Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков

На правах рукописи

ПАНОВА ЛЮДМИЛА ВЛАДИМИРОВНА

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.16 - ФТИЗИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

15 АВГ 2013

005532054

Москва - 2013

005532054

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Российской академии медицинских наук (директор - Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, профессор В.В. Ерохин)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Овсянкина Елена Сергеевна Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Гиллер Дмитрий Борисович Официальные оппоненты:

Свистунова Анна Семеновна — доктор медицинских наук, профессор, Заведующая учебной частью ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Григорьев Юрий Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Паршин Владимир Дмитриевич — доктор медицинских наук, профессор, Руководитель отделения торакальной хирургии Университетской клинической больницы № 1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России

Защита состоится «12» ноября 2013 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН по адресу: 107564 Москва, ул. Яузская аллея, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Юхименко Наталья Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Доля туберкулеза легких с наличием полостей распада среди детей старшего возраста и подростков на протяжении последних 5 лет сохраняется на уровне 30-50% (Шилова М.В., 2008; Аксенова В.А. и соавт., 2011; Овсянкина Е.С. и соавт., 2012). Позднее выявление заболевания, несвоевременное начало лечения, наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), неадекватные режимы химиотерапии (ХТ) приводят к неблагоприятному течению туберкулеза (Митинская Л.А., 2004; Овсянкина Е.С. и соавт., 2006; Фирсова В.А., 2010).

По опубликованным в печати данным у впервые выявленных больных детско-подростковой группы лекарственная устойчивость определена в 50,0%-75,0% случаев (Полуэктова Ф.Г., 2004; Губкина М.Ф. и соавт., 2009; Ершова Н.Г., 2009; Золотарева Н.А. 2009; Пухальская Н.С. и соавт., 2009). Доля больных туберкулезом детей с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) среди бактериовыделителей (по Российской Федерации за 2010 г.) составляет 22,5%, подростков - 20,4%.

В «Докладе о глобальной борьбе с туберкулезом, 2012 г.», подготовленным ВОЗ, впервые отражена проблема заболеваемости туберкулезом детей. В документах ВОЗ говорится о сложности диагностики туберкулеза у детей и подростков при помощи микробиологических методов. Отсутствие мокроты у большей части пациентов этой возрастной группы, даже при наличии деструктивных изменений в легких, не позволяет выявить возбудителя заболевания и провести тесты на лекарственную чувствительность МБТ быстрыми методами. По данным официальной статистики доля бактериовыделителей у детей 7-14 лет составляет только 6%, у подростков — 28,6% (данные по Российской Федерации за 2010 г.). В этой связи необходимо проведение исследований по изучению эффективности эмпирических режимов химиотерапии у больных туберкулезом легких детей и подростков, с учетом возможного риска лекарственной устойчивости. Высокая эффективность лечения впервые выявленных взрослых больных деструктивным туберкулезом

легких по Пб режиму химиотерапии доказана рядом авторов (Ваниев Э.В., 2008; Мишин В.Ю., 2011; Паролина Л.Е., Морозова Т.И., Салина Т.Ю., 2013).

Следует отметить, что более чем у половины бациллярных детей и подростков прекращение бактериовыделения отмечается через 1 месяц от начала лечения. Однако полости распада сохраняются до 6-9 месяцев лечения, или не закрываются вовсе (Митинская Л.А., 2004; Фирсова В.А., 2010).

Активное применение коллапсотерапии в педиатрии закончилось в середине 60-х годов прошлого века. Возрождение интереса к этому методу отмечено с середины 90-х, когда наряду с ростом заболеваемости, увеличилась доля пациентов с лекарственной устойчивостью МБТ, что привело к резкому снижению эффективности химиотерапии (Винник Л.А., 1999; Чуканов В.И. и соавт., 2005; Мишин В.Ю., 2006). Потребовалась разработка методов контроля формирования искусственного пневмоторакса (ИП) и торакокаустики на новом уровне (Амансахедов Р.Б. и соавт., 2006; Бижанов А.Б., 2009). Однако в литературе, мы не встретили работ, указывающих на применение ИП и пневмоперитонеума в педиатрии в современных условиях.

Снижение эффективности химиотерапии больных туберкулезом требует проведения хирургического лечения. В отечественной и зарубежной литературе (за период с 1995 г.) мы встретили единичные сообщения (Огай И.В. и соавт., 1997; Не\укзоп 3., 1997; В1у1Н О. Р. е1 а1., 2002) о необходимости хирургического лечения туберкулеза легких у детей и подростков.

Таким образом, актуальной и нерешенной на настоящий момент проблемой является разработка алгоритмов лечения больных деструктивным туберкулезом легких на основе применения химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков на основе научно-обоснованного комплексного подхода к назначению режимов химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Задачи исследования

1. Изучить структуру клинических форм деструктивного туберкулеза легких, особенности течения, виды, уровень и спектр лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

2. Обосновать необходимость и оценить эффективность эмпирических режимов химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, при отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ, полученных быстрыми методами.

3. Изучить причины неудач химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение.

4. Определить показания к назначению режимов химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение, с учетом данных об устойчивости МБТ.

5. Определить показания, сроки назначения и продолжительность использования методов коллапсотерапии у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

6. Определить показания и сроки хирургического лечения у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

7. Разработать алгоритм лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких.

8. Разработать алгоритм лечения больных деструктивным туберкулезом легких, поступивших на повторное лечение.

Научная новизна

Впервые дана сравнительная оценка структуры клинических форм, особенностей течения деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков, видов, уровня и спектра лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

Впервые обоснована необходимость и доказана эффективность назначения эмпирического режима химиотерапии НВДЕ AFq у впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких

с высоким риском лекарственной устойчивости, при отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ.

Впервые изучены причины неудач химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение. Определены показания к назначению режима XT с применением противотуберкулезных препаратов 3 ряда больным, поступившим на повторное лечение.

Определены показания, сроки и продолжительность назначения методов коллапсотерапии у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

Определены показания и сроки хирургического лечения у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение с деструктивным туберкулезом легких.

Научно обоснованы алгоритмы лечения впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение, на основе назначения химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Практическая значимость

Предложены научно-обоснованные рекомендации по назначению эмпирических режимов химиотерапии у впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких.

Обоснованы показания для назначения режимов химиотерапии больным, поступившим на повторное лечение.

Рекомендованы алгоритмы лечения впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение с учетом научного обоснования сроков проведения химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доля туберкулеза легких с наличием полостей распада среди детей старшего возраста и подростков составляет 44,0%. Среди пациентов с деструктивным туберкулезом легких (227 чел.) преобладали впервые выявленные больные - 75,5% (171 чел.).

2. Структура клинических форм деструктивного туберкулеза легких, у больных, поступивших на повторное лечение более тяжелая, чем у впервые выявленных больных. У пациентов поступивших на повторное лечение отмечен высокий уровень лекарственной устойчивости МБТ, позднее прекращение бактериовыделения и отсутствие закрытия полостей распада в высоком проценте случаев в результате проведения химиотерапии.

3. В качестве диагностического материала для исследования на ДНК МБТ методом ПЦР у впервые выявленных больных, чаще используется смыв с ротоглотки (64,7%), в связи с отсутствием мокроты. Процент обнаружения ДНК МБТ в смыве с ротоглотки достоверно ниже, чем в мокроте - 20,5% и 100% соответственно (Р < 0,001). Лекарственная чувствительность МБТ методом биочипов определена только в 23,5% случаев, в связи с малым количеством ДНК в диагностическом материале.

4. В связи с отсутствием информации о лекарственной чувствительности МБТ, 76,5% впервые выявленных больных были назначены эмпирические режимы ХТ. Назначение эмпирического режима НЯ7|Е АРц более эффективно в сравнении с эмпирическим назначением I режима НЯ2Е/8 у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких по показателю прекращения бактериовыделения: через 1 мес. лечения в 75,0% и 42,1% случаев соответственно (Р = 0,002); через 2 мес. в 93,8% и 71,0% случаев соответственно (Р = 0,004).

5. Индивидуальный режим химиотерапии с учетом данных о лекарственной чувствительности МБТ и переносимости препаратов, назначен 51,5% больным, поступившим на повторное лечение; IV режим химиотерапии — 37,5% больным с МЛУ/ШЛУ МБТ, в том числе с включением в схемы препаратов 3 ряда в 28,6% случаев; эмпирический Н[^|Е AFq в 10,7% случаев, в связи с отсутствием информации об устойчивости МБТ.

6. Применение ИП в комплексном лечении деструктивного туберкулеза легких достоверно повышает эффективность лечения впервые выявленных больных по показателю закрытия полостей распада.

7. Показанием к применению хирургических методов лечения у впервые выявленных больных служат туберкулемы и фиброзно-кавернозный туберкулез сформировавшиеся в исходе заболевания в 22,2% случаев. У 60,6% больных, поступивших на повторное лечение показанием к проведению хирургического лечения служат: туберкулемы, кавернозный, фиброзно-кавернозный туберкулез, в том числе в фазе прогрессирования.

8. В результате проведения ХТ абациллирование достигнуто у 100% впервые выявленных больных; полости распада закрылись у 78,8% больных в результате проведения ХТ и коллапсотерапии, 22,2% больных потребовалось хирургическое лечение. Применение ХТ, коллапсотерапии и хирургических методов, позволяет достичь, по нашим данным, абациллирования у 86,7% больных, поступивших на повторное лечение. В результате проведения ХТ и коллапсотерапии закрытие полостей распада достигнуто только у 32,2% больных, 60,6% больных потребовалось хирургическое лечение.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность детско-подросткового отдела ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН. Предложения по химиотерапии деструктивного туберкулеза легких представлены в МЗ РФ (Проект Приложения по химиотерапии туберкулеза у детей и подростков). Материалы диссертационного исследования используются при проведении курсов тематического усовершенствования в Учебном центре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместном заседании научных отделов ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН при участии сотрудников НИИ фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, кафедры фтизиатрии ГБОУ ВПО Тверская ГМА МЗ РФ 27 февраля 2013 г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14 научно-практических форумах, конференциях, семинарах, в том числе: 17th ERS

Annual Congress, Stockholm, 2007 г.; Детской секции Московского городского общества фтизиатров, Москва, 2010 г.; Всероссийской конференции «Актуальные проблемы хирургического лечения туберкулеза органов дыхания», Москва, 2010 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков», Москва, 2013 г.

