Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комплексное лечение местно-распространенных сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии

Зубарев Алексей Леонидович

На правах рукописи

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕСТИО-РАСПРОСТРАНЁННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ

ТЕРАПИИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия; 14.00.14 - онкология.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 2 <"" г™ Обнинск-2008

003447543

Работа выполнена в радиологическом, отделении с группой лучевого хирургического лечения опухолей костей ГУ - Медицинский радиологичес научный центр Российской академии медицинских наук. •

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Золотков Алексей Григорьевич, доктор медицинских наук Тепляков Валерий Вячеславович

Ведущая организация:

ФГУ - Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий.

Защита состоится -28 октября 2008 года в 11.00 часов на заседай диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ - Медицинский радиологичес научный центр РАМН по адресу: 249036, Калужская область, гор. Обнинск, ул. Королёва, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицине радиологический-научный центр РАМН. .

Автореферат разослан (у-У_2008 года,

Учёный секретарь диссертационного совета Палыга Г. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы: К саркомам мягких тканей (СМТ) относятся злокачественные опухоли мез енхимальной природы, а также нейроэктодермальные новообразования периферической нервной системы. В настоящее время описано более 50 различных гистологических типов сарком мягких тканей. СМТ встречаются сравнительно редко, составляя 1-2,5% от всех злокачественных новообразований человека (Степанова Б. В. и др., 2005; Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2006; Jemal A. et al., 2004). Долгое время единственным вариантом лечения больных СМТ являлся хирургический метод, который остаётся обязательным компонентом лечения и в настоящее время. По данным ряда авторов (Алиев М.Д. и др., 2004; Karakousis С.Р. et al, 1995; Yang J.C. et al., 1998) локальный конгроль при оперативном лечении может составлять 70-75°/о. Однако в других исследованиях, в том числе и рандомизированных (Alektiar К.М. et al., 2000; Trovik C.S. et al., 2000; Belal A., 2002; Stojadinovic A. et al., 2002), локальный контроль составлял 56% и даже 20% (Ferrari A. et al., 2004). Одно хирургическое лечение, несмотря на совершенствование техники операций, не позволяет в настоящее время обеспечить высокие показатели выживаемости больных СМТ, особенно при местно-распространённых опухолях высокой степени злокачественности. На огромном клиническом и литературном материале, суммирующем результаты лечения 4579 больных СМТ, Н. Strander и соавторы (2003) доказали, что назначение лучевой терапии позволяет уменьшить процент локальных рецидивов до 17%, Для улучшения результатов лечения больных СМТ стали активно применяться интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), адьювантная и неоадьювантная химиотерапия, термо-химио-лучевая терапия (ТХЛТ). Назначение ИОЛТ при условно-радикальных или даже не радикальных вмешательствах, в ряде исследований (Дарьялова С.Л. и др., 1995; Ткжалов Ю.И., 1998; Azinovic I. et al., 2003) позволило получить хорошие результаты: 57% - пятилетняя безрецидивная выживаемость и 88% - у больных с отсутствием злокачественных клеток в краях резекции. Работы отечественных и зарубежных авторов показали улучшение результатов лечения СМТ при комбинированном или комплексном методах, включающих различные варианты лучевого, хирургического лечения и химиотерапии. Тем не менее, проблема лечения СМТ до сих пор остаётся сложной задачей. Высока частота локального рецидивирования и отдалённого метастазирования; не определены оптимальные режимы интраоперационной и дистанционной лучевой терапии, дискутируется применение химиотерапии для лечения СМТ, в стадии изучения находится использование методики ТХЛТ и термо-лучевой терапии. Наличие этих и многих других проблем свидетельствуют об актуальности проведения работы по разработке методик комплексного лечения больных местно-распространёнными СМТ с применением ИОЛТ.

Цель работы: Повышение эффективности лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей при использовании новой методики комплексной терапии с применением ИОЛТ и ТХЛТ.

Задачи исследования:

1. Разработать методику комплексного лечения местао-распространённых СМТ с применением ИОЛТ.

2. Оценить вклад ИОЛТ в результаты комплексного лечения больных местно-распространёнными СМТ.

3. Оценить вклад локальной электромагнитной гипертермии в результаты комплексного лечения больных местно-распространёнными СМТ.

4. Изучить уровень лечебного патоморфоза СМТ после предоперационного комбинированного (термо-химио-лучевого и химиолучевого) лечения.

5. Изучить послеоперационные и постлучевые осложнения в раннем и отдалённом периоде после хирургического и комплексного лечения СМТ.

6. Провести сравнительную оценку результатой различных вариантов комплексного лечения у больных местно-распространёнными СМТ в непосредственном и отдалённом периоде.

Положения, выносимые на защиту:

• Комплексное лечение с применением ТХЛТ, ИОЛТ и операции позволяет добиться длительного безрецидивного периода у больных местно-распространёнными СМТ по сравнению с другими методиками лечения.

• Применение ИОЛТ, локальной гипертермии (ЛГТ) в комплексном лечении больных местно-распространёнными СМТ увеличивает пятилетнюю общую и безметастатическую выживаемость по сравнению с хирургическим лечением.

• Применение ИОЛТ и ЛГТ в комплексном лечении больных местно-распространёнными СМТ не увеличивает количество послеоперационных гнойно-некротических осложнений.

Научная новизна: Впервые разработана методика комплексного лечения больных СМТ с применением ИОЛТ в сочетании с предоперационной ТХЛТ. Проведен сравнительный анализ результатов в сравнении с другими методиками комплексного и хирургического лечения СМТ.

Практическая значимость работы: На основании полученных данных предложена эффективная методика комплексного лечения больных с применением ИОЛТ в сочетании с ТХЛТ местно-распространёкных СМТ. Применение данной методики позволило улучшить качество жизни и отдалённые результаты лечения больных местно-распространёнными СМТ. Использование ИОЛТ и ЛГТ в комплексном лечении больных местно-распространёнными опухолями не увеличило количество послеоперационных гнойно-некротических осложнений, что позволяет расширить показания к органно-сохраняющим операциям.

Внедрение в практику: Предлагаемая методика применения ИОЛТ в сочетании с ТХЛТ для лечения СМТ апробирована и внедрена в практику радиологического отделения ГУ-МедиЦинский радиологический научный центр РАМН. Апробация работы: Результаты исследования и основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на научных российских конференциях: «Форум Радиология - 2002» (Москва, 2002 г.), «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями» (Екатеринбург, 2003г.), «Физико-технические проблемы гарантии качества

лучевой терапии» (Обнинск, 2006 г.), на международном конгрессе «22nd Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology», Graser Congress (Austria, 2005), на VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005 г.), на 19-ом ежегодном конгрессе Европейского общества по изучению костей и мягких тканей (Москва, 2006 г.), на IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006 г.), на научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)» (Обнинск, 2008г.), на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008 г.) и на Международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008 г.).

Диссертация апробирована на научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН 09.06.2008 г. (протокол №6). Публикация материалов исследования: По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из них 2 статьи в журнале, рецензируемом ВАК МОиН РФ.

Структура и объём работы: Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 13 диаграммами, 6 схемами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 231 источник, из них 78 отечественных и 153 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Клиническая характеристика больных: В радиологическом отделении клиники ГУ МРНЦ РАМН с 1975 по 2008 год обследовано и пролечено 143 больных Местно-распространёнными первичными и рецидивными СМТ различных

нозологических форм

(диаграмма 1). У всех больных диагноз верифицирован

морфологически с

обязательным определением степени злокачественности, а в 104 случаях дополнительно было сделано имунно-гистохимическое исследование. Наибольшее количество составили

синовиальная саркома (30%) и злокачественная фиброзная гистиоцитома (20%).

Диаграмма 1. Морфологические формы СМТ

(abs/%) ■ ХондроЗа, 2,1%

Светлоклеточная Sa, 2,1 % АнгиоБа, .1,4%

ПНЭО, 2,1% Остеогенная

Синовиальная Sa,

«wßpoSa, 5% Vg&v 20%

йбдомио! 6,3%

ЗООПН 7,7°

ЛейомиоБа, Е

ЗФГ,20%

Липова, 12%

Таблица 1

Распределение больных саркомами мягких тканей по полу, локализации и возрасту (п=143)._' _

Жен Муж Локализация Возраст (годы)

в/к н/к туловище <30 30-50 >50

Abs 72 71 14 96 33 23 52 68

% 50,3% 49,7% 10% 67% 23% 16% 36,5% 47,5%'

Диаграмма 2.

Количество рецидивов у больных СМТ до поступления в клинику ГУ МРНЦ РАМН (п=32).

4 (12,6%) 1Р*1

в/к - верхние конечности; и/к - нижние конечности

Мужчин и женщин было одинаковое количество (таблица 1). Большинство пациентов - среднего возраста с преобладанием (47,5%) группы больных старше 50 лет.-У 67% больных (табл. 1) опухоль локализовалась на нижних конечностях, мягкие ткани туловища поражались чаще (23%), чем верхние конечности.

Первичные СМТ выявлены у 111 (80%) пациентов, рецидивные - у 32 (20%) больных. На диаграмме 2 представлено количество рецидивов у больных СМТ (п=32) до поступления в клинику ГУ-МРНЦ РАМН. Чаще поступали больные с 1-ым (50%) или повторными рецидивами (22%).

