Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комплексное лечение местнораспространенного рака желудка с применением послеоперационной химиолучевой терапии

7

Аль-Яхири Анис Касим

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 2 ДЕН 2010

Ростов-на-Дону 2010

004614820

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА НА КАФЕДРЕ ОНКОЛОГИИ С КУРСОМ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ УЧРЕЖДЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» (ректор университета - профессор А.Н. Лызиков)

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

доцент В.Н. Беляковский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Г.К. Максимов

доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Луд

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится » 2010 г. в часов на заседа-

нии совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при Федеральном Государственном Учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

? уУ

Автореферат разослан У у> ' _2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корр. РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации. Рак желудка диагностируют в запущенной стадии при первичном его обнаружении у 50-70% пациентов, а 5-летняя выживаемость снижается с 65-80% у больных 1В стадии до 10-24% при ШВ степени распространенности (Скоропад В.Ю., 2009; Балашова О.И. и соавт., 2010). Хирургический метод является основным в лечении рака желудка, однако радикальность в большинстве случаев условна, что находит свое отражение в высокой частоте развития рецидивов и метастазов уже в первые месяцы и годы после операции. Локорегионарный рецидив выявляется у 21—45% пациентов (КиЬо1а Н., 2000; Джураев М.Д. и соавт., 2010). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения определяют необходимость разработки методов комбинированного и комплексного лечения распространенных форм рака желудка. В то же время целесообразность применения лучевой и химиотерапии после оперативных вмешательств без резидуальной опухоли остается дискутабельной (Алиев А.Р., 2008; Бойко В.В. и соавт., 2010; Шмак А.И. и соавт., 2010). В связи с этим представляет интерес исследование результатов применения послеоперационной химиолучевой терапии у больных местнорас-пространенным (Т4Ы1-ЗМ0) раком желудка IV стадии после выполнения комбинированных операций с лимфодиссекцией в объеме 02.

При раке желудка в качестве маркеров применяются опухолеассоцииро-ванные гликопротеины СА 19-9 и РЭА. Содержание онкомаркеров в крови коррелирует с массой опухоли, что используется для уточнения стадии и оценки прогноза заболевания, а также в процессе динамического наблюдения за больными с исходно повышенным уровнем онкомаркеров, с целью оценки эффективности терапии и доклинического выявления рецидива (АЬе N. е1 а1., 2001; МагтеШ Б. й а1., 2001). Содержание СА 19-9 и РЭА в перитонеальной жидкости обусловлено присутствием в ней свободных опухолевых клеток, вырабатывающих данные субстанции. Имеются данные о корреляции уровня С А 19-9 и РЭА в перитонеальной жидкости с площадью поражения серозной оболочки при раке желудка (СгераМ-РПИо Я. й а1., 2008). Однако прогностическое зна-

чение уровней маркеров в перитонеапьной жидкости при раке желудка изучено недостаточно. Все это определило в последнее десятилетие целесообразность разработки дополнительных прогностических факторов, позволяющих оценить вероятный характер прогрессирования опухолевого процесса и оптимизировать выбор метода адъювантной терапии.

Цель исследования. Улучшение отдаленных результатов лечения ме-стнораспространенных резектабельных форм рака желудка IV стадии за счет оптимизации показаний к проведению послеоперационной химиолучевой терапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Оценить токсичность послеоперационной лучевой (фотонной) терапии у больных местнораспространенным резектабельным раком желудка.

2. Изучить общую, безрецидивную 3-летнюю выживаемость и характер прогрессирования опухолевого процесса у больных после комплексного лечения с применением послеоперационной химиолучевой терапии.

3. Изучить зависимость отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным резектабельным раком желудка от основных клинико-морфологических факторов.

4. Изучить прогностическое значение уровней онкомаркеров СА 19-9 и РЭА в перитонеапьной жидкости и сыворотке крови в отношении выживаемости больных и характера прогрессирования рака желудка после проведенного лечения и разработать дополнительные критерии высокого риска развития перитонеапьной диссеминации.

Научная новизна работы

В диссертационной работе автором впервые:

• Изучено прогностическое значение уровней онкомаркеров С А 19-9 и РЭА в перитонеальной жидкости в отношении характера прогрессирования рака желудка, определены дискриминационные уровни данных маркеров в перитонеальной жидкости и предложен новый критерий высокого риска развития перитонеальной диссеминации.

• Выделены клинико-морфологические факторы, при наличии которых проведение послеоперационной химиолучевой терапии у больных местнорас-пространенным резектабельным раком желудка сопровождается повышением 3-летней выживаемости и снижением удельного веса локорегионарного рецидива. С учетом данных факторов и критериев высокого риска развития перито-неапьной диссеминации оптимизированы показания к проведению послеоперационной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка.

Практическая значимость исследования

Разработаны доступные для практического здравоохранения биохимические критерии высокого риска развития перитонеальной диссеминации. С учетом данных критериев, а также основных клинико-морфологических факторов, оптимизированы показания к проведению послеоперационной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка, что позволит улучшить отдаленные результаты лечения этой категории пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Основные положения и рекомендации, изложенные в диссертационной работе, внедрены в практику абдоминального хирургического отделения Гомельского областного клинического онкологического диспансера и Мозырско-го городского онкологического диспансера.