Личный вклад автора Автором разработан дизайн исследования, обследованы все дети и подростки, включенные в работу. Автор исследования принимала непосредственное участие в назначении режимов XT впервые выявленным больным и больным, поступившим на повторное лечение. Автором внедрены в практику отдела и лично проведены методики коллапсотерапии (искусственный пневмоторакс, пневмоперитонеум (ПП)). Совместно с хирургами проводила планирование этапов лечения больных, с определением показаний и сроков проведения операций. Курировала больных, находящихся в хирургическом отделении после проведения операций: проводила клинические осмотры, назначала химиотерапию.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 24 печатных работы, в том числе 12 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных положений диссертаций на соискание ученых степеней, 4 в зарубежной печати, 8 в материалах национальных конгрессов и съездов.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 66 рисунками. Список литературы содержит 106 источников отечественных и 33 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено когортное проспективное исследование 227 случаев заболевания деструктивным туберкулезом легких детей старшего возраста и подростков. Когорта сформирована за период с 2004 по 2010 г.г. Наблюдение за когортой завершено в июле 2012 г. Доля деструктивного туберкулеза составила 44,0% от общего числа больных туберкулезом легких, поступивших на лечение в детско-подростковое отделение ЦНИИТ РАМН.

Возраст пациентов от 12 до 17 лет: детей (12-14 лет) было 32 человека, подростков (15-17 лет) — 195 человек. Девочек было 136 человек, мальчиков — 91. Среди 227 пациентов с деструктивным туберкулезом - 171 (75,5%) относится к группе впервые выявленных больных, 56 (24,5%) - повторные случаи лечения (37 - с неэффективным лечением, 15 - с хроническим течением туберкулеза, 4 - с рецидивами).

При поступлении у всех пациентов изучали представленную медицинскую документацию, проводили сбор анамнеза жизни, болезни, эпидемического анамнеза. Применяли комплекс клинических, лабораторных, рентгенологических и микробиологических методов исследования. При оценке клинической симптоматики определяли степень выраженности синдрома общих нарушений: незначительная, умеренная, выраженная.

Обследование больных проводили по обязательному диагностическому минимуму (ОДМ): клинические анализы крови и мочи; исследование функции печени; диагностического материала (мокрота, смыв с ротоглотки (СРГ)) на МБТ методом люминесцентной бактериоскопии, посева и при помощи автоматизированной системы БАКТЕК-960 (тесты на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) МБТ проводили методом абсолютных концентраций и/или на БАКТЕК-960), выделение ДНК МБТ методом ПЦР, исследование диагностического материала на биологических микрочипах ТБ-биочип с целью определения чувствительности к изониазиду (Н), рифампицину (И.) и фторхинолонам рентгенологическое обследование (обзорная

рентгенограмма органов грудной клетки, прямые томограммы на стороне

поражения: 3 среза с интервалом 1,0 см). Рентгеновская компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки проводилась с целью: определения объема поражения легочной ткани, локализации и размера каверн; определения состояния бронхов; обнаружения спаек в плевральной полости после наложения ИП (по методике разработанной в ЦНИИТ РАМН).

При характеристике процесса учитывали объем поражения легочной ткани: 1-2 сегмента - ограниченные процессы, более 2-х сегментов одного легкого или двустороннее поражение независимо от объема патологических изменений - распространенные процессы.

ХТ впервые выявленным больным, до получения результатов ТЛЧ,

проводили по I и Нб режимам ХТ. Режимы ХТ пациентам, поступившим на

повторное лечение, подбирались индивидуально, с учетом данных об

устойчивости МБТ, продолжительности и эффективности предшествующей

ХТ, а также переносимости препаратов. Больным, поступившим на повторное

лечение, ХТ назначали по Пб, IV и индивидуальному режимам.

Режимы химиотерапии (в основе режимы химиотерапии Приказа МЗ РФ от 21 марта 2003 года № 109 и «Руководства по лечению туберкулеза у детей, для национальных программ борьбы с туберкулезом», ВОЗ, 2006 год)'.

I режим (Н1^Е/8), как эмпирический, назначали впервые выявленным больным с ограниченными процессами, наличием полости распада не более 2 см в диаметре, с неустановленным контактом с больным туберкулезом;

Пб режим (НЯг|Е АРд), как эмпирический, при отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ, назначали впервые выявленным больным с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ: распространенные процессы, контакт с больным, выделяющим МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам. Больным, поступившим на повторное лечение, Пб режим назначали в случае отсутствия данных о лекарственной устойчивости МБТ. В схему включали 3-4 основных препарата, А и Рц. Комбинацию из 6 препаратов назначали больным с объемом поражения более 1 доли легкого или двусторонним поражением независимо от его объема;

IV режим назначали больным туберкулезом с МЛУ/ШЛУ МБТ и больным из контакта с больным с МЛУ/ШЛУ МБТ, до получения ТЛЧ (в фазе интенсивной терапии назначали комбинацию минимум из 5 препаратов 1, 2 и 3 ряда, к которым сохранена чувствительность МБТ, длительность фазы не менее 6 мес., в фазе продолжения — комбинация минимум из 3 препаратов не менее 12 мес.). Из препаратов 3 ряда назначали: кларитромицин, амоксиклав/клавунат, линезолид, имипенем;

Индивидуальный режим назначали больным, поступившим на повторное лечение, с различными видами лекарственной устойчивости, кроме МЛУ/ШЛУ МБТ (в фазе интенсивной терапии назначали комбинацию минимум из 5 препаратов 1, 2 и 3 ряда, к которым сохранена чувствительность МБТ, длительность фазы не менее 3 мес., в фазе продолжения - комбинация минимум из 3 препаратов не менее 9 мес.).

КОЛЛАПСОТЕРАПИЯ

V впервые выявленных больных необходимость применения методов коллапсотерапии в комплексном лечении определяли через 2 мес. химиотерапии. У пациентов с верхнедолевой локализацией каверн применяли ИП. У пациентов с двусторонней локализацией каверн в средних и нижних отделах легких, применяли ПЛ. ИП был применен в лечении 22 больных, ПП -3 больных.

У больных, поступивших на повторное лечение, вопрос о применении методов коллапсотерапии решался индивидуально. Коллапсотерапию назначали одновременно с ХТ или в более поздние сроки, при наличии противопоказаний (выраженное перикавитарное воспаление). Показания к назначению пневмоторакса и пневмоперитонеума больным, поступившим на повторное лечение, аналогичны таковым у впервые выявленных больных. ИП был применен в лечении 3 больных, ПП — 17 больных.

ИСКУССТВЕННЫЙ ПНЕВМОТОРАКС

С целью изучения вклада ИП в результаты лечения впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких были сформированы 2 группы больных. В 1

группу (основную) вошли пациенты, в лечении которых наряду с химиотерапией применяли ИП, пациенты 2 группы (сравнения) получали только химиотерапию. Формирование групп проводили через 2 мес. химиотерапии, после проведения контрольного рентгенологического обследования. В исследование включали больных, не имеющих положительной рентгенологической динамики (каверны в легких — без тенденции к уменьшению в размерах). В основную группу было включено 22 пациента, в группу сравнения - 20. Эффективность лечения в наблюдаемых группах оценивалась по частоте и срокам заживления каверн в легких.

Первичный пневмоторакс накладывали в хирургическом отделении. При первой инсуфляции вводили 400 мл воздуха. Далее через 1 день еще 400 мл, через 3 дня 600 мл. С целью поддержания оптимального коллапса (поджимающего легкое на 1/3 его объема), инсуфляции воздуха в плевральную полость проводили с интервалом 7-10 дней, объем вводимого воздуха - 400-600 мл. Рентгенологический контроль проводили после каждой инсуфляции воздуха на цифровом рентгеновском аппарате. Закрытие каверны подтверждали проведением КТ органов грудной клетки. Продолжительность ИП от 2 до 7 мес.

В случае обнаружения плевропульмональных сращений проводили операцию - видеоторакокаустику.

ПНЕВМОПЕРИТОНЕУМ

При первом поддувании вводили 400-500 мл газа, через день столько же, через 3-4 дня 600-700 мл. В дальнейшем инсуфляции воздуха проводили 1 раз в 7-10 дней, объем вводимого воздуха в среднем 800-1000 мл в зависимости от скорости рассасывания газового пузыря. Объем вводимого газа и интервалы между инсуфляциями индивидуальны. Рентгенологический контроль проводили после каждой инсуфляции воздуха на цифровом рентгеновском аппарате. Рекомендуемый подъем купола диафрагмы - до 4-5 ребра при вертикальном положении больного. Продолжительность ПП от 3 до 9 мес. Закрытие каверны подтверждали проведением КТ органов грудной клетки.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

В основе показаний к проведению хирургического лечения лежала оценка динамики туберкулезного процесса. У впервые выявленных больных вопрос о хирургическом лечении рассматривался через 6 мес. ХТ. Показанием к операции служило отсутствие рентгенологической динамики в сравнении с предыдущим исследованием (интервал — 3 мес.) У больных, поступивших на повторное лечение, сроки проведения операции определяли индивидуально при совместном консультировании с хирургами.

Показания к операции выставлялись при больших размерах туберкулемы (> 2,0 см) и множественных туберкулемах. По поводу туберкулем, чаще всего выполнялись субсегментарные и сегментарные резекции, реже лобэктомия. При кавернозном туберкулезе чаще всего были показаны: сегментарная резекция легкого с обработкой элементов корня удаляемой части легкого; лоб-и билобэктомия; комбинированные резекции легких; реже пневмонэктомия и коллапсохирургические вмешательства. ФКТ является абсолютным показанием к операции. При этой форме туберкулеза чаще выполняются следующие оперативные вмешательства: пневмонэктомия; лоб- и билобэктомия; комбинированные резекции легких; коллапсохирургические вмешательства; редко удается выполнить сегментарные резекции легкого с обработкой элементов корня удаляемой части легкого.