В обязательном порядке при гистологической верификации опухоли определяли степень её злокачественности (G) по схеме FNCLCC. Только у пяти (2,5%) больных была определена Gl, у остальных пациентов (97,5%) отмечалась высокая степень (G2 и G3) злокачественности.

В таблице 2 представлено распределение больных первичными местно-распространёнными СМТ по стадиям по классификации TNM, 94% больных первичными СМТ поступали с III или IV стадией заболевания.

Таблица 2.

Распределение больных первичными СМТ по стадиям (п=111).

Стадии

IA IB IIA ПВ III IV

п (чел) 0 2 4 0 91 14

% 0 2 4 0 82 12

94

У всех больных (п=143) первым клиническим признаком заболевания было появление опухолевого узлового образования или припухлости. В дальнейшем, при распространении процесса на нервно-сосудистый пучок или кость появлялись боли в области поражения. В данном исследовании у 74% (106) больных отмечен болевой синдром, у 46% (66) пациентов - ограничение движений: от болевых контрактур до развития пареза конечности.

Методы обследования больных СМТ: Используя клинический опыт и данные литературы, совместно с отделом лучевой диагностики ГУ-МРНЦ РАМН был

разработан диагностический алгоритм для больных СМТ, включавший в себя три этапа:

1) сбор анамнестических данных, оценка клинических проявлений и проведение общеклинического обследования (развёрнутый анализ крови, общий анализ мочи, исследование биохимических показателей крови, коагулограмма и т.д.);

2) использование инструментальных методов обследования (УЗИ, рентгенография, шаговая или спиральная рентгеновская компьютерная томография, ядерно-магниторезонансная компьютерная томография) и биопсия;

3) установление окончательного диагноза по классификации ТЫМ.

Всем больным (100%) СМТ в динамическом режиме проводили рентгенографию органов грудной клетки для выявления метастазов, у более половины пациентов (63%) - рентгеновскую КТ лёгких. Для гистологической верификации опухоли выполняли пункционную или открытую биопсию. После установления диагноза больным составляли план лечения по одной из методик.

Методики лечения больных местно-распространёнными СМТ: В процессе лечения 22 человека отказались от выполнения оперативного вмешательства и были исключены из дальнейшего анализа. Больные, которым проведено только хирургическое лечение (п-30), были объедены в контрольную группу (КГ). Все остальные пациенты (91) распределены в зависимости от вида проведённого комплексного лечения на 3 группы:

1 группа (п=28). Лучевая терапия (ЛТ) + Полихимиотерапия (ПХТ) + Операция

(ОП);

2 группа (п=31). ЛТ+ПХТ + ОП+ИОЛТ;

3 группа "(11=32). ЛТ + ЛГТ + ПХТ + ОП + ИОЛТ.

Первичные СМТ в каждой группе составляли 68-90%, рецидивные - от 10 до 32%. Большинство пациентов (до 77%) в группах имели Ш стадию заболевания. Больные с IV стадией составили 3-11%. В таблице 3 представлено распределение больных в группах по возрасту, полу и локализации СМТ. Основное количество больных (40-58%) были в возрасте старше 50 лет. Опухолевый процесс чаще всего поражал мягкие ткани нижних конечностей (58-77%).

Таблица 3.

Распределение больных СМТ в группах по полу, возрасту и локализации (п=121).

Группы Жен Муж Локализация Возраст (годы)

в/к н/к туловище <30 30-50 >50

КГ (п-30) ОП 11 37% 19 63% 1 3% 24 80% 5 17% 9 30% 9 30% 12 40%

1 группа (п-28) ХЛТ+ОП 15 54% 13 46% 4 14% 19 68% 5 18%' 4 16% 12 43% 12 43%

2 группа (п-31) хлт+оп+иолт 16 52% 15 48% 5 16% 18 58% 8 26% 1 3% 12 39% 18 58%

3 группа (п-32) тхлт+оп+иолт 16 50% 16 50% 4 13% 19 59% 9 28% 4 13% 11 34% 17 53%

Итого 58 48% 63 52% 14 12% 80 66% 27 22% 18 25% 44 36% 59 49%

в/к - верхние конечности; н/к — нижние конечности

Группы по распределению пациентов по стадиям, возрасту, полу, локализации были сопоставимы, различия не достоверны.

Оперативное вмешательство. Операции больным планировались с учётом местного распространения опухоли, поражения прилежащей кости или нервно-сосудистого пучка с обязательным гистологическим исследованием краёв отсечения. Все оперативные вмешательства были распределены на три основных вида: радикальные, условно радикальные, не радикальные. Радикальным оперативное вмешательство считалось, если его выполняли по принципу футлярности или зональности. Если в краях отсечения микроскопически обнаруживали опухолевые клетки, то оптация переводилась в разряд условно-радикальных. И если не удавалось полностью убрать опухоль из-за её распространения в мягких тканях, на нерв или магистральные сосуды, операция считалась не радикальной. Если опухоль интимно прилежала к кости, или по данным обследования определяли вторичное поражение кости, то в этом случае выполняли краевую или сегментарную резекцию кости с замещением дефекта аллотрансплантатом или эндопротезом. Закрытие кожных дефектов, особенно после операций на рецидивных опухолях, осуществляли комбинированной пластикой: перемещённым кожно-фасциальным лоскутом и свободным расщеплённым кожным лоскутом.

В контрольной группе 22 больным выполнены радикальные операции, восемь из которых были ампутациями. Условно радикальных оперативных вмешательств было семь и не радикальных - одна. В 1 группе (ХЛТ+ОП) всем больным выполнена радикальная операция, б из которых были ампутациями. Во 2 группе (ХЛТ+ИОЛТ) у 25 больных выполнены радикальные операции, и все они были сохранные. Нерадикальные операции проведены 4 больным и 2 пациентам -условно-радикальное оперативное' вмешательство. В 3 группе (ТХЛТ+ИОЛТ) у 29 больных проведены радикальные сохранные оперативные вмешательства и 3 больным выполнена нерадикальная операция из-за значительной распространённости опухоли и поражения нервно-сосудистого пучка. Таким образом, большинство оперативных вмешательств (86%) проведено в радикальном объёме, у 75% больных - это были сохранные операции. Методики лучевой терапии. В исследовании предпочтение было дано предоперационному облучению, целью которого является девитализация опухолевых клеток и уменьшение риска опухолевой трансплантации. Предварительно всем больным проводилась топометрическая подготовка с применением компьютерной томографии и Симулятора 8Ъ-20, планирование ЛТ и расчёт дозиметрического распределения. Дистанционная лучевая терапия СМТ проводилась на гамма-терапевтических установках «РОКУС» и «АГАТ-Р», ускорителях БЬ-75, 8Ь-20, захватывая не менее 5см здоровых тканей в каждую сторону от опухоли. Послебиопсийные или послеоперационные рубцы включали в зону облучения на всём протяжении. Применяли два встречныхполя облучения или ротацию. При значительной протяжённости опухоли облучение проводили смежными полями по высоте.

В первой группе (ХЛТ+ОП) 16 (57%) больным проведена предоперационная дистанционная лучевая терапия по методике ускоренного фракционирования в РОД 3 Гр 2 раза в день через 4 ч 3 раза в неделю до изоэффективных СОД=42-50Гр (ВДФ=70-82). Интервал .между предоперационной ЛТ и операцией составил 1-3 недели. У 12 (43%) больных лучевую терапию проводили в

послеоперационном периоде через 2-4 недели после операции по методике классического фракционирования до СС)Д=40-50Гр (ВДФ=6б-82). Эти больные были объедены в одну группу,' так как сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения не выявил достоверных различий между предоперационной и послеоперационной методиками лучевой терапии. Во второй (ХЛТ+ИОЛТ) и третьей (ТХЛТ+ИОЛТ) группах проводили предоперационную лучевую терапию с интервалом 1-3 недели (медиана=2) до операции по методике ускоренного фракционирования по 3 Гр 2 раза в день через 4 ч 3 раза в неделю до СОД=ЗОГр (изоэффективные СОД=42Гр (ВДФ=70)). Таким образом, большинству больных (79; 87%) проводили предоперационную лучевую терапию по методике ускоренного фракционирования до одинаковых изоэффективных СОД.

Полихимиотерапия в лечении больных СМТ. В исследовании были использованы схемы ГОСТ, разработанные в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН. Для первой линии ПХТ была выбрана схема: Доксорубицин 50мг/м2, Цисплатин ЮОмг/м2 в течение 1 дня; второй линии -Холоксан l,5ip/M2, Винкристин 2мг, Доксорубицин 50мг/м2 в течение 6 сут. Введение цитостатиков проводилось внутривенно на фоне щдротационной, кардиотропной и противорвотной терапии. Смену схем адьювантной ПХТ проводили при низкой степени лечебного патоморфоза опухоли (меньше II) или при появлении локального рецидива (продолженного роста) и метастазов. Больным было проведено 5-6 циклов ПХТ: один неоадьювантный и 4-5 адьювантных по схемам 1-2 линии. После химиотерапии основными и наиболее ранними • проявлениями токсичности являлись: лейкопения, протеинурия, гиперкреатинемия, тошнота и рвота, повышение ферментов аспартат-трансаминазы (АсТ) и аланинтрансаминазы (АлТ). Значительно реже наблюдали тромбоцитопению и анемию. Степень токсичности определяли по шкале «Общие критерии токсичности Национального института рака, версия' 3.0, 2003 г.». В большинстве случаев (87%) токсичность не превышала I-II степени. Только у 17% больных после 3-4 циклов ПХТ отмечались различные проявления токсичности Ш степени. Чаще это были: нейтропения (52%), протеинурия (25%), повышение ферментов АлТ и АсТ (15%), рвота (8%).