Основное положение, выносимое на защиту

Послеоперационная химиолучевая терапия у больных местнораспространенным раком желудка повышает их выживаемость, а уровни С А 19-9 и РЭА в перитонеальной жидкости и сыворотке крови имеют существенную прогностическую значимость.

Апробация результатов диссертации. Материалы работы доложены на V съезде онкологов и радиологов СНГ: Ташкент, 14-16 мая 2008 г. Апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции УО «Гомельский государственный медицинский университет» 11 ноября 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и лечения, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 204 источника, в том числе 55 отечественных и 149 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения

Клиническим материалом для настоящего исследования послужили данные о 443 больных раком желудка, лечившихся в Гомельском областном клиническом онкологическом диспансере в период с 1996 по 2007 годы. Из этого числа пациентов 328 имели местнораспространенный резектабельный рак желудка T4N1-3M0 (IV стадия). По способу лечения больные разделены на 3 группы. Основную (далее I) группу составили 79 пациентов, которым после выполнения условно-радикальной операции выполнялась послеоперационная (адъювантная) лучевая и системная химиотерапия. Контрольные группы включали 132 наблюдений больных, получавших после операции 6 курсов адъю-вантной химиотерапии (II группа). Только хирургическое лечение имело место у 117 пациентов (III группа).

Всем больным I, II и III групп были выполнены оперативные вмешательства в объеме дистальной субтотальной резекции желудка (ДСРЖ) (п=140), проксимальной резекции (п=8) или гастрэктомии (п=180), что в большинстве случаев сопровождалось стандартной лимфодиссекцией в объеме D2. Резекцию окружающих желудок органов производили при макроскопической картине вовлечения их в опухолевый процесс. Среди комбинированных операций наиболее часто выполнялась дистальная резекция поджелудочной железы (п=159), спленэктомия (п=41), резекция диафрагмы (п=27), резекция левой доли печени (п=22) и ободочной кишки (п=22).

У больных I группы область предстоящего облучения, включающую ложе опухоли и зону ее вероятного лимфогенного распространения, маркировали ин-траоперационно. Поле облучения во всех случаях включало ложе опухоли, область ретропанкреатических и парааортальных (от ножек диафрагмы до нижнего края поджелудочной железы) лимфоузлов. При проксимальной локализации опухоли в поле лучевой терапии включали дистальную часть пищевода с пара-эзофагеальными лимфоузлами, при дистальной - гепатодуоденальную связку.

Проводилась конформная лучевая терапия (ЛТ) на линейном ускорителе «Меуа^опе» фотонами, мощностью 23 МэВ, в режиме классического фракционирования разовой очаговой дозой 2 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 50 Гр. Интервал между операцией и ЛТ составлял 2-3 недели. Через 1 месяц после окончания курса ЛТ все пациенты получили первый курс химиотерапии.

Проводился 5-дневный курс системной химиотерапии 5-фторурацилом с разовой дозой 425 мг/м2 и лейковорином (20 мг/м2). Интервал между курсами был 4 недели. По этой схеме получали адъювантное лечение и больные II (контрольной) группы.

Первому этапу лечения - хирургическому - предшествовало комплексное клинико-лабораторное обследование для оценки функционального состояния органов и систем, сопутствующей патологии, степени распространения опухоли желудка.

По основным критериям: возрасту, клинико-анатомической форме роста, гистологическим типам рака желудка (РЖ) группы больных были сопоставимы и не имели существенных отличий (рис. 1).

Наиболее часто во всех группах наблюдалось поражение нижней трети желудка, кроме того от 18,8 до 25,8% во всех группах отмечались больные с субтотальным или тотальным поражением органа. Статистически значимых различий между исследуемыми группами в зависимости от локализации опухоли не выявлено.

При анализе состава групп в зависимости от макроскопической формы РЖ, во всех исследуемых группах наиболее часто встречались блюдцеобразные

(II тип по Borrmann) опухоли. Они превалировали у больных III группы, частота других макроскопических форм статистически значимо не различалась. Среди местнораспространенных форм РЖ сравнительно редко наблюдаются случаи полиповидного рака (I тип по Borrmann).

В мужчины □ женщины И сопутств. патологии 80i

Hl группа

■ верхняя треть

□ средняя треть

□ нижняя треть

□тотал/субтотал поражение

В Блюдцеобразные □ Язвенно-инфильтр. D Диффузные

в

щ группа

Аденокарцинома

□ тубулярная, папиляр. (G1-2)

■ солидная (G3)

Вперстневид-ноклет. (G3)

□ муцинозная (G3)

В Недифференцир рак (G4)

Рис. 1. Распределение больных исследуемых групп в зависимости от прогностических факторов (А - возраст; Б - локализация опухоли в желудке; В - анатомическая форма рака; Г - гистологическая структура опухоли)

По гистологическому строению большинство опухолей желудка было представлено низкодифференцированной (солидной) аденокарциномой. Реже наблюдались другие неблагоприятные в прогностическом отношении перстне-видноклеточная и муцинозная аденокарциномы, недифференцированный рак.

Высоко- и умереннодифференцированные тубулярная и папиллярная аденокарциномы наблюдались лишь в 11,2, 13,6 и 11,8% (х2=0,4, р=0,8) случаев соответственно. Статистически значимых различий между группами в зависимости от гистологической формы опухолей не выявлено.

