Автореферат и диссертация по медицине (14.00.22) на тему:Комплексное хирургическое и фармалогическое лечений детей с обширной термической травмой, осложненной инвазивными микозами
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.22
Оглавление диссертации Бразоль, Марина Анатольевна :: 2009 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ
ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ
ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ У
ДЕТЕЙ С ОБШИРНОЙ ТЕРМИЧЕСКОЙ
ТРАВМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Хирургическое лечение детей с обширной термической травмой.
1.2. Распространенность инвазивных микозов у детей с обширной термической травмой. Эпидемиология. Классификация. Клинические варианты и диагностика.
1.3. Характеристика основных системных антимикотиков, используемых у детей. Особенности их применения при обширной термической травме.
1.4. Актуальность профилактики инвазивного кандидоза у детей с обширной термической травмой.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Пациенты.
2.2. Методы исследования.
2.2.1 .Общая характеристика методов исследования.
2.2.2. Микологическое обследование.
2.2.3. Фармакоэпидемиологическое исследование.
2.2.4. Клинико-экономический анализ.
2.2.5. Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
3.2. Зависимость между особенностями хирургического лечения детей с обширной термической травмой и развитием инвазивного кандидоза.
3.3. Распространенность грибковых инфекций. Клинические варианты микозов. Особенности их Клинического течения у детей с обширной термической травмой.
3.4. Основные факторы риска развития инвазивного кандидоза у детей с обширной термической травмой.
3.5. Эффективность и безопасность использования флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза у детей с обширной термической травмой.
3.6. Лечение инвазивного кандидоза у детей в условиях продолжающегося хирургического лечения обширной термической травмы.
3.7. Анализ клинико-экономической эффективности.
3.7.1. Описательный анализ стоимости болезни.
Введение диссертации по теме "Травматология и ортопедия", Бразоль, Марина Анатольевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ
За последние 15 лет в лечении детей с обширной термической травмой (ДОТТ) были достигнуты значительные успехи. Так, выживаемость больных с 55% площади поражения поверхности тела увеличилась до 80% (Ryan С., 1998). Это стало возможным благодаря сочетанию ряда факторов: открытию специализированных детских ожоговых центров; качественной респираторной поддержке и адекватной инфузионной терапии; совершенствованием лечения ингаляционных поражений; своевременному аутодермопластическому закрытию; применению клеточных технологий; использованию новых средств для парентерального питания; применению современных противоинфекционных препаратов (Prasad J., 1987; Rodgers G., 2000; Крутиков М.Г., 2002). В то же время, по мнению большинства авторов, именно терапия инфекционных осложнений, особенно грибковых, по-прежнему, остается сложной и нерешенной задачей (Grube В., 1988; Boucher В., 1992; Ekenna О., 1993).
По данным Национальной Системы Контроля за Нозокомиальными Инфекциями США за 10-летний период из 30477 зарегистрированных инвазивных микозов (ИМ) в стационарах более 16% приходилось на группу пациентов с глубокими ожогами (Beck-Sague С., 1993). Обращает на себя внимание высокая летальность при инвазивных кандидозах (ИК) у взрослых пациентов, а именно, от 54% до 90% (Ekenna О., 1993; Cochran А., 2002; Horvath Е, 2007). Однако нет данных о распространенности ИК и особенностях клинико-лабораторного течения грибковой инфекции у ДОТТ (Wright W., 1997).
В настоящее время считают, что основными факторами риска развития ИМ у пациентов с термической травмой являются площадь и глубина поражения, использование антибиотиков, инвазивные процедуры, применение центральных венозных катетеров (Климко Н.Н., 2005; Alexander J., 1971; Chen J., 1997; Rodgers G., 2000). В то же время, до сих пор не проводили сравнительного анализа этих факторов у ДОТТ. Не выделены достоверные из них.
По мнению ряда авторов, учитывая высокую частоту развития ИМ у пациентов с обширными ожогами, трудности при их лечении и высокую летальность, необходимо проведение профилактики развития грибковых инфекций. Данный теоретический тезис реализуется по нескольким практическим направлениям. Так известно, что ожоговая рана сама является источником инфекции. В связи с этим, высказывались мнения, что применение местных антисептиков, вероятно, сможет предотвратить грибковую инфекцию. Такие клинические исследования проводили, но в них не было показано, что предотвращение инфицирования ожоговой раны предупреждает в дальнейшем развитие ИМ (Monafo W., 1979; Manson W., 1992; Wright J., 1999).
Издавна считают, что микрофлора желудочно-кишечного тракта ответственна за возникновение ИК. В то же время практика использования неадсорбирующих полиенов, таких как нистатин, показала их низкую эффективность для профилактики (Desai М., 1992; Sheridan R., 1995). Методика селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта у иммуносупрессивных пациентов, таких как онкогематологические, оказалась высоко эффективной. Клиническое исследование, проведенное у детей с тяжелыми ожогами выявило неэффективность методики у данной категории больных (Manson W., Klasen Н., Sauer Е., et al., 1992). Существует мнение, что понижение защитной способности организма после ожога является более важным фактором, определяющим тяжесть инфекционного процесса, чем вирулентность инфекционных агентов. В связи с этим коррекцию иммунного статуса ожогового больного считают основополагающим методом профилактики инфекции, в том числе и грибковой. Однако данные Европейского многоцентрового исследования профилактического использования гамма-интерферона показали отсутствие профилактического эффекта в отношении грибковых и иных инфекций (Wasserman D., 1998). Таким образом, в настоящее время нет достоверных данных по эффективности и безопасности профилактики ИМ у ДОТТ.
