарском симпозиуме "Применение Наво-ана в химиотерапии "; научно-практической конференции молодых ченых МНИИДиХ 1992 г.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработана программа комплексного ■ лечения больных естнораспространенным раком полости рта и глотки, где на пером этапе использована химиотерапия препаратами 5-фторурацил■в

_ г

ежиме" внутривенной инфузиии ¡г однократным введением платидиа-а, а на втором этапе лучевое лечение по радикальной програм-е, включающее сочетанную лучевую терапию.

2. Лекарственная терапия не отодвигает сроки начала луче-ого лечения и не влияет на выраженность лучевых реакций и оздние лучевые осло:кнения.

Обьем и структура работы.

Работа состоит из введения., обзора литературы, трех глав, зак-ючения, выводов, указателя литературы, включающего 178 ра-от(36 отечественных и 142 зарубежных источника) Диссертация изложена н'а 115 страницах машинописного текста, одержит 13 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы.

Клиническая характеристика больных.

В анализ включены 72-пациента с плоскоклеточными опухоля ми полости рта и глотки III - IV стадии, различной степени диф ференцировки, ранее не получавших специальной терапиии и не имевших отдаленных метастазов.

Всем им проведено комплексное лечение в период с 1987 я 1993 гг. в Московском научно-исследовательском иснституте диаг ностики и хирургии .Возраст больных колебался от 34 до 69 лет Распределение больных в зависимости от локализации опухоли бь ло следующим: слизистая дна полости рта -36, язык -17,носог лотка -10 , миндалина - 2, альвеолярный отросток нижней че люсти-2,ротоглотка-2, нижняя губа-1,слизистая щеки-2.

У всех больных получено морфологическое подтверждение да агноза.

Среди пациентов с плоскоклеточным раком полости рта прео( ладали высокодифференциированные (ороговевающие) формы, а большинство больных с локализацией злокачественного процесса носоглотке имели низкодифференциированную структуру опухоли (таблица 1).

Таблица 1.

Распределение больных по степени дифференцировки опухоли.

1 локализация опухоли! 1 1 1 1 число б-х I степень дифференцировки (абс.ч.)|

1 высокая умеренная низкая 1

|язык 1 17 1 13 4 - |

¡слизистая дна | 1

1 полости рта | 36 Г 24 • 12 - |

1 слизистая щеки ' | 2 1 1 1 - |

1 нижняя губа | 1 | 1 - |

1 слизистая аль- | 1

|веолярного отростка; 1 1

1 низшей челюсти | 2 1 2 - - |

1 миндалина | 2 1 1 •1 • - |

1 ротоглотка I 2 1 1 1 - |

1 носоглотка | 1 1 10 1 - , 1 9 I 1

1 ВСЕГО , | 72 1 42 21 9 I 1

Среди больных с опухолями, локализующимися в полости рта 83,3% и 50% в глотке имели IV стадию заболевания.

Методика комплексного лечения.

На первом этапе всем больным проводилась лекарственная терапия препаратами 5-фторурацил и платидиам.

На следующий день после завершения химиотерапии начинался лучевой этап комплексного лечения , методики которого были различны и традиционно для каждой локализации первичной опухоли. -

Эффективность химио-лучевого лечения оценивалась через 1-1,5 месяца после его окончания.

При достижении полной резорбции первичной опухоли, на следующем этапе больйым с дифференциированным процессом выполнялось хирургическое вмешательство на лимфатических путях шеи.

1. Химиотерапия..

Лекарственная терапия проводилась по схеме: 5-Фторурацил вводился внутривенно струйно в дозе 500 мг/м2 площади тела больного 1,2,3,4,5 дни . На 6 день больному на фоне гипергидратации и форсированного диуреза внутривенно капельно вводился платидиам в дозе 100 мг/м2 площади тела.

Введение производилось следующим образом:а) изотонический раствор хлорида натрия или 5% глюкоза в количестве 1000 мл преднизолон 60 мг, церукал 8,0 мл внутривенно капельно,

б) платидиам 100 мг/м2 площади тела больного, растворенный в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия, внутривенно капельно,

в) изотонический раствор хлорида натрия 500 мл или 5% глюкоза 500 мл, церукал В,0 внутривенно капельно,

г) 30 г маннита или маннитола, растворенного--' в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия внутривенно капельно.

