Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Комплексное лечение миомы матки у женщин позднего репродуктивного периода

На правах рукописи

Шамугия Натия Малхазовна

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МИОМЫ МАТКИ У ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ПЕРИОДА

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

2 4 МН 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005570198

Москва-2015

005570198

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ)

Научный руководитель:

Академик РАН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор АДАМЯН Лейла Владимировна

Официальные оппоненты:

Доброхотова Юлия Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России), заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета.

Давыдов Александр Ильгизирович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации), профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета.

Ведущая учреждение: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита состоится «_»_2015 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Акуленко Л.В.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Миома матки является одним из самых распространенных доброкачественных заболеваний женских половых органов (Duhan N. 2011, Donnez J., et al., 2012). По разным данным, по поводу миомы матки выполняется до 50-70% оперативных вмешательств в гинекологических стационарах России, из которых 60,9-95,5% приходится на радикальные операции, в том числе и в репродуктивном возрасте (24-26,8%). Средний возраст пациенток, подвергшихся гистерэктомии при миоме матки составляет 40±3,4 года более чем в 90% (Адамян JI.B. и соавт., 2014; Коган И.Ю. и соавт., 2012). Ежегодно в Соединенных Штатах Америки выполняется 600000 гистерэктомий, из которых 60% - по причине миомы матки (Broder MS., et al., 2010). В Европейском союзе ежегодно проводится около 300000 хирургических операций по поводу миомы матки, в том числе приблизительно 230000 гистерэктомий (Donnez J., et al., 2014). Если раньше считалось, что миома матки выявляется примерно у 25% женщин старше 30 лет, то последние масштабные аутопсические исследования с интервалом среза через каждые 2 мм свидетельствуют о возможности ее распространения среди женщин детородного возраста до 80% (Краснопольский В.И., 2010).

Патогенез роста миоматозных узлов до сегодняшнего дня остается спорным и неоднозначным. Половые стероиды, считается, являясь физиологическими регуляторами клеточной пролиферации миометрия, играют ключевую роль в патогенезе развития лейомиомы. Если раньше знания о этиопатогенезе миомы основывались на теории эстрогензависимости роста опухоли, то на сегодняшний день о значении прогестеронового фактора в пролиферации миомы матки, особенно в лютеиновую фазу цикла поступает все больше сообщений, чему свидетельствует рост миомы во время беременности. Предполагается также, что развитие относительной локальной гиперэстрогении с сопутствующим повышением содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в тканях миоматозных узлов по сравнению с неизмененным миометрием, а также повышение содержания рецепторов к прогестерону в секреторную фазу и снижение в пролиферативную на фоне постоянно повышенной концентрации рецепторов к эстрогенам. Выявлено, что около 90% клеток миомы матки содержат рецепторы прогестерона (Тихомиров A.JI., 2008, Доброхотова Ю.Э., 2013). Во многом влияние прогестерона на процессы пролиферации и роста узлов миомы реализуется благодаря эстрогенам, так как именно они способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона как в здоровом миометрии, так и в ткани узла.

Хирургическое удаление до сих пор является основным методом лечения миомы матки, чаще всего применяются миомэктомия или экстирпация матки в зависимости от возраста и репродуктивных планов пациентки. Медикаментозная терапия на сегодняшний день не имеет широкого распространения и применяется в качестве симптоматической терапии миом небольших размеров или предоперационной подготовки.

До сих пор в качестве средства предоперационной терапии миомы матки применялись агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) (Khan К., et al., 2010; Chabert-Buffet N., et al., 2005), но возможности их применения были относительно ограничены из-за побочных эффектов, вызванных снижением уровня эстрогенов до менопаузальных значений (приливы, депрессия, перепады настроения, утрата либидо, вагиниты и снижение плотности костной ткани) (Donnez J., et al., 2012). Уменьшение размеров узлов миомы матки при использовании аГнРГ обусловлено, прежде всего, подавлением процессов пролиферации и продукции факторов роста клетками опухоли, и, возможно, активацией процессов апоптоза. Гистологически действие аГнРГ проявляется склерозом и гиалинозом опухоли, особенно периваскулярных зон роста, снижение васкуляризации, а также появлении очагов дистрофических изменений с развитием картины «дистрофической атипии» (Зайратянц О.В. и соавт., 2005).

В последние годы объектом интенсивного изучения стали селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП), например улипристала ацетат (УА). Механизм действия препарата известен, его действие на симптомы, связанные с миомой, и сокращение размера миоматозных узлов были доказаны в клинических исследованиях (Me Carthy-Keith DM, 2011; Donnez J., et al., 2012; Duhan N., 2011, Donnez J., et al., 2014). Селективное антипролиферативное, проапоптотическое и антифибринолитическое действие СМРП было продемонстрировано в посевах тканей человека in vitro.

Клетки миоматозных узлов имеют более высокую концентрацию м-РНК и рецепторов прогестерона (PR) А и В в сравнении с окружающим миометрием, описано увеличение митотической активности (маркера митозов, ядерного белка фосфогистона НЗ) и размера миоматозных узлов в секреторную фазу цикла (Fujimoto J. Et al., 1995). Соответственно, для влияния на миоматозные узлы возможно использовать препараты, не только вызывающие гипоэстрогению, но влияющие на PR. Такое влияние СМПР могло бы быть идеальным механизмом угнетения миоматозных узлов со стойким или, по меньшей мере, более длительным эффектом в сравнении с аГнРГ без возникновения такого нежелательного явления, как гипоэстрогения, наряду со значительно более безопасными результатами, чем некроз, к примеру, вызываемый эмболизацией маточных артерий (ЭМА). С другой стороны, некроз после ЭМА, который может также возникнуть внутри полости матки, способен значительно уменьшить шансы пациенток на успешную беременность, и поэтому ЭМА считается относительно противопоказанной у пациенток, планирующих забеременеть (Kuzel D., et al., 2011; Homer H., et al., 2010; Тихомиров А.Л., 2006).

В культурах клеток СМПР приводят к уменьшению жизнеспособности клеток, угнетению экспрессии факторов роста и вызывают апоптоз путем активации митохондрий и лигандов, зависимых от факторов некроза опухолей (Maruo T., et al., 2010). Bcl-2 - основной белок в процессе ингибирования апоптоза. Было продемонстрировано, что стимулятор Вс1-2 взаимодействует с рецепторами прогестерона с помощью прогестерона, предполагая, какими

другими путями СМРП может вызывать апоптоз. Но проапоптотические эффекты СМПР еще не были подтверждены in vivo (Petr Horak et al., 2012). Также велика роль повышения экспрессии каспаз в механизме развития в клетках апоптоза, что было подтверждено рядом экспериментальных исследований (Davies A.M.1995 , Schwartz L.M., Osborne B.A. 1993).

