Автореферат и диссертация по медицине (14.00.22) на тему:Комплексное хирургическое и фармакологическое лечение детей с обширной термической травмой, осложненной инвазивными микозами

На правах рукописи

БРАЗОЛЬ МАРИНА АНАТОЛЬЕВНА

КОМПЛЕКСНОЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ С ОБШИРНОЙ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ИНВАЗИВНЫМИ МИКОЗАМИ

14.00.22 - травматология и ортопедия 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 И ЮН 2003

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2009

003472532

Работа выполнена в Федеральном государственном учревдении «Научно-исследовательский детский ортопедический институт им. Г.И. Турнера Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научные руководители - доктор медицинских наук профессор Баиндурашвили Алексей Георгиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Шведовченко И.В.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им.И.И.Мечникова

Защита состоится 30 июня 2009 г. в ¡J часов на заседании диссертационного совета Д 208.075.01 при Федеральном государственном учреждении «Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (195427, Санкт-Петербург, ул. академика Байкова, д. 8)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «РНИИТО им. P.P. Вредена Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 28 мая 2009 г.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук Колбин Алексей Сергеевич

доктор медицинских наук профессор Андреев Б.В.

Кузнецов И. А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АмВ - амфотерицин ДГБ - детская городская больница ДИ- доверительный интервал ИК- инвазивный кандидоз ИМ- инвазивный микоз KT- компьютерная томография JIC - лекарственное средство Me- медиана

ОДК - острый диссеминированный кандидоз

ОПТ - общая поверхность тела

OTT - обширная термическая травма

ОШ - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САР - снижение абсолютного риска

СОР - снижение относительного риска

ХДК - хронический диссеминированный кандидоз

ЦБК - центральный венозный катетер

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить

СЕА - cost - effectiveness analusis

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

За последние 15 лет в лечении детей с обширной термической травмой (OTT) были достигнуты значительные успехи. Так, выживаемость больных с поражением 55% площади поверхности тела увеличилась до 80% (Ryan С., 1998). Это стало возможным благодаря сочетанию ряда факторов: открытию специализированных детских ожоговых центров; качественной респираторной подаержке и адекватной инфузионной терапии; совершенствованию лечения ингаляционных поражений; своевременному аутодермопластическому закрытию; применению клеточных технологий; использованию новых средств для парентерального питания; применению современных противоинфекционных препаратов (Rodgers G., 2000; Крутиков М.Г., 2002). В то же время, по мнению большинства авторов, именно терапия

инфекционных осложнений, особенно грибковых, по-прежнему остается сложной и нерешенной задачей (Ekenna О.,1993).

Известно, что Candida sp. занимают четвертое место среди возбудителей генерализованных инфекций у детей с термической травмой после Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter sp. (Алексеев A.A., 1998). В разных странах распространенность инвазивных кандидозов (ИК) у ожоговых пациентов составляет от 5 до 20%, в настоящее время другие инвазивные микозы (ИМ) у детей с обширной термической травмой встречаются крайне редко (Mousa Н., 2001; Колбин A.C., 2005).

Распространенность ИК у детей с OTT составляет от 2 до 20% (Spebar М., 1981; Ryan С., 1998; Santucci S., 2003).

Обращает на себя внимание высокая летальность при данной патологии у взрослых пациентов, а именно, от 54% до 90% (Ekenna О.,1993; Cochran А., 2002; Horvath Е, 2007). В литературе нет данных о распространенности ИК, особенностях клинической и микологической картины течения грибковой инфекции у детей с OTT.

В настоящее время считают, что основными факторами риска развития инвазивных микозов у пациентов с термической травмой являются площадь и глубина поражения, использование антибиотиков, инвазивные процедуры, применение центральных венозных катетеров (Alexander J., 1971; Chen J., 1997; Rodgers G., 2000). В то же время до сих пор не проводили их сравнительного анализа у тяжелообожженных детей, не выделены статистически достоверные из них. К числу важных факторов риска развития инвазивных кандидозов также относят особенности хирургического лечения обширных ожогов. По данным А. Cochran и соавт. (2002), чем раньше дефект был замещен аутотрансплантатом, тем ниже риск развития у пациента системной грибковой инфекции. В то же время, когда дефект был временно замещен раневым покрытием, чаще развивался ИК (Cochran А., 2002).

Давно известно, что применяемые антибиотики также могут быть причиной возникновения инвазивного кандидоза (Ариевич А.М., 1965). J.W.Alexander (1971) наблюдал увеличение частоты выделения Candida sp. при посевах отделяемого из ран и мочи у пациентов с термическим поражением, получавших пенициллиновую профилактику (Alexander J., 1971).

В настоящее время нет достоверных данных по эффективности и безопасности профилактики инвазивных микозов у детей с OTT.