Локальная электромагнитная гипертермия (ЛГТУ). Пациентам 3 группы (ТРХТ+ИОЛТ) на предоперационном этапе проводили ЛГТ в сочетании с ЛТ со 2-ого дня облучения перед 2-ой дневной фракцией облучения на установках «Супертерм-ЭП-40» (40, 68 МГц, мощность 350+100 Вт), «Яхта-5» (40, 68 МГц) или «Яхта-3» (915 МГц). Во время сеансов гипертермии температуру в опухоли контролировали одним или двумя 2-3-элементными оптико-волоконными термодатчиками в различных точках опухоли. Минимальный уровень температуры в опухоли колебался в пределах 41-41,6°С, максимальный 43-44,7°С с продолжительностью воздействия от 40 до 80 мин. Всего во время проведения предоперационного курса ЛТ проводилось 4 сеанса локальной гипертермии. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ). Всем больным 2 и 3 групп выполняли оперативное вмешательство с ИОЛТ на ложе опухоли. ИОЛТ проводилась электронным пучком на медицинском ускорителе «Микротрон-М». Перед оперативным вмешательством оценивали объём и вероятную глубину

облучения по КТ или МРТ для максимального уменьшения повреждающего действия на прилежащие структуры и органы и составлялся план ИОЛТ (рис.1).

А. КТ-срез для планирования ЛТ. Б. Расчёт ИОЛТ ложа опухоли.

Рис 1. Изодозное распределение при планировании ИОЛТ.

После удаления опухоли формировалось ложе для ИОЛТ: подшивали края кожи, из поля облучения по возможности выводили (или устанавливали свинцовые блоки) нервно-сосудистый пучок, нервные стволы блокировали 2% раствором новокаина. Для коррекции смещения изодозных кривых формировали болюс из салфеток, смоченных физиологическим раствором, до выравнивания ложа по всей его длине.

На каталке больного транспортировали в бокс, специально оборудованный для проведения ИОЛТ. Энергия (Е) облучения составляла 8-12МэВ. ИОЛТ проводили одним полем или двумя смежными полями по длине при необходимости облучения более 20см, РОД=Ю-15Гр (ВДФ=41-77). В поле облучения включали мягкие ткани на 3-4 см больше визуально определяемой опухоли в ране до удаления. После операции с ИОЛТ наряду со стандартными мероприятиями для профилактики послеоперационных осложнений устанавливали вакуум-дренаж для аспирации раневого отделяемого на 3-4 дня, проводили мазевые аппликации в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением. Расчёт изоэффективных курсовых доз с учётом предоперационной ЛТ, перерыва и ИОЛТ проводили с применением математической модели ВДФ с расширением её на дозы выше ЮГр (Тюкалов Ю.И., 1998). Изоэффективные СОД при сочетанной предоперационной дистанционной ЛТ и ИОЛТ на ложе опухоли во 2 (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) и третьей (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) группах составили 66-74 Гр.

Статистическую обработку результатов исследования проводили методом компьютерного анализа при помощи статистической программы GraphPad InStart.

, Общая, безметастатическая и безрецидивная выживаемость рассчитывалась по методу Каплан - Мейера. Достоверность различий признаков определяли по критерию Стьюдента для множественных сравнений, критерию Фишера, непараметрическому критерию %2. Анализ результатов проведён у больных на 1 мая 2008 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка эффективности лечения местно-распространённых СМТ предполагала изучение нескольких показателей: определение степени лечебного патоморфоза опухоли после предоперационного комбинированного лечения; анализ непосредственных результатов лечения сразу после завершения курса терапии, ближайших результатов через 3-6 мес. и отдаленных - в сроки более 6 мес., по критериям оценки ответа на лечение солидных опухолей (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: полный ответ (ПО), частичный ответ (40), прогрессирование болезни (ПБ) и стабилизация). Отдельно был проанализирован только местный ответ опухоли (рецидивы) и общий ответ опухолевого процесса (рецидивы и метастазы). В таблице 4 представлены показатели степени лечебного патоморфоза. В первой группе III-FV степень лечебного патоморфоза отмечена у 31 % больных, тогда как 0-1-П степень - у 69%.

Таблица 4.

Степень лечебного патомор< юза опухоли

0 степень (abs/%) I степень (abs/%) П степень (abs/%) III степень (abs/%) IV степень (abs/%)

1 группа* (п=16) ХЛТ+ОП 4(26) 5(31) 2(12) 3(19) 2(12)

9(57) 5(31)

2 группа (п=31) хлт+иолт 3(10) 12 (39) 7(22) 4(13) 5(16)

15(49) 9(29)

3 группа (п=32) тхлт+иолт 0 1 2(6) 7(22) 12 (38) 1 11 (34)

2(6) 23(72)

* предоперационная JIT проведена в 1 группе у 16 человек.

Сходную картину наблюдали и во второй группе, где Ш-IV степень определена у 29%, а 0-1-П - у 71% пациентов. Различия между 1 и 2 группами не достоверны, так как методика предоперационного комбинированного лечения одинаковая. В третьей группе (ТХПТ+ОП+ИОЛТ) III-IV степень определена у 72% больных (р<0,001). Это указывает на роль локальной гипертермии как модификатора в реализации эффекта лучевой терапии.

На диаграммах 4 и 5 представлены данные оценки локального ответа опухоли на лечение. Уже в ближайшем периоде отмечаются лучшие результаты локального ответа опухоли (ПО+ЧО=96-ЮО%) в группах после комплексного лечения (1, 2 и 3 группы) по сравнению с контрольной группой (87%), но эти различия не достоверны. В сроки через 6 и 12 мес. отличие с КГ становится достоверным (р<0,0003). ,

Через 12 мес. наблюдения отмечена тенденция к улучшению (р=0,07 и р=0,0569) показателей в грушах с применением ИОЛТ (2 и 3 группы) по сравнению с 1 (ХЛТ+ОП) группой (68%).

При определении категории ответа у больных на проведенное лечение оценивался как локальный процесс, так и появление регионарных и отдалённых метастатических очагов. В ближайшем периоде наблюдения получены лучшие результаты в 1, 2 и 3 группах и отмечена тенденция к улучшению (р=0,07)

показателей ПО+ЧО у больных 2 и 3 групп (97%) по сравнению с контрольной группой (ПО+ЧО=73%).

Диаграмма 4.

Локальный ответ опухоли через 6 месяцев

24(89%)аЦЖ/°'

§

|101 %)

®ПО+ЧО

1ПБ

Диаграмма 5.

Локальный ответ опухоли через 12 месяцев

100/"

Диаграмма 6.

Локальный ответ опухоли и черз 6 месяцев

Диаграмма 7.

% Локальный ответ опухоли и Шэ через 12

В сроки через б мес. (диаграмма 6) показатели 1-3 групп достоверно (р<0,001) лучше, чем у КГ (хирургическое лечение). Разница' между самими этими группами не достоверна. Через 1 год наблюдения (диаграмма 7) достоверно (р=0,008) лучше показатели 2 и 3 групп (66% и 76%) по сравнению с первой (45%) и контрольной группой (47%).

Достоверно лучшие результаты 1, 2 и 3 групп в сравнении с контрольной группой (хирургическое лечение) с 6-12 мес. при анализе ответа опухолевого процесса в совокупности локального рецидива с метастатическим процессом, так же как и при оценке только локального ответа, доказывают, что комплексное лечение СМТ не только уменьшает количество локальных рецидивов, но и снижает риск развития метастатического процесса в первый год наблюдения. При анализе пятилетней безметастатической выживаемости (диаграмма 8) в сравнении с контрольной группой (18%) во всех остальных мы получили достоверно (р=0,05; 0,05 и 0,01) лучшие показатели: 51%, 49% и 70%, соответственно. Это связано как с полихимиотерапией, так и с более агрессивным

локальным воздействием на опухолевый процесс. При сравнении 2 (ХЛТ+ОП+ЙОЛТ) и 3(ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) групп между собой и с первой группой (ХЛТ+ОП) по .безметастатической выживаемости не получено достоверно лучших показателей (р>0,05), хотя была отмечена тенденция к более высоким результатам

(р=0,07) в 3 1руппе по сравнению с первой на 4-5 годах наблюдения. У большинства больных (57%-91%) метастазы выявлены в течение первого года наблюдения. В 50% случаев метастазы поражали лёгкие, в 24% случаев - в лимфоузлах и в 11% - в костях скелета и мягких тканях.

На диаграмме 9 представлены полученные результаты пятилетней безрецидивной выживаемости (БРВ) у больных исследуемых групп. Во все годы наблюдения достоверно (р=0,01) лучшие результаты зарегистрированы в 3 группе (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) в сравнении со всеми остальными группами. Ни у одного больного в этой группе не наблюдали местный рецидив. Результаты во 2 группе (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) достоверно лучше (р=0,01) в течение всего периода наблюдения (86%) по сравнению с контрольной группой (32%), а с первой (ХЛТ+ОП 67%) - в течение 4-5 лет наблюдения (р=0,05). Достоверно более высокие показатели безрецидивной выживаемости (р=0,05) в 1 группе (ХЛТ+ОП) по сравнению с КГ (хирургическое лечение) получены тоже на 4-5 годах наблюдения.