Исследование роли процессов апоптоза и пролиферации в генезе гиперпролиферативных заболеваний таких как миома матки, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия, представляет новое направление в изучении их патогенеза. Изучение морфологических особенностей миомы матки, выраженности пролиферативной активности, особенностей васкуляризации позволит раскрыть некоторые новые патогенетические механизмы миомы матки. Это особенно важно для проведения эффективной терапии сочетанной патологии матки.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения пациенток с миомой матки позднего репродуктивного возраста с использованием в качестве предоперационной подготовки селективных модуляторов рецепторов прогестерона, улипристала ацетата.

Задачи исследования

1. Дать полную клинико-лабораторную характеристику женщин позднего репродуктивного периода с миомой матки.

2. Изучить влияние селективных модуляторов рецепторов прогестерона улипристала ацетата на клинические проявления миомы матки.

3. Провести комплексное лечение женщин позднего репродуктивного периода с миомой матки, включая хирургический и консервативный этапы.

4. Выполнить иммуногистохимическое исследование в узлах миомы и в эндометрии при различных вариантах консервативной терапии.

5. Сравнить эффективность и безопасность различных схем предоперационной подготовки женщин позднего репродуктивного периода с миомой матки.

6. Оценить побочные эффекты и нежелательные явления при использовании различных типов консервативной терапии миомы матки у женщин позднего репродуктивного периода.

Научная новизна

Впервые изучено влияние селективных модуляторов рецепторов прогестерона улипристала ацетата на миому матки в рамках предоперационной подготовки у женщин позднего репродуктивного периода. Представлены эффективность и безопасность различных схем предоперационной консервативной терапии миомы матки. Впервые получены данные, показывающие изменения процессов апоптоза и пролиферации в миоматозных узлах на фоне терапии улипристала ацетатом. Представлены новые закономерности, отражающие зависимость уровня маркера пролиферации Ki-67 в эндометрии женщин до и после консервативной терапии симптомной миомы

матки. Впервые дано патогенетическое обоснование эффективности дооперационной консервативной терапии миомы матки с использованием селективных модуляторов рецепторов прогестерона и аГнРГ.

Практическая значимость

Результаты данного исследования позволили оптимизировать дооперационное лечение пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки с использованием селективных модуляторов рецепторов прогестерона улипристала ацетата. Применение улипристала способствует уменьшению размеров матки и узлов миомы, интенсивности меноррагии с коррекцией анемии при отсутствии гипоэстрогении. Применение селективных модуляторов рецепторов прогестерона позволяет уменьшить объем интраоперационной кровопотери, сократить продолжительность операции, количество послеоперационных койко-дней. Патогенетически обоснованное предоперационное назначение селективных модуляторов рецепторов прогестерона позволяет использовать малоинвазивные органосохраняющие вмешательства у женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Использование малоинвазивных и неинвазивных методов лечения на ранних этапах развития миомы матки позволило остановить развитие заболевания и привело к регрессу симптомов и сохранению репродуктивной функции.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Наиболее значимые патогенетические аспекты развития миомы матки - это снижение апоптоза и повышение пролиферации лейомиоцитов, которые могут явиться предпосылкой для развития симптомов миомы матки.

2. Применение селективных модуляторов рецепторов прогестерона в течение 3-х месяцев в качестве предоперационной консервативной терапии является таргетным и обоснованным, так как воздействует на основные патогенетические факторы развития миомы матки: апоптоз, пролиферацию лейомиоцитов, а также экспрессию рецепторов прогестерона.

3. Предоперационная гормональная подготовка позволяет оптимизировать хирургический этап лечения с коррекцией анемии, позволяющей снизить интра- и послеоперационные осложнения. Полученные результаты являются предпосылкой для дальнейшего консервативного терапевтического воздействия.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были представлены на XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 23 - 26 сентября 2014), на 7-ом международном научном конгрессе «Оперативная гинекология — новые технологии» (Санкт-Петербург, 29-31 октября 2014), на IX Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 20 - 23 января 2015).

Апробация диссертационной работы состоялась 23 апреля 2015 г. на совместной научной конференции сотрудников кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО и акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова (протокол №4).

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования: разработанные принципы комплексного лечения миомы матки внедрены и используются в лечебно-профилактической работе гинекологического отделения ГКБ №50 г. Москвы и в образовательный процесс на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФДПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки для публикации диссертационных работ.

Личный вклад

Автором было проанализировано 215 историй болезни пациенток с миомой матки; проведено обследование и лечение 70 пациенток репродуктивного возраста. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Соискатель участвовала в разработке тактики ведения всех пациенток, а также принимала участие при выполнении хирургических операций у всех описанных в исследовании пациенток.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа включает в себя 126 страниц текста, 18 таблиц, 22 рисунка, 4 клинических примера. Список литературы включает в себя 218 источников, из них 42 - на русском и 176 - на английском языках.

Содержание работы Материалы и методы исследования

В настоящее исследование были включены 215 больных с миомой матки, которые находились на стационарном лечении с 2011 по 2014 годы в гинекологическом отделении ГКБ №50 г. Москвы - клиническая база кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (зав. кафедрой - академик РАН Л.В. Адамян). Во всех случаях диагноз миомы матки подтвержден гистологически. 145 историй болезни было проанализировано ретроспективно, а 70 - проспективно. Возраст обследованных больных составлял от 35 до 45 лет. 60 пациенток получили гормональную терапию в качестве предоперационной подготовки.

1 группа - 30 пациенток, которые получали 12-недельное лечение СМПР (улипристала ацетат) в суточной дозе 5 мг;

2 группа - 30 женщин, получавших аГнРГ (бусерелина ацетат) в дозе 3,75 мг внутримышечно 3 раза с интервалами в 28 дней.

В качестве группы сравнения использовали данные десяти пациенток, которые предпочли проведение операции без предварительного гормонального лечения.

Впоследствии всем была проведена операция миомэктомия или гистерэктомия по показаниям. Пациентки в полной мере были информированы обо всех известных преимуществах, недостатках и различиях между вариантами лечения.

До проведения гормонального лечения пациенткам всех групп с целью исключения гиперпластических процессов эндометрия была проведена пайпель-биопсия эндометрия или раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии. Лечение начиналось в течение первых 4 дней менструации.

Критерии включения: поздний репродуктивный возраст (35-45 лет); наличие узла миомы матки размером > 3 см (по данным вагинального УЗИ и МРТ); наличие типичных симптомов, связанных с миомой (меноррагия - оценка по шкале РВАС >100, признаки давления в малом тазу, постгеморрагическая анемия - уровень гемоглобина < 100 г/л или ниже).

Критерии исключения: общие размеры матки, превышающие 16-ую неделю беременности; наличие в анамнезе хирургических операций на матке; указания в анамнезе на заместительную гормональную терапию и гормональную контрацепцию или другое гормональное лечение в течение последнего месяца до начала исследования; воспалительные заболевания органов малого таза; атипическая гиперплазия эндометрия; злокачественные новообразования; тяжелая, хроническая экстрагенитальная патология; отказ пациенток от участия в исследовании. Все пациентки подписали информированное согласие.