Методика химиотерапии представлена в таблице 2.

Таблица 2 .

Методика лекарственной терапии.

1 1 Препарат Доза 1 • дни введения 1 1 1 1 1

1 1 1 2 > 1. 1 Г 3| 4| 5 ' 1 1 1 1 6 1 1

1" 5-фторурацил 1 500 !№/М2 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 I 1 1 ! 1 1 1 1

1 платидиам 1 100 МГ/М2 1 1 I. 1- 1 1 1 1 г | 1

Среди пациентов, страдающих раком полости рта,8 больным со значительной распространенностью местного процесса, переходом опухоли на соседние анатомические структуры, в дальнейшем подвергшихся сочетанному лучевому лечению, в процессе осуществления внутритканевой- гамма-терапии проведен второй курс химиотерапии по данной 'методике.

В этом случае о.дновременно с внутритканевым облучением вводился внутривенно препарат 5-фторурацил внутривенно струйно в дозе 500 мг/ м2 площади тела больного в течение 5 дней, а посЛ.е Удаления радиоактивных- источников на фоне инфузионной терапии пациенты получали платидиам- в дозе 100 мг/м2 .

2.Методика лучевого лечения.

Всем пациентам на втором этапе проводилась лучевая терапия, начинавшаяся на следующий день после окончания лекарствен ного лечения. Методики ее были традиционны в зависимости о локализации первичной опухоли.

Больным , страдающим раком полости рта, ротоглотки^ ниж ней губы лучевое лечение начиналось с дистанционной гамма-те рапии.Учитывая высокую частоту поражения лимфатических узло шеи,одновременно с первичной опухолью в зону терапевтическог воздействия включались области регионарного метастазирования.

I

При злокачественных опухолях полости рта, метастазы чащ всего наблюдаются в подбородочных,подчелюстных, верхних средних яремных лимфатических узлах с обеих сторон.Нижележащи группы лимфатических узлов ( надключичные и акцессорные)вовле каются в процесс реже и позднее.

Анатомические особенности и закономерности течения злока чественного процесса в полости рта положены в основу 3-х этаж ной схемы дистанционной гамма - терапии, при которой первы этаж-зона расположения первичной опухоли,второй этаж- верхняя половина шеи, третий этаж- нижняя-половина шеи.Первый этаж по мимо первичной опухоли,включает в себя зону ей субклинически проявлений.

Дистанционная гамма-терапия проводилась в режиме облуче ния 5 раз в неделю, разовой очаговой дозой 2 Гр.Суммарные оча гоьые дозы на первый этаж составляли ЗО-ЗбГр.. на второй эта ■ ЗГ'Г'р- . на нижнюю часть шеи и надключичные зоны 46Гр

На первичную опухоль и верхнюю часть шеи облучение прово

делось с двух встречных противолежащих полей.Для облучения дежней части шеи использовали одно переднее шейно-надключичное юле.

После завершения дистанционной лучевой терапии пациентам. ! которых достигнуто уменьшения первичной опухоли,и в результате химиотерапии и облучения появилась техническая возмож-юсть осуществления сочетанного лучевого лечения, проводилась знутритканевая гамма терапия источниками Со-60, методом ручного- последовательного введения интрастатов и активных источни-сов. Очаговые дозы внутритканевой гамма-терапии в рамках соче-ганного лучевого лечения составляли 40-50 Гр.

Таким образом.суммарная очаговая доза на первичную опу-соль составляла 60-80Гр(103-132 ед. ВДФ ).

При отсутствий технической возможности для сочетанного ]учевого лечения,дистанционная гамма-терапия являлась единст-¡енным методом. Сначала на первичную,опухоль подводили дозу 15-50 Гр., а затем локальными полями доводили её до 60-70 Гр.

Учитывая радиорезистентность метастазов в лимфатические 'злы шеи, достаточно большую вероятность их поражения, эта зо-[а подвергается профилактическому облучению даже при 1тсутствии клинических данных за их наличие.