При анализе литературы по лечению ИМ у ДОТТ был выявлен существенный количественный и качественный недостаток всех проведенных клинических исследований. Обращает на себя внимание также то, что большинство современных противогрибковых лекарственных средств (ЛС), таких как каспофунгин, липид-ассоциированные формы АмВ, показавших высокую эффективность и безопасность у взрослых, не прошли, полноценных клинических исследований у детей, в том числе, и с обширной термической травмой (Лоуренс Д.Р., 1993; Михайлов И.Б., 1998; Herbrecht R., 2001; Deresinski S., 2003). Все это обусловливает актуальность исследования, посвященного комплексному хирургическому и фармакологическому лечению детей с обширной термической травмой, сопровождающейся инвазивным микозом
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повысить эффективность лечения детей с критическими и сверхкритическими ожогами, осложненными инвазивными микозами.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить частоту и структуру инвазивных микозов при комплексном лечении детей с обширной термической травмой.
2. Изучить особенности клинического течения инвазивных микозов у детей с обширной термической травмой.
3. Выделить факторы риска развития инвазивных микозов, связанных с особенностями хирургического лечения детей с обширной термической травмой.
4. Разработать алгоритм диагностики и лечения, направленный на снижение летальности у детей с обширными ожогами, осложненными развитием инвазивного кандидоза.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. У детей с обширной термической травмой инвазивный кандидоз является частым осложнением, сопровождающимся высокой летальностью.
2. Клинические проявления инвазивного кандидоза у детей; с обширной термической травмой неспецифичны, зачастую единственным, симптомом является лихорадка на фоне неэффективной антибактериальной терапии, что требует активной комплексной диагностики грибковой инфекции и раннего назначения системных антимикотиков.
3. Для лечения инвазивного кандидоза необходимо длительное применение системных противогрибковых средств, что зачастую значимо повышает затратность лечения таких больных. В то же время, рациональная антимикотическая терапия достоверно снижает летальность и повышает общую выживаесмость детей с обширной термической травмой.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые получены данные о распространенности грибковых инфекций у ДОТТ. Выявлены статистически значимые факторы риска развития ИК у данной категории пациентов в зависимости от хирургической тактики ведения ожоговых больных. Впервые изучена клинико-микологическая эффективность первичной профилактики ИК флуконазолом. Проанализированы результаты эмпирической и направленной терапии грибковых инфекций у детей в условиях хирургического лечения обширной термической травмы.
Проведен анализ побочных эффектов системных антимикотиков.
Впервые разработан и применен алгоритм диагностики и лечения ИМ у данной категории пациентов, изучена его клинико-микологическая эффективность и безопасность. Проведенный клинико-экономический анализ показал наименее затратные и наиболее эффективные методы.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ
Выявлены достоверные факторы риска развития ИК у ДОТТ, с помощью которых возможно прогнозирование развития грибковой инфекции у данной, категории пациентов. Обоснована тактика активного хирургического лечения тяжелообожженных детей с учетом возможного осложнения- инвазивным микозом. Представлен разработанный и используемый нами в клинической практике алгоритм выявления и лечения микотических инфекций у данной категории больных. Выявлено отсутствие эффективности применения флуконазола для первичной профилактики ИК. Показано, что эмпирическую антимикотическую терапию целесообразно начинать с дезоксихолатной формы амфотерицина В (АмВ), при этом антибактериальное лечение следует продолжать, учитывая высокую частоту микст-инфекции. В ходе анализа направленной фармакотерапии ИК у ДОТТ в условиях продолжающегося хирургического лечения выявлено, что в качестве средства выбора необходимо использовать каспофунгин, а альтернативы - липидный комплекс АмВ.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений» реанимации Санкт-Петербурга и Ленинградской области, детского ожогового центра Детской городской больницы №1 (Санкт-Петербург). Полученные данные используют в учебном процессе при обучении студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей на следующих кафедрах: детской ортопедии и травматологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования; аллергологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; клинической микологии, аллергологии и иммунологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, а также лаборатории клинической фармакологии медицинского лечебно-профилактического учебно-научного центра Санкт-Петербургского государственного университета. Результаты внедрены в научно-практическую деятельность Научно-исследовательского детского ортопедического института им. Г.И.Турнера (Санкт-Петербург) и Научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (Санкт-Петербург).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы исследований представлены и обсуждены на научно-практической конференции "Проблемы термической травмы у детей и подростков" (Екатеринбург, 2003 г), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии" (Санкт-Петербург, 2004 г), на V Российской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии" (Москва, 2003 г), на междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ "Э.К. Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям" (Санкт-Петербург, 2004 г), на Третьем Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2004 г), на П - V Всероссийских конгрессах по медицинской микологии (Москва, 2003 - 2007 гг.), на Российской научно-практической конференции "Педиатрия: из XIX в XXI век" (Санкт-Петербург, 2005 г), на ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ "Перспективы и пути развития неотложной педиатрии" (Санкт-Петербург, 2006 г), на международной конференции «Актуальные проблемы термической травмы» (Санкт-Петербург, 2006 г), World Congress of Pediatric Surgery (Zagreb, 2004), на международных конгрессах по антимикробной терапии МАКМАХ / BSAC (Москва, 2005-2007), на всероссийской конференции "Ребенок, врач, лекарство" (Санкт-Петербург, 2007), на научно-практических конференциях по медицинской микологии "IX - X Кашкинские чтения" (Санкт-Петербург, 2006 - 2007 гг.). ПУБЛИКАЦИИ
Основные материалы диссертации отражены в 11 работах, опубликованных в отечественных и зарубежных изданиях.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Материал изложен на 154 страницах, содержит 17 таблиц и 34 рисунка. Список литературы включает 182 источника, в том числе 58 работ отечественных и 124 работы иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексное хирургическое и фармалогическое лечений детей с обширной термической травмой, осложненной инвазивными микозами"
ВЫВОДЫ
1. При проведении хирургического лечения обширной термической травмы.у детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии распространенность поверхностного кандидоза; в течении месяца возрастает с 20% до 70%. Инвазивный микоз- представлен кандидозом, который развился у 32% детей.