При анализе литературы по лечению был выявлен существенный количественный и качественный недостаток всех проведенных клинических исследований. Обращает на себя внимание то, что большинство современных противогрибковых лекарственных средств (ЛС), таких как каспофунгин, липид-ассоциированные формы АмВ, показавших высокую эффективность и безопасность у взрослых, не

прошли полноценных клинических исследований у детей (Herbrecht R., 2001; Deresinski S., 2003). Все это обусловливает актуальность исследования, посвященного комплексному хирургическому и фармакологическому лечению детей с обширной термической травмой, осложненной инвазивным микозом

Цель работы - Повысить эффективность лечения детей с критическими и сверхкритическими ожогами, осложненными инвазивными микозами.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и структуру инвазивных микозов при комплексном лечении детей с обширной термической травмой.

2. Изучить особенности клинического течения инвазивных микозов у детей с обширной термической травмой.

3. Выделить факторы риска развития инвазивных микозов, связанных с особенностями хирургического лечения детей с обширной термической травмой.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения, направленный на снижение летальности у детей с обширными ожогами, осложненными развитием инвазивного кандидоза.

Научная новизна

Впервые получены данные о распространенности грибковых инфекций у детей с обширной термической травмой. Выявлены статистически значимые факторы риска развития ИК у данной категории пациентов в зависимости от хирургической тактики ведения ожоговых больных. Изучена клинико-микологическая эффективность первичной профилактики ИК флуконазолом. Проанализированы результаты эмпирической и направленной терапии грибковых инфекций у детей в условиях хирургического лечения обширной термической травмы.

Впервые разработан и применен алгоритм диагностики и лечения инвазивного микоза у тяжелообожженных детей, изучена его клинико-микологическая эффективность и безопасность. Проведенный клинико-экономический анализ показал наименее затратные и наиболее эффективные методы.

Практическая значимость

Выявлены достоверные факторы риска развития инвазивного кандидоза у детей с OTT, с помощью которых возможно прогнозирование развития грибковой инфекции у данной категории пациентов. Обоснована тактика активного хирургического лечения тяжелообожженных детей с учетом возможного осложнения инвазивным микозом. Представлен разработанный и используемый нами в клинической практике алгоритм выявления и лечения микотических инфекций у данной категории больных. Выявлено отсутствие эффективности применения флуконазола для первичной профилактики ИК. Показано, что эмпирическую антимикотическую терапию целесообразно начинать с дезоксихолатной

формы амфотерицина В (АмВ), при этом антибактериальное лечение следует продолжать, учитывая высокую частоту микст-инфекции. В ходе анализа направленной фармакотерапии ИК у детей с ОТТ в условиях продолжающегося хирургического лечения выявлено, что в качестве средства выбора необходимо использовать каспофунгин, а альтернативы -липидный комплекс АмВ.

Реализация результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений реанимации Санкт-Петербурга и Ленинградской области, детского ожогового центра Детской городской больницы №1 (Санкт-Петербург). Полученные данные используют в учебном процессе при обучении студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей на следующих кафедрах: детской ортопедии и травматологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования; аллергологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; клинической микологии, аллергологии и иммунологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, а также лаборатории клинической фармакологии медицинского лечебно-профилактического учебно-научного центра Санкт-Петербургского государственного университета. Результаты внедрены в научно-практическую деятельность Научно-исследовательского детского ортопедического института им. Г.И.Турнера (Санкт-Петербург) и Научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (Санкт-Петербург).

Апробация работы

Материалы исследований представлены и обсуждены на научно-практической конференции "Проблемы термической травмы у детей и подростков" (Екатеринбург, 2003 г), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии" (Санкт-Петербург, 2004 г), на V Российской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии" (Москва, 2003 г), на междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ "Э.К. Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям" (Санкт-Петербург, 2004 г), на Третьем Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2004 г), на II - V Всероссийских конгрессах по медицинской микологии (Москва, 2003 - 2007 гг.), на Российской научно-практической конференции "Педиатрия: из XIX в XXI век" (Санкт-Петербург, 2005 г), на ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ "Перспективы и пути развития неотложной педиатрии" (Санкт-Петербург, 2006 г), на

международной конференции «Актуальные проблемы термической травмы» (Санкт-Петербург, 2006 г), World Congress of Pediatric Surgery (Zagreb, 2004), на международных конгрессах по антимикробной терапии МАКМАХ / В SAC (Москва, 2005-2007), на всероссийской конференции "Ребенок, врач, лекарство" (Санкт-Петербург, 2007), на научно-практических конференциях по медицинской микологии "IX - X Кашкинские чтения" (Санкт-Петербург, 2006 - 2007 гг.).

Объем и структура диссертации

Материал изложен на 150 страницах, содержит 17 таблиц и 35 рисунков. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 186 источников, в том числе 58 работ отечественных и 128 работы иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У детей с обширной термической травмой инвазивный кандидоз является частым осложнением, сопровождающимся высокой летальностью.

2. Клинические проявления инвазивного кандидоза у детей с обширной термической травмой неспецифичны, зачастую единственным симптомом является лихорадка на фоне неэффективной антибактериальной терапии, что требует активной комплексной диагностики грибковой инфекции и раннего назначения системных антимикотиков.