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов различной степени (N1-3) наблюдалось у всех больных I—III групп.

Объем лимфодиссекции во всех случаях включал удаление парагастраль-ных, под- и надпривратниковых и лимфоузлов вдоль сосудов чревного ствола -левой желудочной, общей печеночной и селезеночной артерий. При локализации опухоли в проксимальной трети желудка удалялись также паракардиаль-ные лимфоузлы, а при дистальной локализации - лимфоузлы гепатодуоденаль-ной связки.

Все операции в нашем исследовании относились к группе В согласно классификации JGCA, т.е. все были условно-радикальными.

Четвертую группу наблюдения составили 115 больных раком желудка I—IV стадии, средний возраст которых составил 61,7±1,0 год. Мужчин было 71 (61,7%), женщин - 44 (38,3%). У 55 (47,8%) пациентов опухоль локализовалась в нижней трети желудка, у 9 (7,8%) - в верхней трети и у 19 (16,5%), - в средней трети. У 20 (17,4%) больных имело место тотальное поражение органа.

Все больные этой исследуемой группы были оперированы в течение 2007 г. Гастрэктомия выполнена в 65 (56,5%) случаях, ДСРЖ - в 46 (40,0%), ПСРЖ - в 4 (3,5%). В 92 (80%) случаях проведено радикальное или условно-радикальное хирургическое лечение, в 23 - паллиативные и симптоматические операции с последующей паллиативной химиотерапией.

У всех пациентов IV группы интраоперационно проводился забор крови и перитонеальной жидкости (ПЖ) для радиоиммунологического исследования с целью определения уровней онкомаркеров CA 19-9 и РЭА. В 23 случаях произведено также исследование экстракта опухоли. Образцы крови (5 мл) забирались из периферической вены непосредственно после индукции анестезии. Забор перитонеальной жидкости (ПЖ) производился сразу после вскрытия брюшной полости. Для исследования брали, при наличии, - перитонеальный выпот, или (чаще) смыв с брюшины. Для этого в брюшную полость водили 100 мл физиологического раствора хлорида натрия и вручную равномерно его распределяли. Через 2-3 минуты из разных отделов брюшной полости (поддиаф-рагмальных пространств, малого таза) собирали 10 мл жидкости.

В 23 случаях для исследования концентрации СА 19-9 и РЭА в экстракте опухоли в макропрепарате выполнялась вырезка участка опухоли 5х5><5 мм, который механически измельчался в 5 мл физиологического раствора. После центрифугирования экстракт опухоли направлялся в радиоиммунологическую лабораторию.

Дискриминационными уровнями РЭА и СА 19-9 в сыворотке крови, в соответствии с данными литературы, мы считали 5 и 37 нг/мл соответственно. В перитонеальной жидкости, учитывая наличие незначительной примеси крови в ПЖ в большинстве случаев забора материала в ходе лапаротомии, считали концентрацию 3 нг/мл для С А 19-9 и 1 нг/мл для РЭА.

Полученные данные анализировались для установления зависимости концентраций онкомаркеров в ткани опухоли и других средах организма. С применением корреляционного анализа (ранговые корреляции Спирмена) изучена взаимосвязь содержания С А 19-9 и РЭА в экстракте опухоли, сыворотке крови и перитонеальной жидкости между собой, а также с основными клини-ко-морфологическими факторами, характеризующими характер и степени распространенности опухолевого процесса.

У 92 пациентов IV группы, перенесших радикальные и условно-радикальные операции, прослежены отдаленные результаты в течение не менее 2 лет. Показатели выживаемости больных, характер прогрессирования опухолевого процесса были сопоставлены с уровнями онкомаркеров в сыворотке крови и перитонеальной жидкости с учетом степени распространенности опухолевого процесса. На основании полученных данных разработаны дополнительные критерии низкой выживаемости и высокой вероятности развития перитонеальной диссеминации у больных раком желудка.

Статистический анализ результатов проводили с помощью программы 81аЙ81ка 6.0. Различия в группах анализировали с использованием критерия Вилконсона. Критерий Манна-Уитни применяли для сравнения независимых выборок. Расчет выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Мейера. Для выявления корреляций оценивали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (Я). Уровень <0,05 принимали как значимый.

Результаты исследования

Токсичность адъювантной лучевой (фотонной) терапии оценивали по стандартной шкале токсичности ВОЗ (1998), поздние лучевые повреждения -по шкале ЯТОС/ЕОЯТС.

В клинической практике принято выделять ранние и поздние лучевые повреждения. Под ними понимают такие изменения в тканях (местные повреждения) и в организме в целом (общие реакции), которые возникают в процессе облучения и проходят самостоятельно без каких-либо последствий, или обусловливают необратимые функциональные и органические состояния, которые требуют дополнительного лечения.

Частота и характер лучевых повреждений у исследованных больных представлены в таблице 1, их которой видно, что наиболее часто наблюдались гастроинтестинальные проявления.