2. Клинические проявления инвазивного кандидоза у детей с обширной термической травмой неспецифичны- зачастую единственным симптомом является лихорадка на фоне неэффективной; антибактериальной терапии и лабораторной картины системного воспалительного ответа.
3. Статистически значимыми факторами, связанными с высоким риском развития ИК при хирургическом лечении детей с обширной термической травмой, являются: выполнение первичных некрэктомий с одномоментной аутодермопластикой в* сроки ранее 3 суток с момента ожога; иссечение струпа на площади более 15% ОПТ; площадь донорских ран при первичной кожной пластике, превышающая 10% ОПТ; выполнение менее 3 кожно-пластических операций при наличии значительных по площади раневых поверхностей и отказ от использования ксенотрансплантатов для закрытия обширных раневых поверхностей.
4. Предложен алгоритм диагностики и лечения грибковой инфекции у тяжелообожженных детей, основанный на активном хирургическом лечении и широком использовании временного замещения обширных раневых поверхностей ксенотрансплантатами, на начале ранней эмпирической противогрибковой терапии при наличии у больного гипертермии неуточненного генеза и основных факторов риска развития ИК, а также на раннем направленном использовании антимикотиков, позволяющий достоверно снизить летальность в данной группе пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Некрэктомии с одномоментной кожной аутопластикой при ожоге более 50% поверхности тела предпочтительное выполнять с 3-х суток от момента получения травмы, площадь иссечения струпа не должна превышать 15% ОПТ. Донорские раны при первичной аутодермопластике не должны превышать 10% ОПТ.
2. Следует максимально широко применять ксенопластические способы замещения утраченного кожного покрова.
3. При гипертермии у детей с обширной термической травмой, не купируемой антибиотиками широкого спектра действия, рекомендуем использовать модифицированный нами алгоритм обследования, эмпирической и направленной терапии инвазивного кандидоза.
4. Эмпирическая терапия у детей с обширной термической травмой должна проводиться амфотерицином В.
5. Для направленной терапии инвазивного кандидоза в условиях продолжающегося хирургического лечения обширной термической травмы рекомендуем использовать в качестве средства выбора каспофунгин, а альтернативы - липидный комплекс амфотерицина В.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бразоль, Марина Анатольевна
1. Алексеев А.А. Госпитальные инфекции в ожоговом стационаре / А.А. Алексеев, МХ.Крутиков, А.Г.Еропкина // Кл. фармакология и терапия. 1998 - Т.7, №2: - С. 57 - 60.
2. Антонов В.Б. Фармакотерапия висцеральных микозов В.Б. Антонов // Новости фармакотерапии. 1998. - №5. - С. 18-19.
3. Аравийский Р.А., Горшкова Г.И. Практикум по медицинской микологии / Р.А.Аравийский. СПб.: Интерпресс, 1995. - 40 с.
4. Ариевич A.M., Степаншцева З.Г. Кандидомикозы как осложнение антибиотикотерапии / А.М.Ариевич. -М.: 1965. 116 с.
5. Арьев Т.Я. Термические поражения / Т.Я. Арьев. Л.: Медицина, 1966.-704 с.
6. Атясов Н.И. Система активного хирургического лечения тяжелообожженных / Н.И. Атясов. Горький: Волго-Вятское книжное издательство, 1972. - 384 с.
7. Баиндурашвили А.Г. Раннее хирургическое лечение глубоких ожогов у детей: Автореф. дис. . докг. мед. наук. Л., 1993. - 36 с.
8. Белобородова Н.В. Кандидоз и этиотропная терапия / Н.В.Белобородова, Ж.И.Архипова // Медицина для всех. 1998. -Т.5, №1 Г. - С. 29-32.
9. Бурмистров В.М. Аллопластика в лечении обширных глубоких ожогов / В.М. Бурмистров, П.М. Медведев // Вестник хирургии. -1964. №4. - С. 65 - 69.
10. Бурова С.А. Клинические разновидности, и лечение кандидоза / С.А.Бурова; Г.В.Воинова // Вестник дерматологии. 1997. - №4. -С. 24-28.
11. Быков В.Л. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина / В.Л. Быков // Вестник дерматологии и венерологии.1990.-№4.-С. 25-28.
12. Вихриев Б.С. Ожоги (Руководство для врачей) / Б.С. Вихриев, В.М. Бурмистров. Л.: Медицина, 1981. -328 с.
13. Гектин Ф.Л. Избранные главы из области кожной пластики: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Свердловск, 1935. - с.34.
14. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. -296 с.
15. Дюкс А. Побочное действие лекарств / А.Дюкс. М.: Медицина, 1984,- 78 с.
16. Блинов Н.П. Микологическая терминология, её использование на практике / Н.П.Елинов // Проблемы медицинской микологии. -2001. Т.З, № 3. - С.11.
17. Блинов Н.П. Резистентность грибов к антимикотикам частный случай биологической закономерности, касающейся стабильности открытых биосистем / Н.П.Елинов // Проблемы медицинской микологии. - 2004. - Т.6, №4. Q 6 - 8.