Анализ сроков появления локальных рецидивов показал, что применение ХЛТ вместе с операцией позволило снизить у больных первой группы (ХЛТ+ОП) число рецидивов опухоли в сроки до б месяцев после проведенного лечения (р=0,02).

Применение ИОЛТ в комплексном лечении больных 2 группы с ХЛТ и ОП привело к уменьшению количества рецидивов в период от 6 месяцев до 1 года (р<0,05).

При применении ЛГТ и ИОЛТ с ХЛТ и операцией наблюдали безрецидивное течение заболевания у всех больных 3 группы (р<0,05) в течение всего периода наблюдения.

Диаграмма 8.

Безметастатическая выживаемость больных СМТ в а« 90 т—п--- группах.

Диаграмма 9. Безрецидивная выживаемость больных СМТ в группах.

%

120 100 80 60 40 20 0

100 у100 100 100 10

59

4

»группе 1 ХЛТ+ОП

»группа 2 ХПТ+ИОЛТ

"♦♦"■группа 3

ТХПТ+ИОЛТ

На диаграмме 10 представлены полученные показатели пятилетней общей

выживаемости больных местно-распространёнными СМТ. Показатели на первом году во всех группах практически одинаковые. На втором и третьем годах появляется достоверная (р=0,05 и р=0,001) разница у второй (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) и третьей (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) групп по сравнению с контрольной группой (хирургическое лечение). На 4 и 5 годах достоверно лучшие результаты отмечаются в 1-ой (р=0,05; 68%), 2-ой (р=0,05; 64%) и 3-ей (р=0>001; 80%) группах по сравнению с КГ (25,5%). В 3 группе' (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) получены показатели с тенденцией к улучшению (р=0,1) по сравнению с группами комплексного лечения (1 и 2 группа). Причиной смерти у всех умерших пациентов в группах являлось прогрессирование метастатического процесса.

Изменения нормальных тканей, попавших в зону облучения, оценивали в соответствии с требованиями ВОЗ: ранние лучевые реакции по общим критериям токсичности Национального института рака (NCIC) (версия 3.0, 2003г.), поздние постлучевые осложнения - по таблицам LENT SOMA (1995).

Таблица 5.

_Ранние и поздние постлучевые осложнения._

Лучевые реакции

Ранние Поздние

Группы Эритема с Гиперпигмент Фиброз кожи и Постлучевой

эпидермитом ация (ahs/%) м/псаней (sbs/%) неврит (abs/%)

(abs/%1

1 группа (п"28) б. 17 15 1

хлт+оп 21% 61% 53% 3,5%

2 группа (п-31) 3 25 10 1

хлт+оп+иолт 9% 81% 32% 3%

3 группа (п-32) 1 26 12 1

ТХЛТ+ОП+ИОЛТ 3% 81% 37% 3%

Всего 10(11°/.) 68(75%) 37(41%) 3(3,3%) .

Ранние проявления лучевой реакции (таблица 5) отмечали в виде эритемы с эпидермитом 1-П степени и пигментации кожи, которая со временем (4-5 недель) переходила в локальный участок гиперпигментации 1-П степени, соответствующий полям дистанционного облучения. В дальнейшем у пациентов 1-ой группы в течение 6-48 мес. (медиана 21 мес.), второй - 5-9 мес. (медиана 8 . мес.) и третьей - 5-16 мес. (медиана 12 мес.) развился локальный фиброз 1-П степени кожи и мягких тканей у 53%, 32% и 37% больных, соответственно. Постлучевые невриты П степени в сроки 3-11 мес. (медиана 8 мес.) отмечались у 3% больных. Достоверных различий по частоте развитий ранних и поздних послелу^евых осложнений по группам не получено.

Диаграмма 10. Общая выживаемость больных СМТ в группах

•1 группа ИПЧОП

Ц а групп!

тхллиолт

В раннем послеоперационном периоде наблюдали расхождение краёв раны или краевой некроз у 27 больных: в КГ - у 17%, в группах, комплексного лечения у 36%, 22% и 16%. Нагноение послеоперационной раны развилось только у 16 из этих пациентов (17% и 18%, 9%, 9%, соответственно). Формирование невропатии в раннем послеоперационном периоде отмечалось у 7 больных из-за пересечения нерва во время операции. В одном случае у больного из 2 группы (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) развился тромбоз задней болыпеберцовой артерии, оставшейся единственной после удаления опухоли.

Поздние послеоперационные осложнения в виде дефектов кожи и мягких тканей сформировались в первой группе (XJIT+ОП) и в 3 группе у 1% и 6% (по 2 пациента) больных; во 2 группе (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) - у 9% (3 человека),, а после хирургического лечения - у 3% больных. В дальнейшем у 2 из этих больных дефекты кожи и мягких тканей зажили вторичным натяжением, трём пациентам выполнены экзартикуляции.

Развитие краевых некрозов или расхождения краёв послеоперационной раны оказалось ожидаемо больше в группах с применением лучевой терапии, так как она ухудшает трофику тканей и заживление послеоперационных ран. Достоверных различий по развитию ранних и поздних послеоперационных осложнений у больных после комплексного и хирургического лечения нет.

Таким образом, ИОЛТ в сочетании с ЛГТ, ХЛТ и операцией позволяет повысить эффективность лечения местно-распространённых СМТ и при этом существенно не увеличивает количество гнойно-некротических послеоперационных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. При использовании разработанной новой методики комплексного лечения местно-распространённых сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии, операции и предоперационного термо-химио-лучевого лечения ни у одного больного не выявлено локального рецидива опухоли (БРВ 100%).

2. Интраоперационная лучевая терапия в сочетании с операцией и предоперационной химиолучевой терапией в комплексном лечении местно-расйространённых сарком мягких тканей достоверно (р=0,05) улучшила показатели безрецидивной выживаемости (86%) по сравнению с химиолучевым и хирургическим лечением (67%).

3. Степень лечебного патоморфоза после предоперационного термо-химио-лучевого лечения (72%) местно-распространённых сарком мягких тканей достоверно выше (р<0,001), чем после химио-лучевого (29%), что подчёркивает роль локальной электромагнитной гипертермии как модификатора в реализации повреждающего эффекта химиолучевой терапии.

4. В группах комплексного лечения результаты пятилетней безметастатической (в 2,7-3,8 раза), безрецидивной (в 2-3 раза) и общей выживаемости (в 2,5 - 3 раза) достоверно выше (р<0,05), чем после одного хирургического лечения (18%, 32% и 25,5%, соответственно).

5. При использовании интраоперационной лучевой * терапии в комплексном лечении у 32-37% больных развился локальный фиброз кожи и мягких тканей 1-П

степени. В то же время не увеличилась частота гнойно-некротических послеоперационных осложнений (15-22%) по сравнению с хирургическим лечением (17%), что позволяет считать органно-сохраняющие операции у больных место-распространёнными СМТ методом выбора.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Зубарев' А. Л., Бизер В. А., Кудрявцева Г.Т., Борисова Т. Н.. Ближайшие результаты интраоперационной лучевой терапии сарком мягких тканей и костей //Материалы 4-го Российского научного форума Радиология - 2002: Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века», Москва, ЦДХ, 17-19 апр. -Москва, 2002. - С.21-22

2. Зубарев А. Л., Бизер В. А., Кудрявцева Г. Т. Применение интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении сарком мягких тканей. //Материалы российской конференции «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного' лечения ■ больных злокачественными новообразованиями». - Екатеринбург, 2003. - С.82-83: *

3. Бизер В. А., Зубарев А. Л., Неборак Ю. Т., Кудрявцева Г. Т. Экстраскелетная остеогенная саркома мягких тканей бедра (описание наблюдения) /Российский онкологический журнал. - 2005. - N5. - С.48-50.

4. Зубарев А. Л., Бизер В. А., Кудрявцева Г. Т. Применение интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении сарком мягких тканей //Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. -Ростов-на-Дону, 2005": -Т.П. - С.35-36.

5. Курпешев О. К., Зубарев А. Л. Результаты химио- и термолучевой терапии больных саркомами мягких тканей с и без оперативного вмешательства //Онкология. - 2006. - T.8.N3. - С.255-258.

6. Зубарев А. Л., Бизер В. А., Кудрявцева Г. Т., Двинских Н. Ю. Комплексное лечение злокачественной фиброзной гистиоцитомы мягких тканей с использованием интраоперационной терапии //Российский онкологический журнал. - 2006. - N3. - С.41- 44.

7. Зубарев А. Л., Бизер В. А., Кудрявцева Г. Т., Курильчик А. А., Борисова Т. Н. Комбинированное и хирургическое лечение больных синовиальной саркомой //Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии». - Обнинск, 2006. - С.57-58.

8. Курильчик А. А., Кудрявцева Г. Т., Зубарев А. Л., Григорян Б. С. Органосохраняющие методики лечения больных саркомами опорно-двигательного аппарата с применением различных вариантов интраоперационной лучевой терапии как альтернатива калечащим операциям //Практическая медицина. - 2006. - N3(17). - С.41-42.

9. Зубарев А. Л., Бизер. В. А., Кудрявцева Г. Т., Курильчик- А. А. Интраоперационная лучевая терапия в комплексном лечении злокачественной фиброзной гистиоцитомы мягких тканей //Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С.322.