Лечение всех пациентов проводилось в контролируемых условиях до завершения химиотерапии по назначенному режиму.

Отдаленные результаты лечения (от 1 года до 7 лет) изучены у 72 оперированных больных.

Статистическую обработку материала проводили с помощью компьютерной программы для статистического анализа «Биостатистика» по методам, описанным в книге Стентона А. Гланца «Медико-биологическая статистика», 1993 г., перевод издательства «Практика», 1998 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди 227 пациентов с деструктивным туберкулезом легких - 171 составили группу впервые выявленных больных, 56 — повторные случаи лечения.

Анализ структуры клинических форм показал, что у впервые выявленных больных инфильтративный туберкулез диагностирован достоверно чаще, чем у больных поступивших на повторное лечение - в 91,0% (156 чел.) и 46,4% (26 чел.) соответственно (Р < 0,001). В тоже время в группе с повторным лечением в 29,0% (16 чел.) случаев отмечена такая тяжелая форма, как фиброзно-кавернозный туберкулез (ФКТ), в группе впервые выявленных больных случаев ФКТ не диагностирован (Р < 0,001). В группе впервые выявленных больных, помимо инфильтративного туберкулеза, диагностированы: очаговый — у 9 (5,3%) чел., казеозная пневмония - у 3 (1,9%) чел., туберкулема - у 2 (1,2%) чел., ПТК - у 1 (0,6%) чел. В группе больных, поступивших на повторное лечение туберкулема диагностирована у 5 (8,7%) чел., в равном числе случаев диссеминированный, кавернозный туберкулез и казеозная пневмония - по 3 (5,3%) случая.

При поступлении в клинику 160 (93,6%) из 171 впервые выявленного больного имели симптомы интоксикации различной степени выраженности (незначительные - 24,0%, умеренно-выраженные — 44,0%, выраженные — 25,4%). 140 (81,9%) больных предъявляли различные жалобы. Из 140 человек 112 (80,0%) имели легочные симптомы, у 116 (83,0%) отмечен астено-невротический синдром. У 76 (44,4%) из 171 пациента отмечен подъем температуры тела, из них субфебрильная температура у 33,0%, фебрильная - у 11,4%.

У больных, поступивших на повторное лечение симптомы интоксикации различной степени выраженности имели 43 (87,8%) из 56 пациентов (незначительные - 43,0%, умеренно-выраженные - 24,4%, выраженные -20,4%). 34 (60,7%) больных предъявляли различные жалобы. Из 34 человек 20 (58,8%) имели легочные симптомы, у 24 (70,6%) отмечен астено-невротический

синдром. У 18 (32,1%) из 56 пациентов отмечен подъем температуры тела, из них субфебрильная температура у 19,8%, фебрильная - у 12,3%.

Сравнение степени выраженности синдрома общих нарушений в указанных группах показало, что у впервые выявленных больных достоверно чаще определялись его умеренно-выраженные проявления - 44,0% (Р = 0,034), среди поступивших на повторное лечение - незначительные - 43,0% (Р = 0,026). Ранее проведенное лечение позволило достичь некоторой положительной клинической динамики процесса в группе больных, поступивших на повторное лечение, прежде всего уменьшения симптомов интоксикации и жалоб.

В группе больных, поступивших на повторное лечение достоверно чаще, чем у впервые выявленных встречались процессы с поражением обоих легких: в 32,5% и 13,0% случаев соответственно, Р = 0,004.

В группе впервые выявленных больных в 26,3% (45 из 171 чел.) случаев при рентгенологическом обследовании выявлялись несформированные каверны, в группе больных, поступивших на повторное лечение - в 10,8% (6 из 56 чел.) (Р = 0,026). В то же время, в группе больных, поступивших на повторное лечение в 44,0% (25 чел.) случаев на рентгенограммах определялись множественные (3 и более) каверны, у впервые выявленных больных - в 25,0% (43 чел.) (Р = 0,019).

Таким образом, деструктивный туберкулез легких у больных, поступивших на повторное лечение, достоверно чаще, чем у впервые выявленных, представлен более тяжелой структурой клинических форм, большим объемом поражения легочной ткани с наличием множественных полостей распада.

МБТ обнаружены у 107 (62,6%) из 171 впервые выявленного больного, из них методом люминесцентной микроскопии у 62 чел. (36,3%). В группе больных с повторным лечением бактериовыделение установлено у 30 (53,6%) из 56 человек, из них методом люминесцентной микроскопии - у 26 (46,4%).

Виды лекарственной устойчивости МБТ и частота их определения по группам представлены на рис. 1.

60,0% 40,0% 20,0% 0,0%

56,6%

26,2% |3_0% 24,4%Д6,2%

14,7% 6>5%

впервые выявленные

повторное лечение

□ чувствительность сохранена □ монорезистентность

И полире жстентность г МЛУ

■ ШЛУ □ ТЛЧ не проводили

Рис. 1. Виды лекарственной устойчивости МБТ по группам больных

В группе впервые выявленных больных в 26,2% (28 чел.) случаев определена чувствительность МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в группе пациентов с повторным лечением, во всех случаях определена лекарственная устойчивость МБТ (Р < 0,001). При этом достоверно чаще, по сравнению с впервые выявленными больными определена МЛУ МБТ: 56,6% (17 чел.) и 26,2% (28 чел.) случаев соответственно (Р = 0,014). У 6,5% (7 чел.) впервые выявленных больных и 6,7% (2 чел.) больных, поступивших на повторное лечение, ТЛЧ не проводили, в связи со скудным ростом МБТ.

На рисунке 2 представлена частота встречаемости лекарственной устойчивости МБТ к основным препаратам в группах наблюдения.

□ впервые выявленные

■ поступившие на повторное лечение

Рис. 2. Частота встречаемости лекарственной устойчивости МБТ к препаратам основного ряда в группах наблюдения

Наиболее высокий уровень устойчивости МБТ в группе впервые выявленных больных определен к S - в 60,7% (65 чел.) случаев, к Н - в 40,1 % (43 чел.), к R - в 32,7% (35 чел.) случаев. В группе больных поступивших на повторное лечение, также наиболее часто определялась устойчивость МБТ к S - 90,0% (27 чел.), к Н - 80,0% (24 чел.), к R - 76,7% (23 чел.). Лекарственная устойчивость МБТ к препаратам основного ряда достоверно чаще определена у больных, поступивших на повторное лечение, при сравнении с впервые выявленными.

На диаграмме 3 видно, что частота встречаемости устойчивости МБТ к препаратам резерва достаточно низкая в группе впервые выявленных больных и к большинству препаратов (A, Fq, Са, Ps, Cs, Et) не достигает 10,0%. Наиболее часто определялась устойчивость к К - 17,0%.

60,0% 40,0% 20,0% 0,0%

A Fq К Са Ps Cs Et Rf 0 впервые выявленные ■ поступившие на повторное лечение

Рис. 3. Частота встречаемости лекарственной устойчивости МБТ к препаратам резервного ряда в группах наблюдения

При сравнении частоты встречаемости лекарственной устойчивости МБТ к препаратам резерва в группах впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение, установлено, что в последней достоверно чаще определялась устойчивость к К - 17,0% и 42,3% соответственно (Р = 0,014), Et - 9,6% и 34,6% соответственно (Р = 0,004) и Са - 2,5% и 19,2% соответственно (Р = 0,007).

Изучено течение туберкулеза в группах наблюдения: гладкое течение (абациллирование до 3 мес., закрытие каверн до 6 мес.) отмечено у 69,5% (119 чел.) впервые выявленных больных и 16,0% (9 чел.) больных, поступивших на

повторное лечение (Р < 0,001); торпидное - у 25,7% (44 чел.) и 50,0% (28 чел.) соответственно (Р = 0,001); волнообразное - у 4,8% (8 чел.) и 26,8% (15 чел.) соответственно (Р < 0,001). В отличие от впервые выявленных больных, у поступивших на повторное лечение в 7,2% (4 чел.) случаев отмечено прогрессирующее течение туберкулеза.

ОЦЕНКА ЗНАЧИМОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МВТ МЕТОДОМ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЧИПОВ, ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ СТАРТОВЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ

Определение лекарственной чувствительности МБТ методом биологических чипов внедрено в обследование больных по ОДМ с 2008 г. Значимость метода в назначении стартовых режимов химиотерапии у впервые выявленных больных, с учетом лекарственной чувствительности МБТ, проведена у 68 больных, поступивших на лечение за период 2008-2010 г.г.

В когорте из 68 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких проведен забор диагностического материала для исследования на ДНК МБТ методом ПЦР и проведения ТЛЧ методом биочипов. У большей части пациентов взят СРГ - в 44 (64,7%) из 68 случаев, в связи с отсутствием мокроты, мокрота получена в 24 (35,3%) случаях. Бактериовыделение методом люминесцентной микроскопии определено у 23 (33,8%) из 68 больных. Результаты исследования диагностического материала на ДНК МБТ методом ПЦР представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты исследования диагностического материала на ДНК МБТ

методом ПЦР

Диагностический Число больных ДНК МБТ методом ПЦР

материал обнаружена не обнаружена

мокрота 24 100% 24 100% 0

СРГ 44 100% 9 20,5% Р1-2< 0,001 35 79,5%

ВСЕГО 68 100% 33 48,5% 35 51,5%

Информативность исследования мокроты на ДНК МБТ значительно выше, чем СРГ - 100% и 20,5% соответственно (Р < 0,001). В общей сложности ДНК МБТ методом ПЦР обнаружена в 48,5% (33 чел.) случаев. Результаты исследования лекарственной чувствительности МБТ методом биочипов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты определения лекарственной чувствительности МБТ методом

биологических чипов

число больных с обнаруженной ДНК МБТ результаты определения чувствительности МБТ

не определена в связи с малым количеством ДНК чувств, к НИОх уст. кН уст. к НИ уст. кНИОх

33 100% 17 51,5% 8 24,2% 3 9,1% 3 9,1% 2 6,1%

Из 33 больных, в диагностическом материале которых была обнаружена ДНК МБТ, в 17 (51,5%) случаях количество ее было недостаточным для проведения ТЛЧ. В 8 (24,2%) случаях определена чувствительность к НЯОх, устойчивость к Н определена в 3 (9,1%) случаях. МЛУ МБТ - у 5 (15,2%) больных (в 3 случаях к Н11, в 2 к Н1Шх).