3. Для лечения инвазивного кандидоза необходимо длительное применение системных противогрибковых средств, что зачастую значительно повышает затратность лечения таких больных. В то же время, рациональная антимикотическая терапия достоверно снижает летальность и повышает общую выживаемость детей с обширной термической травмой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа была выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский детский ортопедический институт им. Г.И. Турнера Росмедтехнологий» и на базе отделений реанимации и ожогового детской городской больницы № 1 (ДГБ) Санкт-Петербурга.

В основу исследования положен анализ лечения 78 детей в возрасте от 4 месяцев до 16 лет с обширной термической травмой в ожоговом центре ДГБ №1 Санкт-Петербурга на базе двух отделений (реанимация и ожоговом). В период с сентября 2002 года по сентябрь 2007 года проспективно обследовано 23 ребенка с обширной термической травмой (от 4 месяцев до 16 лет), составивших группу исследования.

8

Ретроспективно были проанализированы истории болезни 55 больных в возрасте от 1 до 15 лет, которые наблюдались в период с 1991 по 2001 гг. Они образовывали группу исторического контроля. В группах проспективного и ретроспективного наблюдения имелись ожоги Шаб и IV степени тяжести. Все дети получили специализированное лечение, включавшее хирургическое и медикаментозное воздействие.

Критериями для включения в группу исследования и контроля являлись:

1. Дети с обширной термической травмой с площадью поражения тела >30% (рис.1);

2. Обожженные дети, находившиеся на отделение реанимации более 10 дней;

3. Получение у родителей или опекунов информированного согласия

Рис. 1. Вид детей при поступлении.

а) Больной Ю., 13 лет.

б) Больной О., 4 мес.

Исследования состояло из четырех параллельных и взаимодополняемых частей:

1. Клиническое исследование.

2. Микологическое исследование.

3. Фармакоэпидемиологическое исследование.

4. Клинико-экономический анализ.

Для выполнения поставленных в настоящей работе задач нами использовались следующие методы исследования:

1. Клинический,

2. Микробиологический.

3. Фармакологический.

4. Статистический, включающий в себя также эпидемиологический и экономический методы.

Результаты исследования

Распределение больных по площади ожога представлено на рис. 2. Все пациенты поступали не позднее суток после получения травмы. Данные о них приведены в табл. 1. Больные получали парентеральное и зондовое питание, у всех были установлены центральные венозные катетеры и проводилась искусственная вентиляция легких.

Общая площадь ожога

Площадь глубокого ожога

5Ш-50%ОПТ I 51 -70% ОПТ

■ 71-90% и выше

Рис. 2. Распределение больных по площади ожога.

Таблица 2

Комплексная характеристика обследованных пациентов

Параметры Проспективная группа(п=23) Ретроспективная группа (п=55) Р

демографические

Возраст - лет (Ме) 0,4-16(10) 1 -15 (7) >0,05

Пол - мальчики (%) 17 (74) 37 (67) > 0,05

Клинические

ШБ - IV степень ожога -пациенты (%) 23 (100) 55(100) >0,05

Площадь поверхностного ожога - % (Ме) 30-70 (45) 30-95 (50) >0,05

Площадь глубокого ожога -% (Ме) 30 - 99 (40) 30-92(47) >0,05

Радикальная некрэктомия, п (%) 23 (100) 55 (100) >0,05

Тангенциальная некрэктомия, п (%) 15 (65) 27 (49) >0,05

Всего операций (кожных пластик) у 1 больного -(Ме) 1-5(3) 1-4(3) >0,05

Первичное закрытие раны (% пациентов: аутопластика /ксенопластика) 86/14 55/45 = 0,002

Приживление трансплантата после первой операции, % (Ме) 20 - 100 (90) 20 - 100 (70) >0,05

Длительность пребывания на отделении реанимации -дни (Ме) 8- 180(29) 5-273 (50) <0,05

Длительность искусственной вентиляции легких, дни 1 - 120 (12) 1-90 (10) >0,05

Количество катетеризаций подключичных вен 1-5(3) 1-4(2) >0,05

Количество катетеризаций бедренных вен 1-4(2) 1-4(2) >0,05

Длительность парентерального питания, ДНИ 3- 150 (20) 2-540 (18) >0,05

Исход

Умерло всего, п (%) 1 (4,34) 27 (49,09) <0,001

Всс дети с обширной термической травмой, входящие в группы проспективного и ретроспективного наблюдения, были подвергнуты активному хирургическому лечению.

При поступлении в случае плотного циркулярного струпа на туловище и конечностях выполнялась некротомия.

После стабилизации состояния больного в максимально ранний срок (рис. 3) производилось удаление струпа оперативным путем с одномоментной пластикой свободными расщепленными кожными трансплантатами.

Проспективная группа Ретроспективная группа

□ 1-2 сутки а З сутки К 4-5 сутки

Рис. 3. Распределение больных по срокам выполненных некрэктомий.

У всех больных некрзктомия была радикальной. Тангенциальное иссечение струпа осуществлялось у 65% и 49% больных соответственно в проспективной и ретроспективной группах на туловище и конечностях (рис. 4) при глубоких дермальных ожогах ШАШБ степени и чаще всего комбинировалась с радикальным вмешательством. Ме иссекаемой одномоментно площади составила 15% общей поверхности тела (ОПТ), вариабельность показателя - от 5% до 25%.Во всех случаях раневой дефект закрывался свободными расщепленными кожными аутотрансплантатами 0,2 - 0,3 см толщиной.