В исследовании проводилось дооперационное стандартное обследование больных с интервалом раз в месяц в течение 3-х месяцев, а также послеоперационный контроль основных лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмма, ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол), также проводился гинекологический осмотр, трансвагинальное и трансабдоминальное УЗИ с допплерографией. Всем пациенткам, принимающим СМРП в качестве предоперационной подготовки, проводили МРТ органов малого таза до начала лечения и на 13 неделе.

Критерии оценки эффективности включали объем кровопотери, изменение размеров матки и миоматозных узлов по сравнению с исходными показателями (на основании данных ультразвукового исследования, проводившегося раз в 4 недели, и данных МРТ органов малого таза, полученных до начала лечения и по окончании), также оценивались симптомы миомы матки и нежелательные явления проводимой терапии. Уровни гемоглобина измерялись при каждом визите. Критерии оценки эффективности оценивались каждые 4 недели.

Маточные кровотечения оценивали с помощью «Графической шкалы оценки менструальной кровопотери» (Pictorial bloodloss assessment chart, РВАС). Пациенткам было необходимо заполнять РВАС ежедневно на протяжении всего курса лечения до 12 недели включительно. Меноррагия определялась как количество баллов по шкале РВАС более 100 (в течение первых 8 дней

менструального цикла), что соответствует кровопотере более 80 мл. Оценка 100 баллов по шкале РВАС была квалификационным критерием.

Выраженность болевого синдрома оценивали по «Визуальной аналоговой шкале боли» (ВАШ). Интенсивность боли: 1-2 балла - легкая боль; 3-4 балла -умеренная боль; 5-6 - средняя боль; 7-8 - сильная; 9-10 - нестерпимая боль.

Критерием оценки безопасности являлось доказательство превосходства профиля побочных эффектов улипристала ацетата по сравнению с бусерелином ацетатом в отношении сывороточных уровней эстрадиола на 13 неделе и процента пациенток с умеренными или выраженными приливами в ходе лечения. Частота и тяжесть неблагоприятных явлений (по данным спонтанных сообщений или выявленных с помощью общих вопросов) регистрировалась в специальных формах при каждом визите.

Толщина эндометрия и состояние яичников оценивались методом ультразвукового исследования перед началом лечения, а также на 5, 9 и 13 неделях.

Длительность операции нами определялась как временной промежуток между началом выполнения хирургического разреза и наложением последнего шва на операционную рану.

Интраоперационную кровопотерю при проведении лапаротомических и влагалищных операций рассчитывали гравиметрическим методом в варианте взвешивания материала, при проведении лапароскопических вмешательств - по разнице объема выведенной и введенной в брюшную полость жидкости. Дополнительную оценку кровопотери осуществляли на основе послеоперационных уровней гемоглобина и гематокрита.

У всех больных во время операции производился забор эндометрия для последующего гистологического исследования. Взятие образцов выполняли в сравниваемые фазы менструального цикла. Массу удаленного макропрепарата определяли путем взвешивания.

В послеоперационном периоде проводили динамический лабораторный контроль на основании клинических анализов крови, анализов мочи, гемостазиограммы и биохимических показателей крови, контрольного УЗИ.

Комплексное морфологическое исследование включало в себя гистологический и иммуногистохимический методы. Морфологическое исследование макропрепаратов, удаленных в ходе операции, проводили в патологоанатомическом отделении ГКБ № 33 на базе кафедры патологической анатомии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (зав. отделением -главный патологоанатом г. Москвы О.В. Зайратьянц).

Проведено комплексное гистологическое, иммуноморфологическое и морфологическое исследование удаленных миом и эндометрия после курса терапии СМРП (1 группа) и аГнРГ (2 группа) в сравнении с 10 лейомиомами, полученными у женщин, прооперированных без предоперационной гормональной терапии (контрольная группа).

От 3 до 6 образцов ткани из разных участков каждой лейомиомы, а также аспираты эндометрия, полученные после гормонального лечения, фиксировали в 10% нейтральном формалине и по общепринятой методике заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином, эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. В ходе иммуногистохимического исследования использовали 7 первичных моноклональных антител: к рецепторам эстрогенов (ER), рецепторам прогестерона (PR), маркеру пролиферации, ядерному белку Ki - 67, маркеру митозов, ядерному белку фосфогистону НЗ, маркеру апоптоза, активной (расщепленной) каспазе-3, ингибитору апоптоза bcI-2, индуктору апоптоза Вах, (Leica, UK, «Cell Marque», США, «GeneTex», США). Применяли систему детекции Novolink Polymer Detection System (Leica, UK) со стандартным контролем.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Windows 10 и MS Excel 2010 и Statistica 8. Достоверность отличий в группах определялась по t-критерию Стьюдента, различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционные связи оценивались методом корреляции рангов Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ результатов обследования 215 больных показал, что возраст больных колебался от 35 до 45 лет, средний возраст составил 40,2 ±1,8 лет. При общем осмотре всех обследованных нами женщин не было выявлено выраженных отклонений от нормы. Конституционное телосложение у большинства больных было правильным. Оценка образа жизни выявила активный его характер более, чем у половины больных. ИМТ обследуемых пациенток до 26 выявлен у 19,1% женщин, в пределах средних значений 26-30 - у 140 женщин, что составило 65,1 %, и ИМТ более 30 имели 15,8% обследуемых (Шамугия Н.М. и соавт., 2015)*.

При оценке соматического статуса обследованных женщин нами было установлено, что в структуре экстрагенитальной патологии наиболее частыми явились заболевания желудочно-кишечного тракта и гепато-билиарного комплекса, что составило 31,7% наблюдений. Сердечно-сосудистая патология встречалась у 7,3% женщин, в основном, включающая в себя гипертоническую болезнь 2ст. Также встречались заболевания мочевыделительной системы в 13% наблюдений и у 16,7% женщин выявлялись заболевания дыхательной системы. Сахарный диабет отметили 1,3% обследованных женщин (Шамугия H M и соавт 2015)*.

Анализируя анамнестические данные, нами было выявлено наличие неблагоприятных факторов, вызывающих опухолевый рост. Наиболее частыми из них были: хронические воспалительные заболевания органов малого таза (в 30% наблюдений), отсутствие родов и лактации в анамнезе (в 12% наблюдений), указание на аборты в анамнезе (в 16% наблюдений), наличие образования кист и кистом яичников (в 12% наблюдений).

По данным литературы, раннее начало менструаций повышает риск развития миомы матки (Flake GP, et al, 2003). Раннее начало менструального цикла может повысить число клеточных делений, которые происходят в миометрии в репродуктивный период, что приводит к повышенному риску мутаций в генах, контролирующих пролиферацию миометрия (Flake GP, et al, 2003). У более половины пациенток нашего исследования возраст менархе составлял 11-13 лет - 127 наблюдений (59%). 37 (17,3%) пациенток отметили раннее начало менструаций; 51 (23,7%) пациенток - старше 14 лет. У преобладающего числа больных менархе наступило в срок (Шамугия Н.М. и соавт., 2015)*.

