Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ
Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование) - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование) - тема автореферата по медицине
Равилов, Ринат Сергеевич Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.18
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование)

На правах рукописи

00345В 1

Равилов Ринат Сергеевич

УДК 616.895.8-085

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.18 - «Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? 2 ЛЕК 2000

Москва-2009

003458115

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования Российском Университете Дружбы

Народов (РУДН)

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович

Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

доктор медицинских наук, Калинин Владимир Вениаминович (ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава»

Ведущая организация-

Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии

им. В.П. Сербского.

п I 11

Защита состоится <цл »"5?Х^-^Н/ 2009г в7г; часов на заседании

диссертационного Совет^/Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по

адресу: 115419, г. Москва, 1-й Донской проезд, д.43 корпус 5

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «О / » 008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева У .X

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (Caroff S., 1980; Levenson J., 1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д.И., Костицын Н.В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до 1,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A, Munitz Н., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000).

Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S. et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007).

В соответствии с критериями DSM-IY клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых

подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным.

Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямьм токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов -

бромокриптина (McCarron М. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991 и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin В., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» -осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения.

Задачи исследования

1. Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование).

2. Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС.

3. Изучение эффективности применения миорелаксанта периферического блокатора кальциевых каналов - дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

4. Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

5. Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина- 3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения. Научная новизна результатов исследования

Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г. Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. H.A. Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора

кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови - норадреналина, серотонина и предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений.

Практическая значимость результатов исследования

Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить летальность и возможность развития инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений.

Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. H.A. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии Факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%.

2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста 02 -дофаминовых рецепторов - бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов.

3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении.

Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на YII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК MP РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы (78 отечественных и 175 зарубежных источника), три клинические главы, заключение и выводы. Она иллюстрирована 10 таблицами, 2 графиками и 4 выписками из историй болезни и их клиническими разборами.

Характеристика клинического материала и методика исследования

Был изучен 51 больной ЗНС (24 параноидной шизофренией, 1 кататонической шизофренией и 26 шизоаффективным расстройством (по критерием МКБ -10), 29 мужчин и 22 женщин в возрасте от 16 до 66 лет (средний возраст 36, 96 ± 3,6лет). Из них 32 больных - собственное наблюдение и 19 больных по данным изучения архивных историй болезни. Лечение и обследование больных осуществлялось в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н. А. Алексеева г. Москвы.

На основании критериев диагностики ЗНС по DSM - IV были разработаны оперативные критерии для включения больных в исследование.

1. Лечение нейролептиками.

2. Гипертермия (> 37,5°С).

3. Мышечная ригидность (по крайней мере 12 баллов общей суммы подшкал мышечной ригидности [пункты № 2, 3,4, 5, 6, 7] по Шкале Симпсона-Ангуса).

4. Нарушения сознания (спутанное сознание, сопор, кома).

5. Тахикардия (> 100 ударов в минуту).

6. Повышенное (> 140/90 мм. ртутного столба) или лабильное артериальное давление (изменение по крайней мере на 20 мм. ртутного столба диастолического и систолического артериального давления в течение 24 часового периода).

Для включения больных в исследование было необходимо наличие всех 6 вышеперечисленных критериев, а также как минимум два следующих добавочных критерия:

1. учащение дыхания (> 20 дыхательных движений в минуту).

2. повышенное потоотделение или слюнотечение.

3. тремор (по крайней мере оценка 2 по шкале № 9 [Шкалы Симпсона-Ангуса]).

4. недержание мочи или кала.

5. лейкоцитоз (> 11000 клеток/мм).

Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные подвергались тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики, помимо общего и биохимического анализов крови, а также анализа мочи, в спорных случаях проводилось исследование спинномозговой жидкости, осуществлялся посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, проводилась рентгеноскопия и

рентгенография грудной клетки. С целью исключения объемного поражения ЦНС, особенно в спорных случаях, проводилось электроэнцефалографическое и М-ЭХО исследование, компьютерная томография.

Основными методами исследования являлись клинический с динамическим наблюдением за состоянием больных, биохимический и клинико-статистический.

Эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития ЗНС осуществлялось на протяжении пятилетнего периода времени с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 г. в Клинической психиатрической больнице № 1 им. H.A. Алексеева. Его результаты сравнивались с результатами ретроспективного эпидемиологического исследования. Оно было проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина г. Москвы за десятилетний период времени, с 1 января 1991 по 31 декабря 2000 г.

С целью изучения эффективности применения препаратов бромокриптин и дантролен в комплексной терапии ЗНС было изучено 2 группы больных по 10 человек в каждой, в возрасте от 16 до 56 лет (средний возраст 33,3 ± 3,8 лет), 11 мужчин и 9 женщин.

Клинико-демографические характеристики больных, получавших различную терапию, представлены, в таблице 1.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологии и исходной тяжести течения ЗНС. Первую группу составили больные (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст - 34,2 ± 2,8 лет), которым проводилась интенсивная инфузионная терапия в сочетании с бромокриптином, вторую группу -больные (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 32,4 ± 4,4 лет), которым одновременно с интенсивной инфузионной терапией назначали дантролен. Отбор больных проводился случайным образом по мере их поступления в реанимационное отделение, что обеспечивало рандомизацию исследования.

В качестве контрольной группы были использованы 19 больных ЗНС 11 мужчин и 8 женщин в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 32,37± 2,7 лет), которым проводилась только интенсивная инфузионная терапия.

Специфический агонист дофаминовых - Д2 - рецепторов -бромокриптин (парлодел) назначался в дозе 15 мг в сутки в три приема (по 5 мг 3 раза в день) внутрь.

Миорелаксант, блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечнополосатой мышечной ткани - дантролен назначался в дозе 80 мг в сутки в 4 приема (по 20 мг 4 раза в день) внутрь.

Лечение больных начиналось с немедленной отмены нейролептиков и назначения инфузионной терапии, направленной на коррекцию параметров гомеостаза, водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологическох свойств крови. Лечение проводилось по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Среднесуточный объем вводимой жидкости в зависимости от степени выраженности дегидратации мог колебаться от 2,5 до 6,5 литров в сутки. В схему терапии включались ноотропы (пирацетам до 5 -20 грамм в сутки), реланиум от 20 до 80 мг в сутки. Для купирования психомоторного возбуждения назначался гексенал до 1 грамма в сутки, оксибутират натрия до 10 грамм в сутки парентерально. При появлении симптомов, свидетельствующих об отеке мозга назначались диуретики -лазикс, маннитол, гипертонические растворы глюкозы. При присоединении инфекционно-воспалительных заболеваний, значительно утяжеляющих течение и прогноз ЗНС (пневмонии, цистита, пиелонефрита, тромбофлебита и др.), назначалась антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах. Оценка эффективности лечения и сравнительное изучение различных видов терапии проводилась по следующим параметрам:

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики больных в сравниваемых терапевтических группах

Дантролен + Бромокриптин Инфузионная

Показатель инфузионная + инфузионная терапия

терапия терапия

Количество больных (п=39) 10 10 19

Мужчин (п=22) 6 5 11

Женщин (п=17) 4 5 8

Возраст в годах от 17 до 52 от 16 до 57 лет от 19 до 64

от 17 до 66 лет лет 34,2±2,8 лет лет

(М+ш) 32,4±4,4 лет 32,37±2,9 л

ДИАГНОЗ:

Шизофрения параноидная 7 (36,8%) 4 (21,05%) 8 (42,1%)

(п=19)

Шизофрения гебефренная (п=1) 1 (100%) -(0%) - (0%)

Шизоаффективное расстройство

(п=19) 2 (10,5%) 6(31,6%) 11 (57,9%)

- исход течения ЗНС

- длительность течения ЗНС

- тяжесть течения ЗНС

Оценка тяжести течения ЗНС осуществлялась на основании глобальной оценки выраженности клинических проявлений и лабораторных сдвигов. Критериями диагностики ремиссии при ЗНС являлись:

1. нормализация температуры тела (ниже 36,9 ° С);

2. снижение мышечной ригидности.