Площадь донорских участков колебалась от 2 до 15% ОПТ (рис. 5), а Ме показателя составляла 7%.

А Д ~

¡11

шм

Рис. 4 Тангенциальное иссечение струпа на нижней конечности у больного С., 14 лет, при глубоком дермальном ожоге 1ПА1ПБ ст.

01 -5% ОПТ ■ 6-10%0пт И11 -14% ОПТ

Рис. 5. Распределение донорских ран по площадям при первичных аутодермопластиках.

Кисти, лицо, шею и промежность закрывали сплошными лоскутами, а на раны туловища и конечностей помещали перфорированные аутотрансплантаты с целью экономии донорских ресурсов.

Для снижения травматичности хирургического вмешательства и создания наиболее благоприятных условий для подготовки ран к

пластическому восстановлению кожного покрова применялось его временное замещение с помощью ксенотранспланататов.

При анализе полученных данных в первую очередь обращает внимание достоверно высокая частота развития инвазивных кандидозов у детей с общей площадью ожога более 50% ОПТ (рис. 6), а также плошадью глубокого поражения свыше 50% поверхности тела.

Прослеживается заметно более высокая частота ИК после выполнения некрэктомии с одномоментной аутодермопластикой в сроки раньше, чем 3 суток, а также при иссечении струпа на площади более 15% ОПТ.

При производстве менее 3 операций кожной пластики у тяжелообожженных частота развития ИК была достоверно выше (ОШ -отношение шансов событий в одной группе к другой -0,36 с 95% ДИ -доверительный интервал - 0,12 - 1,08,/? = 0,037), причем особенно четко эта зависимость проявилась в проспективной группе, что связано с травматичностью вмешательства, при котором осуществляется забор больших по площади кожных аутотрансплантатов, позволяющих в один этап закрыть значительные по площади раневые поверхности.

Размер донорской раны при первичной кожной пластике >10%

Иссечение сф\пабочее чем на 15% при некрэктомии

Площадь ожога более 50% ОПТ

Менее 3-х кожных пластик при

I [лошади ожога более 50% ОПТ

Отказ от ксенопдаСщки при плошали ожога более 50% ОПТ

I К'кржтомп» на 1-2 сутки

Приживлекие а\тотрансплантата менее 70% площади

Рис. 6. Факторы риска ИК, связанные с тактикой хирургического лечения.

Данное утверждение коррелирует с достоверно большей частотой ИК у больных, размер донорских ран у которых при первичной кожной пластике больше 10% ОПТ.

Приживление трансплантата считается интегральной характеристикой раневого процесса и общего состояния организма пострадавшего. Поэтому, на наш взгляд, неслучайна обнаруженная достоверная зависимость между частотой неполного приживления аутотрансплантата и возникновением ИК. Это позволяет отнести данный признак к прогностически важным для ранней диагностики и лечения микологических осложнений.

В группах проспективного и ретроспективного исследования было проанализированы результаты 786 посевов различных биосубстратов (материал с ожоговой поверхности, моча, мокрота, кал, кровь) на среду Сабуро (рис. 7).

При идентификации выделенных микромицетов обнаружено, что у больных с обширными термическими поражениями в подавляющем большинстве выделялись Candida sp.

Только у одного ребенка на второй месяц пребывания в отделении реанимации с ожоговой поверхности была выделена Aspergillus fumigatus.

Рис. 7. Динамика частоты высева Candida albicans у детей с OTT через 7 дней, 30 дней и 45 дней после поступления в отделение реанимации.

С ожоговой поверхности

■ Проспективная группа 0 Ретроспективная группа

Обнаружено, что распространенность поверхностной колонизации слизистых оболочек (прежде всего желудочно-кишечного тракта) и кожи у детей с OTT при поступлении в отделение реанимации составляла около 20% (показатель у пациентов без проявлений иммунодефицита). Затем происходило ее значимое увеличение, а именно с 40% на первом месяце до 70% на втором месяце. Было выявлено отсутствие статистической зависимости между местным лечением частотой колонизации Candida sp. у тяжелообожженных детей.

Наиболее распространенным видом Candida sp., колонизирующим слизистые оболочки и ожоговую рану у детей с обширной термической травмой в группах проспективного и ретроспективного наблюдения, был С. albicans (от 82 до 91%). Статистически значимого различия между группами наблюдения не было.

В объединенной группе детей с обширной термической травмой в 100% случаев инвазивного микоза был диагностирован именно инвазивный кандидоз.

По данным проспективного и ретроспективного анализа распространенность инвазивного кандидоза у детей с OTT составила 30,43% (7 больных) и 32,7% (18 больных) соответственно.