Таким образом, низкий процент обнаружения ДНК МБТ (48,5%) в диагностическом материале объясняется отсутствием мокроты у 64,7% больных. Стартовые режимы ХТ, с учетом лекарственной чувствительности МБТ к изониазиду, рифампицину и офлоксацину были назначены только 16 (23,5%) из 68 больных. В этой связи 52 (76,5%) впервые выявленным больным были назначены эмпирические режимы химиотерапии с учетом риска лекарственной устойчивости МБТ.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАНДАРТНЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ

С целью изучения эффективности стандартных режимов химиотерапии, проведено наблюдение за когортой из 171 впервые выявленного больного.

До начала ХТ у всех больных проводили забор диагностического материала для исследования на МБТ: мокрота получена у 63 (36,7%), СРГ, в

20

связи с отсутствием мокроты, у 108 (63,3%) из 171 впервые выявленного больного. Из 171 больного бактериовыделение установлено у 107 (62,6%) чел., из них методом люминесцентной микроскопии у 62 чел. (36,3%). Информативность исследования диагностического материала на кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) представлена в таблице 3.

Таблица 3

Результаты исследования диагностического материала на КУМ методом люминесцентной микроскопии

Диагностический Число больных КУМ

материал обнаружены не обнаружены

мокрота 63 100% 59 93,7% 4 6,3%

СРГ 108 100% 3 2,8% Pi-2< 0,001 105 97,2%

ВСЕГО 171 62 109

100% 36,3% 63,7%

Как видно из таблицы, информативность исследования мокроты на КУМ достоверно выше, чем исследование СРГ - 93,7% и 2,8% соответственно (Р < 0,001). Обнаружение КУМ в диагностическом материале, в сочетании с установленным контактом с больным туберкулезом, расценивалось как наличие высокого риска лекарственной устойчивости МБТ у больного. Химиотерапия до получения ТЛЧ в этих случаях назначалась по Пб режиму.

Проведена оценка эффективности стартовых режимов химиотерапии по двум основным показателям: прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада легочной ткани.

Из 171 больного интенсивная фаза ХТ по I режиму (1 группа) была начата 92 пациентам, по Нб режиму (2 группа) - 74 пациентам, по IV режиму (3 группа) - 5 пациентам.

Из 92 пациентов, получавших лечение по I режиму - 38 (41,5%) выделяли МБТ, из 74 пациентов получавших Нб режим - 64 (87,0%), из 5 пациентов получавших IV режим - 5 (100%).

Динамика прекращения бактериовыделения у больных (по данным посева диагностического материала) в зависимости от стартового режима химиотерапии представлена в таблице 4.

Таблица 4

Динамика прекращения бактериовыделения у больных в зависимости от стартового режима химиотерапии

Номер группы Число больных с МБТ «+» Сроки абациллирования

МБТ «-» через 1 мес. МБТ «-» через 2 мес. МБТ «-» через 3 мес. МБТ «-» через 6 и > мес.*

1 38 100% 16 42,1% 27 71,0% 30 78,9% 38 100%

2 64 100% 48 75,0% Р1-2 = 0,002 60 93,8% Р1-2 = 0,004 62 96,8% Р1-2 = 0,217 64 100%

3 5 100% 2 40,0% 2 40,0% 3 60,0% 5 100%

* — прекращение бактериовыделепия после смены режима химиотерапии

Как видно из таблицы, через 1 мес. лечения в группе пациентов получавших I режим абациллирование отмечено у 16 чел. (42,1%), в группе пациентов получавших Иб режим - у 48 чел. (75,0%) (р = 0,002); через 2 мес. у 27 (71,0%>) и у 60 (93,8%) больных соответственно (Р = 0,004).

Чувствительность МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам определена в 34,2% (13 чел.) случаев в 1 группе и в 23,4% (15 чел.) во 2 группе; монорезистентность - в 15,8% (6 чел.) и 12,5% (8 чел.) случаев; полирезистентность - в 23,7% (9 чел.) и 25,0% (16 чел.); МЛУ - в 23,7% (9 чел.) и 23,4% (15 чел.) соответственно; ШЛУ - в 6,3% (4 чел.) случаев во 2 группе.

С целью оценки эффективности I и Иб режимов химиотерапии у пациентов с полирезистентностью (25 чел.) и МЛУ/ШЛУ МБТ (28 чел.), проведен ретроспективный анализ сроков абациллирования больных в зависимости от стартового режима (по результатам культурального исследования). Динамика прекращения бактериовыделения у больных с полирезистентностью МБТ представлена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика прекращения бактериовыделения у больных с полирезистентностью МБТ в зависимости от стартового режима

химиотерапии

Режим Число Сроки абациллирования

химиотерапии больных МБТ «-» МБТ «-» МБТ «-»

через 1 мес. через 2 мес. через 3 мес.

I 9 3 7 9

100% 30,0% 77,8% 100%

Пб 16 100% 13 81,3% Р1-2 = 0,034 16 100% Р1-2 = 0,231 16 100%

Как видно из приведенных данных, у пациентов, получавших лечение по Нб режиму, прекращение бактериовыделения через 1 мес. химиотерапии отмечалось достоверно чаще, при сравнении с пациентами, получавшими I режим - 81,3% и 30,0% соответственно (Р = 0,034).

В таблице 6 представлена динамика прекращения бактериовыделения у больных с МЛУ/ШЛУ МБТ в зависимости от режима химиотерапии.

Таблица 6

Динамика прекращения бактериовыделения у больных с МЛУ/ШЛУ МБТ в зависимости от стартового режима химиотерапии

Режим химиотерапии Число больных Сроки абациллирования

МБТ «-» через 1 мес. МБТ «-» через 2 мес. МБТ «-» через 3 мес. МБТ «+» через 3 мес.

I 9 100% 0 1 11,1% 1 11,1% 8 88,9%

Пб 19 100% 8 42,1% Р1-2 = 0,064 15 78,9% Р]-2 = 0,003 17* 89,5% 2 10,5%

* - у 2 больных прекращение бактериовыделения отмечено через 1 мес. после смены Нб режима на IV (по результатам исследования лекарственной чувствительности МБТ на ВАСТЕС-960)

Как видно из таблицы, в группе пациентов, получавших Нб режим прекращение бактериовыделения достоверно чаще отмечалось через 2 мес. химиотерапии, при сравнении с группой получавшей I режим - в 78,9% и 11,1% соответственно (Р = 0,003).

Таким образом, назначение Пб режима химиотерапии, на основе эмпирического подхода, впервые выявленным больным деструктивным туберкулезом легких, при отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ на момент начала лечения, достоверно эффективнее, чем назначение I режима. Абациллирование в более ранние сроки снижает эпидемическую опасность больных.

Достоверных различий по срокам закрытия полостей распада в группах больных не отмечено. Отсутствие различий объясняется тем, что пациенты, получавшие Нб режим химиотерапии имели распространенные процессы с кавернами средних и крупных размеров, в отличие от пациентов, получавших I режим (ограниченные процессы с полостями распада мелких размеров).

Исследование диагностического материала на ВАСТЕС-960 проведено в когорте из 68 больных, поступивших на лечение за период 2008-2010 г.г. Информативность исследования диагностического материала (мокрота, СРГ) на МБТ на ВАСТЕС-960 представлена в таблице 7.

Таблица 7

Результаты исследования диагностического материала на МБТ на

ВАСТЕС-960

Диагностический материал Число больных рост МБТ получен рост МБТ не получен

мокрота 24 100% 24 100% 0

СРГ 44 100% 17 38,6% Р1-2< 0,001 27 61,4%

ВСЕГО 68 100% 41 60,3% 27 39,7%

Как видно из таблицы, информативность исследования мокроты на МБТ на ВАСТЕС-960 достоверно выше, чем исследование СРГ - 100% и 38,6% соответственно (Р < 0,001). МЛУ МБТ, на аппарате ВАСТЕС-960, определена у 12 больных, методом биологических чипов у 5 больных. Таким образом, у 7 пациентов на момент назначения химиотерапии данные о МЛУ МБТ отсутствовали. Из 7 пациентов 1 получал лечение по I режиму, 6 - по Нб

режиму. У пациента получавшего I режим прекращение бактериовыделения отмечено через 5 мес. после смены режима ХТ (в общей сложности - 7 мес.). Из 6 пациентов, получавших Нб режим, у 4 прекращение бактериовыделения отмечено через 1 мес. лечения, еще у 1 через 2 мес., что можно расценивать как преодоление лекарственной устойчивости. У 1 из 6 пациентов абациллирование достигнуто через 7 мес. химиотерапии. У данного пациента при культуральном исследовании (методом абсолютных концентраций) определена ШЛУ МБТ. Прекращения бактериовыделения удалось достичь после коррекции ХТ.

Проведена оценка длительности интенсивной фазы (таблица 8) химиотерапии в зависимости от назначенного режима.

Таблица 8

Длительность проведения интенсивной фазы химиотерапии в зависимости

от режима химиотерапии

Режим химиотерапии Число больных длительность проведения интенсивной фазы

3 мес. 4-5 мес. 6 и > мес.