Эффект химио-лучевого лечения в области первичной опухоли ¡ценивался после стихания явлений лучевого эпителиита, через -1,5 месяца после завершения второго этапа терапии.

Если до начала лечения клинически или при сонографии оп-еделялись метастазы, то дистанционная терапия на верхнюю асть шеи носила предоперационный характер и в дальнейшем вы-олнялась операция на лимфатических путях шеи.

Пациентам,страдающим раком небной миндалины и ротоглотки

в план лучевого лечения входила дистанционная гамма-терапия на первичную опухоль с двух встречных полей, в режиме традиционного фракционирования , разовой очаговой дозой 2 Гр.,йуммарной очаговой дозой 45-50Гр., затем локальным.полем до 70-80Гр.На регионарные зоны суммарная очаговая доза составляла 40-50 Гр., на области метастазов локальным полем до 72Гр.

Больным с опухолью носоглотки лучевая терапия на первичную опухоль также проводилась по традиционной для данной (локализации методике.

Использовались два боковых, противолежащих носоглоточны> поля и переднее носовое Поле.

На 1 этапе облучение проводилось разовой очаговой дозой 2 Гр., 5 фракций в .неделю, &атем суммарная очаговая доза досте гала ,60- 75 Гр. локальным полем с учетом направления ростг опухоли.

При наличии клинически определяемых метастазов на регионарные зоны суммарно очаговая доза составляла 45-50 Гр., затеь локальным полем ( переднем и дополнительно задним ) доза облучения доводили до 60-75 Гр:

Эффект комбинированного лечения оценивался через 1-1, месяца после завершения лучевой терапии соответственно рекомендациям ВОЗ:

полный эффект - полная регрессия первичной опухоли ил!

регионарных метастазов; частичный эффект - регрессия более 50%; стабилизация - регрессия менее 50% или прогрессировать

не более чем на 25%; прогрессировать - увеличение размеров первичной опухол!

или регионарных метастазов более чем на 25%.

- 13 -

Токсические реакции и осложнения лечения оценивались сог-[асно классификации М.Н.О.

Методика хирургического лечения.

Высокая частота метастазов в регионарных зонах у больных с юрвичными- опухолями, соответствующими градациям ТЗ и Т4, их )адиорезистентность, а также возможность ошибок в оценке > ¡остояниия лимфатического аппарата шеи значительно повышают юль хирургического метода воздействия на эту -зону.

При достижении полной регрессии первичной опухоли пациен-'ам с высокодифференциированным и умереннодифференциированным )аком выполнялось хирургическое вмешательство на лимфопутях юи.

- При раке полости рта,когда метастазы клинически не определись, а суммарная очаговая доза на зону их наиболее вероятий локализации в субклинической форме составила 36 Гр., вы-:олнялась профилактическое оперативное вмешательство в обьеме ;вухсторонней шейной футлярно-фасциальной лимфоаденэктомии.

При наличии же пальпируемых метастазов характер операции ависил от их расположения и распространенности на соседние труктуры. -

Если метастазы подвижны и располагались в подбородочных и одчелюстных лимфатических узлах, то хирургическое вмешатель-тво выполнялось в этом же обьеме.В случае выявленного пораже-ия глубоких верхних шейных лимоузлов без ограничения их под-ижности производилась полная футлярно-фасциальная лимфоаде-

нэктомия на стороне поражения и верхняя шейная лимфоаденэкто-мия на противоположной стороне.

При ограничении подвижности метастазов -обьем хирургического лечения на стороне поражения- полная футлярно-фасциальная лимфоаденэктомия или операция типа Крайля.

Результаты лечения.

После окончания курса лекарственной терапии из 58 пациентов, страдающих раком с локализацией в полости рта частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 22 (37.0%) , а стабилизация у 36 (62,1%). Из 24 больных, имевших клинически определяемые метастазы в регионарных областях, - у 6 ( 25,0 %) отмечалась их частичная регрессия, а у 18 ( 75,0%) -стабилизация. Прог-рессирования на фоне проводимой химиотерапии не выявлено ни у одного пациента.