Таблица 2

Характеристика инвазивного кандидоза у обследованных больных

Проспективная Ретроспективна

Инвазивный микоз группа (п=7) я Р

группа (п=18)

Инвазивный кандидоз 7 (100%) 18(100%)

доказанный 7 (100%) 16 (89%) = 0,075

- кандидемия 7 (100%) 16 (89%)

вероятный 0 2(11%) = 0,066

- инфекции дыхательных путей 0 2(11%)

Как видно из представленных в табл. 2 данных, при проспективном и ретроспективном исследованиях чаще всего был диагностирован доказанный кандидоз (кандидемия).

Кандидемия у 23 детей с OTT протекала в структуре системной воспалительной реакции (повышение температуры тела более 38 С° с клинико-лабораторными признаками инфекционного процесса), при наличии выделения Candida sp. из крови. Специфичных клинических признаков не было. В то же время кандидемия у данной категории пациентов зачастую носила рефрактерный к антимикотикам характер.

Все эпизоды доказанного ИК были диагностированы прижизненно.

Летальных исходов, связанных с микозом, в группе проспективного исследования не было. Из 18 детей с OTT группы ретроспективного

наблюдения, у которых развился НК, умерли 9, и летальность составила 50%. В табл. 3 представлен видовой состав Candida sp., вызывающий ИК у детей с обширной термической травмой.

Таблица 3

Видовой состав Candida sp., вызывающий инвазивный кандидоз у детей с

OTT

Candida species Группа проспективная (п=7) Группа ретроспективная (п=18) Р

С. albicans 31 (88,57%) 69 (95,83%) >0,05

С. parapsilosis 2(5,71%) 0 >0,05

С. guüliermondii 1 (2,86%) 0 >0,05

Candida sp. 1 (2,86%) 3 (4,17%) >0,05

Всего высевов, n (%) 35 (100%) 72 (100%)

Согласно полученным нами данным, наиболее распространенным видом Candida sp., вызывающим ИК у детей с OTT, был С. albicans. Статистически значимого различия между группами наблюдения вьивлено не было.

Статистически значимыми факторами риска развития ИК у детей с OTT были (рис. 8): более трех катетеризаций подключичных вен (ОШ 0,32 с 95% ДИ 0,12 - 0,89, р = 0,015); более трех катетеризаций бедренных вен (ОШ 0,3 с 95% ДИ 0,11 - 0,83, р = 0,009); длительность парентерального питания более 18 дней (ОШ 0,27 с 95% ДИ 0,09 - 0,77, р = 0,004).

Рис. 8. Факторы риска развития инвазивного кандидоза у детей с OTT, связанные с лечением в отделении реанимации.

Также серьезными факторами риска развития ИК у детей из данной группы являлось использование антибиотиков группы карбапенемов (ОШ 0,09 с 95% ДИ 0,02 - 0,42; р < 0,001) и гликопептидов (ОШ 0,28 с 95% ДИ 0,09 - 0,86; р = 0,008); общая длительность антибиотикотерапии более 50 дней (ОШ 0,40 с 95% ДИ 0,15 -1,07; р = 0,031).

К значимым факторам также мы отнесли высев С. albicans из верхних дыхательных путей (ОШ 0,12 с 95% ДИ 0,04 - 0,35; р < 0,001); высев С. albicans из трех и более биосубстратов (ОШ 0,20 с 95% ДИ 0,04 -0,96, р = 0,049) и высев С. albicans после первого месяца пребывания пациента в условиях отделения реанимации и ожогового центра (ОШ 0,22 с 95% ДИ 0,05 - 1,05, р = 0,012).

Не было обнаружено статистически значимой разницы между частотой развития ИК и возрастом, а так же полом исследованных пациентов, длительностью пребывания в отделении интенсивной терапии и длительностью эндотрахеальной интубации.

Также не отмечено различие в частоте развития ИК при применении глюкокортикоидов и следующих противоинфекционных средств: аминогликозидных, цефалоспориновых и аминопенициллиновых антибиотиков; фторхинолонов (р > 0,05).

В рамках одного медицинского центра на базе отделения реанимации было проведено проспективное нерандомизированное

непараллельное контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности использования флуконазола для профилактики ИК у детей с OTT.

Пациенты получали флуконазол внутривенно в дозе 6 мг/кг/сутки. Предполагалось, что больной будет получать антимикотик в течение всего периода пребывания в отделении реанимации.

Таблица 4

Параметры исследованных режимов антифунгальной профилактики

День начала (Me) День окончания (Me) Количество введений (Me) Доза в сутки,(Me), мг/сутки Курсовая доза(Ме), мг/курс

3-7 14-50 14 - 50 30-400 2800-10000

(6) (29) (29) (200) (5800)

Как видно из представленных в табл. 4 данных, большинство обследованных детей с OTT начинали получать флуконазол на 6-е сутки пребывания в условиях отделения реанимации и хирургического лечения обширной термической травмы, а заканчивали на 29 сутки.

Частота развития поверхностной колонизации на фоне профилактического применения флуконазола у тяжелообожженных детей в первый месяц статистически значимо не отличалась от контрольной группы (р = 0,86; ОШ 1,07 с 95%; ДИ 0,40 - 2,86; ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить - 58,82; СОР - снижение относительного риска на 3,8%; САР на 1,7%).

