Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование)

На правах рукописи

00345В 1

Равилов Ринат Сергеевич

УДК 616.895.8-085

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.18 - «Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? 2 ЛЕК 2000

Москва-2009

003458115

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования Российском Университете Дружбы

Народов (РУДН)

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович

Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

доктор медицинских наук, Калинин Владимир Вениаминович (ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава»

Ведущая организация-

Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии

им. В.П. Сербского.

п I 11

Защита состоится <цл »"5?Х^-^Н/ 2009г в7г; часов на заседании

диссертационного Совет^/Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по

адресу: 115419, г. Москва, 1-й Донской проезд, д.43 корпус 5

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «О / » 008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева У .X

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (Caroff S., 1980; Levenson J., 1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д.И., Костицын Н.В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до 1,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A, Munitz Н., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000).

Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S. et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007).

В соответствии с критериями DSM-IY клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых

подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным.

Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямьм токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов -

бромокриптина (McCarron М. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991 и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin В., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» -осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения.

Задачи исследования

1. Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование).

2. Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС.

3. Изучение эффективности применения миорелаксанта периферического блокатора кальциевых каналов - дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

4. Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

5. Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина- 3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения. Научная новизна результатов исследования

Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г. Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. H.A. Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора

кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови - норадреналина, серотонина и предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений.

Практическая значимость результатов исследования

Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить летальность и возможность развития инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений.

Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. H.A. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии Факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%.

2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста 02 -дофаминовых рецепторов - бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов.

3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении.

Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на YII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК MP РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы (78 отечественных и 175 зарубежных источника), три клинические главы, заключение и выводы. Она иллюстрирована 10 таблицами, 2 графиками и 4 выписками из историй болезни и их клиническими разборами.

Характеристика клинического материала и методика исследования

Был изучен 51 больной ЗНС (24 параноидной шизофренией, 1 кататонической шизофренией и 26 шизоаффективным расстройством (по критерием МКБ -10), 29 мужчин и 22 женщин в возрасте от 16 до 66 лет (средний возраст 36, 96 ± 3,6лет). Из них 32 больных - собственное наблюдение и 19 больных по данным изучения архивных историй болезни. Лечение и обследование больных осуществлялось в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н. А. Алексеева г. Москвы.

На основании критериев диагностики ЗНС по DSM - IV были разработаны оперативные критерии для включения больных в исследование.

1. Лечение нейролептиками.

2. Гипертермия (> 37,5°С).

3. Мышечная ригидность (по крайней мере 12 баллов общей суммы подшкал мышечной ригидности [пункты № 2, 3,4, 5, 6, 7] по Шкале Симпсона-Ангуса).

4. Нарушения сознания (спутанное сознание, сопор, кома).

5. Тахикардия (> 100 ударов в минуту).

6. Повышенное (> 140/90 мм. ртутного столба) или лабильное артериальное давление (изменение по крайней мере на 20 мм. ртутного столба диастолического и систолического артериального давления в течение 24 часового периода).

Для включения больных в исследование было необходимо наличие всех 6 вышеперечисленных критериев, а также как минимум два следующих добавочных критерия:

1. учащение дыхания (> 20 дыхательных движений в минуту).

2. повышенное потоотделение или слюнотечение.

3. тремор (по крайней мере оценка 2 по шкале № 9 [Шкалы Симпсона-Ангуса]).

4. недержание мочи или кала.

5. лейкоцитоз (> 11000 клеток/мм).

Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные подвергались тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики, помимо общего и биохимического анализов крови, а также анализа мочи, в спорных случаях проводилось исследование спинномозговой жидкости, осуществлялся посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, проводилась рентгеноскопия и

рентгенография грудной клетки. С целью исключения объемного поражения ЦНС, особенно в спорных случаях, проводилось электроэнцефалографическое и М-ЭХО исследование, компьютерная томография.

Основными методами исследования являлись клинический с динамическим наблюдением за состоянием больных, биохимический и клинико-статистический.

Эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития ЗНС осуществлялось на протяжении пятилетнего периода времени с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 г. в Клинической психиатрической больнице № 1 им. H.A. Алексеева. Его результаты сравнивались с результатами ретроспективного эпидемиологического исследования. Оно было проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина г. Москвы за десятилетний период времени, с 1 января 1991 по 31 декабря 2000 г.

С целью изучения эффективности применения препаратов бромокриптин и дантролен в комплексной терапии ЗНС было изучено 2 группы больных по 10 человек в каждой, в возрасте от 16 до 56 лет (средний возраст 33,3 ± 3,8 лет), 11 мужчин и 9 женщин.

Клинико-демографические характеристики больных, получавших различную терапию, представлены, в таблице 1.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологии и исходной тяжести течения ЗНС. Первую группу составили больные (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст - 34,2 ± 2,8 лет), которым проводилась интенсивная инфузионная терапия в сочетании с бромокриптином, вторую группу -больные (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 32,4 ± 4,4 лет), которым одновременно с интенсивной инфузионной терапией назначали дантролен. Отбор больных проводился случайным образом по мере их поступления в реанимационное отделение, что обеспечивало рандомизацию исследования.

В качестве контрольной группы были использованы 19 больных ЗНС 11 мужчин и 8 женщин в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 32,37± 2,7 лет), которым проводилась только интенсивная инфузионная терапия.

Специфический агонист дофаминовых - Д2 - рецепторов -бромокриптин (парлодел) назначался в дозе 15 мг в сутки в три приема (по 5 мг 3 раза в день) внутрь.

Миорелаксант, блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечнополосатой мышечной ткани - дантролен назначался в дозе 80 мг в сутки в 4 приема (по 20 мг 4 раза в день) внутрь.

Лечение больных начиналось с немедленной отмены нейролептиков и назначения инфузионной терапии, направленной на коррекцию параметров гомеостаза, водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологическох свойств крови. Лечение проводилось по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Среднесуточный объем вводимой жидкости в зависимости от степени выраженности дегидратации мог колебаться от 2,5 до 6,5 литров в сутки. В схему терапии включались ноотропы (пирацетам до 5 -20 грамм в сутки), реланиум от 20 до 80 мг в сутки. Для купирования психомоторного возбуждения назначался гексенал до 1 грамма в сутки, оксибутират натрия до 10 грамм в сутки парентерально. При появлении симптомов, свидетельствующих об отеке мозга назначались диуретики -лазикс, маннитол, гипертонические растворы глюкозы. При присоединении инфекционно-воспалительных заболеваний, значительно утяжеляющих течение и прогноз ЗНС (пневмонии, цистита, пиелонефрита, тромбофлебита и др.), назначалась антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах. Оценка эффективности лечения и сравнительное изучение различных видов терапии проводилась по следующим параметрам:

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики больных в сравниваемых терапевтических группах

Дантролен + Бромокриптин Инфузионная

Показатель инфузионная + инфузионная терапия

терапия терапия

Количество больных (п=39) 10 10 19

Мужчин (п=22) 6 5 11

Женщин (п=17) 4 5 8

Возраст в годах от 17 до 52 от 16 до 57 лет от 19 до 64

от 17 до 66 лет лет 34,2±2,8 лет лет

(М+ш) 32,4±4,4 лет 32,37±2,9 л

ДИАГНОЗ:

Шизофрения параноидная 7 (36,8%) 4 (21,05%) 8 (42,1%)

(п=19)

Шизофрения гебефренная (п=1) 1 (100%) -(0%) - (0%)

Шизоаффективное расстройство

(п=19) 2 (10,5%) 6(31,6%) 11 (57,9%)

- исход течения ЗНС

- длительность течения ЗНС

- тяжесть течения ЗНС

Оценка тяжести течения ЗНС осуществлялась на основании глобальной оценки выраженности клинических проявлений и лабораторных сдвигов. Критериями диагностики ремиссии при ЗНС являлись:

1. нормализация температуры тела (ниже 36,9 ° С);

2. снижение мышечной ригидности.