По нашим данным эффективность лекарственного воздействия при умереннодифференциированной структуре опухоли несколько выше (44,4%) чем при высокой степени 'дифференцировки (35,0%). В регионарных зонах показатель частичного эффекта пр] различной степени дифференцировки был практически одинаковым, соответственно 22,2% и 23,5%:

-Среди 48 пациентов с распространенным процессом, соответствующим градации Т4 у 17 (35,4%) отмечен частичный эффект, а у 31 ( 66,7 %) - стабилизация.Из 10 больных о первичной опухолью. соответствующей стадии ТЗ у 5 (50,0%) зарегистрирована частичная резорбция опухоли, и у 5 ( 50,0%) - стабилизация.

Следует отметить, что высокий процент стабилизации опухоло-ого процесса может быть обьяснен ранним началом лучевого эта-:а, а следователь'чо отсутствием вре-:ени для реализации эффекта химиотерапии".

После завершения дистанционного этапа лучевого лечения оце-ивалась техническая возможность осуществления внутритканевого блучения.

В нашем исследовании сочетанную лучевую терапию удалось про-ести всем пациентам страдающим раком языка,губы, слизистой ;еки и 32 ( 88,8 %) слизистой дна полости рта.

Сочетанное лучевое лечение не удалось реализовать только 4 ольным с опухолью слизистой дна полости рта. Всем им провэде-а дистанционная гамма - терапия, суммарной очаговой дозой на пухоль 60-70 Гр., на регионарные зоны 45-50 Гр. и на область мевшихся метастазов локальны!.; тел-ем до 70 Гр. Только дистанци-нный вариант облучения получили также больные, страдающе ра-ом слизистой альвеолярного отростка нижней челюсти.

Группе больных (8 человек)., одновременно с осуществлением нутритканевой гамма-терапии проведен второй курс химиотерапии о той же методике. После завершения лучевого этапа лечения у (87,5%) из этих пациентов зарегистрирована полная резорбция пухоли, у одного- частичная.

Среди 44 пациентов,получивших 1 курс лекарственной терапии

последующим сочетанным лучевым лечением, полная резорбция пухоли зарегистрирована у 36- (81,8%), частичная у 8 ( 18,2%). таблица 3 ).

Таблица 3.

Результаты химиолучевого лечения больных получивших один курс химиотерапии на первом этапе и сочетанную лучевую терапию на втором.

локализация опухоли число больных эффективность лечения полн. эффект част, эффект ..

слизистая дна полости рта язык губа слизистая щеки 26 21/80% 5/19, 3%'

15 1 2 12/80% 1/100% 2/100% 3/20%

Всего: 44 36/81,8% 8/18,2%

У больных с опухолями полоски рта, получивших только дистанционное облучение , при контрольном • осмотре через 1 месяц после его завершения , отмечалась наличие остаточной опухоли.У одного из пациентов ,страдающих раком альвеолярного

отростка зарегистрирована полная резорбция опухоли .

)

Таким образом, из 50 пациентов с опухолями, локализующихся в полости рта и получившими 1 курс химиотерапии, а на следующем этапе либо сочетанную лучевую терапию или дистанционное облучение, полная регрессия первичной опухоли достигнута у 37 (74,0%) больных, частичная у 13 (26,0 %).

После завершения лучевого воздействия на .регионарные зоны, полная регрессия метастазов зарегистрирована у 3 пациентов.

Операции на лимфопутях шеи подверглись 12 ( 70,0%) больных раком языка , 25 (69,4%) слизистой дна полости рта, а также пациенты , страдающие опухолью нижней губы и слизистой щеки.

При.гистологическом исследовании послеоперационного материала пациента, имевшего рак языка высокой степени дифференци-

ровки. соответствовавший градации Т41ШЮ, с цитологически подтвержденным метастазом до начала лечения, данных за наличие злокачественного процесса в лимфатических узлах шеи не получено.

У 2 пациентов с опухолью слизистой дна полости рта Т41ЮМ0 при гистологическом исследовании послеопрационаого препарата выявлено метастатическое поранение лимфатических узлов.У остальных больных, у которых клинически до начала лечения определялись метастазы в регионарных зонах, они были обнаружены при морфологическом исследовании.