Таблица I

Частота н характер лучевых повреждений у больных I группы (п=79), абс. ч. (%)

Вид лучевых повреждений Степень лучевых повреждений

1 2 3 4

Гастроинтестинальные 48 (60,6) 24 (30,4) 7 (9,0) не было

Кожные 32 (40,5) 7 (9,0) не было не было

Гематологи- Лейкопения 11 (13,9) 11(13,9) 3 (3,8) не было

ческие Тромбоцитопения 1 (1,3) не было не было не было

Гастроинтестинальные изменения со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались в 100% случаев. У 48 (60,6%) пациентов эти проявления были в пределах I степени (тошнота, жидкий стул до 3 раз в сутки, рвота не более 1 раза в сутки). Для коррекции желудочно-кишечных проявлений за 30 мин. до процедуры облучения назначалось одно из антиэметических средств (меток-лопрамида гидрохлорид, ондал) и лоперамид. В 24 (30,4%) случаях наблюдалось осложнение, расцененное как проявление гастроэнтерологической токсичности II степени - жидкий стул до б раз в сутки, тошнота и непрерывная рвота и боли, в связи с чем курс лечения был прерван.

Кожные лучевые реакции в виде эритемы отмечены у 32 (40,5%) пациентов, а у 7 (9,0%) влажный эпидермит. Таким образом, кожные осложнения при проведении лучевой терапии выявлены у 39 пациентов.

У 11 (13,9%) больных наблюдалась лейкопения I степени (снижение уровня лейкоцитов до 3x10%), у И (13,9%)-II степени (снижение уровня лейкоцитов до 2><109/л) и у 3 (3,8%) - III степени (снижение уровня лейкоцитов до 1 хЮ9/л). При лейкопении I—II степени курс лучевой терапии не прерывали. Для купирования гематологических сдвигов применялись такие препараты, как лей-коген, метилурацил, нуклеинат натрия, ретаболил, преднизолон. При лейкопении III степени делали кратковременный (3-5 дней) перерыв в проведении курса лучевой терапии и включали в комплекс терапевтических мероприятий препараты колониестимулирующего фактора (нейпоген). Тромбоцитопения I степени (снижении уровня тромбоцитов до 230><10'2/л), не потребовавшая медикаментозной коррекции, была зафиксирована у одного пациента.

Позднее лучевые осложнение в виде стриктуры пищеводно-кишечного анастамоза выявлено у 7 (9,0%) пациентов через 12 мес. после завершения курса лучевой терапии.

Несмотря на отмеченную частоту ранних осложнений ЛТ, в большинстве случаев они носили невыраженный характер и не являлись препятствием для завершения курса лечения. Среди наблюдавшихся нами больных полный курс лучевой терапии СОД 50 Гр получили 77 (97,5%) пациентов I группы. Двое пациентов самостоятельно прервали лечение (при СОД 10 Гр).

Полный курс химиотерапии (5-6 курсов ХТ по приведенной выше схеме) получили 77 пациентов I группы и 125 (94,7%) пациентов II группы. Одному больному лечение прекращено в связи с непереносимостью 5-фторурацила, 4 пациента самостоятельно прервали лечение.

Оценка токсичности послеоперационной химиотерапии осуществлялась по критериям ВОЗ. Непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты отмечались во время внутривенной инфузии цитостатика или в первые часы после ее выполнения. Ближайшие осложнения наблюдались в процессе химиотерапии, чаще в интервале между курсами, и

проявлялись нейтропенией. Отсроченных осложнений после окончания курсов химиотерапии не отмечено (табл. 2).

Таблица 2

Побочные проявления химиотерапии у больных I и II группы, абс. ч. (%)

Характер побочной реакции I группа (п=77) II группа (п=125)

Степень токсичности Степень токсичности

1 2 1 2

Нейтропения 20 (25,3) 4(5,1) 30 (22,2) 6 (4,6)

Анемия 8(10,1) 5 (6,3) 13 (9,5) 13 (9,8)

Тромбоцитопения не было не было 1 (0,8) не было

Тошнота 21 (26,6) не было 40 (30,3) 3 (2,3)

Рвота 10(12,7) не было 5 (22,2) не было

Диарея 6(7,6) не было 32 (24,2) 2(1,5)

Стоматит 1(1.3) не было 5 (3,8) не было

Алопеция 5 (6,3) не было 7(5,3) не было

Как видно из таблицы 2, самыми частыми при проведении химиотерапии в обеих группах были осложнения гастроинтестинального характера (тошнота, снижение аппетита) - у 26,6 и 32,6% больных I и II группы соответственно. Лейкопения разной степени выраженности развилась у 25,3% больных I группы и 29,8%- II. Во всех случаях лейкопения была 1-П степени.

Развитие анемии II степени наблюдалось у 5,1% пациентов I группы и 9,8% II группы, у некоторых больных перед проведением химиотерапии была анемия легкой степени. Тромбоцитопения I степени развилась у одного пациента II группы. Несколько реже отмечались стоматит и алопеция I степени. Побочные реакции химиотерапии, представленные в таблице 2, показывают, что достоверных различий в частоте и характере осложнений ХТ у пациентов обоих групп не выявлено.

Таким образом, осложнения при проведении послеоперационной химиотерапии у пациентов 1 и II группы возникли у 36 (45,6%) больных. Преобладали ранние осложнения, которые были выявлены у 35 (44,3%) пациентов. Среди них наиболее часто наблюдались гематологические проявления

(34,2%): анемия в сочетании с лейкопенией 1-Й степени. Реже, в 8,9% случаев, наблюдались явления гастроинтестинальной токсичности. Несмотря на значительную частоту осложнений, в большинстве случаев они носили невыраженный характер, не являясь препятствием для завершения лечения, и не приводили к развитию тяжелых осложнении, требующих прекращения курса химиотерапии.