3. прояснение сознания;

4. нормализация пульса (менее или равно 88 ударов в минуту) и стабилизация артериального давления;

Регистрация симптоматики осуществлялась в специально разработанной карте. Для оценки динамики психопатологических расстройств использовалась шкала краткой психиатрической оценки (BPRS). Для оценки выраженности экстрапирамидных расстройств и степени двигательных нарушений - шкала Симпсона-Ангуса. Для оценки выраженности соматовегетативных нарушений была разработана специальная шкала, в которой регистрировались основные симптомы ЗНС.

Изучение обмена биогенных аминов в динамике ЗНС было проведено у 12 больных (7 мужчин и 5 женщин), средний возраст которых составил 42,5 ± 13,7 лет. У 5 больных имела место параноидная шизофрения, у 7 больных -шизоаффективное расстройство по критерием МКБ-10. Средняя длительность основного заболевания составила 7,5 ± 1,6 лет. Больным проводилась интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию параметров гомеостаза при полной отмене нейролептиков. У них дважды в острый период ЗНС и после его купирования осуществлялся забор крови, в плазме которой методом высокоточной электрохимической хроматографии (HPLC - EDC) по методике (Shoupe R., Keife i.,1980) определяли содержание норадреналина и предшественника дофамина - 3, 4 диоксифенилаланила (Дофа). Содержание серотонина (5-НТ) определялась по методике (Tageri Р., et al., 1984). Биохимическая часть исследования проводилась совместно с

В. Spivak, R. Mester, A. Weizman ( Research Unit, Ness - Ziona Mental HealthCeter, Israel).

Статистическая обработка материала проводилась на основании общепринятых в медицине математических методов. Для оценки различи между средними величинами в характеристике тяжести и длительности течения ЗНС, выраженности отдельных клинических симптомов и лабораторных показателей был использован метод t-Стьюдента. Для сравнительной оценки частоты встречаемости различных признаков -критерий у2. Статистическая обработка данных по содержанию биогенных аминов в плазме крови в острой стадии ЗНС и в ремиссии проводились по методике Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эпидемиологическое исследование, проведенное на материале одной из крупнейших психиатрических больниц г. Москвы - Клинической психиатрической больнице № 1 им. H.A. Алексеева, показало, что развитие ЗНС наблюдается в год у 2-3 больных. За пять лет, за период с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 года развитие ЗНС имело место у 14 из 59750 больных (35905 мужчин и 23845 женщин), госпитализированных в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,023%. Летальный исход имел место у 3 из 14 больных (таблица 2). Следовательно, летальность при ЗНС составила 21,4%, что соответствует данным по летальности, цитируемым в мировой литературе.

ЗНС развивался у больных параноидной шизофренией и шизоаффектным расстройством (по критериям МКБ-10) у лиц обоего пола (6 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (59750 человек), поступивших на лечение, не обнаружено (соответственно 6 и 35905 мужчин и 8 и 23845 женщин; у 2 = 1,36; Р > 0,05). Возраст больных варьировал в диапазоне от 17 до 53 лет, средний возраст составил 36,2±4,3 лет. Осложнение развивалось при

лечении нейролептиками с выраженными общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью. Так у 11 из 14 больных ЗНС развился на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с другими препаратами (78,6%). У 2 больного ЗНС развился на фоне лечения мажептилом. Во всех случаях дозы препаратов были средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала нейролептической терапии от 7 до 42 дней (в среднем 21,2 ± 2,7 дней). Средняя длительность течения ЗНС составила 9,7 ±1,6 дней.

Полученные результаты были сопоставлены с данными ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина, на основе изучения данных архивных историй болезни за десятилетний период времени.

Из полученных данных видно, что за десятилетний период времени развитие ЗНС было отмечено у 19 из 78708 больных (45812 мужчин и 32896 женщин), поступивших на лечение в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,024%. Летальных исход имел место у 2 из 19 больных (10,5% случаев). ЗНС развивался также у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством ( по критериям МКБ- 10), у лиц обоего пола (11 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (78708), поступивших в стационар, обнаружено не было ( соответственно 11 из 45812 мужчин и 8 из 32896 женщин; %2= 0,0009, Р=0,98). ЗНС развивался у больных в возрасте от 19 до 66 лет (в среднем 32,37±2,9 лет). 11 из 19 больных (57,9% случаев) были в возрасте до 25 лет.

