Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких детей и подростков

ФГБУ «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА» РАМН

05201351820

ПАНОВА ЛЮДМИЛА ВЛАДИМИРОВНА

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.16- фтизиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Е.С. Овсянкина

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Д.Б. Гиллер

На правах рукописи

Москва

- 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................... 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................... 13

1.1. Химиотерапия туберкулеза легких у детей и ^ подростков...........................................................

1.2. Коллапсотерапия туберкулеза легких у детей

26

и подростков.........................................................

1.2.1. Искусственный (лечебный) пневмоторакс............. 26

1.2.2. Пневмоперитонеум......................................... 34

1.3. Хирургическое лечение туберкулеза легких

36

у детей и подростков...............................................

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............ 40

ГЛАВА 3. СТРУКТУРА КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ И

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С ДЕСТРУКЦИЕЙ ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ....................... 55

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ..................... 70

4.1. Химиотерапия впервые выявленных больных............... 70

4.1.1 Оценка значимости определения лекарственной устойчивости МБТ методом биологических чипов, для назначения стартовых режимов ^ химиотерапии......................................................

4.1.2 Эффективность стандартных режимов химиотерапии

у впервые выявленных больных............................... 75

4.2. Мониторинг эффективности химиотерапии....................................91

4.3. Коллапсотерапия у впервые выявленных больных....................95

4.4. Мониторинг эффективности коллапсотерапии..............................98

4.5. Хирургические методы лечения..................................................................101

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ, ПОСТУПИВШИХ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ......................................................................................................................114

5.1. Анализ причин проведения повторных курсов химиотерапии......................................................................................................114

5.2. Химиотерапия больных, поступивших на повторное лечение......................................................................................................................122

5.3. Коллапсотерапия у больных, поступивших на повторное 131 лечение............................................................

5.4. Хирургическое лечение больных, поступивших на повторное лечение................................................................................................136

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................................................151

ВЫВОДЫ......................................................................................................................................................162

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................................165

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................167

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИИ - искусственный пневмоторакс

пп - пневмоперитонеум

кт - компьютерная томография

СРГ - смыв с ротоглотки

хт - химиотерапия

МБТ - микобактерии туберкулеза

МЛУ- множественная лекарственная устойчивость

ШЛУ широкая лекарственная устойчивость

н изониазид

рифампицин

ъ пиразинамид

Е этамбутол

в стрептомицин

к канамицин

А амикацин

Са - капреомицин

1т - имипенем

Ьіп - линезолид

Ьеу - левофлоксацин

- фторхинолоны

Ох - офлоксацин

Мох - моксифлоксацин

Се - циклосерин

П - протионамид

Е1 этионамид

ИЬ - рифабутин

Ре - ПАСК

Ат амоксиклав

(1 - кларитромицин

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Доля туберкулеза легких с наличием полостей распада среди детей старшего возраста и подростков на протяжении последних 5 лет сохраняется на уровне 30-50% [1, 78, 100]. Позднее выявление заболевания, несвоевременное начало лечения, наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МВТ), неадекватные режимы химиотерапии приводят к неблагоприятному течению туберкулеза [39, 51, 129].

По опубликованным в печати данным у впервые выявленных больных детско-подростковой группы лекарственная устойчивость определена в 50,0%-75,0% случаев [26, 28, 60, 65]. Доля больных туберкулезом детей с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) среди бактериовыделителей (по РФ за 2010 г.) составляет 22,5%, подростков - 20,4% [78]. Отмечен высокий уровень лекарственной устойчивости к препаратам 1 ряда у впервые выявленных больных: стрептомицину (8) - 78,0-94,0%, изониазиду (Н) - 32,0-50,0%, рифампицину (Я) - 37,9-45,6%, пиразинамиду (£) - 17,5-35,0%, этамбутолу (Е) - 31,0% [15, 18, 60, 65, 77, 99].

В «Докладе о глобальной борьбе с туберкулезом, 2012 г.», подготовленным ВОЗ, впервые отражена проблема заболеваемости туберкулезом детей. В документах ВОЗ говорится о сложности диагностики туберкулеза у детей и подростков при помощи микробиологических методов [23]. Отсутствие мокроты у большей части пациентов этой возрастной группы, даже при наличии деструктивных изменений в легких, не позволяет выявить возбудителя заболевания и провести тесты на лекарственную чувствительность МБТ быстрыми методами [20]. По данным официальной статистики доля бактериовыделителей у детей 7-14 лет составляет только 6%, у подростков -28,6% (данные по РФ за 2010 г.) [78]. В этой связи необходимо проведение исследований по изучению эффективности эмпирических режимов химиотерапии у больных туберкулезом легких детей и подростков, с учетом

Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков 6

возможного риска лекарственной устойчивости.