10. Зубарев А. Л., Кудрявцева Г. Т., Мардынский Ю. С., Курильчик А. А., Стародубцев А. Л. Предоперационная и интраоперационная лучевая терапия в комплексном лечении распространённых сарком мягких тканей //Материалы научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)». - Обнинск, 2008. - С.58-59.

11. Зубарев А. Л., Кудрявцева Г. Т., Бизер В. А., Мардынский Ю. С., Курильчик A.A., Курпешев А. К., Стародубцев А. Л. Интраоперационная лучевая терапия в

комплексном лечении распространённых сарком мягких тканей //Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2008. - С.495-496.

12. Зубарев А. Л., Кудрявцева Г. Т., Курильчик А. А., Стародубцев A. Л. Комплексное лечение распространённых сарком мягких тканей с использованием интраоперациояной' лучевой терапии //Онкохирургия. Материалы Международного конгресса по онкохирургии. - Краснодар, 2008. - №1. - С. 99.

13. Kurpeshev О. К., Zubarev A. L. Thermoradiation therapy for soft tissues' sarcoma //Proceedings of the 22ni Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology. Graser Congress. - Austria. - 2005. - P.74-75.

14. Zubarev A. L., Bizer V. A., Kudiyavtseva G. Т., Kurilchik A. A., Zvyagina I. V. Surgery and combination therapy results in sinovial sarcoma: analisis of 25 cases. //J. of N. N. Blokhin Russian cancer research center RAMS /Proceedings of the 19й Annual Meeting of European Musculo-Sceletal Oncology Sosiety. - Moscow, 2006. -Vol.17.Nol (suppl.1). -P. 54-55.

Заказ № 151.5 от 09.09.08 г. ^ Тираж 110 экз. Объём 1 п. л. 249038 Россия, Калужская^обл., г. Обнинск, ул. Победы. 4. 'НПО «Тайфун»,

Актуальность проблемы

К саркомам мягких тканей (СМТ) относятся злокачественные мезенхимальные опухоли, а также нейроэктодермальные новообразования из периферической нервной системы. В настоящее время описано более 50 различных гистологических типов сарком мягких тканей., GMT встречаются сравнительно редко, составляя 1-2,5%. по отношению ко всем злокачественным новообразованиям человека (Степанова Е. В., БохянБ.Ю., Н. Н. Петровичев и др., 2005; Давыдов М. И;, Аксель Е. М., 2006; Sugarbaker Р.Н., Malawer М.М., 1992; Jemal A., Tiwari R.C., Murray Т. et al., 2004).

Долгое время единственным вариантом лечения больных СМТ являлся хирургический метод, который остаётся обязательным компонентом лечения и в настоящее время: По данным ряда авторов (Алиев М.Д., Бохян Б. Ю:, Карапетян Р. М. и др., 2004; Karakousis С. P., Proimakis С., WalshD.L., 1995; Yang J. С., Chang А. Е., Baker A. R. et al., 1998) локальный контроль при оперативном лечении может составлять 70-75%. Однако в других исследованиях, в том числе и рандомизированных (Geer R.J., 1992; Alektiar K.M. et al., 2000; Trovik G. S. et al., 2000; Belal A., 2002; Stojadinovic A. et al: 2002), локальный контроль составлял 56% и даже 20% (Ferrari A. et al., 2004). Одно хирургическое лечение, несмотря на совершенствование техники операций, не позволяет в настоящее время обеспечить высокие показатели выживаемости больных СМТ, особенно при местно-распространённых, глубоких, опухолях, как высокой, так и низкой степени злокачественности.

На огромном клиническом и литературном материале, суммирующем результаты лечения 4579 больных саркомами мягких тканей Н. Strander и соавторы (2003) доказали, что назначение послеоперационной лучевой терапии, как при позитивных, так и негативных краях резекции, а также саркомах низкой степени злокачественности позволяет уменьшить процент локальных рецидивов до 17%.

Для улучшения результатов лечения больных СМТ стали активно применяться интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), химиотерапия в различные сроки по отношению к оперативному лечению, термо-химио-лучевая терапия (ТХЛТ). По данным ряда авторов, показанием к проведению ИОЛТ служат рецидивирующие местно-распространенные опухоли, а в некоторых случаях - образования, располагающиеся в границах поля предыдущей лучевой терапии, с наличием болевого синдрома или изъязвления и с достаточно агрессивным ростом (Calvo F. A., Santos М., Azinovic I., 1998). Назначение ИОЛТ при условно-радикальных или даже нерадикальных вмешательствах, но с максимально возможным удалением макроскопически определяемой опухоли, в ряде исследований позволило получить неплохие результаты: 57% - пятилетняя безрецидивная выживаемость и 88% - у больных с отсутствием злокачественных клеток в краях резекции.

Анализ работ отечественных и зарубежных авторов показал улучшение результатов лечения СМТ при комбинированном или комплексном методах лечения, включающих различные варианты лучевого, хирургического лечения и химиотерапии. Тем не менее, проблема лечения СМТ до сих пор не решена. Высока частота локального рецидивирования и отдалённого метастазирования; не определены оптимальные режимы интраоперационной и дистанционной лучевой терапии. Дискутируется использование химиотерапии для лечения СМТ у взрослых, изучаются и усовершенствуются методики термо-лучевой и термо-химио-лучевой терапии в предоперационном периоде особенно при значительных местно-распространённых саркомах мягких тканей. Нерешенность этих и многих других проблем свидетельствуют об актуальности проведения работы по разработке методик комплексного лечения больных местно-распространёнными СМТ с применением ИОЛТ и анализа результатов в сравнении с другими вариантами терапии, оценки использования ИОЛТ при невозможности выполнения радикальной операции местно-распространённых сарком мягких тканей.

Основная цель работы

Повышение эффективности лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей при использовании новой методики комплексной терапии с применением ИОЛТ и ТХЛТ.

Задачи исследования

1. Разработать методику комплексного лечения местно-распространёнными саркомами мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии.

2. Оценить вклад интраоперационной лучевой терапии в результаты комплексного лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

3. Оценить вклад локальной электромагнитной гипертермии в результаты комплексного лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

4. Изучить уровень лечебного патоморфоза сарком мягких тканей после предоперационного комбинированного (термо-химио-лучевого и химиолучевого) лечения.

5. Изучить послеоперационные и постлучевые осложнения в раннем и отдалённом периоде после хирургического и комплексного лечения.

6. Провести сравнительную оценку результатов различных вариантов комплексного лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей в непосредственном и отдалённом периоде. Положения, выносимые на защиту:

• Комплексное лечение с применением термо-химио-лучевой, интраоперационной лучевой терапии и операции позволяет добиться длительного безрецидивного периода у больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей по сравнению с другими методиками лечения.

• Применение ИОЛТ, локальной гипертермии (ЛГТ) в комплексном лечении больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей увеличивает пятилетнюю общую и безметастатическую выживаемость по сравнению с хирургическим лечением.

• Применение ИОЛТ и ЛГТ в комплексном лечении больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей не увеличивает количество послеоперационных гнойно-некротических осложнений.

Научная новизна

Впервые разработана методика комплексного лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей с использованием ИОЛТ в сочетании с предоперационной термо-химио-лучевой терапией. Проведён сравнительный анализ результатов в сравнении с другими методиками комплексного и хирургического лечения СМТ.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных предложена эффективная методика комплексного лечения с применением ИОЛТ в сочетании с термо-химио-лучевой терапией местно-распространённых сарком мягких тканей.

Применение данной методики позволило улучшить качество жизни и отдалённые результаты лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

Использование интраоперационной лучевой терапии и локальной гипертермии в комплексном лечении больных местно-распространёнными опухолями не увеличило количество послеоперационных гнойно-некротических осложнений, что позволяет расширить показания к органосохраняющим операциям у больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

Связь темы с планом НИР центра.

Планируемая диссертационная работа является фрагментом научно-исследовательской работы по теме: «Разработка новых методов дистанционной и сочетанной лучевой терапии злокачественных новообразований» (№ государственной регистрации 0120.0 602184, сроки выполнения 01.01.2006-31.12.2010), подтема №2: «Новые технологии лучевой терапии меланомы кожи, опухолей костей и мягких тканей», задание 2.5: «Интраоперационная лучевая терапия в комплексном лечении первичных и рецидивных сарком мягких тканей в сочетании с локальной гипертермией и предоперационной лучевой терапией».

Внедрение в практику

Предлагаемая методика применения ИОЛТ в сочетании с ТХЛТ для лечения СМТ апробирована и внедрена в практику радиологического отделения Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Апробация работы

Работа выполнена в радиологическом отделении с группой хирургического и лучевого лечения больных опухолями костей МРНЦ РАМН (руководитель отделения доктор медицинских наук, профессор Кудрявцева Г. Т.).

Результаты исследования и основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на научных российских конференциях «Форум Радиология - 2002» (Москва, 2002 г.) и «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями» (Екатеринбург, 2003 г.), международном конгрессе «22nd Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology», Graser Congress (Austria, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону,- 2005. г.), научной российской конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 2006 г.), на 19-ом ежегодном конгрессе Европейского общества по изучению костей и мягких тканей (Москва, 2006 г.), IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006 г.), научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)» (Обнинск, 2008 г.), V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008 г.) и на Международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008 г.). Диссертация апробирована на научной клинической конференции МРНЦ РАМН 09.06.2008 г.