Среди 14 пациентов с опухолями ротоглотки и носоглотки, получивших хпмиолучевое лечение с лекарственной терапией на ! этапе, у 9 с локализацией в носоглотке, злокачественный процесс имел низкую степень дифференцировки.

Следует отметить, что узе I- процессе лекарственной терапии у больных с малодиференциированным опухолевым процессом отмечалась быстрая резорбция регионарных метастазов, а также субъективное улучшение состояния.

В результате лекарственного этапа лечения этих пациентов полная регрессия первичной опухоли зарегистрирована у 1 из 9 Зольных (11,1%) пациентов, частичный эффект у 5 (55,5%). В регионарных зонах частичная регрессия достигнута у 5 (55, 5%), у 4 (44", А.%) -стабилизация

Последующая,лучевая терапия позволила добиться полной рег-зесии опухоли у всех этих пациентов (таблица 4 ).

Таблица 4.

Результаты лечения больных низкодифференцииро-ванным раком носоглотки.

стадия число эффективность лечения

(TNM) 1 этап( химиотерапия) 2этап( лучевая терапия)

б-х опухоль метастазы опухоль метастазь

п. э. ч. э.ст. п.э. ч.э. ст. п. э. ч. э. ст. П..Э. ч. э. ст.

T2N0M0

T2N1M0 - )

T2N2M0 5 1 3 1 - 3 о с* 5 - - 5 - -

T2N3M0 2 1 1 - 1 1 2 - - 2 - -

T3N3M0 2 1 1 - 1 1 2 - - 2 - -

Всего 9 ■ 1 5 3-5 4 9 - - 9 - -

Следует отметить, что у пациентов с дифференциированными опухолями носо- и ротоглотки после'курса химиотерапии зарегистрирована частичная регрессия первичой опухоли и регионарных метастазов или стабилизация процесса.После завершения хи-мио-лучевого лечения у всех этих больных достигнута полная резорбция первичной опухоли и частичная метастатических лимфоузлов, что потребовало операции на лимфатическом аппарате шеи.

Таким образом из 14 пациентов с опухолями глотки различной степени морфологической дифференцировки после проведенного химио-лучевого лечения у всех зарегистрирована полная резорбция первйчной опухоли, а у 9 больных с низкодифференциирован-ным процессом и регионарных метастазов.

У пациентов с дифференциированным раком после окончания облучения имелись метастазы в области шеи, что потребовало проведения хирургического этапа лечения.

- 19 -

Ближайшие результаты комплексного лечения.

Наше исследование подтвердило тот факт, что степень диффе-знцировки опухоли не влияет на эффективность терапии и продолжительность безрецидибного периода жизни у пациентов с зстнораспространенными опухолями полости рта и глотки .

Наиболее важным прогностическим фактором является дости-эние полной регрессии первичной опухоли, позволяющее отдалить эемя появления рецидивов у пациентов.

При злокачественном процессе, локализующемся в полости га. и полной регрессии опухоли, рецидив'возник у 25,0% в сро-'1 от 6 месяцев до 4 лет (средний безрецидивный период 21,1 эсяца).

Из них в течении первого года наблюдения рецидив возник у 5,5+1,5% больных, второго года- у 36,4+ 14,5%, третьего года 7 18,2+11,6%.

■ При частичном эффекте дальнейшее прогрессирование процесса аступало в среднем через 4 месяца после окончания терапии.

Среди пациентов с полной регрессией , 33 (75,0%) находятся настоящее время под нашим наблюдением без признаков опухоле-ого процесса в течение' 6-60 месяцев.

Из них 84;1 + 5,8% больных находится под нашим наблюдением ез признаков прогрессирования злокачественного процесса более года, 70,0+ 8,8% -более 3 лет, 49,5+12,-6% -в течении 5 лет.

Среди пациентов с малодифференциированной структурой опухо-и, склонной к гематогенной дессиминации 6 (66,6%) наблюдаются ами от 12 месяцев до 49 месяцев при полной ремиссии.

У 2 больных из этой группы оталенные метастазы возникли ерез 25 и 34 месяца после завершения лечения.