3. прояснение сознания;

4. нормализация пульса (менее или равно 88 ударов в минуту) и стабилизация артериального давления;

Регистрация симптоматики осуществлялась в специально разработанной карте. Для оценки динамики психопатологических расстройств использовалась шкала краткой психиатрической оценки (BPRS). Для оценки выраженности экстрапирамидных расстройств и степени двигательных нарушений - шкала Симпсона-Ангуса. Для оценки выраженности соматовегетативных нарушений была разработана специальная шкала, в которой регистрировались основные симптомы ЗНС.

Изучение обмена биогенных аминов в динамике ЗНС было проведено у 12 больных (7 мужчин и 5 женщин), средний возраст которых составил 42,5 ± 13,7 лет. У 5 больных имела место параноидная шизофрения, у 7 больных -шизоаффективное расстройство по критерием МКБ-10. Средняя длительность основного заболевания составила 7,5 ± 1,6 лет. Больным проводилась интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию параметров гомеостаза при полной отмене нейролептиков. У них дважды в острый период ЗНС и после его купирования осуществлялся забор крови, в плазме которой методом высокоточной электрохимической хроматографии (HPLC - EDC) по методике (Shoupe R., Keife i.,1980) определяли содержание норадреналина и предшественника дофамина - 3, 4 диоксифенилаланила (Дофа). Содержание серотонина (5-НТ) определялась по методике (Tageri Р., et al., 1984). Биохимическая часть исследования проводилась совместно с

В. Spivak, R. Mester, A. Weizman ( Research Unit, Ness - Ziona Mental HealthCeter, Israel).

Статистическая обработка материала проводилась на основании общепринятых в медицине математических методов. Для оценки различи между средними величинами в характеристике тяжести и длительности течения ЗНС, выраженности отдельных клинических симптомов и лабораторных показателей был использован метод t-Стьюдента. Для сравнительной оценки частоты встречаемости различных признаков -критерий у2. Статистическая обработка данных по содержанию биогенных аминов в плазме крови в острой стадии ЗНС и в ремиссии проводились по методике Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эпидемиологическое исследование, проведенное на материале одной из крупнейших психиатрических больниц г. Москвы - Клинической психиатрической больнице № 1 им. H.A. Алексеева, показало, что развитие ЗНС наблюдается в год у 2-3 больных. За пять лет, за период с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 года развитие ЗНС имело место у 14 из 59750 больных (35905 мужчин и 23845 женщин), госпитализированных в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,023%. Летальный исход имел место у 3 из 14 больных (таблица 2). Следовательно, летальность при ЗНС составила 21,4%, что соответствует данным по летальности, цитируемым в мировой литературе.

ЗНС развивался у больных параноидной шизофренией и шизоаффектным расстройством (по критериям МКБ-10) у лиц обоего пола (6 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (59750 человек), поступивших на лечение, не обнаружено (соответственно 6 и 35905 мужчин и 8 и 23845 женщин; у 2 = 1,36; Р > 0,05). Возраст больных варьировал в диапазоне от 17 до 53 лет, средний возраст составил 36,2±4,3 лет. Осложнение развивалось при

лечении нейролептиками с выраженными общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью. Так у 11 из 14 больных ЗНС развился на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с другими препаратами (78,6%). У 2 больного ЗНС развился на фоне лечения мажептилом. Во всех случаях дозы препаратов были средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала нейролептической терапии от 7 до 42 дней (в среднем 21,2 ± 2,7 дней). Средняя длительность течения ЗНС составила 9,7 ±1,6 дней.

Полученные результаты были сопоставлены с данными ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина, на основе изучения данных архивных историй болезни за десятилетний период времени.

Из полученных данных видно, что за десятилетний период времени развитие ЗНС было отмечено у 19 из 78708 больных (45812 мужчин и 32896 женщин), поступивших на лечение в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,024%. Летальных исход имел место у 2 из 19 больных (10,5% случаев). ЗНС развивался также у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством ( по критериям МКБ- 10), у лиц обоего пола (11 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (78708), поступивших в стационар, обнаружено не было ( соответственно 11 из 45812 мужчин и 8 из 32896 женщин; %2= 0,0009, Р=0,98). ЗНС развивался у больных в возрасте от 19 до 66 лет (в среднем 32,37±2,9 лет). 11 из 19 больных (57,9% случаев) были в возрасте до 25 лет.