Публикация материалов исследования

По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях: 4 статьи и 10 тезисов докладов.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 13 диаграммами, 6 схемами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 231 источник, из них 78 отечественных и 153 иностранных.

выводы

1. При использовании разработанной новой методики комплексного лечения местно-распространённых сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии, операции и предоперационного термо-химио-лучевого лечения ни у одного больного не выявлено локального рецидива опухоли (локальный контроль 100%).

2. Интраоперационная лучевая терапия в сочетании с операцией и предоперационной химиолучевой терапией в комплексном лечении местно-распространённых сарком мягких тканей достоверно (р=0,05) улучшило показатели безрецидивной выживаемости (86%) по сравнению с химиолучевым и хирургическим лечением (67%).

3. Степень лечебного патоморфоза после предоперационного термо-химио-лучевого лечения (72%) местно-распространённых сарком мягких тканей достоверно выше (р<0,001), чем после химиолучевого (29%), что подчёркивает роль локальной электромагнитной гипертермии как модификатора в реализации повреждающего эффекта химиолучевой терапии.

4. В группах комплексного лечения результаты пятилетней безметастатической в 2,7-3,8 раза, безрецидивной - в 2-3 раза и общей выживаемости - в 2,5 - 3 раза достоверно выше (р<0,05), чем после одного хирургического лечения (18%, 32%, 25,5%).

5. При использовании интраоперационной лучевой терапии в комплексном лечении у 32-37% больных развился локальный фиброз кожи и мягких тканей 1-П степени. В тоже время не увеличилась частота послеоперационных гнойно-некротических осложнений (1522%) по сравнению с хирургическим лечением (17%), что позволяет увеличить объём органно-сохраняющих операций и считать их методом выбора у больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространённые саркомы мягких тканей — это сравнительно редко встречающаяся группа опухолей, разнообразных по гистологическим типам, имеющих относительно сходное течение с преобладанием местного рецидивирования. В настоящее время достаточно хорошо решены проблемы диагностики первичных сарком и рецидивов (Алиев М. Д., Бохян Б. Ю. и др. 2004; Веснин А .Г. 2004; Panicek D.M., Gatsonis С. et al. 1997; Mende U., Gutwein S. et al. 2002; и др.), как при первом обращении пациента, так и в процессе динамического наблюдения. Это в обязательном порядке осуществляется за счёт сочетания различных методов обследования: УЗИ, СКТ, МРТ и т.д. Завершающим этапом для установления окончательного диагноза является гистологическая верификация опухоли с имунногистохимическим исследоваием (Смирнов A.B. 2004; Франк Г.А. 2004; Mankin H.J., Mankin С.J., Simon М.А. 1996; Serpell J.W., Pitcher M.E. 1998; Layfield L.J., Gopez E.V. 2002).

Большинство исследователей считает, что хирургическое вмешательство является основным методом лечения распространённых СМТ. Но в настоящее время это мнение претерпело значительные изменения. Сейчас операция считается в большей степени как обязательный этап комбинированного лечения СМТ, что обусловлено достижениями в лучевой, химиотерапии, локальной гипертермии и при их сочетании. Многочисленные клинические исследования показали, что неудачи оперативного лечения в виде развития местных рецидивов обусловлено рядом причин, и в первую очередь, нерадикальным удалением первичного очага. Это может произойти при резекции опухоли, отступя от её края менее 5см (Sadoski С., Suit H.D., Rosenberg А. et al. 1993) из-за микроинфильтрации злокачественными клетками пограничных тканей. Кроме того, велика опасность диссеминации опухолевых клеток по операционной ране, кроветворным и лимфатическим сосудам во время оперативного вмешательства. При локализации на верхних конечностях, голени или в непосредственной близости к нервно-сосудистым пучкам не всегда удаётся выдержать требования широкого иссечения опухолевого узла (отступ от его границ на 5 см), что тоже в значительной степени повышает риск локального рецидива. Для предупреждения этих неблагоприятных процессов было начато применение ионизирующих излучений с целью повышения абластичности оперативных вмешательств. Повреждающее действие лучевой терапии ведет к снижению биологического потенциала опухоли из-за гибели радиочувствительных, наиболее злокачественных клеточных популяций, которые обычно локализуются по периферии новообразования; к разрушению клоногенных пролиферирующих клеток и снижению имплантационных способностей опухолевых клеток (Ярмоненко СП., Коноплянников А.Г., Вайнсон A.A. 1992; Martin R.G., Romsdahl М.М. et al. 1988). Применение лучевой терапии перед или после оперативного вмешательства дискутируется. В научной литературе приводятся различные варианты разовых (РОД) и суммарных очаговых доз (СОД) лучевой терапии. Большое количество исследователей придерживаются мнения, что РОД должна быть 1,8-2,0Гр, а СОД - около 50Гр, и только при наличии резидуальной опухоли она может повышаться до 65-70Гр. По мнению других авторов (Киселёва Е.С., Голдобенко Г.В. с соавторами 1996; Дарьялова С. JL, Бойко А. В., Черниченко А. В. 2000; Иванов С. М., Ткачёв С. М. с соавторами 2005 и др.) для предоперационного лучевого лечения наиболее оптимальным следует считать режимы динамического фракционирования и ускоренного фракционирования с РОД 3-4Гр до СОД 40-54Гр. Анализ собственных и литературных данных об эффективности предоперационного облучения с последующим оперативным лечением показал, что крупно-фракционное предоперационное облучение не усложняет выполнение радикальных оперативных вмешательств, не изменяет частоту и характер послеоперационных осложнений и смертности по сравнению с одной операцией, а в сочетании с термохимиотерапией приводит к достоверному снижению числа местных рецидивов.

Особый интерес представляет сочетание дистанционной лучевой терапии с интраоперационным облучением, позволяющее наращивать дозу без превышения пределов толерантности нормальных тканей и подавлять рост субклинических очагов даже в случае условно-радикального или нерадикального хирургического вмешательства. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) - специальный, технически сложный метод лечения однократным подведением высокой дозы ионизирующего излучения. Исходя из этого, ИОЛТ, благодаря высокой однократно подведенной дозе, способствуют преодолению относительной радиорезистентности, особенно у опухолей, склонных к рецидиву после хирургического лечения. Для усиления повреждающего эффекта и снижения радиорезистентности CMT активно применяют локальную гипертермию либо в сочетании химиотерапией, либо с химиолучевым лечением. Успехи в лечении локального опухолевого процесса при саркомах мягких тканей путем внедрения новых способов оперативного вмешательства, лучевой терапии, электромагнитной гипертермии не отразились на общей и безметастатической пятилетней выживаемости больных. Поэтому очень активно в комбинированном лечении начали использовать химиотерапию, как в неоадьювантном, так и в адьювантном режиме. Из широкого арсенала химиотерапевтических средств выделена небольшая группа препаратов (Трапезников H.H., Карапетян P.M. и др. 2001; Бохян Б. Ю. 2004; Casper E.S., Gaynor J.J., Hajdu S.I. et al. 1991; Elias A.D. 1993; Clayer M., Patterson К. 2007; Dominkus M., Ebm C., Brodowizc

Th. 2007), применение которых оказалось эффективным в лечении СМТ: доксорубицин (частота общих эффектов 16—41%), ифосфамид (18-38%), цисплатин (20-25%).

Различные варианты комбинированного лечения: операция и химиотерапия, операция и лучевая терапия, термохимиотерапия и операция и т.д. позволили улучшить показатели безрецидивной выживаемости (Clayer М., Patterson К. 2007), а в ряде исследований и безметастатическую выживаемость (Kobayashi Е., Suehara Y., Takeda К. et al. 2007).

В доступной мировой литературе нет данных о сочетании предоперационной термо-химио-лучевой терапии с оперативным вмешательством и ИОЛТ. Мало работ посвящено методике комплексного лечения с применением предоперационной химиолучевой терапии и операции с ИОЛТ. В большей степени, изучено применение брахиотерапии (Pisters P. W., Harrison L.B., Woodruff J.M. et al. 1994; Panchal J.I., Agrawal R.K. et al. 1996; Beltrami G., Rudiger H., Mela M.M. et al. 2007) с послеоперационной лучевой терапией.

В условиях клиники были применены методики комплексного лечения местно-распространённых СМТ: предоперационная химиолучевая или термо-химио-лучевая терапия и оперативное вмешательство с ИОЛТ ложа опухоли в РОД=Ю-15Гр. Результаты лечения больных этих двух групп сравнили с данными после химиолучевой терапии и хирургического вмешательства и с группой только хирургического лечения. Таким образом, разработка и использование новых методик с применением ИОЛТ для улучшения эффективности лечения больных местно-распространёнными СМТ и определили цель настоящей работы. Исследование проводили в нескольких направлениях:

• Разработать методику комплексного лечения местно-распространённых сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии.

• Оценить вклад интраоперационной лучевой терапии в результаты комплексного лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

• Оценить вклад локальной электромагнитной гипертермии в результаты комплексного лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей.

• Изучить уровень лечебного патоморфоза сарком мягких тканей после предоперационного комбинированного (термо-химио-лучевого и химиолучевого) лечения.

• Изучить послеоперационные и постлучевые осложнения в раннем и отдалённом периоде после хирургического и комплексного лечения.

• Провести сравнительную оценку результатов различных вариантов комплексного лечения местно-распространённых сарком в непосредственном и отдалённом периоде.