18. Ефимов М.И. Различная степень неосприимчивости реципиента к гомотрансплантату и пути ее преодоления / М.И. Ефимов // Труды 1-й Всесоюзной конференции по проблеме тканевой несовместимост и трансплантации органов и каней. М., 1959. - С. 63 - 85.
19. Казанцева Н.Д., Баиндурашвили А.Г. Ожоги у детей и ихпредупреждение: Методические рекомендации. Л., 1979. - 46 с.
20. А ' Караев З.О. Кандидоз у детей / З.О. Караев, В:Л. Быков, Ф.П. Романюк.- Л.: 1987. 33 с.
21. Карпов О.И. Нежелательные эффекты системных антимикотиков / О.И. Карпов, Н.Н. Климко, А.С. Колбин // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т.48, № 8. - С. 37 - 43.
22. Кашкин П. Н. Руководство по медицинской микологи / П.Н. Кашкин, Н.Д. Шеклаков. — М.: Медицина, 1978. 325 с.
23. Классификация ВОЗ. 10-й пересмотр Международной классификации болезней. Женева, 1995 г. Раздел/'Микозы".
24. Климко Н.Н. Профилактика кандидоза при вторичном иммунодефиците / Н.Н. Климко, А.С. Колбин, Н.П. Шабалов // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т.48, №4. - С. 35 - 39.
25. Климко Н.Н: Перспективы использования новых системных противогрибковых препаратов в педиатрии (обзор литературы) / Н.Н. Климко, А.С. Колбин // Проблемы медицинской микологии. -2005. Т.7, №3. - С. 3 - 11.
26. Колбин А.С. Факторы риска развития диссеминированных форминвазивного кандидоза у детей с ожогами / А.С. Колбин //
27. Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т.5, №4. - С. 20 - 25.
28. Колбин А.С. Инвазивный кандидоз у детей с обширными термическими поражениями / А.С. Колбин, М.А. Бразоль, А.Г. Баиндурашвили // Вопросы современной педиатрии. 2005. -Т.4, №4. - С. 17 - 19.
29. Крутиков М.Г. Проблемы инфекции у обожженных / М.Г. Крутиков // Комбустиология. 2002. - №10. - С. 44- 45.
30. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор) / Т.Н.Лебедева // Проблемы медицинской микологии. 2004. - Т.6, №4. - С. 8 - 12.
31. Леонова М.В. Разработка протокола и индивидуальной регистрационной карты исследования* / М.В. Леонова, И.Л. Асецкая // Качественная клиническая практика. 2001.- №2. - С. 14 -17.
32. Лесовой B.C. Микозы и СПИД. Некоторые особенности их клинического течения, лабораторной диагностики и лечения (обзор литературы) / В.С.Лесовой, А.В.Липницкий, О.М.Очкурова // Проблемы медицинской микологии. 2000 - Том. 2, №3. - С. 12 -17.
33. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология: В 2-х т.: Пер. с англ./ Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. М.: Медицина, 1993. - 72 с.
34. Мальцева Л.А. Сепсис / Л.А. Мальцева, Л.В. Усенко, Н.Ф. Мосенцев. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 176 с.
35. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. -СПб.: Изд-во Фолиант, 1998.-473 с.
36. Михайлов И.Б. Медикаментозные осложнения и пути их устранения / И.Б.Михайлов, И.В.Маркова. СПб.: Издательство! ДИЛЯ, 2004. - 336 с.
37. Окулова А.Н: Пересадка консервированной, кожи человеческих плодов- для лечения вялозаживающих кожных ран и язв, и замещения кожных дефектов / А.Н. Окулова // Хир. 1950. - №4. -С. 52 - 58.
38. Окулова А.Н. Эмбриональные человеческие ткани в пластической хирургии / А.Н. Окулова // Расширенный XIX пленум ученх советов институтов травматологии и ортопедии. М., 1957. -С.105 —107.
39. Кпимко Н.Н. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов / Н.Н. Климко, Н.В: Васильева, Н.П. Блинов и др.-СПб.: 2001.-24 с.
40. Парамонов, Б.А. Ожоги: Руководство для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О: Порембский, В.Г. Яблонский. СПб.: спецЛит. 2000. - 480 с.
41. Планирование и проведение клинических исследованийлекарственных средств // Под ред. Ю.Б. Белоусова.- М.: Общество клинических исследователей, 2000. 579 с.
42. Регистр лекарственных средств России (Энциклопедия лекарств). http://www.rlsnet.ru/pageroot.html.
43. Ричардсон М.Д. Антифунгальная терапия при "недостаточности костного мозга" / М.Д. Ричардсон, М.Х. Кокки // Проблемы мед. микологии. 1999. - Т.1, №2. - С. 10 - 19.
44. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.09 / СПб МАЛО. -СПб., 1998. 44 с.
45. Руководство ICH по Качественной Клинической практике (GCP): пер. с англ.- СПб.: PSI Pharma Support Inc., 1997. 65 с.48: Руткевич Н.Л. гомотрансплантация при лечении ран мягких тканей / Н.Л. Руткевич. М., 1964. - с. 96.
46. Самсыгина Г. А. Дифлюкан в лечении и профилактике кандидоза /fi 1
47. Г.А. Самсыгина, Г.Н. Буслаева, MiA. Корнюпшн // Педиатрия им. Сперанского. Приложение, 1996. С. 121 - 123.
48. Сергеев А.Ю. Кандидоз / А.Ю.Сергеев, Ю.В.Сергеев М.: Триада -X, 2001.-472 с.
49. Сологуб В.К. Первичная некрэктомия при ожогах / В.К. Сологуб, В.Г. Боршов, В.В. Юденич*// Сов. Медицина. 1983. - №6. - С. 89 -91.