I 92 100% 54 58,7% 27 29,3% 11 12,0%

Нб 74 100% 38 513% Р1-2 = 0,426 17 23,0% Р1-2 = 0,461 19 25,7% Р1-2 = 0,03

IV 5 100% 0 0 5 100,0%

В обеих группах интенсивная фаза через 3 мес. ХТ была завершена у 50% больных, так как к этому сроку у большинства пациентов происходит абациллирование. Интенсивная фаза продлевалась до 4-5 мес. у пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов или устойчивостью МБТ (кроме МЛУ, ШЛУ). Интенсивная фаза длительностью 6 мес. и более была у пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов (токсический гепатит, обострение хронических заболеваний ЖКТ) и пациентов с различным уровнем лекарственной устойчивости МБТ. В группе больных получавших лечение по Пб режиму достоверно чаще, при сравнении с получавшими I режим, длительность интенсивной фазы составляла 6 и более месяцев - 25,7% и 12,0% соответственно (Р = 0,03). Это объясняется большим числом больных с

МЛУ/ШЛУ МБТ, начавших лечение по Иб режиму. В случае определения МЛУ/ШЛУ МБТ, больной начинал лечение по интенсивной фазе IV режима, что в общей сложности продлевало сроки проведения химиотерапии.

В процессе проведения химиотерапии проводилась модификация или смена режима ХТ, в зависимости от полученных результатов исследования на лекарственную чувствительность МБТ. Модификации и смена режима ХТ проходили при получении результатов исследования чувствительности МБТ на аппарате ВАСТЕС-960 через 1,5-2 мес., методом абсолютных концентраций через 3-4 мес. химиотерапии.

Из 92 больных, начавших ХТ по интенсивной фазе I режима, лечение по фазе продолжения I режима продолжено в 83 случаях. Из 83 больных 54 была назначена комбинация из HRZ, 17 - ЖЕ, 12 - IШ}. Исключение из комбинации И. связано с развитием гепатотоксической реакции, исключение Н в 7 случаях с устойчивостью МБТ, еще в 5 случаях с побочными реакциями. У 9 из 92 больных проведена замена режима ХТ на IV, в связи с определением МЛУ МБТ: в 1 случае через 1,5 мес., в 8 случаях через 3 мес.

Из 74 больных, начавших ХТ по интенсивной фазе Пб режима, лечение по фазе продолжения I режима продолжили 29 чел. Из 29 больных 8 была назначена комбинация НЯ2, 12 - ЖЕ, 9 - Ш.Е. У 26 больных комбинация состояла из 2 основных и 2 резервных препаратов. Комбинации препаратов составляли с учетом устойчивости МБТ и переносимости химиотерапии.

У 19 из 74 больных проведена замена режима ХТ на IV, в связи с определением МЛУ/ШЛУ МБТ. В 7 случаях замена режима проведена по результатам ТЛЧ, полученным на ВАСТЕС-960, через 1,5 мес., следует отметить, что к этому сроку достигнуто абациллирование у 5 из 7 больных, в результате преодоления МЛУ. В 12 случаях замена режима проведена через 34 мес. химиотерапии, к этому сроку у большинства больных отмечено абациллирование - в 10 случаях. В целом, абациллирование до получения ТЛЧ у больных с МЛУ/ШЛУ МБТ достигнуто в 15 (79,0%) из 19 случаев.

КОЛЛАПСОТЕРАПИЯ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ

С целью изучения эффективности ИП в комплексном лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких были сформированы 2 группы наблюдения. В 1 группу (основную) вошли пациенты, в лечении которых наряду с ХТ применяли ИП, пациенты 2 группы (сравнения) получали только ХТ. Формирование групп проводили через 2 мес. ХТ, после проведения контрольного рентгенологического обследования. В исследование включали больных, не имеющих положительной рентгенологической динамики (каверны в легких - без тенденции к уменьшению в размерах). В основную группу было включено 22 пациента, в группу сравнения - 20. Группы наблюдения были сопоставимы по объему поражения легочной ткани, локализации и размеру каверн. В группу сравнения вошли пациенты, которые отказались от проведения коллапсотерапии (19 чел.), в 1 случае коллапсотерапия была противопоказана в связи с сопутствующим заболеванием (эпилепсия). Отказ от коллапсотерапии был связан с психо-эмоциональными особенностями пациентов.

Эффективность лечения в наблюдаемых группах оценивалась по частоте и срокам заживления каверн в легких (таблица 9). Оценить эффективность лечения по прекращению бактериовыделения не представлялось возможным, в связи с абациллированием 88,8% впервые выявленных больных через 3 мес. химиотерапии.

Таблица 9

Динамика закрытия полостей распада в группах наблюдения

Номер группы Сроки закрытия полостей распада СУ+

больных через 4 мес. через 6 мес. через 9 мес. через 9 мес.

1 22 (100%) 8 36,5% 10 45,5% 2 9,0% 2 9,0%

2 20 (100%) 0 0 0 20 100% Рь2 < 0,001

Из таблицы видно, что в основной группе через 9 мес. лечения каверны в легких оставались у 9,0% больных, в то время как в группе сравнения каверны сохранились в 100% случаев (Р < 0,001).

Следует отметить, что большей части пациентов 16 (72,7%) из 22 человек, с целью формирования полноценного пневмоторакса потребовалось пережигание спаек. В хирургическом отделении института им была выполнена операция видеоторакокаустика.

Пневмоперитонеум применен в лечении 3 больных с двусторонними процессами. Продолжительность ПП от 6 до 9 мес. У всех 3 пациентов отмечалась положительная динамика процессов за счет рассасывания инфильтрации, очагов и закрытия мелких полостей распада. Однако во всех случаях сохранились каверны средних и больших размеров, что потребовало хирургического лечения.

Наложить ИП удается не всем пациентам, препятствием служат массивные плевральные сращения, а также психо-эмоциональные особенности подростков (отказ от процедуры). В результате чего у таких больных каверны не закрываются, и требуется хирургическое лечение.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ

Развитие распространенных процессов, высокий уровень лекарственной устойчивости снижают эффективность химиотерапии и приводят к необходимости применения хирургических методов лечения (рис. 4).

юо% /

/1 ^100%

66,7%

0%

химиотерапия

коллапсотерапия хирургическое лечение

О абациллирование

■ закрытие СУ

Рис. 4. Эффективность лечения впервые выявленных больных в результате применения различных методов

Как видно на рисунке прекращение бактериовыделния в результате проведения химиотерапии отмечено в 100% случаев (107 чел). Полости распада в результате проведения химиотерапии, закрылись у 66,7% (114 чел.), применение коллапсотерапии позволило достичь закрытия полостей распада еще у 11,1% (20 чел.) больных. Хирургическое лечение потребовалось 22,2% (38 чел.) пациентов. Показанием к хирургическому лечению послужили сформировавшиеся в результате заживления воспалительных изменений в легких туберкулемы - у 26 (68,4%) человек и фиброзно-кавернозный туберкулез - у 12 (31,6%) человек. Наиболее часто проводили сегментарные и долевые резекции - в 35,0% и 54,0% соответственно, одномоментные операции на двух легких проведены в 11,1% случаев. Все операции у больных были выполнены из минидоступов под контролем видеоторакоскопии, что позволило снизить риск операций и существенно снизить кровопотерю. Послеоперационной летальности не отмечалось.

Одним из актуальных и нерешенных является вопрос о сроках проведения хирургического лечения. В основе показаний к проведению хирургического лечения лежит оценка динамики туберкулезного процесса индивидуально у каждого больного. Значительное рассасывание инфильтративных изменений, очагов и закрытие полостей распада у впервые выявленных больных, чаще всего, происходит в первые 6 мес. лечения. На рисунке 5 представлены сроки проведения хирургического лечения у впервые выявленных больных (38 чел.).

50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

15,8%

42,1%

¡¿Г

42,1%

17

через 6-7 мес.

через 9 мес.

через 10-12 мес.

Рис. 5. Сроки проведения хирургического лечения у впервые выявленных

больных

У впервые выявленных больных вопрос о хирургическом лечении рассматривался через 6 мес. ХТ. В каждом случае показанием к операции служило отсутствие рентгенологической динамики в сравнении с предыдущим исследованием (интервал - 3 мес.)- У большей части пациентов хирургическое лечение проведено через 9-12 мес. химиотерапии - в 84,2% случаев. Из 6 (15,8%) больных прооперированных через 6-7 мес. от начала химиотерапии: у 4 показанием к хирургическому лечению послужили туберкулемы, у 2 - каверны крупных размеров без тенденции к закрытию. Следует также отметить, что у последних не представлялось возможным наложить ИП.

У всех прооперированных больных проводили морфологическое исследование операционного материала. Из 38 впервые выявленных больных фаза прогрессирования туберкулезного процесса установлена у 15 (39,5%) чел., фаза стабилизации - у 23 (60,5%) чел. Полученные результаты морфологического и микробиологического исследований операционного материала, учитывались при определении схем и длительности проведения химиотерапии в послеоперационном периоде. Химиотерапия больным в послеоперационном периоде проводилась по фазе продолжения назначенного режима в случае стабилизации туберкулезного процесса по данным клинического, лабораторного, рентгенологического и морфологического исследований. По интенсивной фазе (в течение 3 мес.) в случае стабилизации процесса по данным клинического, лабораторного и рентгенологического обследования, но наличия признаков активности по данным морфологического исследования. Химиотерапия у больных с МЛУ/ШЛУ МБТ, при обнаружении признаков активности по данным морфологического исследования и/или выявлении роста МБТ из операционного материала, проводилась по интенсивной фазе IV режима, необходимость проведения фазы продолжения и ее длительность определяли индивидуально.

Разработан алгоритм лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с деструкцией легочной ткани (рис. 6).

Рис. 6. Алгоритм лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с деструкцией легочной ткани

Предложена следующая последовательность действий:

- сохранение полости распада легочной ткани без тенденции к закрытию через 2 мес. химиотерапии, требует решения вопроса о возможности использования методов коллапсотерапии;

- в случае невозможности применения коллапсотерапии: химиотерапия проводится до стабилизации туберкулезного процесса по данным клинико-рентгено-лабораторного обследования;

- отсутствие рентгенологической динамики или прогрессирование в сравнении с предыдущим исследованием (интервал - 3 мес.) - служит показанием к проведению хирургического лечения.