Научные положения и выводы исследования основаны на результатах сравнительного анализа данных обследования и лечения 143 больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей. Диагноз у всех больных подтвержден морфологическим и имунногистохимическим (73%) исследованием. Отдалённые результаты известны на период 01.05.2008 г. Статистическую обработку результатов исследования поводили методом компьютерного анализа при помощи статистической программы ОгарЬРас! 1п81аг1:. Степень достоверности различий признаков определяли по критерию Стьюдента для множественных сравнений, критерию Фишера, непараметрическому критерию %. Достоверными считались различия с вероятностью ошибки не более 5% (р<0,05).

Всем больным проводилось комплексное обследование по разработанному совместно с отделом лучевой диагностики МРНЦ РАМН диагностическому алгоритму, на заключительном этапе которого выполнялась пункционная или открытая биопсия опухоли, с целью морфологической верификации диагноза.

В обеих группах больных с применением ИОЛТ перед оперативным вмешательством оценивали объём и возможную глубину облучения опухолевого ложа по КТ или МРТ для максимального уменьшения повреждающего действия на подлежащие ткани и органы. Компьютерные дозиметрические исследования применялись для выбора наиболее адекватных параметров облучения ложа СМТ или оставшейся опухоли. В процессе лечения 22 человека отказались от выполнения оперативного вмешательства, поэтому они были исключены из дальнейшего обсуждения и анализа. В контрольную группу (КГ) были включены 30 больных, которым выполнялось только оперативное лечение СМТ. Все остальные пациенты (91) в зависимости от вида проведенного комплексного лечения нами были распределены на 3 группы:

1 группа. Химиолучевая терапия и операция (ХЛТ + ОП);

2 группа. Предоперационная химиолучевая терапия и операция с интраоперационной лучевой терапией

ХЛТ+ОП + ИОЛТ);

3 группа. Предоперационная термо-химио-лучевая терапия и операция с интраоперационной лучевой терапией

ТХЛТ + ОП + ИОЛТ).

Необходимым условием объективного сравнительного анализа результатов проведенного лечения являлась клиническая однородность распределения больных в группах по основным показателям: пол, средний возраст, локализация, стадии и т.д. В работе распределение больных в группах достаточно однородно. Во 2 и 3 группах использовалась одинаковая методика лучевой, химиотерапии и оперативного лечения. В 1 группе у 57% больных неоадьювантную лучевую терапию проводили, как во 2 и 3 группах, остальные больные получили послеоперационную ЛТ по методике классического фракционирования. Сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, не выявил достоверных различий между предоперационной и послеоперационной методиками лучевой терапии. Поэтому больных объединили в одну группу - ХЛТ+ОП (1 группа).

Хирургическое лечение выполняли больным СМТ с учётом местного распространения опухоли, поражения прилежащей кости или нервно-сосудистого пучка. Все оперативные вмешательства распределили на три основных вида: радикальные, условно радикальные и нерадикальные. В контрольной группе (КГ) двадцати двум больным выполнены радикальные операции, восемь из которых были ампутациями. Условно радикальных оперативных вмешательств было семь и нерадикальных -одна. В первой группе (ХЛТ+ОП) всем больным выполнена радикальная операция, 6 из которых были ампутациями. Во 2 группе (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) у 25 больных радикальные операции, и все они были сохранные. Нерадикальные оперативные вмешательства — у четверых больных и в двух случаях — условно-радикальные операции. В 3 группе (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) 29 больным проведены радикальные сохранные оперативные вмешательства и трём больным выполнена нерадикальная операция.

Лучевая терапия СМТ: ДЛТ. ИОЛТ в сочетании с локальной электромагнитной гипертермией. Дистанционную лучевую терапию (гамма-терапия, тормозное излучение высоких энергий, электрон-терапия)

СМТ проводили на гамма-терапевтических установках «РОКУС» и «АГАТ-Р», Ускорителях SL-75, SL-20 и «Микротрон», захватывая не менее 5см здоровых тканей в каждую сторону от опухоли. В первой группе (ХЛТ+ОП) у 16 (57%) больных применена предоперационная дистанционная лучевая терапия по методике ускоренного фракционирования в РОД ЗГр 2 раза в день через 4 часа 3 раза в неделю до изоэффективной СЮД=42-50Гр (ВДФ=70-82) с интервалом между предоперационной ЛТ и операцией от 1 до 3-х недель. У 12 больных лучевая терапия использовалась в послеоперационном периоде через 2-4 недели после операции по методике классического фракционирования: по 2Гр 5 раз в неделю до СОД=40-50Гр (ВДФ=66-82). Во второй (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) и третьей группах проводили только предоперационную лучевую терапию с интервалом 1-3 недели до операции по методике ускоренного фракционирования по ЗГр 2 раза в день через 4 часа 3 раза в неделю до СОД=ЗОГр (изоэффективные СОД=42Гр (ВДФ=70)).

Больным 3 группы (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) на предоперационном этапе ДЛТ сочеталась с локальной электромагнитной гипертермией (ЛГТ), которую начинали со 2-ого дня облучения перед 2-ой дневной фракцией облучения. УВЧ-гипертермию проводили с помощью ёмкостных или индуктивных аппликаторов от установок «Супертерм-ЭП-40» (40, 68 МГц, мощность 350+100 Вт) или «Яхта-5» (40, 68 МГц). СВЧ-гипертермию осуществляли на установке «Яхта-3» (915 МГц) с помощью контактных наружных аппликаторов. Во время сеанса ЛЭГТ минимальный уровень температуры в опухоли колебался в пределах 41-41,6°С, максимальный 43-44,7°С с продолжительностью воздействия от 40 до 80 мин. Всего во время проведения предоперационного курса ЛТ было 4 сеанса локальной гипертермии.

У больных 2 и 3 групп выполняли оперативное вмешательство по описанной методике с использованием интраоперационной лучевой терапии ШОЛТ) на ложе опухоли или на оставшийся после нерадикального удаления фрагмент опухоли. ИОЛТ проводили электронным пучком на медицинском ускорителе «Микротрон-М» одним полем или двумя смежными полями по длине при необходимости облучения более 20см, РОД=Ю-15Гр с энергией 8-12 МэВ. В поле облучения включали мягкие ткани на 3-4 см больше визуально определяемой опухоли в ране до удаления. Если оставался фрагмент опухоли, либо отсутствовала уверенность в абсолютной радикальности удаления опухоли (положительный ответ при исследовании краёв иссечения) РОД при ИОЛТ составляла 20Гр с Е электронного пучка 18-22МэВ.

Полихимиотерапия в комбинированном лечении СМТ. Химиотерапию больным СМТ назначали в неоадьювантном и адьювантном режиме. Для первой линии ПХТ применялась схема: Доксорубицин ЗОмг/м , Цисплатин 100мг/м , для второй линии - Холокеан 1,5гр/м , Винкристин 2мг, Доксорубицин 50мг/м . Смену схем для последующих адьювантных циклов ПХТ проводили при низкой степени лечебного патоморфоза (меньше II) после предоперационного комбинированного лечения или при появлении локального рецидива (продолженного роста) и метастазов. В первой группе (ХЛТ+ОП), у части больных, пролеченных до 1990 года, применялись схемы ПХТ с препаратами: сарколизин, метатрексат. У пациентов, включённых в группу в 1990-х и следующих годах, использовали ПХТ по указанным выше схемам первой и второй линии. Во второй (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) и третьей (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) группах все больные получили неоадьювантный и 4-5 адьювантных (три через 1 месяц; два-три - через 3 месяца) циклов ПХТ по схемам 1-2 линии.

У всех больных 1, 2 и 3 групп после комплексного лечения, был изучен лечебный патоморфоз опухоли после предоперационного этапа комбинированного лечения. В первой группе (ХЛТ+ОП) Ш-1У степень лечебного патоморфоза отмечена только у 31% больных. Сходная картина наблюдалась и во второй группе (ХЛТ+ОП+ИОЛТ), где Ш-1У степень определена у 29%, хотя больных со II степенью патоморфоза (22%) здесь было больше, чем в первой (12%) группе. Различия между 1 и 2 группами не достоверны, так как предоперационный этап у них был однотипный. В значительной степени от других больных отличаются результаты исследования патоморфоза у пациентов в третьей группе (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ), в которой Ш-1У степень определена у 72% больных (р<0,01). Это указывает на роль локальной гипертермии как модификатора в реализации эффекта лучевой терапии.

Изучение эффективности предоперационного комбинированного лечения проведено в первой, второй и третьей группах по изменению интенсивности боли и резорбции опухолевого образования. У 10 - 16% пациентов 2 и 3 групп уже на этом этапе был зафиксирован частичный ответ (ЧО) со стороны опухоли, но достоверной разницы между группами не получено. Получено достоверное улучшение состояния больных по болевому синдрому в 3 группе, где этот показатель составил 92% (р=0,0441) по сравнению с первой и второй группами. Клинико-рентгенологические данные и патоморфоз опухоли Ш-1У степени у больных в 3 группе (72%), обусловленные предоперационным комбинированным лечением позволяют утверждать, что использование термо-химио-лучевой терапии в качестве предоперационного этапа лечения предпочтительнее, чем только химиолучевое воздействие и позволяет уже на предоперационном этапе добиваться повреждения опухоли и субъективного улучшения состояния больных. Изучение результатов в непосредственном, ближайшем периодах и в течение 6-12 месяцев после лечения у всех больных местно-распространёнными СМТ в сформированных группах показало, что уже в ближайшем периоде отмечены лучшие результаты локального ответа опухоли (ПО+ЧО=96-ЮО%) в группах с комплексным лечением СМТ (1, 2 и 3 группы) по сравнению с контрольной группой (87%). А в сроки 6 месяцев и 1 год это отличие с КГ (хирургическое лечение) становится более значительным и достоверным (р<0,0003). Через 12 месяцев наблюдения отмечена тенденция к улучшению показателей (р=0,07 и р=0,0569) в группах после комплексного лечения СМТ с ИОЛТ (2 и 3 группы) по сравнению с 1 (ХЛТ+ОП) группой.