- лЛ<

Таким образом, предложенная программа комплексного лечения, где на I этапе используется лекарственная терапи препаратам! 5-фторурацил в режиме внутривенной инфузии и платидиам позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов с опухол5 ми полотей рта и глотки Ш-Г/ стадии- продлить безрецидивнШ период, а у больных с малодафференциированным процессом отдалить сроки диссеминации.

Токсические реакции и осложнения комплексного лечения.

Токсичность лекарственной терапии была традиционна длз данных цитостатиков и , по нашим наблюдениям, незначительно отличалась от таковой при лечении в описанном многими исследователями режиме длительной внутривенной инфузии при помощи дозаторов.

Осложнения лекарственной терапии представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Токсические реакции при проведении 1 курса лекарственно? терапии.

виды токсичности - число больных

абсол. %

Нефротоксичность Тошнота Рвота Миелотоксичность лейкопения тромбопения Ототоксичность Гепатотоксичность Нейротокоичность Диарея 5/72 • . 6,8 62/62 • 100 57/62 90.1 22/72 30.0 0/72 ' -0/72 2/72 . 2,8 1/72 -.1.38 5/72 ' " 6,8

Явления нефротоксичности отмечены у 5 ( 6,8%),причем лишь у двух пациентов, получивших 2 курса лекарственной терапии мь

выявили повышение креатинииа.

Тошнота зарегистрирована у 'всех, а рвота у 90,1% пациентов 1е получавших антиэметик-Навобан- блокатор б-БН-рецепторов хе--■юрецепторных тригерных зон.

Следует отметить небольшое количество пациентов(6,8%), у -соторых выявлено такое осложнение,характерное для фторпирими-:шнов, как диарея , в то время как при длительной инфузии этот указатель значительно выше (до 39,5%).

Наблюдаемая миелотоксичность была представлена лейкопенией з большинстве случаев первой степени. Ототоксичность не выявле-ш ни у одного пациента, а у 1 больного, получившего 2 курса 1екарственной терапии отмечены явления парастёзии , не погре->овавшие специального лечения.

Осложнения лекарственного лечения не помешали своевремен-юму началу лучевого этапа. Одна:..», у наших пациентов первые физнаки лучевой реакции на слизистых появлялись на более низ^ сих дозах облучения - 4-6 Гр., быстрее нарастали и, чаще отме-гался сливной лучевой эпителиит при достижении дозы 30 Гр. по ¡равнению с только лучевым воздействием.

При дистанционной гамма-терапии как единственном методе 1Учевого воздействия из-за раннего развития лучевого эпителии-'а перерыв в.лечении приходилось делать на более низких дозах-!0-25 Гр.

Таблетированный препарат Имудон,являющийся лиофилизирован-:ым лизатом целого ряда бактерий, использованный нами в провесе облучения'у 10 пациентов с опухолями, локализующимися на лизистой полости рта.позволил уменьшить интенсивность лучевых еакции. л также улучшить самочувствие пациентов, обеспечить о нее комфортное проведение лучевого этапа.

Длительность лучевых реакций после окончания комбинирова-ного лечения не значитеьно превышала таковую после только лучевого воздействия.

Поздние лучевые повреждения вблизи места первичной опухоли, из 52 пациентов, получивших содеянное облучение, были выявлены в сроки от 3 до И месяцев после завершения терапии У 8 (15,3%) пациентов, в том числе у 3, которым в;рамках комбинированного лечения проведено 2 курса лекарственной терапии.

Эти показатель ненамного отличаются от литературных данных.

Таким образом, лекарственная терапия незначительно усилил выраженность и длительность течения непосредственных лучевых реакций, и не повлияла на тяжесть и.количество поздних осложнений.

ВЫВОДЫ.

1. Методика лекарственной терапии , .в режиме внутривенной инфузии 5- фторурацила с последующим однократным- введением платидиама на I этапе комплексного лечения^ позволяет добиться 'частичной регрессии первичной опухоли у'37,9% больных, а метастазов у 25,0% .пациентов при локализации злокачественного процесса в полости рта. не зависимо от степени дифференцировм первичной опухоли.