50. Сыромятников Д.Б. Биохимические нормы в педиатрии / Д.Б. Сыромятников. СПб.: Сотис, 1994. - 93 с.
51. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998. - 347 с.
52. Хмельницкий O.K. Дифференциальная диагностика кандидоза и кандидоносительства / О.К. Хмельницкий // Клиническая медицина: 1987. - №4. - С. 142 - 145.
53. Хмельницкий O.K. Кандидоносительство. Просветочная кандидопатия. Инвазивный» кандидоз / O.K. Хмельницкий // Проблемы медицинской микологии. 1998. - Т.1, №1. - С. 12 - 18.
54. Хмельницкий O.K. Кандидоз: патологическая анатомия, химиотерапия, лечебный патоморфоз / О.К. Хмельницкий, Р.А. Аравийский, О.Н. Экземпляров. JL: Медицина,1984. - 199 с.
55. Шабалов Н.П. Безопасность антимикотиков в педиатрии / Н.П. Шабалов, А.С. Колбин // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2005. - Т.2, №3. - С. 56 - 62.
56. Шевяков М.А. Актуальные проблемы патогенеза и диагностики кандидоза органов пищеварения / М.А. Шевяков //Aqua Vitae. -1997. -№5.-С. 28-31.
57. Achauer В. Long-term skin allograft survival after short-term cyclosporine treatment in a patient with massive burn / B. Achauer, C.Л
58. Hewitt, К. Black, К. Waxmn, R. Martinez, О. Richard // Lancet. -1986. Vol.4, №1. - P: 14 - 16.
59. Alexander J. The treatment of deep burns / J. Alexander // Arch. Surg. 1971.-Vol.103, P. 435.
60. Alsbjorn B. Grafting of burns with widely mashed autograft split skin and Langergans cell-dressed allograft split skin overlay / B. Alsbjorn, S. Sorensen //Ann. of Plast. Surg. 1986. - Vol:17, №6. - P: 480 -484.
61. Altman D. Confidence intervals for the number needed to treat. / D. Altman //BMJ. 1998. - Vol. 317, P: 1309-1312:
62. Altman D. How large a sample? In: Gore S.M., Altman D.G. editors. Statistics in practice. BMA: London; 1982. p.45-48:
63. Anaissie E. Clinical mycology, 1-st ed. / E. Anaissie, M. McGinnis, M. Pfaller. New York: Churchill Livingstone, 2003. - 786 p.
64. Antachopoulos C., Walsh T. New» agents for invasive mycoses in children. / C. Antachopoulos, T. Walsh // Curr Opin Pediatr. 2005. -№17(1).-p 78-87.
65. Arikan S. Ravuconazole. Bristol-Myers Squibb. / S. Arikan, J. Rex // Curr Opin Investig Drugs. 2002. - №3(4). - P. 555 - 561.
66. Ascioglu S. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplant: an internation consensus / S. Ascioglu, J. Rex, B. Pauw et al. // СШ. 2002. - №34. - P. 7-14.
67. Bachmann S. In vitro activity of caspofimgin against Candida albicans biofilms / S. Bachmann, K. VandeWalle, G. Ramage et al.//Antimicrob Agents Chemother. 2002. - №46(11). - P. 359 - 368.
68. Bachmann S. In vitro activity of caspofimgin against Candida albicans biofilms / S. Bachmann, K. VandeWalle, G. Ramage et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2002. - №46(11). - P.3591 - 3596
69. Barret J. Selective decontamination of the digestive tract in severely burnedpediatric patients / J. Barret, M. Jeschke, D. Herndon // Burns. 2001. №27(5) - P. 439-445.
70. Baxter H. Fetal skin homograft / H. Baxter, M. Goldstein // Plast. Rec. Surg. 1958. - Vol.21, №1. - P. 26 - 27.
71. Beck-Sague C. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1990. National Nosocomial Infections Surveillance System / C. Beck-Sague, W. Jarvis // J. Infect. Dis. 1993. - Vol. 167(5), P. 1247 - 1251.
72. Bennett J.The Consolidated^ Standards of Reporting Trials (CONSORT): Guidelines for reporting randomized trials / J. Bennett // Nurs. Res. 2005. - Vol. -54(2), - P. 128 - 132.
73. Benson J. Pharmacokinetics of amphotericin В in children / J. Benson, M. //Nahata Antimicrob Agents Chemother. 1989. - Vol. 33(11), P. -1989 - 93.
74. Bland M. Statistics Notes: The odds ratio / M. Bland, D. Altman // B.MJ. 2000.- Vol. 69, P. 1320 - 1468.
75. Boucher B. Fluconazole pharmacokinetics in burn patients / B. Boucher, S. King, H. Wandschneider et al. // Antimicrob Agents Chemother. 1998. - Vol. 42(4), - P. 930 - 943.
76. Bohmert H. Hautersatz bei Verbrennungen mit Spalthantnetz-transplantaten und Xenotransplantaten / H. Bohmert / Hefte zur Unfallheilkunde. 1974. - Bd 114; HI. - S. 1 - 94.
77. Bomberg B. The use of pig skin as temporary biological dressing / B. Bomberg, C. Sony, M. Mohn // Plast. Reconstr. Surg. 1965. - Vol. 30, №1.-P. 80-90.
78. Boucher B. Pharmacokinetics of systemically administered antibiotics in patients with thermal injury / B. Boucher, D. Kuhl, W. Hickerson // Clinical Infectious Diseases 1992. - №14, P. 458 - 463.