При определении категории ответа (ПО, ЧО, Ст и ПБ) опухоли в исследуемых группах больных на лечение как её регрессии, так и появления региональных и отдалённых метастазов в ближайшем и отдалённом (6-12 месяцев) периодах наблюдения, были получены лучшие результаты в группах после комплексного лечения с ИОЛТ (2 и 3 группы) по сравнению с группой после хирургического лечения (р=0,008) и первой (ХЛТ+ОП) группой (р=0,008).

Достоверное уменьшение частоты не только локальных рецидивов, но и риска развития метастатического процесса в группах после комплексного лечения, особенно в группах с применением ИОЛТ, по сравнению с КГ (хирургическое вмешательство) позволяет положительно оценить использование ПХТ и ИОЛТ в лечении СМТ.

Анализ послеоперационных осложнений и постлучевых реакций показал, что сочетанная лучевая терапия (ИОЛТ и предоперационная ДЛТ) в комбинации с оперативным вмешательством не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных и постлучевых осложнений. Это позволяет расширить показания к органно-сохраняющим операциям у больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей в комплексном лечении.

Лечение послеоперационных осложнений является актуальной проблемой в хирургической онкологической практике. Были использованы как консервативные методы лечения, так и пластические оперативные вмешательства. Кроме того, 12 пациентам (I группа), у которых развились ранние гнойно-воспалительные послеоперационные осложнения, проводили низкоэнергетическое (низкоинтенсивное) лазерное излучение (НИЛИ). Вторую группу составили 14 пациентов с ранними гнойно-воспалительными послеоперационными осложнениями, которым проводили консервативное лечение мазями с антибиотиками, димексидом и ферментами. Изучили эффективность НИЛИ при уже развившихся осложнениях при сравнении двух групп больных (12 и 14 человек) с ранними послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями. Уменьшение или исчезновение признаков воспаления в группе с применение НИЛИ отмечалось у 10 (83%) больных, а во второй группе - у 11 (78,5%) пациентов. Применение НИЛИ для лечения ранних послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных, получивших предоперационное комбинированное (ХЛТ или ТРХТ) лечение с последующим оперативным вмешательством с или без ИОЛТ, может эффективно использоваться для уменьшения серьёзных послеоперационных осложнений.

Был проведён анализ безметастатической, безрецидивной и общей выживаемости больных в каждой группе по методу Каплан - Меера. При анализе безметастатической выживаемости в сравнении с группой только хирургического лечения во всех остальных получены достоверно лучшие показатели: р=0,05; 0,05 и 0,01 соответственно. Это, несомненно, связано как с использованием химиотерапии, так и с более агрессивным локальным воздействием на опухолевый процесс у больных в группах с комплексным лечением распространённых СМТ. При сравнении первой (ХЛТ+ОП), второй (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) и третьей (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) групп между собой, показатели в группах с использованием ИОЛТ были выше, но только в 3 группе (70%) по сравнению с первой (49%) через 4-5 лет наблюдения отмечена тенденция к улучшению показателей (р=0,07). Полученные в исследовании показатели соответствуют данным литературы, где безметастическая выживаемость после комбинированного лечения с применением ИОЛТ или брахиотерапии составляет 58,4-65% (Beltrami G., Rudiger H. 2007 и др.)

Во всех группах у большинства больных (57 - 91%) метастазы появлялись в течение первого года наблюдения после проведенного лечения. При этом больше чем у половины больных они развились до 6 месяцев наблюдения. В 50% случаев метастазы поражали лёгкие, в 25% они определялись в лимфоузлах и в 11% - локализовались в костях скелета и мягких тканях. Полученные результаты соответствуют данным литературы. Только показатель метастазирования в регионарные лимфоузлы оказался выше -24%. По данным Тришкина В.А. (1993), О'Sullivan В. at al. (2003) и др. метастазирование в лимфатические узлы составляет 3-19%. При оценке пятилетней безрецидивной выживаемости (БРВ) во все годы наблюдения получены достоверно лучшие результаты в 3 (ТХЛТ+ОП+ИОЛТ) группе (нет местных рецидивов) в сравнении со всеми остальными группами (р=0,01). Во 2 (ХЛТ+ОП+ИОЛТ) группе -достоверно лучшие (р=0,01) показатели по сравнению с контрольной группой (хирургическое лечение) и первой (ХЛТ+ОП) группой (р=0,05) в сроки 4-5 лет наблюдения. Также достоверно выше показатели безрецидивной выживаемости (р=0,05) в 1 группе по сравнению с КГ на 45 годах наблюдения. Показатели исследования сходны с данными литературы - до 90% безрецидивная пятилетняя выживаемость (Тюкалов Ю.И., 1998; Lehnert Т, Schwarzbach М, 2000 и др.) при применении ИОЛТ в комбинированном лечении. Данных по выживаемости при использовании предоперационной ТХЛТ с ОП и ИОЛТ в доступной нам литературе нет. Рецидивы после одного хирургического лечения по данным ряда авторов (Киселева Е.С., Голдобенко Г.В. и др. 1996; Rosenberg S.A., Suit H.D. et al. 1982 и др.) в зависимости от вида оперативного вмешательства возникают у 40%-90% больных.

Местные рецидивы у большинства больных возникали в течение первого года наблюдения после проведенного лечения, что соответствует данным литературы (Киселева Е.С., Голдобенко Г.В. и др., 1996; Алиев М.Д. и др. 2005; Ramanathan R.C., A'Hern R. et al., 2001; Engellau J., Anderson H. et al., 2004).

Был проведён анализ погодовой безрецидивной выживаемости больных местно-распространёнными СМТ в зависимости от радикальности выполненного оперативного вмешательства. Пятилетняя БРВ больных, которым при невозможности радикального удаления опухоли применена ИОЛТ на остаточную опухоль, не отличалась от безрецидивной выживаемости с радикальными операциями - 85% и 77% соответственно. Эти результаты показали, что ИОЛТ на оставшуюся опухоль может рассматриваться как альтернативный метод ампутации при локализации опухоли на конечностях и позволяет увеличить срок безрецидивного периода при локализации СМТ на туловище. По данным литературы (Алиев М. Д., 2004; Brennan M.F.,1991; Palera A.M., Arquette M.A., 2002 и др.) применение ИОЛТ или брахиотерапии у больных с нерадикально выполненными операциями достоверно улучшает показатели пятилетней БРВ до 75%-85%.

При анализе пятилетней общей выживаемости больных местно-распространёнными СМТ в исследуемых группах получили достоверно лучшие показатели в первой (68%, р=0,05), второй (64%; р=0,05) и третьей (80%; р=0,001) группах комплексного лечения по сравнению с контрольной группой (25,5%). Отмечена тенденция к улучшению показателей общей выживаемости (р=0,1) в 3 группе (txjit с ОП и ИОЛТ) по сравнению с остальными группами после комплексного лечения (1 и 2 группы). Пациенты умерли от прогрессирования метастатического процесса. Результаты исследования не расходятся с данными литературы, где пятилетняя общая выживаемость после хирургического и химиолучевого лечения составляет 65%-72%, после комбинированной (операция, ЛТ и химиотерапия) терапии с ИОЛТ или брахиотерапией -6575% (Решетов И. В., Махсон А. Н., 2004; Alektiar K.M., Zelefsky M.J. 2000; Azinovic I, Monge R.M. et al. 2002; Oertel S, Treiber M. et al. 2006; Beltrami G., Rudiger H. 2007 и др.), а после только хирургического лечения - 30%-52% (Милов В. Е. 2004; Cakir С. S. et al. 1995, Belal А. Et al. 2002; Ferrari А. Et al. 2004).

Успехи в лечении локального опухолевого процесса при саркомах мягких тканей путем внедрения новых способов оперативного вмешательства, лучевой терапии, электромагнитной терапии не отразились в значительном повышении общей пятилетней выживаемости и БМВ больных. Поэтому дальнейший поиск новых методов лечения СМТ будет направлен в сторону комплексного лечения с применением новых современных химиопрепаратов различного генеза действия на опухоли.

Таким образом, полученные в данной работе результаты выявили преимущество комплексного лечения больных местно-распространёнными

СМТ перед только хирургическим лечением по безметастатической, безрецидивной и общей пятилетней выживаемости.

Применение ИОЛТ в комплексном лечении с ХЛТ и ТХЛТ позволило значительно улучшить безрецидивную выживаемость больных СМТ в сравнении с химиолучевым и оперативным лечением. Использование ИОЛТ при невозможности выполнения радикальных оперативных вмешательствах позволяет добиваться длительного локального ответа опухоли, а при локализации СМТ на конечностях может рассматриваться как альтернатива ампутации.

Комплексное лечение с применением интраоперационной лучевой терапии не увеличивает количество послеоперационных гнойно-некротических осложнений по сравнению с хирургическим лечением.