- 23 -

2.Проведение индукционной , химиотерапии в данном режиме позволяет 89,7% больных реализовать в'рамках сочетанного лучевого лечения внутритканевую гамма-терапию.При этом общий эффект достигается у ЮОй пациентов, в том числе полный эффект -у 81, 2%.

3. При: полной регрессии опухоли 78,0% больных с дифферен-циированным раком полости рта живы без признаков заболевания при сроках наблюдения 12-60 месяцев.

При частичной регрессии опухоли средний период ремиссии составил лишь 4 месяца.

4.В результате. индукционной лекарственной терапии низко-дифференциированного рака носоглотки полная регрессия первичной опухоли достигаетсяу 11,1% больных, частичная у 55,5".

Частичная регрессия регрснаг'чх метастазов зарегистрирована у 55,5% больных, страдающих опухолями этой локализации.

5.Методика химио-лучевого лечения низкодифференциирован-яого рака носоглотки эффективна у 100% больных.

6.В случае полной регрессии первичной опухоли, хирургическое вмешательство на лимфатическом аппарате шеи показано зсем больньи»! с дифференциированными формами рака, не зависимо эт наличия метастазов и степени эффекта химио-лучевого лечения з регионарных областях.

7.Токсические реакции при проведении лекарственной терапии ^е влияли на сроки начала лучевого этапа лечения.

Практический рекомендации.

1.При впервые выявленных плоскоклеточных опухолях полоста рта и глотки, соответствующих III или -iv стадии, комплексное лечение целесообразно начинать с использования химиотерапш 5-фторурацилом в дозе 500мг/м2 в режиме внутривенной инфузш

1,2,3,4,5 дни с последующи однократным введением 100мг/м^

*

платидиама.

2.Уменьшение первичной опухоли открывает возможность ДЛ5 осуществления радикального варианта лучевого воздействия кг следующем этапе , в том числе и внутритканевой гаша-терапш i ранках сочетанного лучевого речения у этой категории больных.

3. При дифференциированных опухолях .полости рта и глотки , в случае успеха химио-лучевого лечения в области первично! опухоли, все пациенты дсТлшы повергаться хирургическому вмешательству на лимфатическом аппарате шеи. не зависимо от степеш эффекта лучевой и лекарственной терапии в регионарных зонах.

4.Для купирования гастроинтестинальной токсичности пр: включении в схему лекарственного лечения производных платины, целесообразно^ использовать препарат навобан-блокатор SH-pe-цепторов хеморецепторных тригерных зон.

Для уменьшения интенсивности' лучевых реакций на слизистой полости рта в процессе облучения , целесообразно применять препарат имудон-лиофилизированный лизат ряда бактерий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Возный Э.К..Добровольская Н.Ю.Противоопухолевая лекарственная терапия на первом этапе комбинированного лечения злокачественных опухолей головы и шеи.//.Сб. "Радиация в медицине. "Материалы научной конференции"Вклад ученых ЦОЛИУВ в развитие радиологии. "-М.-1988.-С.124-126.

2.Возный Э.К. ,Бяхов М. Ю..Добровольская Н.Ю.Новые возможности лечения осложнений противоопухолевой лекарственной терапии у болышх пожилого возрастаю// Сб. "Актуальные вопросы он-когеронтологии. " -Л.-1989.-С "0.

3. Возный Э.К., Добровольская Н. Ю., Мещерякова Н. Г. Опыт применения платидиама и карбоплатина в МНИРРИ.//С6. матер, сов.-чехослов. симп.-М. -1991.-С.77-85.

4.Возный Э.К.,Мещерякова Н.Г.,Бяхов М. Ю., Добровольская Н.Ю. .Буянов С. С. Навобан-средство профилактики рвоты при химиотерапии. //Сб. тез.докл.симп. Сандоз Фарма- С-П., М.28-30 апр, 1992. -С. 6.

5. Стиоп Л. Д. .Замятин 0. А., Добровольская Н.Ю. Возможность: радикального лучевого лечения распространенного плоскоклеточ ного рака органов головы и шеи после лекарственной терапии. //Матер. IV Всероссийского сьезда рентгенологов и радиологов. -"Мед. радиол. " -1992.-Н З-ч