Осложнение появлялось наиболее часто при лечении нейролептиками с выраженной экстрапирамидной активностью. У 16 из 19 больных - на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с аминазином (84% случаев),

Таблица 2

Данные сравнительного эпидемиологического исследования

Показатель Клиническая психиатрическая больница №1 Клиническая психиатрическая больница № 4

Количество пролеченных больных 59750 78708

мужчин женщин 35905 23845 45812 32896

Количество больных ЗНС 14 19

мужчин женщин 6 8 11 8

Возраст в годах (М±ш) 36,2± 4,3 32,37±2,9

Частота развития ЗНС 0,023% 0,024%

Время с момента начала нейролептической терапии (дни) Длительность течения ЗНС (дни) Летальность 21,2± 2,7 9,7±1,6 21,4% 33,0 ±7,8 15,05+3,3 10,5% (*2=0,74; Р>0,1)

у 1 больного - на фоне лечения триседилом и у 1 больного - на фоне лечения трифтазином. Во всех случаях дозы препаратов не превышали средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала терапии нейролептиками от 3 до 154 дней (в среднем 33.0± 7,8 дней), у 13 из 19 больных (68,4% случаев) в течение первого месяца терапии. Длительность течения ЗНС составила в среднем 15,05 ± 3,3 дней.

Таким образом, данные сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в двух различных психиатрических больницах г. Москвы, существенно не различались. Исключение составили лишь цифры по летальности, которые в первой группе были в 2 раза выше, чем во второй ( соответственно 10,5% и 21,4%), хотя эти различия не носят статистически значимого характера (х 2=0,74; Р> 0,1).

Анализируя демографические характеристики больных с летальным исходом, можно отметить, что 3 из 5 были в возрасте старше 50 лет. В тоже время в группе больных, где ЗНС разрешился выздоровлением старше 50 лет было 5 из 28 больных (^2= 4,1; Р< 0,05). Таким образом, возраст старше 50 лет является одним из факторов риска развития летального исхода при ЗНС. Ретроспективный анализ лечения больных с летальным исходом ЗНС показал, что во всех случаях осложнение своевременно не диагностировалось и несмотря на появление гипертермии и мышечной ригидности больные на протяжении нескольких дней продолжали получать нейролептическую терапию, а интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию основных параметров гомеостаза, в должном объеме не проводилась. Ухудшение психического состояния этих больных рассматривалось как спонтанное обострение психоза с нарастанием кататонических расстройств, а не как следствие осложнения нейролептической терапии. Такая интерпретация динамики психического статуса больных явилась в 3 случаях основанием на продолжения нейролептической терапии, а 2 случаях даже ее усиления с добавлением мажептила. Последующая отмена нейролептиков и проведение интенсивной терапии при переводе больных в специализированное реанимационное отделение уже не могли предотвратить развитие летального исхода.

Сравнительная характеристика различных видов терапии представлена в таблице 3.