79. Broun F. Postmorten homografts / F. Broun; M. Fryer. Springfield, 1960: -264 p.
80. Chanock S., Walsh T. Molecular diagnosis of Candida infection in the compromised host: current status and future prospects / S. Chanock, T. Walsh//International Journal of Inf.Diseases. 1997 . - Vol- 56, P. 20 - 24.
81. Chap T. Introductory Biostatistics / T. Chap. John Wiley&Sons, Inc.; 2003. -678 p.
82. Chen J. Preliminary Study Of Bifidobacteria Feeding On The Prevention Of Bacterial Translocation In Severely Burned Rats / J. Chen, Y. Zhang, G. Xiao et al. // Annals of Bums and Fire Disasters -1997. Vol. 10, №1. -P. 324 - 456.
83. Cocuaud C. Anti-metabolic activity of caspofungin against Candida albicans and Candida parapsilosis biofilms / C. Cocuaud, M. Rodier, G. Daniault et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2005. - Vol. 56(3), P. 507 - 512.
84. Convaag V., Garoufales M., Ressler R., Toole Ml The, practical use of porcine xenografting / V. Convaag, M. Garoufales, R. Ressler, M. Toole // Ji Foot Surg. 1985. - Vol.27, №2. - P. 446 - 487.
85. CT of invasive pulmonary aspergillosis in children with cancer. AD: Department of Radiology, Gaslini Children's Hospitab Genca- Italiy So: Pediatr-Radiol. 1993. - Vol. 23(3), P: 177-180.
86. Dacso C. Systemic antibiotic treatment in burned1 patients / C. Dacso, A. Luterman, P. Curreri // Surg. Clin. N. Amer. 1987. - Vol: 67, P. 57 - 58.
87. Dannaoui E., Meis J., Loebenberg D., et al. Activity of posaconazole in treatment of experimental disseminated zygomycosis / E. Dannaoui, J. Meis, D. Loebenberg et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2003. -Vol. 47(11), P. 3647-3650.
88. Deresinski S. Caspofungin / S. Deresinski, D. Stevens // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36(11), P. 1445-1457.
89. Desai M. Candida infection in massively burned patients / M. Desai, D. Herndon, S. Abston // J. Trauma. 1987. - Vol 27(10), P. 1186 -1188:
90. Desaij M., Rutan R., Heggers J., et al. Candida infection with and without nystatin prophylaxis. A 11-year experience with patients with burn injury / M. Desai, R. Rutan, J. Heggers et al. // Arch Surg. 1992. -Vol. 127(2), P. 159 162.
91. Dowell J. Population pharmacokinetic analysis of anidulafungin, an echinocandin antifungal / J. Dowell, W. Knebel, T. Ludden et al. // J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 44(6), P. 590 - 598.
92. Ekenna O., Sherertz R.J., Bingham H. Natural history of bloodstream infections in a burn patient population: the importance of candidemia / O. Ekenna, R.J. Sherertz., H. Bingham // Am. J. Infect. Control. -1993. Vol: 21(4), P. 189 - 195.
93. Fasano C. Fluconazole treatment of children with severe fungal infections not treatable with conventional agents / C. Fasano, J. O'Keefe, D. Gibbs // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1994. - Vol. 13(4), P. 344 - 347.
94. Frame J. The fate of mashed allograftskin in burned patients using cyclosporine immunosupression / J. Frame, R. Sander, T. Goodacre, D. Morgu // Brit. Plast. Surg. 1989. - Vol. 42. - P. 35 - 43.
95. Franklin J. Retrospective study of the safety of caspofungin in immunocompromised pediatric patients / J. Franklin, J. McCormick, P. Flynn// Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. - Vol. 22(8), P. 747-749.
96. Gardner M. Altman D. Statisitics with confidence / M. Gardner, D. Altman // B.M.J, publications. Reprint. 1994. - P. 51 - 52.
97. Gauto A., Law E.J., Holder I.A., et al. Experience with amphotericin-Bin the treatment of systmeic candidiasis in burn patients / A. Gauto, E.J. Law, I.A. Holder et al. // Am. J. Surg. 1977. - Vol. 133(2), P. 174 -178:
98. Giannola L. A New Delivery System Of Antibiotics In The Treatment Of Burn Wounds / L. Giannola, V. De Саго, E. Adragna et al. // Annals of Burns and Fire Disasters Vol. ХП, №1. - March 1999.
99. Gilbert D. The Sanford guide to antimicrobial therapy (thirty-seven edition) / D: Gilbert, R. Moellering, G. Epiopoulos, M. Sande, editors.-USA; 2007.-678 p.
100. Goa K. Fluconazole. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in major superficial and systemic mycoses, in immunocompromised patients / K. Goa, L. Barradell // Drugs. 1995. - Vol. 50, P. 658 - 690.
101. Groll A., Mickiene D., Petraitis- V., et al. Compartmental pharmacokinetics and tissue distribution of the antifungal echinocandin lipopeptide micafungin (FK463) in rabbits. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(12):3322-7.
102. Groll A. Fungal infections in the pediatric patient. / A. Groll, T. Walsh In: Anaissie E.J., McGinnis M.R., Pfaller M.A., editors. Clinical mycology. 1 st ed. New York: Churchill Livingstone, 2003.- P. 417 -442.
103. Groll A. Caspofimgin: pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive fungal infections. Expert Opin Investig / A. Groll, T. Walsh // Drugs. 2001. - Vol. 10(8), P. 1545 - 1558.
104. Grube B. Candida. A decreasing problem for the burned patient? / B. Grube, J. Marvin, D. Heimbach // Arch Surg. 1988. - Vol. 123(2), P. 194 - 196.
105. Gupta N. Epidemiology and molecular typing of Candida isolates from1 burn patients / N. Gupta, A. Haque, A. Lattif et al. // Mycopathologia. 2004. - Vol. 158(4), P. 397 - 405.