Показатели общей выживаемости на 3-х оцениваемых временных отрезках были выше среди пациентов, получивших послеоперационную химиолуче-вую терапию (х2=14,8): 2-летняя 69,1%, 3-летняя - 38,9%. В сравниваемых II и III группах соответственно уровни выживаемости были достоверно ниже (II группа: 37,3 и 22,9%; III группа: 27,7 и 24,4%) (табл. 3).

Таблица 3

Показатели общей выживаемости пациентов исследуемых групп

Выживаемость Исследуемые группы х2 Р

I II III

1-годичная средняя 82,4 66,9 61,1 14,8 0,0006

95% ДИ 74,53-90,21 59,11-74,79 51,25-70,85

2-летняя средняя 69,1 37,3 27,7

95% ДИ 57,31-80,83 29,45^15,13 17,92-37,52

3-летняя средняя 38,9 22,9 24,4

95% ДИ 25,18-52,62 15,04-30,72 14,55-34,15

Примечание. 95% ДИ -95% доверительный интервал

В I группе 3-летняя безрецидивная выживаемость больных составила 20,9%, во II - 3,4%, в III - 10,5%, медиана выживаемости составила 34,0,17,1 и 13,2 мес. соответственно (£=16,0).

Были изучены отдаленные результаты лечения больных с учетом основных клинико-морфологических факторов. При анализе в зависимости от макроскопической формы опухоли повышение выживаемости пациентов при проведении послеоперационной XJIT отмечено при эндофитных (инфильтративно-язвенной и диффузно-инфильтративной) формах рака желудка (рис. 2).

Показатели 3-летней выживаемости в I, II и III группах составили 28,9±10,4, 15,5±4,3 и 12,3±6,0% соответственно (х2=23,7). При экзофитных опухолях статистически значимых различий выживаемости больных I-III групп не выявлено (%г=3,28; р=0,2).

1,0 0.9 0Í 0,)

0 1! 24 36

Мес.

Экзофитные формы

Эндофитные формы

Рнс. 2. Общая выживаемость больных 1-Ш групп при экзо-и эндофитных формах рака желудка

Аналогичные результаты получены при анализе выживаемости в зависимости от степени дифференцировки РЖ: статистически значимые различия выявлены лишь при низко- и недифференцированных опухолях (х2=11,7).

Полученные данные свидетельствуют о том, что проведение послеоперационной XJIT приводит к улучшению отдаленных результатов лечения при прогностически неблагоприятных морфологических формах РЖ - эндофитных, низкодифференцированных опухолях, которые характеризуются наиболее высокой частотой развития локорегионарного рецидива (Maehara Y., et al., 2000).

Показатели общей трехлетней выживаемости больных I группы значительно превышали таковые пациентов II и III группы при раке верхней трети желудка, субтотальном и тотальном поражении органа (49,7±13,8; 17,6±8,2; 32,7±15,0 при проксимальной и 27,2±12,4; 6,9±4,7 и 0 при субтотальном и тотальном поражении органа, соответственно) (рис. 3).

Верхняя треть желудка Субтотальное или тотальное

поражение желудка Рис. 3. Общая выживаемость больных исследуемых групп при локализации опухоли в верхней трети желудка и при субтотальном или тотальном поражении желудка

Повышение выживаемости больных I группы, в сравнении с II и III группами, наблюдалось как при pNl (х2=6,9), так и при pN2-pN3 - поражении лимфоузлов (Р=0,03).

При анализе выживаемости в зависимости от характера оперативных вмешательств более высокие показатели у пациентов I группы, в сравнении со II и III группами, наблюдались после гастрэктомии (Р=0,001), что представляется логичным, учитывая локализации рака желудка, при которых выполняется данная операция.

Характер прогрессирования опухолевого процесса проанализирован у 110 больных исследуемых групп. С целью оценки эффективности применения послеоперационной XJ1T в отношении локорегионарного контроля опухолевого процесса при местнораспространенном РЖ у больных I—III групп рассчитана частота рецидивов, его относительный риск, абсолютное снижение риска, а также показатель NNT (Number needed to treat - число больных, которых необходимо подвергнуть лечению, чтобы избежать одного неблагоприятного исхода) для исследуемого фактора.

Распределение пациентов исследуемых групп, в зависимости от характера прогрессирования опухолевого процесса, представлено в таблице 4.

Таблица 4

Доля местных, регионарных рецидивов и метастазов в исследуемых группах (п=110), абс. ч. (%)

Характер прогрессирования рака желудка I группа (п=36) II группа (п=41) III группа (п=33) х2 Р

абс. ч. (%) абс. ч. (%) абс. ч. (%)

Местный рецидив 0 5 (12,2) [3 (7,3)] 7(21,2) 8,1 0,02

Регионарный рецидив 2 (5,6) 17(41,5) 15 (45,5) 16,2 0,0002

Отдаленные метастазы 34 (94,4) 19(46,3) 11 (33,3) 84,6 0,00001

Примечание. В [ ] - местный рецидив в сочетании с отдаленными метастазами

Местный рецидив (в области пищеводно-кишечного анастомоза и культи желудка) у больных I группы не выявлен, тогда как во II группе он наблюдался у каждого 8-го, а в III - почти у каждого 5-го пациента. При этом во всех случаях у больных III группы местный рецидив был изолированным.