Как видно из полученных данных, наиболее эффективной оказалась комбинированная интенсивная инфузионная терапия в сочетании с дантроленом. В группе больных, получавших дантролен, средняя длительность течения ЗНС составила 6,9 ± 1,14 дней, а у больных контрольной группы, получавших только интенсивную инфузионную терапию 15,05 ± 3,2 дней (Р < 0,05; 1: = 2,23). Длительность течения ЗНС была также выше у больных, получавших интенсивную инфузионную терапию в сочетании с бромокриптином 12,4 ± 2,3 дней (Р> 0,05; I = 2,04). В группе больных, получавших дантролен, не отмечалось летальных исходов. В то же время в контрольной группе летальность составила 10,5 % (2 из 19 больных), а в группе, получавших бромокриптин, 10% (1 из 10 больных), что, в общем, соответствует летальности при ЗНС, цитируемой в литературе. При применении дантролена по сравнению с больными контрольной группы отмечалось статистически недостоверное снижение тяжести течения ЗНС с 2,2 ± 0,1 баллов (контрольная группа) до 1,8 ± 0,11 баллов (1 = 2,7; Р < 0,05). У больных, получавших бромокриптин, тяжесть течения была также ниже и составила 1,9 ± 0,12 баллов, хотя эти различия по сравнению с больными контрольной группы были не достоверны (1 = 1,92; Р > 0,05). Важно отметить, что при назначении дантролена удавалось избежать тяжелых инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторных органов и, в первую очередь, пневмонии, которая наиболее часто осложняют течение ЗНС и может явиться причиной летального исхода. У больных, получавших бромкриптин, и у больных контрольной группы осложнение в виде пневмонии наблюдалось соответственно в 20% и 21,05 % случаев.

Одновременно со снижением мышечного тонуса в течение первых суток с момента назначения дантролена отмечалась нормализация соматовегетативных показателей - уменьшение тахикардии (в среднем на 28,3 ±4,1 уд. в мин), снижение систолического артериального давления ( в

среднем на 18,2±1,8 мм рт. ст.) и снижение температуры тела ( в среднем на 0,8 ±0,02 С).

В группе, где применялся дантролен в комплексе с интенсивной инфузионной терапией отмечалась более быстрая редукция гипертермии и мышечной ригидности по сравнению с больными других терапевтических групп.

При назначении бромокриптина в дозе 15 мг в сутки наблюдался симптоматический эффект, проявлявшийся в течение первых суток с момента назначения препарата в уменьшении тахикардии (в среднем на 15,6±2,3 уд.в мин.), незначительном снижении систолического артериального давления (в среднем на 16,3+4,6 мм.рт,ст.)и гипертермии. Снижение температуры тела сразу после назначения бромокриптина происходило на 0,5 - 0,8°С (в среднем 0,7+0,01°С). Бромокриптин не оказывал никакого влияния на состояние мышечного тонуса и выраженность кататонического ступора. Ни в одном случае не наблюдалось критической редукции симптомов ЗНС после назначения бромокриптина, цитируемых в мировой литературе. У одного больного на фоне лечения бромокриптином отмечалась экзацербация психоза с развитием психомоторного возбуждения, что послужило причиной отмены препарата.

В таблице 4 представлены результаты изучения содержания биогенных аминов в плазме крови в динамике ЗНС.

Таблица 3

Сравнительная эффективность различных методов терапии ЗНС

Числ Летально Тяжесть Длительно Тяжелые

Вид о сть число течения сть осложнения

боль б-х (%) (баллы) течения в

терапии ных М±ш * ЗНС (дни)

1. Инфузион- Пневмония

ная терапия (контроль- 19 2(10,5) 2,2±0,1 15,05+3,2 -4 больных

ная группа) (21,05%) случаев

2. Икфузион- Пневмония

ная терапия + 10 1(10) 1,9±0,12 12,4±2,3 -2 больных;

бромокрип-тин (20% случаев)

3. Инфузион- 1,8±0,11 6,9±1,14

ная терапия + дантролен 10 0(0) P(U3)<0, 05 (t = 2,7) Р(1,3)>0, 05 (t = 1,92) Р(1,3)<0,05 0 = 2,23) Р(2,3)<0,1 (1 = 2,04) нет

* Тяжесть течения ЗНС оценивалась на основании суммарной оценки выраженности соматических нарушений, психопатологических расстройств и лабораторных сдвигов.