Не было также получено существенного различия в частоте распространенности поверхностной колонизации на фоне профилактического применения флуконазола после первого месяц (р > 1,0; ОШ 1,0 с 95% ДИ 0,31 - 3,27; ЧБНЛ 10000; СОР на 0,1%; САР -снижение абсолютного риска на 0,1%).

Статистически значимого влияния профилактического применения флуконазола в исследуемой дозе на видовой состав Candida sp., колонизирующих слизистые оболочки и кожу детей с OTT, нами выявлено не было.

Мы изучили общую эффективность профилактического применениия флуконазола. Была проведена общая оценка клинико-микологической эффективности и безопасности профилактических режимов по сравнению с контрольной группой.

Рис. 9. Результаты первичной профилактики ИК флуконазолом у детей с OTT

Как видно из представленных на рис. 9 данных, профилактику флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сутки в группе профилактики расценили как успешную у 0% детей с OTT, сомнительную - 69,57%, неудачную -30,43%.

Таким образом, успешных результатов в группе исследования и группе контроля не было.

При анализе антимикотической терапии у детей с OTT было выявлено, что ее получили 10 пациентов (43,48%) проспективной и 23 пациента (41,82%) ретроспективной групп. Противогрибковое лечение было представлено двумя видами - эмпирической и направленной терапиями.

Частота назначения системных противогрибковых средств в качестве эмпирической (р = 0,62; ОШ 1,54 с 95% ДИ 0,28 - 8,25) и направленной терапии (р = 0,62; ОШ 1,54 с 95% ДИ 0,28 - 8,25) в группах проспективного и ретроспективного наблюдения статистически значимо не различалась.

Однако при обобщении данных двух групп гораздо чаще применяли направленную терапию (ИК был уже диагностирован), по сравнению с эмпирической (только неэффективная к антибиотикам лихорадка и признаки системного воспалительного процесса), а именно в 75,76% и 24,24% соответственно (р < 0,001; ОШ 0,10 с 95% ДИ 0,03 - 0,32).

Нами получены статистически значимые различия между группами сравнения в выборе лекарственных средств при эмпирической терапии ИК и его направленном лечении.

При эмпирической терапии в группе проспективного наблюдения более часто использовали дезоксихолатный комплекс АмВ - у 3 из 3 по сравнению с 1 и 5 больных соответственно в исторической группе (р = 0,002). В группе ретроспективного наблюдения преобладало

использование нистатина и флуконазола - у 2 из 5 и у 2 из 5 больных соответственно (/> = 0,031).

При направленной терапии в группе проспективного наблюдения чаще, чем в группе ретроспективного наблюдения, использовали дезоксихолатный комплекс АмВ - у 7 из 7 по сравнению с 4 и 18 больных соответственно (р < 0,001). Так же, в группе проспективного наблюдения пробладало использование липидного комплекса АмВ и каспофунгина - у 1 из 7 и у 2 из 7 больных (р = 0,044 и р = 0,005). В то же время, в группе ретроспективного наблюдения более часто применяли флуконазол - у 14 из 18 больных (р< 0,001).

При эмпирической противогрибкой терапии лекарственным средством выбора были дезоксихолатный комплекс АмВ (Ме дозы - 1.0 мг/кг/сутки), флуконазол (Ме дозы 10,0 мг/кг/сутки) и нистатин в ретроспективной группе (Ме дозы 6000000 ЕД). Ме длительности эмпирической антифунгальной терапии АмВ была 10 дней (от 7 до 18 дней), флуконазола - 18 дней (6-20), а нистатина - 10 (6-15) дней. Короткие курсы были у детей с OTT, которые вскоре были переведены в группу направленной терапии или у которых диагноз ПК был исключен.

Критериями для начала эмпирического использования антимикотиков была гипертермия неустановленной этиологии -гипертермия более 38°С на протяжении более 72 часов, рефрактерная к назначению антибиотиков широкого спектра действия при отсутствии "видимых" очагов инфекции и отрицательных посевах крови.

Критерием эффективности эмпирической терапии было купирование гипертермии на 2 - 3 сутки. Продолжалось лечение до полного нивелирования признаков инфекционного процесса.

При анализе результатов обнаруживается отсутствие статистически значимых различий между использованием АмВ и флуконазолом. В тоже время, использование АмВ было эффективнее, чем нистатина (р = 0,008; ОШ 0; ЧБНЛ 1,33 с 95% ДИ 1 - 3; СОР на 100%; САР на 75%).

Направленную антимикотическую терапию ПК получили 25 пациентов с обширной термической травмой. Всего был 31 курс с использованием различных противогрибковых лекарственных средств.

При направленной противогрибкой терапии чаще назначали дезоксихолатный комплекс АмВ и флуконазол. Терапию считали направленной при выявлении ИК на основе комплексного клинико-микологического обследования. Критериями эффективности считали: купирование клинических и инструментальных признаков ИК и эррадикацию возбудителя. Эффективность направленной терапии различных форм ИК представлена в табл.5.