Регионарный рецидив - в забрюшинной клетчатке верхнего этажа брюшной полости, в области поджелудочной железы, гепатодуоденальной связки, в других структурах, составляющих «ложе» желудка, у больных I группы также наблюдался значительно реже, чем у пациентов II и III групп. Наибольший удельный вес в структуре видов прогрессирования у больных I группы имели отдаленные метастазы - в печени, забрюшинных лимфоузлах, легких, диссеми-нация по брюшине. При этом у пациентов II и III групп на отдаленные метаста-

зы приходилось менее половины случаев прогрессирования рака желудка. Послеоперационная ЛТ значительно повышала степень локорегионарного контроля опухолевого процесса.

Риск смерти пациентов в I группе оказался на 35%, а риск развития локорегионарного рецидива - на 91% ниже, чем в контрольных группах. Клинический эффект послеоперационной химиолучевой терапии в увеличении выживаемости составил 25%, а в предотвращении локорегионарного рецидива - 53% (АШ1=0,25 и 0,53 соответственно). Значения индекса ЫЫТ также свидетельствуют об эффективности применения послеоперационной ХЛТ в лечении больных местнораспространенным раком желудка.

У пациентов IV группы проанализирована зависимость уровней маркеров в сыворотке крови, перитонеальной жидкости и экстракте раковой опухоли с помощью ранговой корреляции Спирмена (г5).

Концентрация С А 19-9 и РЭА в экстракте опухоли коррелировала с их содержанием в сыворотке крови (СК) и перитонеальной жидкости. При этом содержание маркеров в экстракте опухоли уменьшалось при снижении диффе-ренцировки рака желудка. Зависимость уровня маркеров от способности опухолевой клетки их продуцировать снижает прогностическую ценность определения данных маркеров как показателей распространенности рака желудка. В связи с этим, в качестве прогностического фактора как для СА 19-9, так и для РЭА предложен показатель отношения концентрации маркера в перитонеальной жидкости к его концентрации в сыворотке крови (отношение ПЖ/СК). Данный показатель, по данным корреляционного анализа, не имеет статистически значимой зависимости от концентрации маркеров в экстракте опухоли.

При анализе взаимосвязи уровней маркеров с категориями ТОМ и стадией РЖ как для С А 19-9, так и для РЭА, с распространенностью опухолевого процесса коррелировал показатель отношения их концентраций в ПЖ/СК, в меньшей степени - содержание маркеров в перитонеальной жидкости. Корреляция уровня онкомаркеров в сыворотке крови с указанными факторами оказалась ниже статистически значимой.

При этом подтверждена статистически значимая связь уровня маркеров в перитонеальной жидкости и отношения их концентраций в ПЖ/СК с глубиной прорастания опухолью стенки желудка (Т), наличием отдаленных метастазов, стадией, а для С А 19-9 - также со степенью лимфогенного распространения РЖ. Корреляция уровня онкомаркеров в сыворотке крови с указанными факторами оказалась ниже статистически значимой. Содержание СА 19-9 и РЭА в ПЖ и показатель отношения ПЖ/СК коррелировали с показателями выживаемости пациентов IV группы. На основании проведенного анализа определены дискриминационные уровни в перитонеальной жидкости СА 19-9 (3 нг/мл) и РЭА (1 нг/мл) и показателя отношения концентраций каждого из данных маркеров в ПЖ к их концентрации в сыворотке крови (0,75) (рис. 4).

□ до дискриминационного уровня ПЖ£К

Пвыше дискриминационного уровня

Рис. 4. Частота развития перитонеальной диссеминации после проведенного лечения, в зависимости от уровня СА 19-9 и РЭА в СК, ПЖ и показателя отношения концентраций

каждого маркера в ПЖ/СК

Показатели выживаемости больных достоверно различались в зависимости от уровня онкомаркеров СА 19-9 РЭА в перитонеальной жидкости и соотношения ПЖ/СК. Двухлетняя выживаемость достоверно была выше у пациентов с содержанием уровня С А 19-9 и РЭА в ПЖ и их соотношение ПЖ/СК в концентрации до дискриминационного уровня (табл. 5).

Таблица 5

Показатели обшей 2-летней выживаемости больных в зависимости от уровней СА 19-9 и РЭЛ в сыворотке крови, перитонеалыюй жидкости и показателя отношения концентраций каждого маркера в ПЖ и СК, абс. ч. (%)

Маркеры 2-летняя выживаемость больных при содержании маркеров Статистич. критерий Вилкоксона Р

до дискриминационного уровня выше дискриминационного уровня

абс. ч. (%) абс. ч. (%)