Следует отметить, что более чем у половины бациллярных детей и подростков прекращение бактериовыделения отмечается через 1 месяц от начала химиотерапии. Однако полости распада сохраняются более длительное время, по данным различных авторов до 6-9 месяцев лечения [41, 83].

Активное применение коллапсотерапии в педиатрической практике закончилось в середине 60-х годов прошлого века. В этой связи не было необходимости в разработке новых методов хирургического сопровождения искусственного пневмоторакса (ИП). Возрождение интереса к коллапсотерапии отмечено с середины 90-х годов, когда наряду с ростом заболеваемости, увеличилась доля пациентов с лекарственной устойчивостью МВТ. Эффективность химиотерапии резко снизилась. Отечественные фтизиатры вернулись к использованию коллапсотерапии с конца прошлого века [13, 30, 34, 47, 56]. Потребовалась разработка методов контроля формирования ИП и торакокаустики на новом уровне [2, 6, 47, 94]. Однако в литературе мы не встретили работ, указывающих на применение искусственного пневмоторакса и пневмоперитонеума (lili) в педиатрии в современных условиях.

Низкая эффективность лечения по показателю закрытия полостей распада легочной ткани требует хирургического вмешательства. В отечественной и зарубежной литературе (за период с 1995 г.) мы встретили единичные сообщения [55, 110, 115, 121] о необходимости хирургического лечения туберкулеза легких у детей и подростков.

Таким образом, актуальной и нерешенной на настоящий момент проблемой является разработка алгоритмов комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких на основе применения химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения деструктивного туберкулеза легких у

детей и подростков на основе научно-обоснованного комплексного подхода к

назначению режимов химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического

лечения.

Задачи исследования

1. Изучить структуру клинических форм деструктивного туберкулеза легких, особенности течения, виды, уровень и спектр лекарственной устойчивости МВТ у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

2. Обосновать необходимость и оценить эффективность эмпирических режимов химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, при отсутствии данных о лекарственной устойчивости МВТ, полученных быстрыми методами.

3. Изучить причины неудач химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение.

4. Определить показания к назначению режимов химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение, с учетом данных об устойчивости МБТ.

5. Определить показания, сроки назначения и продолжительность использования методов коллапсотерапии у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

6. Определить показания и сроки хирургического лечения у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

7. Разработать алгоритм лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких.

8. Разработать алгоритм лечения больных деструктивным туберкулезом легких, поступивших на повторное лечение.

Научная новизна

Впервые дана сравнительная оценка структуры клинических форм, особенностей течения деструктивного туберкулеза у детей и подростков, видов, уровня и спектра лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

Впервые обоснована необходимость и доказана эффективность назначения эмпирического режима химиотерапии Ш12|Е AFq у впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких с высоким риском лекарственной устойчивости, при отсутствии данных о лекарственной чувствительности МБТ.

Впервые изучены причины неудач химиотерапии у больных, поступивших на повторное лечение. Определены показания к назначению режима химиотерапии с применением противотуберкулезных препаратов 3 ряда больным, поступившим на повторное лечение.

Определены показания, сроки и продолжительность назначения методов коллапсотерапии у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение.

Определены показания и сроки хирургического лечения у впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение с деструктивным туберкулезом легких.

Научно обоснованы алгоритмы лечения впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение, на основе назначения химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Практическая значимость

Предложены научно-обоснованные рекомендации по назначению эмпирических режимов химиотерапии у впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких.

Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков 9

Обоснованы показания для назначения режимов химиотерапии больным, поступившим на повторное лечение.

Рекомендованы алгоритмы лечения впервые выявленных больных и больных, поступивших на повторное лечение с учетом научного обоснования сроков проведения химиотерапии, коллапсотерапии и хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доля туберкулеза легких с наличием полостей распада среди детей старшего возраста и подростков составляет 44,0%. Среди пациентов с деструктивным туберкулезом легких (227 чел.) преобладали впервые выявленные больные - 75,5%.

2. Структура клинических форм деструктивного туберкулеза легких, у больных, поступивших на повторное лечение более тяжелая, чем у впервые выявленных больных. У пациентов поступивших на повторное лечение отмечен высокий уровень лекарственной устойчивости МБТ, позднее прекращение бактериовыделения и отсутствие закрытия полостей распада в высоком проценте случаев в результате проведения химиотерапии.