Также имеются данные о повышении заболеваемости миомы матки с возрастом, что продемонстрировано в эпидемиологических исследованиях. Согласно разным источникам, быстрое повышение частоты диагностирования миомы матки наблюдается у женщин после 40 лет. Очевидное повышение заболеваемости миомой матки в поздний репродуктивный период может представлять накопленный рост миомы за 20-30 лет стимуляции эстрогеном и прогестероном (Flake GP, et al, 2003; Payson M, et al, 2006;). Уменьшение размеров миомы матки у женщин в постменопаузе может быть связано с отсутствием гормональной стимуляции после наступления менопаузы (Flake GP, et al, 2003). По данным нашего исследования средний возраст пациенток составил 40,2 ±1,8 лет и достоверно не отличался от среднестатистических показателей в популяции (р<0,05), что согласуется с данными отечественной и зарубежной литературы (Адамян Л.В. и соавт., 2014; Вихляева Е.М. 2004; Bulun SE., 2013).

Существует обратная зависимость между числом родов и риском развития миомы матки. Отмечается снижение относительного риска на 50% по сравнению с нерожавшими женщинами. Сокращение интервала от момента последних родов также связано с пониженным риском (Flake GP, et al, 2003; Visvvanathan M, et al, 2007). Возможные причины: отсутствие родов в анамнезе или пониженная фертильность могут сопровождаться ановуляторным менструальным циклом, характеризуемым длительным воздействием эстрогенов (Flake GP, et al, 2003). У 189 (88%) обследованных нами женщин репродуктивная функция была реализована. Из них 1 роды в анамнезе имели 68 (36%) женщин, дважды рожали 74 (39,2 %) женщин, более трех родов - 47 (4,8%). Частота бесплодия составила 12% (26) в нашем исследовании (Шамугия Н.М. и соавт., 2015) *. Мы получили данные, согласующиеся с уже имеющимися в литературе (Сидорова И.С. и соавт., 2006, Cardozo ER, et al., 2012, Horak P., at al., 2012).

В структуре сопутствующей гинекологической патологии в нашем исследовании основное место занимают воспалительные заболевания органов малого таза - 30% наблюдений. Также встречались: образования яичников - 12% наблюдений, бесплодие - 12%, гиперплазия эндометрия - 4%, аденомиоз - в 4%. Обращает на себя внимание, что 68% обследуемых пациенток отмечали в анамнезе наличие обильной менструации.

Анализируя полученные нами данные, согласующиеся с уже имеющимися в литературе, можно говорить, что основной жалобой у пациенток с миомой матки являются циклические и ациклические кровотечения (80%), которые приводят к развитию постгеморрагической анемии различной степени тяжести. Также больные отмечали наличие болевого синдрома в малом тазу, который мы оценивали по ВАШ. Болевой синдром до 5 баллов по ВАШ отметили 75 обследованных пациенток, что составило 35%, а болевой синдром более 5 баллов по ВАШ - в 140 случаях, что составило 65% (Шамугия Н.М. и соавт., 2015)*.

Важно отметить, что развитие опухоли от "зачатка роста" и микроскопического узелка без признаков клеточной дифференцировки до макроскопического узла, определяемого при бимануальном исследовании или с помощью УЗИ, по мнению многих авторов, занимает в среднем 5 лет. В нашем исследовании продолжительность периода выявления миомы матки до проводимого лечения менее 5 лет отмечена в 46 случаях, что составило 21,4%, более 5 лет - в 169 случаях, что составило 78,6%.

Среди всех обследованных пациенток только 20 женщин (9,3%) отметили использование комбинированных оральных контрацептивов в течение жизни (отмена приема препарата не менее, чем один год до включения в исследование), и 3 случая введения внутриматочной рилизинг - системы Мирена (не менее одного года от извлечения до включения в исследование) для стабилизации размеров миоматозного узла.

В ходе гинекологического исследования размеры матки обследованных больных колебались в пределах от нормальных размеров до размеров, соответствующих 16 нед. беременности. Небольшое увеличение матки, соответствующее 5-7 недельной беременности, выявлено у 74 (34,4%), 8-12 недельной беременности - у 97 (45,1%) и более 12 и до 16 недельной - у 44 (20,5%) больных миомой матки (Шамугия Н.М. и соавт., 2015)*.

Пациенткам, которые поступали в отделение с метроррагией по причине миомы матки, была предложена предоперационная консервативная терапия, с целью остановки кровотечения и коррекции анемии. Средний возраст пациенток, получавших гормональную терапию, статистически не отличался от общей группы исследования и составлял 40,4 ± 1,6 лет в 1 группе и 43,2 ± 2,2лет - во 2 группе. Структура экстрагенитальной патологии в двух сравниваемых группах статистически значимо не различалась. Основные составляющие гинекологического анамнеза: указания в анамнезе на раннее менархе имели 23,3% (7) из числа больных 1-й группы и 30% - 2-й группы. В структуре жалоб пациенток исследуемых двух групп преобладали обильная менструация и боли внизу живота. По ВАШ в первой группе болевой синдром более 5 баллов отметили 65% больных, а в группе, принимавших аГнРг - 72%. Среднее значение РВАС в группе УА составило 355, а в группе аГнРГ - 414. Уровень гемоглобина у женщин 1 группы был ниже нормы и составил 92,5± 12,8 г/л; во второй группе -102±12,5 г/л (табл.1).

Таблица 1. Оценка маточного кровотечения в исследуемых группах

Параметры СМРП 5 мг (п=30) аГнРГ 3,75 мг (п=30)

РВАС, среднее значение 355 414

РВАС диапазон 107-2012 112-2114

Среднее значение НЬ г/л 92,5± 12,8 102±12,5

Распределение пациенток в зависимости от локализации миоматозных узлов: субмукозная миома встречалась у 8 (26,6%) пациенток 1 группы и 11 (36,6%) пациенток - 2-й; субсерозная миома - у 2 (6,6%) пациенток 1 группы и 3 (10%) - 2-й; интрамуральная миома - у 8 (26,6 %) пациенток и 5 (16,7%) - 2-й; сочетанное расположение узлов наблюдалось у 12 (40,2%) пациенток 1 группы и 11 (36,7%) пациенток 2-й группы.

В клиническом анализе крови и мочи, биохимическом анализе крови, гемостазиограмме в обеих группах существенных отклонений от нормы не выявлено. Все больные в предоперационном периоде осмотрены терапевтом для исключения противопоказаний со стороны сопутствующей экстрагенитальной патологии.

По результатам проведенного нами исследования обе схемы предоперационной консервативной терапии способствовали уменьшению размеров максимальных по размеру миоматозных узлов. На 13 неделе в среднем уменьшение составило 23,9% в группе получавших 5 мг улипристала и 11,25% в группе получавших бусерелина ацетат (диаграмма 1). Диапазон изменения размеров самых крупных узлов в группе улипристала составил 8% - 68%, а в группе аГнРГ - 5% - 35%. Отмечены 4 случая миграции узла и 3 случая увеличения размеров узлов в группе улипристала ацетата (Шамугия Н.М. и соавт., 2014)*.