СА19.9 в СК 63 (62,2) 29 (28,5) 2,7 0,006

СА19,9 в ПЖ 30 (50) 62 (44,9) 2,8 0,005

СА19.9 ПЖ/СК 60 (61,3) 32 (25,9) 4,2 0,00003

РЭА в СК 81 (56,2) 11 (60,6) -0,6 0,6

РЭА в ПЖ 39 (73,9) 53 (32,5) 3,7 0,0002

РЭА ПЖ/СК 37 (73,5) 55 (30,7) 3,8 0,0001

Прогрессирование опухолевого процесса, из 92 больных IV группы, у которых проведен анализ отдаленных результатов лечения, зафиксировано у 45 (48,9%). В большинстве случаев прогрессирования - у 32 (71,1%) пациентов, имело место развитие перитонеального канцероматоза, как изолированного, так и в сочетании с метастазами в печень, отдаленные лимфоузлы или с локорегио-нарным рецидивом. При сравнении интраоперационных уровней онкомаркеров у больных, у которых в последующем выявлено развитие перитонеального канцероматоза, и у пациентов без данного вида прогрессирования, наиболее значительными оказались различия содержания С А 19-9 в ПЖ. Медиана концентрации маркера была в 12,4 раза выше у тех пациентов, у которых в последующем выявлено развитие перитонеальной диссеминации РЖ (5,0 и 62,0 нг/мл соответственно). Медиана концентрации РЭА в ПЖ также была в 3,5 раза выше у больных, у которых в последующем выявлено развитие перитонеальной диссеминации опухолевого процесса (1,0 и 3,5 нг/мл соответственно). Выше оказался у пациентов с последующим развитием перитонеального канцероматоза и показатель отношения концентраций каждого маркера в ПЖ/СК (0,24 и 1,90 для С А 19-9 и 0,83 и 2,0 для РЭА соответственно). Статистически значимых различий содержания в СК как С А 19-9, так и РЭА, у больных исследуемых под-

групп не выявлено. Полученные результаты свидетельствуют о наличии связи между уровнем СА 19-9 в ПЖ и показателем отношения его концентрации в ПЖ/СК, а также между уровнем РЭА в ПЖ и показателем отношения его концентрации в ПЖ/СК.

Показатель СА 19-9 ПЖ/СК оказался надежным инструментом для выявления перитонеальной диссеминации, обеспечивающим высокую чувствительность и специфичность вместе с высокой прогностической ценностью. В то же время, показатель СА 19-9 в ПЖ обладает большей чувствительностью (90,6%) при невысокой специфичности (46,6%) (табл. 6).

Таблица 6

Чувствительность и специфичность показателей онкомаркеров, %

Маркеры Чувствительность Специфичность

СА 19-9 ПЖ/СК 84,4 84,5

СА 19-9 в ПЖ 90,6 46,6

РЭА в ПЖ 75,0 53,5

РЭА в ПЖ/СК 75,0 48,3

Показатели РЭА в ПЖ и РЭА в ПЖ/СК также обладали достаточно значимой чувствительностью (75%), при невысокой специфичности (48-53%).

Результаты данного исследования свидетельствуют о наличии корреляции уровня антигенных маркеров С А 19-9 и РЭА как с основными клинико-морфологическими факторами, так и с отдаленными результатами лечения рака желудка.

Таким образом, показаниями к проведению послеоперационной ХЛТ у больных являются эндофитные, низкодифференцированные формы опухоли, локализация в проксимальных отделах желудка, субтотальное и тотальное поражение желудка, комбинированная резекция двух и более смежных органов у пациентов в возрасте до 70 лет. Проведение ЛТ не целесообразно у больных с содержанием в ПЖ СА 19-9 более 3 нг/мл, РЭА более 1 нг/мл и показателе отношения концентраций С А 19-9 и РЭА в ПЖ/СК более 0,75, которые свидетельствуют о высоком риске развития перитонеальной диссеминации.

ВЫВОДЫ

1. Применение комплексного лечения у больных местнораспространен-ным раком желудка с адъювантной лучевой терапией фотонами повышает общую 3-летнюю и безрецидивную выживаемость, что составило 38,9 и 20,9% соответственно. В контрольных группах эти показатели были достоверно ниже: 22,9 и 3,4% (операция + химиотерапия), 24,4 и 10,5% (только после операции).

2. Проведение адъювантной лучевой терапии фотонами энергией 23 МэВ сопровождалось проявлением гастроинтестинальной токсичности различной степени выраженности у всех больных. Гематологическая токсичность отмечена у 34,2%, что в целом не является основанием для прекращения курса лучевого лечения.

3. Удельный вес регионарных рецидивов рака среди прочих видов возврата заболевания в контрольных группах составил 41,5 и 45,5%. У больных, леченых комплексно (операция + лучевая + химиотерапия) рецидив отмечен в 5,6% (р=0,01).

4. Анализ 3-летней выживаемости в зависимости от основных прогностических критериев показал большую эффективность комплексного метода лечения при эндофитной форме опухоли, низкодифференцированном ее гисто-типе, проксимальной локализации в желудке, у лиц до 70 лет. При данном сочетании факторов прогноза 3-летняя выживаемость оказалась 49,7% (в контроле 17,7 и 32,7%), (р=0,01).

5. Установлено прогностическое значение повышения концентрации он-комаркеров в перитонеальной жидкости (для С А 19-9 - 3 мг/мл, РЭА - 1 мг/мл), соотношение каждого в ней к уровню сыворотки крови более 0,75. Двухлетняя выживаемость больных раком желудка при дискриминантном уровне онкомар-керов была в пределах 66,6^14,9% (для СА 19-9 в перитонеальной жидкости), 73,9-32,5% (для РЭА в перитонеальной жидкости) в зависимости от распространенности злокачественного процесса.