3. Мокрота, в качестве диагностического материала, исследована у 35,3% впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, у 64,7% исследован смыв с ротоглотки, в связи с отсутствием мокроты. Низкий процент обнаружения ДНК МБТ методом ПЦР в смыве с ротоглотки, не позволил получить информацию о лекарственной чувствительности МБТ методом биочипов, до назначения химиотерапии у 76,5% больных.

4. В связи с отсутствием информации о лекарственной чувствительности МБТ, 76,5% впервые выявленных больных были назначены эмпирические режимы химиотерапии. Назначение эмпирического режима НЯ2|Е АТц более эффективно в сравнении с эмпирическим назначением I режима НЯ2Е/8 у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких по показателю прекращения бактериовыделения: через 1 мес. лечения в 75,0% и

Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков 10

42,1% случаев соответственно (Р = 0,002); через 2 мес. в 93,8% и 71,0% случаев соответственно (Р = 0,004).

5. Индивидуальный режим химиотерапии с учетом данных о лекарственной чувствительности МВТ и переносимости препаратов, назначен 51,5% больным, поступившим на повторное лечение; IV режим химиотерапии -37,5% больным с МЛУ/ШЛУ МВТ, в том числе с включением в схемы препаратов 3 ряда в 28,6% случаев; Пб режим назначен, как эмпирический, в 10,7% случаев, в связи с отсутствием информации об устойчивости МВТ.

6. Применение искусственного пневмоторакса в комплексном лечении деструктивного туберкулеза легких достоверно повышает эффективность лечения впервые выявленных больных по показателю закрытия полостей распада.

7. Показанием к применению хирургических методов лечения у впервые выявленных больных служили туберкулемы и фиброзно-кавернозный туберкулез сформировавшиеся в исходе заболевания в 22,2% случаев. У 60,6% больных, поступивших на повторное лечение показанием к проведению хирургического лечения служили: туберкулемы, кавернозный, фиброзно-кавернозный туберкулез, в том числе в фазе прогрессирования.

8. В результате проведения химиотерапии прекращение бактериовыделения достигнуто у 100% впервые выявленных больных; полости распада закрылись у 78,8% больных в результате проведения химиотерапии и коллапсотерапии, 22,2% больных потребовалось хирургическое лечение. Применение химиотерапии, коллапсотерапии и хирургических методов, позволило достичь прекращения бактериовыделения у 86,7% больных, поступивших на повторное лечение; полости распада закрылись у 39,4% больных в результате проведения химиотерапии и коллапсотерапии, 60,6% больных потребовалось хирургическое лечение.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность детско-подросткового отдела ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН. Предложения по химиотерапии деструктивного туберкулеза легких представлены в МЗ РФ (Проект Приложения по химиотерапии туберкулеза у детей и подростков). Материалы диссертационного исследования используются при проведении курсов тематического усовершенствования в Учебном центре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместном заседании научных отделов ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН при участии сотрудников НИИ фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Минздрава России, кафедры фтизиатрии ГБОУ ВПО Тверская ГМА МЗ РФ 27 февраля 2013 г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14 научно-практических форумах, конференциях, семинарах, в том числе: 17th ERS Annual Congress, Stockholm, 2007 г.; Детской секции Московского городского общества фтизиатров, Москва, 2010 г.; Всероссийской конференции «Актуальные проблемы хирургического лечения туберкулеза органов дыхания», Москва, 2010 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков», Москва, 2013 г.

Личный вклад автора

Автором разработан дизайн исследования, обследованы все дети и подростки, включенные в работу. Автор исследования принимала непосредственное участие в назначении режимов химиотерапии впервые выявленным больным и больным, поступившим на повторное лечение. Автором внедрены в практику отдела и лично проведены методики коллапсотерапии (искусственный пневмоторакс, пневмоперитонеум).

Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков 12

Совместно с хирургами проводила планирование этапов лечения больных, с определением показаний и сроков проведения операций. Курировала больных, находящихся в хирургическом отделении после проведения операций: проводила клинические осмотры, назначала химиотерапию.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 24 печатных работы, в том числе 12 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных положений диссертаций на соискание ученых степеней, 4 в зарубежной печати, 8 в материалах национальных конгрессов и съездов.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 66 рисунками. Список литературы содержит 106 источников отечественных и 33 зарубежных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. химиотерапия туберкулеза легких у детей и подростков

Попытки этиотропной терапии туберкулеза предпринимались с момента откры