Осложнение появлялось наиболее часто при лечении нейролептиками с выраженной экстрапирамидной активностью. У 16 из 19 больных - на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с аминазином (84% случаев),

Таблица 2

Данные сравнительного эпидемиологического исследования

Показатель Клиническая психиатрическая больница №1 Клиническая психиатрическая больница № 4

Количество пролеченных больных 59750 78708

мужчин женщин 35905 23845 45812 32896

Количество больных ЗНС 14 19

мужчин женщин 6 8 11 8

Возраст в годах (М±ш) 36,2± 4,3 32,37±2,9

Частота развития ЗНС 0,023% 0,024%

Время с момента начала нейролептической терапии (дни) Длительность течения ЗНС (дни) Летальность 21,2± 2,7 9,7±1,6 21,4% 33,0 ±7,8 15,05+3,3 10,5% (*2=0,74; Р>0,1)

у 1 больного - на фоне лечения триседилом и у 1 больного - на фоне лечения трифтазином. Во всех случаях дозы препаратов не превышали средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала терапии нейролептиками от 3 до 154 дней (в среднем 33.0± 7,8 дней), у 13 из 19 больных (68,4% случаев) в течение первого месяца терапии. Длительность течения ЗНС составила в среднем 15,05 ± 3,3 дней.

Таким образом, данные сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в двух различных психиатрических больницах г. Москвы, существенно не различались. Исключение составили лишь цифры по летальности, которые в первой группе были в 2 раза выше, чем во второй ( соответственно 10,5% и 21,4%), хотя эти различия не носят статистически значимого характера (х 2=0,74; Р> 0,1).

Анализируя демографические характеристики больных с летальным исходом, можно отметить, что 3 из 5 были в возрасте старше 50 лет. В тоже время в группе больных, где ЗНС разрешился выздоровлением старше 50 лет было 5 из 28 больных (^2= 4,1; Р< 0,05). Таким образом, возраст старше 50 лет является одним из факторов риска развития летального исхода при ЗНС. Ретроспективный анализ лечения больных с летальным исходом ЗНС показал, что во всех случаях осложнение своевременно не диагностировалось и несмотря на появление гипертермии и мышечной ригидности больные на протяжении нескольких дней продолжали получать нейролептическую терапию, а интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию основных параметров гомеостаза, в должном объеме не проводилась. Ухудшение психического состояния этих больных рассматривалось как спонтанное обострение психоза с нарастанием кататонических расстройств, а не как следствие осложнения нейролептической терапии. Такая интерпретация динамики психического статуса больных явилась в 3 случаях основанием на продолжения нейролептической терапии, а 2 случаях даже ее усиления с добавлением мажептила. Последующая отмена нейролептиков и проведение интенсивной терапии при переводе больных в специализированное реанимационное отделение уже не могли предотвратить развитие летального исхода.

Сравнительная характеристика различных видов терапии представлена в таблице 3.

Как видно из полученных данных, наиболее эффективной оказалась комбинированная интенсивная инфузионная терапия в сочетании с дантроленом. В группе больных, получавших дантролен, средняя длительность течения ЗНС составила 6,9 ± 1,14 дней, а у больных контрольной группы, получавших только интенсивную инфузионную терапию 15,05 ± 3,2 дней (Р < 0,05; 1: = 2,23). Длительность течения ЗНС была также выше у больных, получавших интенсивную инфузионную терапию в сочетании с бромокриптином 12,4 ± 2,3 дней (Р> 0,05; I = 2,04). В группе больных, получавших дантролен, не отмечалось летальных исходов. В то же время в контрольной группе летальность составила 10,5 % (2 из 19 больных), а в группе, получавших бромокриптин, 10% (1 из 10 больных), что, в общем, соответствует летальности при ЗНС, цитируемой в литературе. При применении дантролена по сравнению с больными контрольной группы отмечалось статистически недостоверное снижение тяжести течения ЗНС с 2,2 ± 0,1 баллов (контрольная группа) до 1,8 ± 0,11 баллов (1 = 2,7; Р < 0,05). У больных, получавших бромокриптин, тяжесть течения была также ниже и составила 1,9 ± 0,12 баллов, хотя эти различия по сравнению с больными контрольной группы были не достоверны (1 = 1,92; Р > 0,05). Важно отметить, что при назначении дантролена удавалось избежать тяжелых инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторных органов и, в первую очередь, пневмонии, которая наиболее часто осложняют течение ЗНС и может явиться причиной летального исхода. У больных, получавших бромкриптин, и у больных контрольной группы осложнение в виде пневмонии наблюдалось соответственно в 20% и 21,05 % случаев.