6. Удельный вес пациентов с развитием перитонеальной диссеминации коррелирует с высоким уровнем онкомаркеров в перитонеальной жидкости.

При неблагоприятном прогнозе доля больных составляла 46,8% (по СА 19-9 в пе-ритонеальной жидкости), 45,3% (по РЭА в перитонеальной жидкости). В качестве прогностического критерия целесообразно использовать показатели соотношения онкомаркеров в перитонеальной жидкости к таковому - в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным местнораспространенным раком желудка после выполнения условно-радикальных оперативных вмешательств целесообразно проведение адъювантной лучевой терапии фотонами до суммарной дозы 50 Грей и по стихании лучевой реакции - системной многокурсовой химиотерапии 5-фторурацилом с лейковорином.

2. У больных местнораспространенным резектабельным раком желудка при выполнении условно-радикальных комбинированных операций целесообразно интраоперационно определять уровни маркеров СА 19-9 и РЭА в перитонеальной жидкости и сыворотке крови для оценки вероятности развития перитонеальной диссеминации - одного из наиболее частых видов прогрессиро-вания опухолевого процесса после проведенного лечения.

3. Повышение уровней С А 19-9 (более 3 нг/мл) и РЭА (более 1 нг/мл) в перитонеальной жидкости и показателя отношения концентраций каждого из данных маркеров в перитонеальной жидкости к его концентрации в сыворотке крови (более 0,75) свидетельствует о высоком риске диссеминации опухолевого процесса по брюшине и нецелесообразности применения послеоперационной лучевой терапии как метода локального контроля.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аль-Яхири А.К. Применение послеоперационной химиолучевой терапии в комплексном лечении рака желудка / А.К. Аль-Яхири, И.В. Михайлов, В.М. Бондаренко, В.Н Беляковский // Проблемы здоровья и экологии. - 2007. -№1 (11).-С. 24-28.

2. Аль-Яхири A.K. Результаты оперативного лечения резектабельного метастатического рака желудка / А.К. Аль-Яхири, И.В. Михайлов // Научно-практическая конф. студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития медицины в пост чернобыльский период». - Гомель, 2007. - С. 3-6.

3. Аль-Яхири А.К. Применение послеоперационной химиолучевой терапии в комплексном лечении рака желудка с дистантными лимфогенными метастазами / А.К. Аль-Яхири, И.В. Михайлов, В.М. Бондаренко, A.B. Терешко, H.H. Подгорный, Г.М. Шимановский, В.А. Кудряшов, В.И. Старинчик, A.B. Атаманенко, C.B. Новак, C.B. Довидович, О.В. Аль-Яхири // Материалы конф., посвященной 60-летию онкологической службы Витебской области «Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных новообразований». - Витебск, 2007.-С. 6-8.

4. Аль-Яхири А.К. Закономерности развития рецидива местнораспро-страненного рака желудка / А.К. Аль-Яхири // Проблемы здоровья и экологии. -2008.-№4(18).-С. 59-65.

5. Аль-Яхири А.К. Закономерности рецидивирования местнораспрост-раненного рака желудка / А.К. Аль-Яхири // Научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития медицины в послечернобыльский период». - Гомель, 2008. - С. 4-6.

6. Аль-Яхири А.К. Рецидивы местнораспространенного рака желудка после радикального лечения: роль адъювантной химиолучевой терапии / А.К. Аль-Яхири, И.В. Михайлов, В.М. Бондаренко, В.Н Беляковский // Проблемы здоровья и экологии.-2008.-№ 1 (15).-С. 38^14.

7. Аль-Яхири А.К. Непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения местнораспространенного рака желудка / В.М. Бондаренко, И.В. Михайлов, А.К. Аль-Яхири, В.Н Беляковский, E.JI. Зверева // Съезд онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 277.

8. Аль-Яхири А.К. Прогностическое значение интраоперационных уровней онкомаркеров раково-эмбрионального антигена (РЭА) и CA 19-9 в пе-ритонеальной жидкости и сыворотке крови при раке желудка / А.К. Аль-Яхири

// Прикладные информационные аспекты медицины. - 2009. - Т. 12. - № 2. -С. 193-200.

9. Аль-Яхири А.К. Результаты комплексного лечения местнораспрост-раненного (Т4Ы1-ЗМ0) рака желудка с применением послеоперационной хи-миолучевой терапии / В.Н Беляковский, И.В. Михайлов, А.К. Аль-Яхири, Т.И. Пригожая, В.М. Бондаренко // Вестник хирургической гастроэнтерологии. -2009.-№4.-С. 4-13.

10. Аль-Яхири А.К. Отдаленные результаты комплексного лечения ме-стнораспространенного резектабельного рака желудка IV стадии (Т4М-ЗМ0) с применением послеоперационной химиолучевой терапии / И.В. Михайлов, В.Н. Беляковский, А.Н. Луд, А.К. Аль-Яхири // Новости хирургии. - 2009. - Т. 17 (№4). - С. 99-106.

11. Аль-Яхири А.К. Применение онкомаркеров СА 19-9 и РЭА для оценки вероятности развития перитонеальной диссеминации у больных распространенными формами рака желудка / И.В. Михайлов, В.Н Беляковский, А.К. Аль-Яхири Т.И. Пригожая, В.М. Бондаренко // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2010. - № 1. - С.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1943. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» * 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88