Диаграмма 1. Средний % уменьшения размеров миоматозных узлов в двух исследуемых группах

■ УА5п^ ■ аГнРГ 3,75

Применявшиеся схемы в сравниваемых группах способствовали уменьшению размеров матки, хотя уменьшение было значительно более выраженным в группе улипристала (р > 0,05). В группе улипристала изменения размеров миомы в зависимости от локализации узлов были различны, что не соответствует данным, полученным зарубежными авторами (Duhan N.,2011, Horak P., et al., 2012, Donnez J, et al., 2012). Нами было зафиксировано три случая увеличения общих размеров матки и миоматозных узлов в ходе лечения улипристалом в зависимости от локализации узлов (диаграмма 2). Все 3 случая характеризовались субсерозным расположением узлов с общими размерами матки более 10-11 недель беременности. По результатам гистологического исследования в этих узлах выявлялось нарушение кровообращения с выраженным отеком стромы. Предположительно, это можно объяснить постишемическими изменениями в результате отека (Шамугия Н.М. и соавт., 2014)*. Имеются данные (Зайдиева Я.З., 2012; Сидорова И.С., 2010), что чем больше общий размер миоматозного узла, тем меньшее число экспрессирующих в нем рецепторов прогестерона, вследствие чего возможно объяснить меньшее воздействие данной группы препаратов.

140 120 100 80 60 40 20

: 125

100

100 85

1 ■ До лечения (%)

100 ■ После УА (%)

1 < ■

Подслизистый Субсерозный Интрамуральный (р<0,05) (р>0,05) (р<0,05)

Диаграмма 2. Динамика роста миоматозных узлов в % в группе улипристала ацетата в зависимости от локализации узлов

Аменорея была индуцирована быстрее у пациенток, получавших улипристал, по сравнению с теми, кто получал бусерелин ацетат; в среднем, это происходило в течение 6±4 и 28±8 дней соответственно. Контроль над маточным кровотечением был достигнут значительно быстрее в группах пациенток, получавших 5 мг улипристала по сравнению с группой получавших бусерелина ацетат (Р< 0,001) (Шамугия Н.М. и соавт., 2014)*.

Обе исследуемые группы показали удовлетворительную реакцию на лечение, количество баллов по шкале РВАС менее 75 было достигнуто у 98% пациенток, получавших 5 мг улипристала ацетат, и у 79% пациенток, получавших бусерелина

ацетат. Медиана баллов по шкале PB АС на 13 неделе составила 0 для обеих исследуемых групп (Шамугия Н.М. и соавт., 2014)*. Полученные нами данные сопоставимы с данными ряда авторов (Chabbert-Buffet N., et al., 2005, Horak P., et al., 2012, Donnez J, et al., 2012).

Уменьшение маточного кровотечения, обусловленного миомами, сопровождалось нормализацией уровней гемоглобина в обеих исследуемых группах. В ходе проведенного нами лечения, у большинства пациенток в обеих группах выявлена коррекция анемии через 3 месяца (НЬ > 120 г/л) - при приеме УА - 93,3 % обследованных больных, а в группе аГнРГ - 62,5%.

Менструации возобновились в среднем на 28 день после окончания лечения в группе улипристала и через 45 дней в группе бусерелина ацетата. По завершению 12-ти недельной терапии СМРП целесообразно рекомендовать оперативное лечение после наступления естественного менструального цикла.

Улипристала ацетат оказывает только частичный супрессивный эффект на концентрацию ФСГ, следовательно, развитие фолликулов полностью не прекращается. Как следствие, концентрации эстрадиола в целом остаются на уровне средней фолликулярной фазы, и у пациенток, получающих улипристал, обычно не возникают симптомы гипоэстрогении (Сидорова И.С.,2006, Chabbert-Buffet N., et al., 2005, Bulun SE., 2012). Полученные нами данные не противоречат вышеизложе! тому.

По данным нашего исследования, в сравниваемых группах отмечалось снижение болевого синдрома. 85% пациенток 1 группы и 80% 2-ой отметили снижение болевой синдрома до 5 баллов по ВАШ. В группе УА плазменные уровни эстрадиола поддерживались на уровне середины фолликулярного цикла, тогда как у пациенток в группе бусерелина в среднем отмечалось значительное уменьшение до постменопаузальных уровней. В соответствии с этим наблюдением, умеренные и выраженные приливы возникали значительно реже при приеме улипристала, по сравнению с бусерелином ацетатом. На 12 неделе медиана уровня эстрадиола составила 64 пг на миллилитр (234 пмоль на литр) в группе получавших 5 мг улипристала, а в группе получавших бусерелина ацетат -25 пг на миллилитр [92 пмоль на литр]. Доли пациенток, у которых отмечались умеренные или выраженные приливы, составили 6,1% в группе получавших 5 мг улипристала ацетат, и 41,6% в группе, получавших бусерелина ацетат (Шамугия Н.М. и соавт., 2014)*.

Статистически значимые отличия между 1 и 2 группами в отношении процента пациенток, которые предъявляли жалобы на другие неблагоприятные явления, или прервали лечение в связи с неблагоприятными явлениями, выявлены не были.

В ходе лечения отмечалось транзиторное повышение средних уровней общего холестерина (более выраженное в группе бусерелина ацетата по сравнению с группой улипристала ацетата) (р>0,05). Статистически значимые межгрупповые отличия артериального давления и частоты сердечных сокращений на 13 неделе выявлены не были (Шамугия Н.М. и соавт., 2015)*.

После дообследования всем женщинам было проведено оперативное лечение. Объем оперативного вмешательства определялся в зависимости от возраста пациентки, заинтересованности в репродуктивной функции, количества и локализации миоматозных узлов, а также в соответствии с информированным согласием пациентки на выполнение оптимального объема и хирургического доступа операции. Пациенткам, реализовавшим репродуктивную функцию, с метроррагиями и болевым синдромом, выполнялась тотальная гистерэктомия. Объем проведенного хирургического лечения представлен в диагр. 3 и 4.

Анализ данных, полученных в ходе нашего исследования, показывает, что наиболее частым показанием к оперативному лечению служили: повторяющиеся циклические и ациклические кровотечения, приводившие к различной степени тяжести анемии (80%), стойкий болевой синдром (55%) и нарушение функции соседних с маткой органов (16%).

Диаграмма 3. Анализ хирургического лечения в общей группе (N=214)

■ N -колличество операций

Диаграмма 4. Объем оперативного вмешательства при миоме матки в исследуемых группах, прошедших предоперационное консервативное

лечение

Анализируя продолжительность лапароскопических операции в группах пациенток, прошедших предоперационное гормональное лечение мы обнаружили, что длительность операции в группе 1 составила от 60 до 105 минут, средняя длительность хирургического вмешательства была равна 85,35±12,75 минут. Во 2-ой группе длительность операции находилась в пределах от 70 до 135 минут и в среднем составляла 88,5±18,4 минут. В группе 1 была отмечена тенденция к снижению продолжительности операции по сравнению с группой 2 (Р>0,05) (Шамугия Н.М. и соавт., 2015) *.