Результаты отдаленного наблюдения больных, после хирургического

лечения

У 38 прооперированных впервые выявленных больных изучены результаты отдаленных наблюдений (от 1 года до 7 лет). Из 38 больных ранние рецидивы (через 1-1,5 года) отмечены у 3 (7,9%) чел. Причины развития рецидивов: отсутствие курсов противорецидивного лечения, несоблюдение режима питания и отдыха, сохраняющийся контакт с больным туберкулезом. 1 пациент с рецидивом был госпитализирован в подростковое отделение, 2 в терапевтическое отделение ЦНИИТ РАМН. Все больные прошли курсы повторной химиотерапии. У больного, госпитализированного в подростковое отделение, при микробиологическом обследовании методом люминесцентной микроскопии обнаружены КУМ 1+, посевы - отрицательные. При рентгенологическом обследовании выявлены инфильтративные изменения и мелкие очаги в пределах 1-2 сегментов в зоне оперативного вмешательства. Учитывая отсутствие бактериовыделения при первичной госпитализации, химиотерапия назначена по Иб режиму (3 Н^АОх 6 Отмечено гладкое

течение процесса: прекращение бактериовыделения через 1 мес., значительное рассасывание инфильтративных изменений и очагов через 3 мес. химиотерапии. Стационарный этап лечения - 6 мес., санаторный — 3 мес.

Из 38 больных 23 сняты с диспансерного учета, 15 продолжают наблюдаться. 12 подростков продолжают обучение в школе, 10 учатся в средних специальных учебных заведениях, 5 в высших учебных заведениях, 3 закончили высшие учебные заведения и работают по полученным специальностям. 8 человек не учатся и не работают.

ХИМИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ, ПОСТУПИВШИХ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Проведен анализ причин неудач химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение (рис. 7).

неадекватные дефекты в несоблюдение причина не режимы ХТ организации рекомендаций известна

лечения после выписки

Рис. 7. Причины проведения повторных курсов химиотерапии

Как видно из рисунка, в подавляющем большинстве случаев причина проведения повторных курсов, была в назначении неадекватного режима химиотерапии при первичной госпитализации больных, приведших к неэффективному лечению и хроническому течению туберкулеза - 92,9% (52 чел.) случаев. Во всех случаях пациенты получали I режим ХТ в течение 4-12 мес., несмотря на высокий риск лекарственной устойчивости МБТ и отсутствие положительной динамики процесса. Дефекты в организации лечения (лечение в амбулаторных условиях, прерывание химиотерапии), послужившие причиной прогрессирования заболевания отмечены в 26,8% (15 чел.) случаев.

При поступлении в отделение у 30 (53,6%) из 56 человек установлено бактериовыделение, из них методом люминесцентной микроскопии - у 26 (46,4%). Различная степень лекарственной устойчивости определена во всех 30 случаях. Следует отметить высокий уровень МЛУ МБТ — 56,6% (17 чел.) случаев. Из 17 чел. с МЛУ МБТ у 5, помимо устойчивости к НЯ, была определена устойчивость еще к 1-3 препаратам основного ряда, у остальных 12 чел. устойчивость ко всем препаратам основного ряда дополнялась устойчивостью к препаратам резерва (от 1 до 6). Полирезистентность определена в 16,8% (5 чел.) случаев, ШЛУ МБТ - в 13,3% (4 чел.) случаев.

Изучение спектра лекарственной устойчивости показало, что в группе больных поступивших на повторное лечение наиболее часто определялась устойчивость МБТ к препаратам основного ряда: Б - 90,0%, Н - 80,0% и Л -76,7%. Из препаратов резерва наиболее высокий уровень устойчивости определен к К - 42,3% и Е1 - 34,6%.

Всем пациентам, поступившим на повторное лечение, режим химиотерапии назначали с учетом данных анамнеза (контакт с больным туберкулезом, наличие бактериовыделения у источника инфекции, наличие устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам у источника инфекции; течение заболевания), результатов ТЛЧ при первичном лечении, полученной химиотерапии (комбинации препаратов, переносимость), динамики туберкулезного процесса, а также результатов обследования, полученных при поступлении в ЦНИИТ РАМН (клинические, микробиологические, рентгенологические методы). Из 56 больных, поступивших на повторное лечение, индивидуальный режим химиотерапии был назначен - 29 (51,8%) больным, IV режим - 21 (37,5%), Нб режим - 6 (10,7%) больным.

Индивидуальный режим химиотерапии получили 29 больных. В схемы химиотерапии в интенсивную фазу, включали 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ по данным результатов исследований, полученных до поступления в ЦНИИТ РАМН. Также учитывалась переносимость лекарственных препаратов. Из 29 больных получавших индивидуальный режим химиотерапии, в 3 случаях отмечено гладкое течение процесса, в 18 торпидное, в 8 случаях волнообразное. Длительность интенсивной фазы у 3 больных составила 3 мес., у 19 больных — 4-5 мес., у 7 больных - 6 и более месяцев. Интенсивную фазу продлевали у больных с торпидным течением заболевания и непереносимостью химиотерапии.

IV режим химиотерапии получил 21 больной с МЛУ/ШЛУ МБТ. Наибольшие трудности были связаны с подбором режимов химиотерапии больным в случаях, когда устойчивость к 3-5 препаратам 1 ряда сочеталась с устойчивостью к различному числу препаратов 2 ряда (16 чел.). В схемы

химиотерапии этих больных были включены препараты 3 ряда (макролиды, пенициллины широкого спектра действия с ингибитором лактомаз, линезолид, имипенем). Назначение препаратов 3 ряда было эмпирическим, так как в лаборатории микробиологии ТЛЧ к этой группе препаратов не проводили. Препараты 3 ряда включали в схему химиотерапии с формулировкой «по жизненным показаниям», в случаях, когда у пациентов не было возможности сформировать комбинацию из препаратов 1 и 2 ряда, в связи с устойчивостью к ним МБТ и непереносимостью лечения. В интенсивную фазу назначали минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ. Длительность химиотерапии определяли с учетом динамики процесса и переносимости препаратов. Из 21 больного с МЛУ/ШЛУ МБТ в 2 случаях отмечено гладкое течение процессов, в 8 торпидное, в 7 волнообразное, в 4 случаях прогрессирующее. Длительность интенсивной фазы у 9 больных составила 6 мес., у 8 больных - 7-9 мес. Следует отметить, что в случаях волнообразного течения заболевания, в период обострения происходил возврат к интенсивной фазе: в 5 случаях на 2 мес., в 2 случаях - на 3 мес.

Нб режим назначали, как эмпирический, больным в случаях отсутствия информации о ТЛЧ или сохранении чувствительности МБТ ко всем препаратам при первичной госпитализации. По данным выписок из историй болезни, ТЛЧ МБТ не были проведены в 5 случаях, чувствительность МБТ сохранена ко всем препаратам при первичной госпитализации - в 1 случае. Предшествующее лечение: у 2 чел. - 4 мес., у 3 чел. - 6 мес., у 1 чел. - 9 мес. При поступлении в ЦНИИТ РАМН, бактериовыделение отсутствовало у всех пациентов. Лечение больных было расценено, как неэффективное по клинико-рентгенологическим данным: сохранение симптомов интоксикации, выраженных инфильтративных изменений и полостей распада в легких. Оценку динамики процессов проводили по срокам исчезновения клинических проявлений заболевания и закрытия полостей распада. У 4 из 6 больных течение заболевания расценено, как гладкое: исчезновение симптомов интоксикации отмечено через 2 мес., полости распада закрылись через 6 мес. химиотерапии. У остальных 2 больных

отмечалось торпидное течение заболевания. У 1 больного отмечено формирование туберкулемы, еще у 1 - ФКТ. Подростки были направлены на хирургическое лечение через 3 и 6 мес. химиотерапии. Длительность интенсивной фазы у 4 больных составила 3 мес., у 1 больного - 4 мес. еще у 1 больного - 6 мес. Интенсивная фаза в обоих случаях была продлена в связи с торпидным течением заболевания.

В лечении пациентов, поступивших на повторное лечении, часто применялись методы коллапсотерапии и хирургическое лечение.

КОЛЛАПСОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ, ПОСТУПИВШИХ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Показания к назначению коллапсотерапии определяли одновременно с назначением химиотерапии. В 3 случаях у больных с кавернозным туберкулезом легких, поступивших в ЦНИИТ РАМН в связи с неэффективным лечением, было показано назначение ИП. У всех больных при поступлении обнаружено бактериовыделение методом люминесцентной микроскопии. Во всех случаях каверны локализовались в верхних долях легких. В 2 из 3 случаев проведена операция - видеоторакокаустика. Длительность под держания ИП: в 1 случае - 3 мес., в 2 случаях - 6 мес. В 1 случае ИП был распущен через 3 мес., в связи с отсутствием тенденции к закрытию каверны. Пациенту было проведено хирургическое лечение. Закрытие полостей распада отмечено в 2 случаях, прекращение бактериовыделения у обоих больных отмечено через 1 мес. поддержания ИП.

ПП применен в лечении 17 больных. У всех пациентов показанием к ПП служила двусторонняя локализация процессов, с наличием каверн, как в верхних, так и средних (12 чел.) и нижних (5 чел.) отделах легких. У 8 пациентов с ФКТ, ПП наложен одновременно с началом химиотерапии, еще у 1 через 2 мес. химиотерапии. У 7 больных с инфильтративным туберкулезом в фазе распада через 3-6 мес. от начала лечения. У 1 больной с казеозной пневмонией через 6 мес. У пациентки с казеозной пневмонией ПП был наложен после отхождения казеозных масс, очищения каверн и истончения их стенок.

Продолжительность ПП от 6 до 9 мес. Закрытие каверны отмечено в 1 случае, у пациента из группы неэффективно леченных, через 9 мес. поддержания ПП. У остальных 16 больных отмечалась положительная динамика процессов за счет рассасывания инфильтрации, очагов и закрытия мелких полостей распада. Однако во всех случаях сохранились каверны средних и больших размеров, что потребовало хирургического лечения.

Таким образом, у больных, поступивших на повторное лечение, из методов коллапсотерапии, чаще всего был показан ПП. В результате применения химиотерапии в комплексе с ПП, достигнута стабилизация туберкулезного процесса, что позволило провести хирургическое лечение.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ, ПОСТУПИВШИХ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

У части больных, поступивших на повторное лечение, вопрос о хирургическом вмешательстве стоял при поступлении в стационар. В этой связи необходимо совместное консультирование этой категории больных педиатром и хирургом с целью определения показаний и сроков проведения операций. На рисунке 8 представлена эффективность лечения больных, поступивших на повторное лечение в результате применения разных методов.