Таблица 5

Эффективность направленной терапии по критерию собственно ____ эффективность

Показаиие/коли чество пациеш'ов ЛС / количество курсов (п) Эффектпвн ость, % (п) Р ОШ (95% ДИ) ЧБНЛ (95% ДИ)

Кандидемии (п=23) дезоксихолатный комплекс АмВ (14) 71,43 (10) = 0,002 0,08 (0,010,54) 1.82 (1-4)

флуконазол(12) 16,67 (2)

лшпщньш комплекс АмВ (1) 100(1)

каспофунгин (2) 100 (2) - - -

Инфекция дыхательных путей (п=2) флуконазол (2) 100 (2)

Таким образом, направленная терапия кандидемии дезоксихолатным комплексом АмВ была статистически значимо чаще эффективнее, чем флуконазолом (р = 0,002; ОШ 0,08 с 95% ДИ от 0,01 до 0,54; ЧБНЛ 1,82 с 95% ДИ от 1 до 4; СОР на 76,4%; САР на 54,8%).

Летальных исходов, связанных с ИК, в группе проспективного исследования не было. Из 18 пациентов группы контроля с ИК умерли 9, и летальность составила 50%.

Таким образом, в группе проспективного исследования летальность от ИК была достоверно ниже, чем в группе контроля (р < 0,001).

Нами была оценена суммарная вероятность общего дожития ожоговых больных в группах исследования и контроля.

Обнаружена статистически значимая разница по вероятности общего дожития между группами исследования и контроля, а именно общая выживаемость в группе контроля составила 65,1 ± 6,7%, а в группе проспективного наблюдения - 95,6 ± 4,3% (р < 0,05).

Произведены расчеты стоимости эмпирического лечения гипертермии неустановленной этиологии и направленной терапии доказанной кандидемии.

Анализ структурных особенностей показал, что при лечении гипертермии неустановленной этиологии флуконазолом наибольшие затраты были на сам антимикотик и на койко-день - 48% и 46% соответственно. При лечении гипертермии неустановленной этиологии АмВ наибольшие затраты были на койко-день - 67%

Таким образом, наиболее затратным было использование каспофунгина и липидного комплекса АмВ.

При лечении кандидемии каспофунгином, липидным комплексом ЛмВ и флуконазолом, наибольшие затраты были на антимикотики. При применении АмВ - на койко-день.

При учете всех прямых затрат показатель СБА (cost-effectiveness analysis, формула = прямые затраты / эффективность терапии в процентах) в группе лечения ИК флуконазолом и каспофунгином был статистически выше, чем в группе лечения ИК липидным комплексом АмВ и дезоксихолатным комплексом АмВ (р < 0,05). Если же учитывали только цены на антимикотик, то тенденция была более выраженная (р < 0,05).

Таким образом, в ходе проведенного исследования было показано, что при ведении детей с ОТТ в условиях отделения реанимации и хирургического лечения антимикотики с лечебной целью получили 42% больных. В обобщенной группе чаще использовали направленную противогрибковую терапию, когда диагноз ИК был уже доказан. Наиболее применяемым JIC был АмВ в дозе 1,0 мг/кг/сутки, диапазон продолжительности лечения составил от 7 до 38 дней. Обращает на себя внимание более низкая клинико-микологическая эффективность флуконазола по сравнению с дезоксихолатным комплексом АмВ. При этом для эффективности эмпирического лечения у одного ребенка с обширным ожогом необходимо пролечить 4 ДОТТ, а при направленной терапии ИК - двух тяжелообожженных. Все используемые у данной категории больных антимикотики являлись безопасными. Только у двух пациентов, получавших АмВ в связи с нежелательными явлениями, лечение антимикотиком было отменено.

При анализе прямых затрат на лечение ИМ у детей с ОТТ показано, что наибольшие из них пришлись на койко-день в случае использовании традиционных лекарственных средств, таких как АмВ и флуконазол (от 44 до 68%). В то же время при использовании новых антимикотиков, таких как каспофунгин и липидный комплекс АмВ - на сам антимикотик.

Фармакоэкономический анализ показал, что с позиций эффективности затрат эффективнее сначала использовать дезоксихолатный комплекс АмВ. Применение флуконазола при лечении ИК у детей с ОТТ с клинико-экономических позиций неэффективно. Использование предложенного нами алгоритма диагностики и лечения ИК (рис. 10) позволяет достоверно снизить летальность и увеличить общую выживаемость у тяжелообожженных детей при развитии ИК.

Эффективность используемой и предлагаемой нами тактики ведения детей с ОТТ подтверждается следующими данными. Несмотря на то, что частота ИК при ретроспективном и проспективном исследовании не различалась, а составляла 32,7% и 30,43% соответственно, летальность от ИК достоверно снизилась с 50% до нуля процентов (р < 0,001). В группе проспективного наблюдения также была более высокая общая выживаемость по сравнению с группой ретроспективного наблюдения (контроля), а именно - 95,6% и 65,1% соответственно (р < 0,05).