106. Hesseling M. First reported use'of caspofungin in an extremely low-birth-weight neonate / M. Hesseling, M. Weindling, T.' Neal' // J: Matern. Fetal. Neonatal Med. 2003. - Vol. 14(3); P. 212 - 224.
107. Horvath E. Fungal wound infection (not colonization) is independently associated with mortality in burn / E. Horvath, C. Murray, G. Vaughan et al. // Ann Surg. 2007. - Vol. 245(6), P. 978 - 985.
108. Jacobson M. Fatal acute hepatic necrosis due to fluconazole / M. Jacobson, D. Hanks, L. Ferrell // American Journal of Medicine. -1994.-Vol. 96, P. 188- 190.
109. Jackson D. Clinical study of use skin homograft for burns / D. Jackson //Brit. J. Plast. Surg. 1954. - Vol. 7, №1. -P. 26 - 43.
110. Jaehde U. Clinical pharmacokinetics in patients with bums / U. Jaehde, F. Sorgel // Clinical Pharmacokine. 1995. - Vol. 29. P. 15 - 28.
111. Jarvis В., Figgitt D., Scott L. Micafungin / B. Jarvis, D. Figgitt, L. Scott // Drugs. 2004. - Vol. 64(9), P. 969 - 982.
112. Jeu L. Voriconazole / L. Jeu, F. Piacenti, A. Lyakhovetskiy et al. // Clin Ther. 2003. - Vol. 25(5), P 1321 - 1381.
113. Joung F. Immidiate skin grafting in the treatment of burns / F. Joung // Ann. Surg. 1942. - T.ll, №3. - P. 445-452.
114. Lee J. Safety and pharmacokinetics of fluconazole in children with neoplastic diseases / J. Lee, N. Seibel, M. Amantea et al. // J. Pediatr. -1992. Vol. 120, P. 987-993.
115. Malcolm D. Therapeutic Guidelines in Systemic Fungal Infections / D. Malcolm, K. Maarit. London: Current Medical Literatu, 1998. 128 p.
116. Malkom Di Clinical picture of candidemia / D. Malkom, K. Maarit // British Journal of Haematology. 1998. - Vol. 100, P. 619 - 628.
117. Maunsfieldi O.T. The excision, and repair of deep thesmal necrosis / O.T. Maunsfield // Brit. J. Surg. 1946. - T.24, №33. - P. 128 - 130.
118. Manson W., Klasen H., Sauer E., et al. Selective intestinal decontamination for prevention of wound colonization in severely burned patients: a retrospective analysis / W. Manson, H. Klasen, E. Sauer et al. // Burns. 1992. - Vol. 18, P. 98 - 102.
119. Merchant R. Nursery outbreak of neonatal fungal arthritis treated with fluconazole / R. Merchant, K. Sanghvi, N. Sridhar et al. // J. Trap. Pediatr. 1997. - Vol. 43 (2), P. 106 - 108.
120. Monafo W. An overiew of infection control / W. Monafo // J. Trauma. -1979:-Vol. 19,P. 871-879.
121. Moserova J., Houskova E., Vritskova M. Different demand on temporary skin substitutes for different indication / J. Moserova, E. Houskova, M. Vritskova // Scand. J. Plast. Syrg. 1987. - Vol.21, №3. -P. 277-279.
122. Mousa H.A., al-Bader S.M. Yeast infection of burns / H.A. Mousa, S.M. al-Bader // Mycoses. 2001. - Vol. 44(5), P. 147 -149.
123. Mukheijee P. Candida biofilm resistance / P. Mukheijee, J. Chandra // Drug Resist Updat. 2004. - Vol. 7(4-5), P. 301 - 309.
124. Mukheijee P. Candida biofilm: a well-designed protected environment / P. Mukherjee, G. Zhou, R. Munyon et al. // Med Mycol. 2005. -Vol. 43(3), P. 191-208.
125. Murdoch D. Anidulafimgin / D. Murdoch, G.L. Plosker // Drugs. -2004. Vol. 64(19), P. 2249 -2258.
126. Nahata M. Pharmacokinetics of fluconazole after oral administration in children with human immunodeficiency virus infection / M. Nahata, M. Brady // European Journal of Clinical Pharmacology. 1995. -Vol. 48, P. 291-293.
127. Nath C. Population pharmacokinetics of amphotericin В in children with malignant diseases / C. Nath, A. McLachlan, P. Shaw et al. // Br. J. Clin Pharmacol. 2001. - Vol. 52(6), P. 671 - 680.
128. Neely A. Characterization of Candida isolates from pediatric burn patients / A. Neely, F. Odds, B. Basatia at al. // J. Clin. Microbiol. -1988. Vol. 26(9), P. 1645 -1649.
129. Neely M. Pharmacokinetic characteristics of caspofimgin in two pediatric liver transplantant patients / M. Neely, J. Blumer // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2003. - Vol. 64, P. 127-136.
130. Novelli V. Safety and tolerability of fluconazole in children / V. Novelli, H. Holzel // Antimicrob. Agents. Chemother. 1999. - Vol. 43(8), P. - 1955 - 1960.
131. Pallua N. Candida infection in the severely burned patient—a successful treatment concept with liposomal amphotericin В / N. Pallua, W. Schneider // Unfallchirurg. 1992. - Vol. 95(12), P. 641-643.
132. Pappas P. Alopecia associated with fluconazole therapy / P. Pappas, C. Kauffinan, J. Perfect et al. // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123(5), P. 354 - 357.