химиотерапия коллапсотерапия хирургическое

лечение

□ абациллирование

9 закрытие СУ

Рис. 8. Эффективность лечения больных, поступивших на повторное лечение в результате применения различных методов

Как видно на рисунке абациллирование в результате проведения

химиотерапии отмечено в 63,3% случаев (19 из 30 бактериовыделителей).

Каверны в результате проведения химиотерапии, закрылись у 26,8% (15чел.) больных, применение коллапсотерапии позволило достичь абациллирования еще у 6,7% (2 чел.) и закрытия полостей распада у 5,4% (3 чел.) больных. Хирургическое лечение потребовалось 60,6% (34 чел.) пациентов. Бактериовыделение и полости распада сохранились у 4 больных с прогрессирующим течением туберкулеза.

Показанием к хирургическому лечению служили туберкулемы - у 12 (35,3%) человек, кавернозный туберкулез - у 1 (2,9%), фиброзно-кавернозный туберкулез в фазе стабилизации - у 19 (56,0%) и фиброзно-кавернозный туберкулез в фазе прогрессирования — у 2 (5,8%) человек. Частота и объем оперативных вмешательств у больных с неэффективным лечением и хроническим течением туберкулеза представлены на рис. 9.

50,0%

40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

сегментарные лобэктомии резекции

пневмонэктомии на двух легких

И неэффективно леченные □ с хроническим течением

Рис. 9. Частота и объем оперативных вмешательств у больных с неэффективным лечением и хроническим течением туберкулеза

Как видно на рисунке, у этих больных наряду с сегментарными и долевыми резекциями, имели место пневмонэктомии. Следует отметить, что у пациентов с хроническим течением туберкулеза пневмонэктомии проведены достоверно чаще - 40,0% случаев, чем у больных с неэффективным лечением -11,0% случаев (р = 0,04). У 4 больных резекции легких сопровождались отсроченными ВАТС 3-х реберными экстраплевральными торакопластиками, что позволило избежать формирования остаточных полостей. Все операции у больных были выполнены из минидоступов под контролем видеоторакоскопии,

38

что позволило снизить риск операций и существенно снизить кровопотерю. Послеоперационной летальности не отмечалось.

На рисунке 10 представлены сроки проведения операций у больных, поступивших на повторное лечение (34 чел.).

60,0% 40,0% 20,0% 0,0%

44,1%

38,3%

8,8%

8,8%

до 3 мес. через 3-6 мес. через 7-9 мес. через 10-12 иес.

Рис. 10. Сроки проведения операций у больных, поступивших на повторное лечение

Из рисунка видно, что почти в половине случаев - у 15 (44,1%) чел. хирургическое лечение проведено в первые 3 мес. химиотерапии. В эти сроки операции проведены пациентам с туберкулемами в фазе распада - 6 чел., с ФКТ в фазе стабилизации - 7 чел., с ФКТ в фазе прогрессирования - 2 чел. В последних 2 случаях проведены пульмонэктомии по жизненным показаниям, в связи с исчерпанием возможностей химиотерапии. В остальных 19 случаях операции выполнялись при стабилизации легочных процессов и проведены у 3 (8,8%) пациентов через 3-6 мес. химиотерапии, у 13 (38,2%) через 7-9 мес. и у 3 (8,8%) через 10-12 мес.

Из 34 оперированных больных, поступивших на повторное лечение фаза прогрессирования туберкулезного процесса определена у 22 (64,7%) чел., фаза стабилизации - у 12 (33,3%) чел.

Учитывая результаты проведенного исследования по изучению эффективности химиотерапии, коллапсотерапии и хирургических методов у больных, поступивших на повторное лечение с деструктивным туберкулезом легких, разработан алгоритм лечения (рис. 11).

Рис. 11. Алгоритм лечения больных, поступивших на повторное лечение

Алгоритм включает в себя следующий порядок действий:

— назначение методов коллапсотерапии одновременно (или в более поздние сроки) с назначением химиотерапии;

— оценка динамики процесса по данным клинико-рентгено-лабораторного обследования через 3 месяца;

— хирургическое лечение проводится при стабилизации туберкулезного процесса или в фазе прогрессирования, при неэффективности химиотерапии и коллапсотерапии (сроки проведения хирургического лечения определяются в индивидуальном порядке, при совместном участии педиатров и хирургов).

Результаты отдаленного наблюдения больных, после хирургического лечения

У всех 34 прооперированных больных, поступивших на повторное лечение изучены результаты отдаленных наблюдений (от 1 года до 7 лет). Из 34 больных 15 сняты с диспансерного учета, 19 продолжают наблюдаться.

Из 34 больных 11 чел. продолжают обучение в школе, 9 чел. учатся в средних специальных учебных заведениях, 2 закончили высшие учебные

заведения и работают по полученным специальностям. 12 человек не учатся и не работают.

ВЫВОДЫ

1. Туберкулез легких с наличием полостей распада среди детей старшего возраста и подростков составил 44,0% от общего числа больных, поступивших на лечение. Среди пациентов с деструктивным туберкулезом легких (227 чел.) преобладали впервые выявленные больные - 75,5% (171 чел.).

2. У впервые выявленных больных достоверно чаще, чем у больных поступивших на повторное лечение, диагностирован инфильтративный туберкулез легких - в 91,0% и 46,4% соответственно (Р < 0,001), ФКТ диагностирован в 29,0% случаев, в группе больных, поступивших на повторное лечение, у впервые выявленных больных ФКТ не диагностирован (Р < 0,001).

3. Доказано, что уровень лекарственной устойчивости МБТ к препаратам основного ряда в группе впервые выявленных больных, достоверно ниже, чем у больных, поступивших на повторное лечение: к Б 60,7% и 90,0% соответственно (Р < 0,001), к Н - 40,1% и 80,0% соответственно (р < 0,001); к Я - 32,7% и 76,7% соответственно (Р < 0,001), МЛУ МБТ - 26,2% и 56,6% соответственно (Р = 0,014).

4. Гладкое течение туберкулезного процесса (абациллирование до 3 мес., закрытие каверн до 6 мес.) достоверно чаще отмечено у впервые выявленных больных - 69,5%, у больных, поступивших на повторное лечение — 16,0% (Р < 0,001). В группе больных с повторным лечением, достоверно чаще, по сравнению с впервые выявленными, отмечалось торпидное — 50,0% и 25,7% (Р = 0,001) и волнообразное течение туберкулезного процесса - 26,8% и 4,8% соответственно (Р < 0,001).

5. Установлено, что у впервые выявленных больных, в качестве диагностического материала для исследования на ДНК МБТ методом ПЦР чаще используется смыв с ротоглотки (64,7%), в связи с отсутствием мокроты. Процент обнаружения ДНК МБТ в смыве с ротоглотки достоверно ниже, чем в

мокроте - 20,5% и 100% соответственно (Р < 0,001). Лекарственная чувствительность МВТ методом биочипов определена только в 23,5% случаев, в связи с малым количеством ДНК в диагностическом материале.

6. При отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ, полученных методом биочипов (76,5%), химиотерапию впервые выявленным больным с распространенным деструктивным туберкулезом легких с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ назначали по эмпирическому режиму НЯ2|Е АРя. Назначение эмпирического режима НЯ2|Е AFq, до получения ТЛЧ, более эффективно, чем эмпирическое назначение I режима (Н112Е): через 1 мес. химиотерапии абациллирование в 75,0% и 42,1% случаев соответственно (Р < 0,002); через 2 мес. в 93,8% и 71,0% случаев соответственно (Р = 0,004).

7. Установлено, что в 92,9% (52 чел.) случаев причиной неудачи химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение, было назначение неадекватного режима химиотерапии, в том числе в 26,8% (15 чел.) случаев - сочетание дефектов в организации лечения (лечение в амбулаторных условиях, прерывание химиотерапии) и неадекватного режима химиотерапии.

8. Больным, поступившим на повторное лечение режимы химиотерапии назначали с учетом данных о лекарственной устойчивости МБТ и переносимости химиопрепаратов: индивидуальный режим назначен в 29 (51,8%) случаях, IV режим - в 21 (37,5%) случае, эмпирический НВДЕ АРц - в 6 (10,7%) случаях.

9. Установлено, что назначение коллапсотерапии показано впервые выявленным больным при отсутствии тенденции к закрытию каверны через 2 мес. химиотерапии; больным, поступившим на повторное лечение, одновременно с началом химиотерапии. Применение ИП в комплексном лечении позволило достичь закрытия полостей распада у 20 (91,0%) из 22 больных, в группе сравнения каверны сохранились во всех 20 случаях (Р < 0,001). С целью формирования полноценного пневмоторакса, большей части пациентов 16 (72,7%) из 22 человек, потребовалось пережигание спаек.

Продолжительность коллапсотерапии определяется индивидуально по сроку закрытия каверны.

10. Установлено, что сохранение каверн без тенденции к закрытию через 3 мес. проведения коллапсотерапии и химиотерапии служит показанием к хирургическому лечению. Туберкулемы в фазе распада служили показанием к операции у 68,4% впервые выявленных больных и у 35,3% больных, поступивших на повторное лечение, ФКТ в фазе стабилизации - у 31,6% и 55,9% больных соответственно. Кавернозный туберкулез - у 2,9%, ФКТ в фазе прогрессирования — у 5,9% больных, поступивших на повторное лечение.

И. Установлено, что операции у впервые выявленных чаще всего проведены через 9-12 мес. лечения в 84,2% случаев. У больных, поступивших на повторное лечение в первые 6 мес. в 53,0% случаев, из них в 5,9% через 1 мес., по жизненным показаниям; через 7-12 мес. в 47,0% случаев.

12. У впервые выявленных больных в результате проведения химиотерапии, прекращение бактериовыделния отмечено в 100% случаев, закрытие полостей распада в 66,7% случаев; применение коллапсотерапии позволило достичь закрытия полостей распада еще в 11,1% случаев; хирургическое лечение потребовалось 22,2% больных.