Статистически значимые различия мы объясняем использованием предложенного нами алгоритма ранней диагностики и лечения ИК уже на этапе гипертермии неустановленной этиологии. Алгоритм представлен на рис. 10.

Рис. 10. Алгоритм ранней диагностики и лечения ИК при гипертермии неустановленного генеза у детей с OTT

ВЫВОДЫ

1. При проведении хирургического лечения детей с обширной термической травмой в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии распространенность поверхностного кандидоза в течение месяца возрастает с 20% до 70%. Инвазивный микоз представлен кандидозом, который развился у 32% детей.

2. Клинические проявления инвазивного кандидоза у детей с обширной термической травмой неспецифичны, зачастую единственным симптомом является лихорадка на фоне неэффективной

антибактериальной терапии и лабораторной картины системного воспалительного ответа.

3. Статистически значимыми факторами, связанными с высоким риском развития ИК при хирургическом лечении детей с обширной термической травмой, являются: выполнение первичных некрэктомий с одномоментной аутодермопластикой в сроки ранее 3 суток с момента ожога; иссечение струпа на площади более 15% ОПТ; площадь донорских ран при первичной кожной пластике, превышающая 10% ОПТ; выполнение менее 3 кожно-пластических операций при наличии значительных по площади раневых поверхностей и отказ от использования ксенотрансплантатов для закрытия обширных раневых поверхностей.

4. Предложен алгоритм диагностики и лечения грибковой инфекции у тяжелообожженных детей, основанный на активном хирургическом лечении и широком использовании временного замещения обширных раневых поверхностей ксенотрансплантатами, на начале ранней эмпирической противогрибковой терапии при наличии у больного гипертермии неуточненного генеза и основных факторов риска развития ИК, а также на раннем направленном использовании антимикотиков, позволяющий достоверно снизить летальность в данной группе пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Некрэктомии с одномоментной кожной аутопластикой при ожоге более 50% поверхности тела предпочтительное выполнять с 3-х суток от момента получеши травмы, площадь иссечения струпа не должна превышать 15% ОПТ. Донорские раны при первичной аутодермопластике не должны превышать 10% ОПТ.

2. Следует максимально широко применять ксенопластические способы замещения утраченного кожного покрова.

3. При гипертермии у детей с обширной термической травмой, не купируемой антибиотиками широкого спектра действия, рекомендуем использовать модифицированный нами алгоритм обследования, эмпирической и направленной терапии инвазивного кандидоза.

4. Эмпирическая терапия у детей с обширной термической травмой должна проводиться амфотерицином В.

5. Для направленной терапии инвазивного кандидоза в условиях продолжающегося хирургического лечения обширной термической травмы рекомендуем использовать в качестве средства выбора каспофунгин, а альтернативы - липидный комплекс амфотерицинаВ.

детям: Материалы междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ. - СПб., 2004. - С. 57 - 59.

2. Бразоль М.А. Инвазивный кандидоз у детей с обширными термическими поражениями / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, А.Г. Баиндурашвили // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т.4, №4. -С. 17-19.

3. Бразоль М.А. Инвазивный кандидоз при ожогах у детей: факторы риска / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, А.Г. Баиндурашвили // Скорая медицинская помощь. - 2006. -1.1, №3. - С.199 - 201.

4. Бразоль М.А. Фармакоэкономические аспекта противогрибковой терапии у детей / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, А.Г. Баиндурашвили // Скорая медицинская помощь. - 2006. - Т.7, №3. - С. 201-203.

5. Бразоль М.А. Инвазивные микозы у детей с термическими поражениями / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, А.Г. Баиндурашвили // Детская хирургия. - 2006. - №4. - С. 45-49.

6. Бразоль М.А. Распространенность инвазивных микозов у детей с обширными термическими поражениями / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, А.Г. Баиндурашвили // 30-летие детской городской больницы №1 Санкт-Петербурга: сборник научных трудов. - СПб., 2007. - С. 163 -166.

7. Бразоль М.А. Инвазивный кандидоз у детей с ожогами - причина диссеминированной инфекции / М.А. Бразоль, А.С. Колбин // Проблемы медицинской микологии. - Т.9,№2, - 2007. - С.44-45.

8. Бразоль М.А. Опыт использования каспофунгина у ребенка первого года жизни с обширной термической травмой / М.А. Бразоль, А.С. Колбин // Материалы научно-практической конференции МАК МАХ -М., 2007.-С. 47.

9. Бразоль М.А. Роль кандидозной биопленки при резистентной к антимикотикам кандидемии / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, Карабельская, С.Д.Попов, Н.Н.Климко // Consilium medicum. - Репринт. - №1. - 2008. -С.3-6.

10. Бразоль М.А. Успешное применение каспофунгина у ребенка первого года жизни с обширной ожоговой травмой, осложненной инвазивным кандидозом / М.А. Бразоль, А.С. Колбин, А.Г. Баиндурашвили // Педиатрическая фармакология - 2008. - Т.5, №6. -С. 102-105.

Подписано в печать 27.05.2009 Объем: 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 31 Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р» Санкг - Петербург, пер. Гривцова 1 Лицензия ПЛД № 69-338 от 12.02.99г