Рис.1

Изменение общего балла шкалы Симпсона -Ангуса у больных в различных терапевтических группах

1день 5 день 10 день

Т1 - инфузионная терапия (контрольная группа) Т2 - инфузионная терапия + бромокриптин ТЗ - инфузионная терапия + дантролен *Р< 0,01;** Р< 0,001 по сравнению с контролем

ЕЗТ1 ®Т2

атз

Рис. 2

Изменение температуры тела у больных в различных терапевтических группах

1день 5 день 10 день

Т1 - инфузионная терапия (контрольная группа) Т2 - инфузионная терапия + бромокриптин ТЗ - инфузионная терапия + дантролен * Р < 0,05 по сравнению с контролем

Как видно из представленных данных, концентрация предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина была значительно ниже в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией, соответственно 28,5 ± 35,82 мг/мл и 99,2 ± 132,5 мг/мл (Р = 0,023 по критерию Вилкоксона). Отмечена тенденция к увеличению содержания серотонина в острой стадии ЗНС по сравнению с ремиссией, соответственно 138,8 ± 150,3 нг/мл и 47,2 ± 64,9 нг/мл (Р = 0,078). Соотношение серотонин/3,4 диоксифенилаланин было значительно выше в остром периоде ЗНС, соответственно 95,2 ± 172,2 и 3,0 ± 7,3 (Р = 0,015). Уровень норадреналина был значительно выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Соотношение норадреналин/3,4 диоксифенилаланин было в 93 раза выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией, хотя эти различия не достигали статистической значимости и составили соответственно 149,2 ± 366,2 и 1,6 ± 4,1 (Р = 0,11) из-за значительного разброса данных в изучаемой выборке. Таким образом, в результате исследования было обнаружено значительное снижение концентрации предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина и повышение концентрации норадреналина в плазме крови, а так же значительное повышение соотношения серотонина/3,4-диоксифенилаланин в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Обнаруженное снижение содержания уровня 3,4-диоксифенилаланина подтверждают дофаминблокирующую теорию патогенеза ЗНС. В то же время значительное увеличение содержания серотонина в остром периоде ЗНС указывает на важную роль нарушения метаболизма этого нейромедиатора в развитии осложнения.

Таблица 4

Содержание биогенных аминов в плазме крови в динамике ЗНС

ы/ N Показатель Острая стадия ЗНС Ремиссия Р'

1. 3,4 - диоксифенилаланин (мг/мл) 28,5±35,82 99,2±132,5 Р=0,023

2. Серотонин (5-НТ) (нг/мл) 138,8±150,3 47,2±64,9 Р=0,078

3. Норадреналин (нг/мл) 217,4±345,5 46,4±87,5 Р=0,019

4. Соотношение серотонин/3,4-диоксифениланин 95,2±172,2 3,0+7,3 Р=0,015

5. Соотношение норадреналин/3,4-диоксифенилаланин 149,2+366,2 1,6±4,1 Р=0,11

* Р - оценивалась на основании методики Вилкоксона

ВЫВОДЫ

1. На основании сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования установлено, что ЗНС развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при использовании традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью, применяемых в средних терапевтических дозировках.

Смертность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4% случаев.

2. Прогноз исхода течения ЗНС зависит от своевременной диагностики осложнения, отмены нейролептиков и назначения интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза. Фактором риска летального исхода является возраст больных старше 50 лет.

3. Применение дантролена в комплексной терапии ЗНС приводит к более быстрой редукции гипертермии и мышечной ригидности, значительно уменьшает длительность течения осложнения, снижает риск развития летального исхода.

4. Бромокриптин обладает симптоматическим действием, уменьшая выраженность отдельных соматовегетативных проявлений ЗНС, препарат не оказывает существенного влияния на течение и исход осложнения.

5. В патогенезе ЗНС и развитии его основных клинических проявлений важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность.

В острой стадии ЗНС по сравнению с ремиссией отмечается статистически достоверное снижение концентрации предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина и увеличение концентрации норадреналина и серотонина в плазме крови.

Соотношение серотонина к 3, 4- диоксифенилаланину и норадреналина к 3,4- диоксифенилаланину в плазме крови также значительно выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией.

Практические рекомендации

1. Результаты исследования показали, что ЗНС является относительно редким осложнением антипсихотической терапии с высоким риском летального исхода и чаще развивается при использовании традиционных антипсихотиков с высокой экстрапирамидной активностью, особенно при комбинированном применении нескольких препаратов (полипрогмазии).