Фрагментация матки для ее извлечения потребовалась 7 пациенткам 1 группы и 10 - 2 группы во время лапароскопической миомэктомии. Для извлечения узлов использовалась электромеханическая морцелляции, а при лапароскопической гистерэктомии предпочтение отдавалось механической морцелляции транвагинальным доступом.

Масса удаленного макропрепарата в группе 1 колебалась от 460 до 1650 г и в среднем была равна 750,65±215,55 г; в группе 2 - от 435 до 1950 г, а среднее значение массы составляло 855,25±315,45 г. Различий по массе макропрепарата не найдено. Корреляционный анализ показал, что объем операционной кровопотери, а также продолжительность операции в обеих группах зависели от размеров матки.

Статистический анализ показал, что объем кровопотери в ходе операций достоверно значимо отличался у пациенток, прошедших гормональную предоперационную терапию улипристалом в отличии от аГнРГ. Средняя кровопотеря во время операции в 1 группе составила - 135,45±25,25 мл (Min - 50 мл, Мах - 200мл), а во 2 группе - 244,5±153,29 (Min - 50 мл, Мах - 1100мл).

Техника стандартной миомэктомии заключается в иссечении псевдокапсулы миомы, выделении миоматозного узла и ушивании ткани матки. Для хирурга важное значение имеет точное определение плоскости вылущивания и псевдокапсулы.

В группе улипристала мы не отметили трудностей с определением плоскости вылущивания миоматозных узлов. Капсула оставалась интактной, и не изменялась ткань матки, поэтому и не возникали трудности.

Наши данные согласуются с результатами ряда авторов, которые также отмечали, что при предоперационном лечении аГнРГ возникали большие трудности с определением плоскости вылущивания. В исследованиях некоторых авторов сообщалось, что при проведении предоперационного лечения аГнРГ выделение миомы напоминает «очищение от кожуры засохшего апельсина» (Friedman AJ, et al., 1991, Donnez J, et al.,2012, Horak P., 2012).

Таким образом, при анализе объема, хронометража операций и кровопотери можно заключить, что подготовка улипристал ацетатом создает условия для проведения органосохраняющих операций, минимизируя объем оперативного вмешательства. Улучшается обзор во время операции вследствие уменьшения кровотечения, что способствует снижению продолжительности операции. Результаты нашего исследования подтверждаются данными зарубежных авторов,

которые также отметили этот факт (Me Carthy-Keith DM, 2011, Donnez J, et al.,2012, Horak P., 2012).

Ha 12 неделе средняя толщина эндометрия составила 18 мм в группе получавших 5 мг улипристала ацетат, и 5,1 мм в группе получавших бусерелина ацетат (Р<0,001).

В ходе морфологического исследования узлов миомы (N=214) нами были выявлены следующие гистологические варианты миомы матки: простая лейомиома - 206 случаев 96,3%; пролиферирующая - 8 случаев, 3,7%.

Результаты гистологического исследования соответствовали выявленным молекулярно-биологическим изменениям. Они показали, что, несмотря на свойственный лейомиомам полиморфизм строения даже в пределах одного гистологического варианта (в частности, простых лейомиом, включенных в исследование), в группе, получавших СМРП, были более выражены склероз и гиалиноз стромы и периваскулярных зон роста с сужением просвета артерий и редукцией микроциркуляторного русла, а также псевдокапсулы опухолей.

Гистологическое исследование позволило нам выявить определенные различия между сходными по типу и локализации миом у близких по возрасту женщин 1 и 2 групп по сравнению с контрольной группой. Эти данные согласуются с описанными рядом авторов в литературе (Зайратьянц 0.в.,2013, Chabbert-Buffet N.. 2005, Maruo T., 2010, Donnez J, et al.,2012). Полученные результаты могут прояснить механизмы блокады роста и уменьшения размеров таких опухолей под влиянием УА и бусерелина ацетата. Гистологическое строение миом после курса гормональной терапии становится сходным с таковым у медленно растущих лейомиом и с изменениями таких опухолей в постменопаузе. Эти изменения неспецифичны, но указывают на определенные нарушения продукции экстрацеллюлярного матрикса и снижение пролиферативной функции клеток миом, которые до лечения отличались быстрым ростом. Важно также отметить меньшие размеры опухолевых лейомиоцитов в миомах 1 и 2 групп. Модуляция PR, по-видимому, уменьшает степень гипертрофии клеток миом. Указанные особенности гистологического строения миом позволяют объяснить остановку роста и уменьшение их размеров под влиянием терапии СМРП и аГнРГ (Шамугия Н.М. и соавт., 2014) #.

Иммуногистохимическое исследование групп, прошедших предоперационное гормональное лечение, продемонстрировало в лейомиомах 1 и 2 группы тенденцию к повышению экспрессии PR ядрами опухолевых лейомиоцитов при сохранении ER. В лейомиоме 1 группы PR экспрессировали 79,8±8,8% ядер клеток опухоли (КЭ=1,99±0,26), во 2 группе — PR экспрессировали 81,1 ±7,9% ядер клеток опухоли (КЭ=1,74±0,21), а в группе сравнения — только 67,4±3,3% (КЭ=1,58± 0,17). ER экспрессировало меньшее число ядер опухолевых лейомиоцитов, чем PR (р<0,05) (Шамугия Н.М. и соавт., 2014)*.

В лейомиомах 1 и 2 групп выявлено выраженное и статистически достоверное снижение в 2,2 раза пролиферативной (экспрессии Ki-67) и в 6 раз — митотической (экспрессии фосфогистона НЗ) активности опухолевых

лейомиоцитов в сочетании со значительной (в 4 раза) индукцией апоптоза (экспрессии активной каспазы-3). Так, в лейомиомах 1 группы Ki-67 экспрессировали 0,34±0,17% опухолевых клеток, 2 группа - 0,29±0,23% фосфогистон НЗ — 1 группа - 0,02±0,02%, 2 группа - 0,04±0,02%, активную каспазу-3 — 1 группа - 0,74±0,15%, 2 группа - 0,23±0,15%, в группе сравнения — соответственно 0,73±0,27, 0,12±0,11 и 0,18±0,72% (р<0,05) (Шамугия Н.М. и соавт., 2014) *.

Представляет интерес обнаруженное лишь незначительное и статистически недостоверное снижение экспрессии ингибитора апоптоза bcl-2 и повышение экспрессии индуктора апоптоза Вах. (р >0,05). КЭ bcl-2 в клетках лейомиом 1 группы составил 1,48±0,24, 2 группы составил 1,49±0,19, в группе сравнения — 1,56±0,18. Показатели КЭ Вах были равны соответственно 1,05±0,13; 1,01±0,09 и 0,93±0,07 (диаграмма 6). В результате минимальное увеличение индекса Bax/bcl-2 не соответствовало отмеченному четырехкратному росту апоптоза клеток лейомиом 1 группы после терапии СМРП (Шамугия Н.М. и соавт., 2014) *.

Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало молекулярно-биологические основы действия СМРП улипристала на клетки миом. Улипристала ацетат подавляет пролиферативную и митотическую активность в сочетании с индукцией апоптоза опухолевых лейомиоцитов, что подтверждает данные, полученные ранее в экспериментах in vitro и результаты изучения активности процессов апоптоза клеток лейомиом in vivo (Зайратьянц О.В., 2013, Chabbert-Buffet N., 2005, Donnez J, et al.,2012, Horak P., 2012). Такое прямое или опосредованное пара- и аутокринными механизмами влияние улипристала на клетки опухоли объясняет гистологические особенности строения миом после курса терапии с малоактивными периваскулярными зонами роста и признаками нарушения продукции экстрацеллюлярного матрикса опухолевыми лейомиоцитами. Уменьшение степени гипертрофии опухолевых лейомиоцитов также играет роль в быстром, иногда значительном, уменьшении объема опухолевого узла.

Обнаруженная тенденция к повышению экспрессии PR клетками лейомиомы после терапии улипристалом и аГнРГ, возможно, представляет собой компенсаторный процесс. Несмотря на четырехкратное повышение активности процессов апоптоза клеток лейомиомы в наблюдениях 1 группы, обнаружено лишь незначительное и статистически недостоверное снижение экспрессии ингибитора апоптоза bcl-2 и повышение — индуктора апоптоза Вах. В результате индекс Bax/bcl-2 увеличивается минимально, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов выраженной индукции апоптоза улипристалом.

Таким образом, молекулярно-биологические механизмы подавления роста и уменьшения размеров лейомиом под влиянием нового селективного модулятора PR улипристала заключаются в снижении пролиферативной и митотической активности клеток опухоли в сочетании с индукцией их апоптоза и нарушениями продукции экстрацеллюлярного матрикса, а также уменьшением степени их

гипертрофии. Обнаруженная тенденция к повышению экспрессии РЯ опухолевыми клетками представляет собой, вероятно, компенсаторный процесс. Сохранение высокого уровня экспрессии Ьс1-2 в сочетании с незначительным повышением экспрессии Вах при выраженной индукции апоптоза позволяет предположить влияние улипристала на различные пути его регуляции.

Несмотря на ограниченное количество пациенток в исследовании, мы наблюдали значительно более высокую частоту возникновения апоптоза в клетках лейомиом, подвергнутых воздействию улипристала до операции в сравнении с лейомиомами пациенток, получавших лечение аГнРГ, а также лейомиом без предоперационного гормонального лечения. Апоптоз, вероятно, может являться важным, хотя и не единственным механизмом угнетающего действия СМРП на миому матки. Могут существовать другие факторы, например, уменьшение кровотока в маточной артерии.

Эндометрий после лечения СМРП получил название РАЕС. Гистологически в соскобах эндометрий характеризовался нарушением расположения и строения желез с кистозным расширением просвета; железы расширены, но выстланы неактивным эпителием, который тоньше, чем в нормальной пролиферативной фазе, и часто выглядел уплощенным и атрофичным. Эпителий желез характеризовался нефизиологическими доброкачественными изменениями.

Рисунок 1. Иммуногистохимическая картина эндометрия после курса лечения СМРП улипристалом

При изучении морфологических особенностей эндометрия больных миомой матки после терапии улипристалом в течение 13 нед. отмечались изменения архитектоники железистого эпителия, включая кистозное расширение желез. В клетках эндометрия была усилена вакуолизация, встречались митозы и признаки апоптоза, выявлялись измененные сосуды стромы. Иммуноморфологическое

исследование эндометрия продемонстрировало низкую пролиферативную активность эпителия желез и стромы, большой разброс экспрессии индуктора апоптоза Вах и ингибитора апоптоза bcl-2, не соответствующий фазам пролиферации или секреции. Из 30 вошедших в исследование пациенток у 1 была простая гиперплазия эндометрия без атипии, а в 3 случаях — полипы эндометрия. По аналогии с другими СМРП, улипристала ацетат индуцирует доброкачественные изменения эндометрия. Через полгода после лечения у всех пациенток описанные изменения слизистой полости матки исчезли. Не отмечалось признаков дисплазии или злокачественной трансформации.

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что применение СМРП улипристала ацетата в дозировке 5 мг более эффективно, чем инъекции аГнРГ бусерелина ацетата один раз в месяц у пациенток с миомой матки в качестве предоперационной подготовки.

На основании анализа полученных нами новых данных и данных литературы, концепцию развития миомы матки можно представить следующим образом. Миоматозный узел растет в результате неправильного деления одной гладкомышечной клетки. Все клетки в узле являются идентичными. Моноклональная экспансия описана многими авторами (Савицкий Г.А., 2000, Сидорова И.С. и соавт., 2006, Адамян J1.B. и соавт., 2008, Buttram VC Jr, 1981, Agarwal, S.K., 1998, Parker W.H., 2007, Maruo Т., 2010, Bulun SE., 2013).

Патогенез миомы матки включает звенья: клеточная пролиферация миометрия, апоптоз, склероз, фиброз. Опухолевый рост является следствием нарушения баланса между клеточной пролиферацией и апоптозом. Клетки миомы матки обладают значительно более высокой митотической активностью, чем клетки неизмененного миометрия. Ключевые факторы патогенеза миомы матки: половые стероидные гормоны — физиологические регуляторы клеточной пролиферации миометрия. В отличии от нормального миометрия миома матки содержит гораздо больше прогестероновых рецепторов, вследствие чего ткань миомы матки чрезвычайно чувствительна к эстрогенам и прогестерону. Прогестерон играет ключевую роль в контроле роста миомы так как является сильным митогеном (индуктором пролиферации). Стимуляция пролиферации в миоматозных узлах происходит в результате сочетанного действия эстрадиола и прогестерона. Поэтому предоперационное применение СМРП и аГнРГ патогенетически обосновано в качестве комплексного лечения миомы матки у женщин позднего репродуктивного периода.

Проведенное нами исследование способствовало повышению показателей репродуктивного здоровья женщин. Учитывая тот факт, что применение СМРП у женщин с нереализованной репродуктивной функцией приводит к значительному уменьшению размеров миомы, минимизируя объем проводимого оперативного лечения, снижая возможные интраоперационные риски, и в некоторых случаях, приводя к значительному уменьшению объема матки и узлов, возможно остановить развитие заболевания, что приведет к регрессу симптомов и сохранению репродуктивной функции. Применение СМРП может явиться

предпосылкой для дальнейшего консервативного терапевтического воздействия в репродуктивном периоде.