133. Pettersen S. The incidence of bacteriemia following burn wound excision / S. Pettersen, E. Umphred, C. Warden // J. Trauma. 1982. -Vol.22, №4.-P. 274-277.
134. Pittrow L. Special pharmacokinetics of fluconazole in septic, obese and burn patients / L. Pittrow, A. Penk // Mycoses. 1999. - Vol. 42, P. 87 -90.
135. Prasad J. A ten-year review of Candida sepsis and mortality in burn patients / J. Prasad, I. Feller, P. Thomson // Surgery. 1987. - Vol.101(2), Р. 213 -216.
136. Pruitt D. Opportunistic infection inseverely burned patients / D. Pruitt, A. McManus // Am. J. Med. 1984. - Vol. 76 (ЗА), P. 146 - 154.
137. Raad I. Intravascular-catheter-related infections / I. Raad // Lancet. -1998.-Vol. 351, P. 893-898.
138. Ramage G. Standardized method for in vitro anti-fungal susceptibility testing of Candida albicans biofilms / G. Ramage, K. Varide Walle, B. Wickes et al; // Antimicrob: Agents Chemother. 2001. - Vol. 45(9), P. 2475 -2479.
139. Santucci S. Infections in a burn intensive care unit: experience of seven years / S. Santucci, S. Gobara, C. Santos et al. // J. Hosp Infect. 2003. -Vol. 53(1), P. 6-13.
140. Saxen H. Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the first two weeks of life / H. Saxen, K. Hoppu, M. Pohjavuori // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1993. - Vol. 54, P. 269 -277.
141. Seay R. Pharmacokinetics of fluconazole in immune-compromised children with leukemia or other hematologic diseases / R. Seay, T. Larson, J. Toscano et al. // Pharmacotherapy. 1995. ~ Vol. 15, P. :52
142. Sawchuk R.J. Drug kinetics in burn patients / R.J. Sawch.uk, T. Rector // Clin.Pharmacokinetics. 1980. - №5, P. 548.
143. Seidler M. In; vitro effects of micofungin against Candida biofilms on polystyrene and central venous catheter sections / M. Seidler, S. Salvenmoser, F. Muller // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. - vol. 28(6), P. 568-573.
144. Sheridan R. Candidemia in the pediatric patient with burns / R. Sheridan, J. Weber, L. Budkevich et al. // J. Burn. Care: Rehabil. -1995. Vol. 16(4), P. 440 -443.
145. Spebar M. Candidiasis in the burned patient / M. Spebar, B. Pruitt Jr. // J. Trauma. 1981. - Vol. 21(3), Pi 237 - 239.
146. Starke J. Pharmacokinetics of amphotericin В in infants and children / J. Starke, Jr. Marson, W. Kramer et al. // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 155(4), P. 766 - 774.
147. Stone J., Holland S., Wickersham P., et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of caspofimgin in healthy men / J. Stone, S. Holland, P. Wickersham et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. - Vol. 46(3), P. 739 - 745.
148. Sugar A.M. Problem in the diagnosis of invasive candidiasis in the immunocompromised patient / A.M. Sugar // Int. Cong. Symp. Ser. -1989.-Vol. 153, P. 17-24.
149. Walsh T. Liposomal amphotericin Bfor emperical therapy in patients with persistent fever and neutropenia / T. Walsh, R. Finberg, C. Arndt et al. // N. Engl. J Medl 1999. - №:, P. 76 - 84.
150. Walsh T. Amphotericin В lipid complex in pediatric patients with invasive fungal infections / T. Walsh, N. Seibel, C. Arndt et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18(8), P. 702 -708.
151. Wasserman D. Interferon-gamma in the prevention of severe burnrelated infections: a European1 phase HI multicenter trial. The Severe
152. Burns Study Group / D. Wasserman; J.D. Ioannovich, R.D. Hinzmann et al. // Crit. Care Med. 1998. - Vol: 26(3), P. 434 - 439.
153. Wenzl T. Pharmacokinetics of oral fluconazole in premature infants / T. Wenzl, J. Schefels, H. Hornchen et al. // European Journal of Pediatrics. 1998. - Vol. 157, P. 661 - 662.
154. Wertz K. Caspofungin in a pediatric patient with persistent candidemia / K. Wertz, R. Pretzlaff // Pediatr. Crit. Care Med. 2004. - №5(2), P. 181 -183.
155. White M. Randomized double-blind clinical trial of amphotericin В colloidal dispersion vs. amphotericin В in the empirical treatment of fever and neutropenia / M. White, R. Bowden, E. Sandler et al. // Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol. 27, P. 296.
156. Wiley J. Efficacy and Safety of Amphotericin В Lipid Complex in 548 Children and Adolescents With Invasive Fungal Infections /'J. Wiley, N. Seibel, T. Walsh // Pediatric Infectious Disease Journal. 2005. -Vol. 24(2), P. 167 - 174.
157. Wong S. Pharnlacokinetics of fluconazole in children requiring peritoneal dialysis / S. Wong, M. Leung, M. Chan // Clin. Ther. -1997. Vol. 19(5), P. 1039 - 1047.
158. Wright J. Efficacy of topical silver against fungal burn wound pathogens / J. Wright, K. Lam, D. Hansen et al. // Am. J. Infect. Control. 1999. - Vol. 27(4), P. 344 - 350.
159. Wright W. Nosocomial Candida. Infect Dis Clin North / W. Wright, R. Wenzel // Am. J. Med. 1997. - №11, P. 411 -425.
160. Wyble L. Fluconazole use and pharmacokinetics in three premarure neonates / L. Wyble, P. Gal, J. Ransom et al. // Pharmacotherapy. -1991.-№11, P. 269-270.