13. У больных, поступивших на повторное лечение, в результате проведения химиотерапии прекращение бактериовыделния отмечено в 63,3% случаев закрытие полостей распада в 26,8%; применение коллапсотерапии позволило достичь прекращения бактериовыделения еще в 6,7% и закрытия полостей распада в 5,4% случаев; хирургическое лечение потребовалось 60,6% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ, полученных методом биологических чипов, химиотерапию впервые выявленным больным с распространенным деструктивным туберкулезом

легких с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ назначать по эмпирическому режиму НГ^Е АРя.

2. Лечение впервые выявленных больных с деструкцией легочной ткани проводить по следующему алгоритму:

- сохранение полости распада легочной ткани без тенденции к закрытию через 2 мес. химиотерапии, требует решения вопроса о возможности использования методов коллапсотерапии;

- в случае невозможности применения коллапсотерапии: химиотерапия проводится до стабилизации туберкулезного процесса по данным клинико-рентгено-лабораторного обследования;

- отсутствие рентгенологической динамики или прогрессирование в сравнении с предыдущим исследованием (интервал - 3 мес.) - служит показанием к проведению хирургического лечения.

3. При назначении режимов химиотерапии пациентам, поступившим на повторное лечение, необходимо учитывать: данные анамнеза (контакт с больным туберкулезом, наличие бактериовыделения и устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам у источника инфекции; течение заболевания), результаты тестов на лекарственную чувствительность МБТ, полученную химиотерапию (комбинации препаратов, длительность назначения, переносимость), динамику туберкулезного процесса, а также результаты обследования, полученные при повторном поступлении в стационар (клинические, микробиологические, рентгенологические методы). В случае отсутствия данных о лекарственной чувствительности МБТ, химиотерапию начинать по эмпирическому режиму Н[12|Е AFq.

4. Лечение больных, поступивших на повторное лечение проводить по следующему алгоритму:

- назначение методов коллапсотерапии одновременно (или в более поздние сроки) с назначением химиотерапии;

- оценка динамики процесса по данным клинико-рентгено-лабораторного обследования через 3 мес.;

- хирургическое лечение проводится при стабилизации туберкулезного процесса или в фазе прогрессирования, при неэффективности химиотерапии и коллапсотерапии (сроки проведения хирургического лечения определяются в индивидуальном порядке, при совместном участии педиатров и хирургов).

5. Лечение искусственным пневмотораксом рекомендуется проводить в стационарах, где есть возможность проведения операции — торакокаустики, с целью формирования полноценного пневмоторакса.

6. Химиотерапию больным в послеоперационном периоде проводить по фазе продолжения назначенного режима в случае стабилизации туберкулезного процесса по данным клинического, лабораторного, рентгенологического и морфологического исследований. В случае стабилизации процесса по данным клинического, лабораторного и рентгенологического обследования, но наличия признаков активности по данным морфологического исследования химиотерапию проводить по интенсивной фазе в течение 3 мес. Химиотерапию больным с МЛУ/ШЛУ МБТ, при обнаружении признаков активности по данным морфологического исследования и выявлении роста МБТ из операционного материала, проводить по интенсивной фазе IV режима, длительность лечения определять индивидуально в зависимости от динамики процесса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Панова Л.В. Dinamics of MDR-TB increase in children and adolescents / Л.В. Панова, E.C. Овсянкина // Сб.тезисов 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) - Moscow, 2004. June 22-26. - P. 57.

2. Панова Л.В. Препараты резерва - безопасность применения у детей и подростков / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина // Проблемы туберкулеза. - 2005. -№ 1,-С. 27-28.,

3. Панова Л.В. Эпидемическая ситуация по лекарственно-устойчивому туберкулезу среди детей и подростков жителей Москвы / Л.В. Панова,

Е.С. Овсянкина, Л.Б. Стахеева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006,- №7.- С. 21-22.

4. Химиотерапия туберкулеза у детей и подростков: проблемы и пути их решения / Е.С. Овсянкина, М.Ф. Губкина, Л.В. Панова, М.Г. Кобулашвили // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 8 . - С. 26-29.

5. Стационарная помощь детям и подросткам, больным туберкулезом / Е.С. Овсянкина, М.Ф. Губкина, Л.В. Панова, М.Г. Кобулашвили // В кн.: Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких. - Материалы научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН. Под ред. чл.-корр. РАМН В.В. Ерохина. - Москва, 2006. - С. 145-146.

6. Опыт применения краткосрочного искусственного пневмоторакса в лечении больных туберкулезом подростков / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина, Д.Б. Гиллер, К.В. Токаев, Р.Б. Амансахатов // В кн.: Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких. - Материалы научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН. Под ред. чл.-корр. РАМН В.В. Ерохина. - Москва, 2006. - С. 146-147.

7. Using of results of drug sensibility of infection source in start chemotherapy choice in ТВ children and teenagers / Vera A. Firsova, Elena S. Ovsyankina, Mariya G. Kobulashvili, Marina F. Gubkina, Lyudmila V. Panova // Abstracts 16 th ERS Annual Congress.-Мюнхен, - 2006. - Vol. 26. - Suppl. 49. - P. 1244.

8. Risk factors for multi-drug resistant ТВ in children and adolescents / Lyudmila V. Panova, Elena S. Ovsyankina, Mariya G. Kobulashvili, Marina F. Gubkina // Abstracts 17 th ERS Annual Congress. - Stockholm, - 2007.

9. Effectiveness of treatment for MDR ТВ in children and adolescents / Liudmila Panova, Elena Ovsyankina, Dmitry Guiller, Marina Gubkina, Mariya Kobulashvili // Abstracts 17 th ERS Annual Congress. - Stockholm, - 2007.

10. Панова Л.В Лечение и исходы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков / Л.В.Панова, Е.С. Овсянкина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2007. - № 5 . — С. 20-22.

11. Использование микробиологических и молекулярно-генетических методов исследования при выборе режима химиотерапии у больных туберкулезом

подростков из очагов туберкулезной инфекции / Е.С. Овсянкина, В.А. Фирсова, М.Г. Кобулашвили, Л.Н. Черноусова, Л.В. Панова // Туберкулез у детей и подростков. Сборник материалов научно-практической конференции, ГУ ЦНИИТ РАМН, 17-18 декабря 2009 г., Москва. - С. 206-209.

12. Хирургическое лечение туберкулеза органов дыхания у детей и подростков / Д.Б. Гиллер, К.В. Токаев, И.В. Огай, И.И. Мартель, Ф.Г. Полуэктова, Л.В. Панова // Туберкулез у детей и подростков. Сборник материалов научно-практической конференции, ГУ ЦНИИТ РАМН, 17-18 декабря 2009 г., Москва. -С. 159-161.

13. Факторы, определяющие развитие туберкулеза у детей и подростков в очагах туберкулезной инфекции / Е.С. Овсянкина, М.Г. Кобулашвили, М.Ф. Губкина, Л.В. Панова, Л.Б. Стахеева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 11. - С. 19-22.

14. Морфологические изменения в легких, плевре и внутригрудных лимфатических узлах у детей и подростков, оперированных по поводу туберкулеза / Л.Е. Гедымин, Д.Б. Гиллер, Е.Е. Ларионова, Л.В. Панова // Туберкулез у детей и подростков. Сборник материалов научно-практической конференции, ГУ ЦНИИТ РАМН, 17-18 декабря 2009 г., Москва. - С. 155-159.

15. Роль хирургических методов в лечении деструктивных форм туберкулеза у детей и подростков / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина, Д.Б. Гиллер, М.Г. Кобулашвили, И.И. Мартель // Туберкулез и болезни легких. - 2010. — № 8. — С. 18-22.

16. Панова Л.В. Эффективность лечения деструктивных форм туберкулеза легких у детей и подростков / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина, М.Г. Кобулашвили // Вестник ассоциации пульмонологов Центральной Азии. Выпуск 14 (№3-4) 2010 г. Материалы VII съезда фтизиатров и пульмонологов Узбекистана. - С. 87.

17. Клиническое значение определения множественной лекарственной устойчивости МБТ у подростков, больных туберкулезом, методом микрочиповой диагностики / Ф.А. Полуэктова, Л.Н. Черноусова, Е.С.

Овсянкина, JI.B. Панова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 21-23 октября 2010 года. — С.-Петербург. - С. 164.

18. Искусственный пневмоторакс в лечении деструктивного туберкулеза легких у подростков (клинические наблюдения) / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина, М.Г. Кобулашвили, С.С. Садовникова, Р.Б. Амансахедов // Туберкулез и болезни легких.-2011,- №1. - С.53-58.

19. Отдаленные результаты хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков / Д.Б. Гиллер, И.В. Огай, Е.С. Овсянкина, Л.В. Панова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» — С.Петербург, 2011. - С. 345-346.

20. Структура клинических форм и особенности течения туберкулеза с деструкцией легочной ткани у детей старшего возраста и подростков / Е.С. Овсянкина, Л.В. Панова, В.А. Фирсова, М.Ф. Губкина, М.Г. Кобулашвили // Туберкулез и болезни легких. -2012. - № 1. - С. 10-13.

21. Панова Л.В. Лечение туберкулеза легких с деструкцией легочной ткани у детей старшего возраста и подростков / Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина // Туберкулез и болезни легких. -2012. - № 1. - С. 26-29.

22. Отдаленные результаты хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков / Д.Б. Гиллер, И.В. Огай, И.И. Мартель, A.A. Глотов, Л.В. Панова // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 1. - С. 30-38.

23. Панова Л.В. Химиотерапия туберкулеза легких у детей и подростков (обзор литературы) / Л.В. Панова // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 3-9.

24. Панова Л.В. Коллапсотерапия туберкулеза легких у детей и подростков (обзор литературы) / Л.В. Панова // Туберкулез и болезни легких. - 2013. -№ 1.-С. 10-15.

Подписано в печать 24.07.2013 Заказ № 709 Тираж 100 экз. Объем 1 п.л. Формат 60x90/16 Отпечатано: ООО «ВП24» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 651-64-48 www.vp24.ru