2. Ранняя диагностика осложнения может осуществляться на основании выявления основных симптомов осложнения в соответствии с разработанными оперативными критериями диагностики ЗНС по DSM-IY.

3. При подозрении на ЗНС необходима немедленная отмена антипсихотической терапии и назначение интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза.

4. Эффективность лечения ЗНС повышается, если наряду с интенсивной инфузионной терапией назначать миорелаксант дантролен, применение которого снижает тяжесть и длительность течения ЗНС и число летальных исходов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува A.A., Равилов P.C. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии.//Социальная и клиническая психиатрия. - 1997. - Вып.1. - С. 78-90.

2. Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов P.C., Спивак Б., Недува A.A. Варианты течения и дифференцированная терапия приступов эндогенных психозов после

перенесенного злокачественного нейролептического синдрома. // Социальная и клиническая психиатрия,- 1998.-Вып. 1 - С. 79- 83.

3. Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов P.C., Спивак Б. Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, терапия). // Психиатрия и психофармакотерапия -2000. - № 5.- С. 138-142.

4. Малин Д.И., Равилов P.C., Козырев В.В. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы коррекции. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001.- № 6. - С. ' 198-202.

5. Равилов P.C., Малин Д.И. Сравнительная эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома. // В кн. Новые достижения в терапии психических заболеваний (под. ред. проф. С.Н. Мосолова) - 2002.-С.521-527.

6. Spivak В., Malin D., Ravilov R., et al. Prospective évaluation of circulatory levels of catecholamines and serotonin in neuroleptic malignant syndrome. (Изучение концентрации катехоламинов и серотонина у больных злокачественным нейролептическим синдромом) // Acta. Psychitr. Scand. (Скандинавский журнал психиатрии )-2000. - V. 101. Р. 1-5.

7. Spivak В., Malin D., Ravilov R., et al. Frequensy of neuroleptic malignant syndrome in a large psychiatric hospital in Moscow (Частота развития злокачественного нейролептического синдрома на материале большой психиатрической больницы г. Москвы) // Eur. Psychiatry ( Европейский журнал психиатрии) - 2000. - V.15. Р.330-305.

8. Малин Д.И. Козырев В.Н., Равилов P.C., Козырев В.В. Эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома. // Российский психиатрический журнал - 2008. -№5.-С.75-81

Заказ Л"» 519. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность исследования

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (Caroff S., 1980; Levenson J.,(1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д. И., Костицын

H. В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до

I,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A., Munitz Н., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000).

Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007).

В соответствии с критериями DSM-IV клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным.

Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямым токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов — бромокриптина (McCarron М. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991 и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin В., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» — осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения.

Задачи исследования у

1. Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических «стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование).

2. Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС.

3. Изучение эффективности применения миорелаксанта периферического блокатора кальциевых каналов - дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

4. Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

5. Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина- 3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения.

Научная новизна результатов исследования

Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г.Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. Н.А.Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б.Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови - норадреналина, серотонина и предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений.

Практическая значимость результатов исследования

Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить летальность и возможность развития инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений.

Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. H.A. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии Факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%.

2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста D2 -дофаминовых рецепторов - бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов.

3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении.

Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на VII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК MP РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы

Результаты исследования показали, что ЗНС является относительно редким осложнением антипсихотической терапии с высоким риском летального исхода и чаще развивается при использовании традиционных антипсихотиков с высокой экстрапирамидной активностью, особенно при комбинированном применении нескольких препаратов (полипрогмазии).

Ранняя диагностика осложнения может осуществляться на основании выявления основных симптомов осложнения в соответствии с разработанными оперативными критериями диагностики ЗНС по ОБМ-ГУ.

При подозрении на ЗНС необходима немедленная отмена антипсихотической терапии и назначение интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза.

Эффективность лечения ЗНС повышается, если наряду с интенсивной инфузионной терапией назначать миорелаксант дантролен, применение которого снижает тяжесть и длительность течения ЗНС и число летальных исходов.

Практические рекомендации