ВЫВОДЫ

1. Применение СМРП улипристала ацетата в дозировке 5 мг в сутки у пациенток позднего репродуктивного возраста с симптомной миомой матки в качестве предоперационной подготовки приводит к уменьшению маточного кровотечения и коррекции анемии. Количество баллов по шкале РВАС менее 75 достигнуто у 98% пациенток, получавших 5 мг улипристала, аменорея наступала, в среднем, на 6 день. Коррекции анемии через 3 месяца терапии улипристалом удалось достигнуть у 93,3 % пациенток (НЬ > 120 г/л).

2. Предоперационная подготовка как СМРП, так и аГнРГ показала схожую эффективность в отношении снижения болевого синдрома, обусловленного миомой матки. По шкале ВАШ выявляется уменьшение боли с 8-9 баллов до 2-3 баллов при обоих видах консервативной терапии.

3. В группе улипристала ацетата уровень эстрадиола поддерживался на уровне середины фолликулярного цикла (64 пг/мл), тогда как у пациенток в группе с аГнРГ отмечалось значительное его уменьшение до постменопаузальных значений (25 пг/мл). В соответствии с этим умеренные и выраженные приливы возникли значительно реже при приеме СМРП (6,1%) по сравнению с аГнРГ (41,6%), что говорит о лучшей переносимости пациентами терапии СМРП.

4. Обе схемы лечения способствовали уменьшению объема матки и общих размеров узла миомы, хотя в группе СМРП наблюдалось достоверно более значимое уменьшение размеров миоматозных узлов (23,9 %), чем в группе с аГнРГ (11,25%).

5. Уменьшение размеров миоматозных узлов вследствие консервативной терапии улипристала ацетатом позволило минимизировать объем оперативного вмешательства, чаще выполнять органосохраняющие операции с использованием эндоскопического хирургического доступа.

6. Узлы миомы матки во время операции после терапии улипристала ацетатом характеризуются наличием четкой капсулы, в то время как после терапии аГнРГ они плотные, без четких границ с окружающим миометрием. Наличие капсулы облегчает технику миомэктомии, способствует уменьшению кровопотери и снижению продолжительности операции.

7. На фоне лечения СМРП улипристала ацетатом имеют место преходящие доброкачественные морфологические изменения эндометрия - нарушение расположения и строения желез с кистозным расширением просвета, низкая пролиферативная активность стромы без децидуоподобной реакции, скопления артерий с утолщенными стенками, тонкостенные расширенные сосуды, встречаются митозы и признаки апоптоза. Через полгода после

лечения у всех пациенток описанные изменения слизистой полости матки не определяются.

8. СМРП подавляют пролиферативную и митотическую активность в сочетании с индукцией апоптоза опухолевых лейомиоцитов. Несмотря на четырехкратное повышение активности процессов апоптоза клеток лейомиом в наблюдениях 1 группы, обнаружено незначительное и статистически недостоверное снижение экспрессии ингибитора апоптоза bcl-2 и повышение — индуктора апоптоза Вах. В результате индекс Bax/bcl-2 увеличивается минимально, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов выраженной индукции апоптоза СМРП.

Практические рекомендации

1. У женщин с кровотечением по причине миомы матки перед началом гормональной терапии СМРП улипристала ацетатом, учитывая изменения эндометрия в виде РАЕС, рекомендуется исследовать исходное состояние эндометрия с помощью пайпель-биопсии эндометрия или РДВ под гистероскопическим контролем;

2. У женщин с кровотечением по причине миомы матки с целью экстренной остановки кровотечения рекомендуется назначение СМРП улипристала ацетата в дозе 5 мг в сутки;

3. С целью предоперационной гормональной подготовки у женщин позднего репродуктивного периода, с реализованной репродуктивной функцией, для улучшения исходов хирургического лечения показано применение как СМРП, так и аГнРГ;

4. С целью предоперационной гормональной подготовки у женщин с нереализованной репродуктивной функцией рекомендовать применение СМРП улипристала ацетата.

5. По завершению 12-ти недельной терапии СМРП целесообразно рекомендовать оперативное лечение после наступления естественного менструального цикла.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Адамян Л.В, Сонова М.М., Шамугия Н.М. Опыт применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона в лечении миомы матки (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2014. - № 4. - С. 34-38.

2. Шамугия Н.М., Сонова М.М., Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Логинова О.Н., Ласкевич A.B., Донскова Н.В., Алиева Т.Д. Контроль кровотечения, уменьшение размеров миоматозных узлов и обратимые изменения эндометрия у больных с симптомной миомой матки при терапии улипристала ацетатом // Проблемы репродукции. — 2014. - №6. - С. 54-60.

3. Шамугия Н.М., Адамян JI.B., Сонова М.М., Арсланян К.Н., Логинова О.Н., Ласкевич A.B. Новое в лечении миомы матки // Журнал «Российский вестник акушера-гинеколога». - 2015. - № 3. - С. 76-80.

4. Шамугия Н.М. Комплексное лечение миомы матки у женщин позднего репродуктивного периода. // Труды XXXIII Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ 2013 г. Москва - С. 255-256.

5. Адамян Л.В, Сонова М.М., Шамугия Н.М. Опыт применения улипристала ацетата в лечении симтомной миомы матки. // Проблемы репродукции. Материалы восьмого международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва - 2014. С.21-23.

6. Адамян Л.В., Сонова М.М., Шамугия Н.М. Новые фармакологические возможности лечения миомы матки. // Проблемы репродукции. Материалы восьмого международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва 2014,- С.21-23.

7. Шамугия Н.М., Сонова М.М., Адамян Л.В., Зайратьянц О.В. Изменения эндометрия после курса терапии улипристал ацетатом у женщин с симптомной миомой матки //Журнал акушерства и женских болезней. Специальный выпуск - Материалы седьмого Международного конгресса «Оперативная гинекология - новые техгологии» - Спб. - 2014. Том LXIII. -С 11.

8. Шамугия Н.М., Сонова М.М., Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Арсланян К.Н. Морфологическая характеристика миоматозных узлов под действием улипристала ацетата //Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва 2014. - С. 349-350.

9. Шамугия Н.М., Адамян Л.В., Сонова М.М. Миграция миоматозного узла под воздействием улипристал ацетата при лечении симптомной миомы матки (клинический случай) // Тезисы конференции «Актуальные вопросы женского здоровья». 28-29 октября 2014г. Москва - С. 5-7.

10. Шамугия Н.М., Адамян Л.В., Сонова М.М., Арсланян К.Н. Морфологические изменения эндометрия у больных с симптомной миомой матки после курса терапии улипристал ацетатом // Проблемы репродукции. Материалы девятого международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва 2015. - С.41 -42.

11. Шамугия Н.М., Адамян Л.В., Сонова М.М., Арсланян К.Н., Логинова О.Н. Возможности долгосрочной терапии улипристал ацетатом при лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста ( клинический случай) // Проблемы репродукции. Материалы девятого международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва 2015. - С.220-222.

Подписано в печать 30.05.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 7420-5-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39