Одновременно со снижением мышечного тонуса в течение первых суток с момента назначения дантролена отмечалась нормализация соматовегетативных показателей - уменьшение тахикардии (в среднем на 28,3 ±4,1 уд. в мин), снижение систолического артериального давления ( в

среднем на 18,2±1,8 мм рт. ст.) и снижение температуры тела ( в среднем на 0,8 ±0,02 С).

В группе, где применялся дантролен в комплексе с интенсивной инфузионной терапией отмечалась более быстрая редукция гипертермии и мышечной ригидности по сравнению с больными других терапевтических групп.

При назначении бромокриптина в дозе 15 мг в сутки наблюдался симптоматический эффект, проявлявшийся в течение первых суток с момента назначения препарата в уменьшении тахикардии (в среднем на 15,6±2,3 уд.в мин.), незначительном снижении систолического артериального давления (в среднем на 16,3+4,6 мм.рт,ст.)и гипертермии. Снижение температуры тела сразу после назначения бромокриптина происходило на 0,5 - 0,8°С (в среднем 0,7+0,01°С). Бромокриптин не оказывал никакого влияния на состояние мышечного тонуса и выраженность кататонического ступора. Ни в одном случае не наблюдалось критической редукции симптомов ЗНС после назначения бромокриптина, цитируемых в мировой литературе. У одного больного на фоне лечения бромокриптином отмечалась экзацербация психоза с развитием психомоторного возбуждения, что послужило причиной отмены препарата.

В таблице 4 представлены результаты изучения содержания биогенных аминов в плазме крови в динамике ЗНС.

Таблица 3

Сравнительная эффективность различных методов терапии ЗНС

Числ Летально Тяжесть Длительно Тяжелые

Вид о сть число течения сть осложнения

боль б-х (%) (баллы) течения в

терапии ных М±ш * ЗНС (дни)

1. Инфузион- Пневмония

ная терапия (контроль- 19 2(10,5) 2,2±0,1 15,05+3,2 -4 больных

ная группа) (21,05%) случаев

2. Икфузион- Пневмония

ная терапия + 10 1(10) 1,9±0,12 12,4±2,3 -2 больных;

бромокрип-тин (20% случаев)

3. Инфузион- 1,8±0,11 6,9±1,14

ная терапия + дантролен 10 0(0) P(U3)<0, 05 (t = 2,7) Р(1,3)>0, 05 (t = 1,92) Р(1,3)<0,05 0 = 2,23) Р(2,3)<0,1 (1 = 2,04) нет

* Тяжесть течения ЗНС оценивалась на основании суммарной оценки выраженности соматических нарушений, психопатологических расстройств и лабораторных сдвигов.

Рис.1

Изменение общего балла шкалы Симпсона -Ангуса у больных в различных терапевтических группах

1день 5 день 10 день

Т1 - инфузионная терапия (контрольная группа) Т2 - инфузионная терапия + бромокриптин ТЗ - инфузионная терапия + дантролен *Р< 0,01;** Р< 0,001 по сравнению с контролем

ЕЗТ1 ®Т2

атз

Рис. 2

Изменение температуры тела у больных в различных терапевтических группах

1день 5 день 10 день

Т1 - инфузионная терапия (контрольная группа) Т2 - инфузионная терапия + бромокриптин ТЗ - инфузионная терапия + дантролен * Р < 0,05 по сравнению с контролем

Как видно из представленных данных, концентрация предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина была значительно ниже в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией, соответственно 28,5 ± 35,82 мг/мл и 99,2 ± 132,5 мг/мл (Р = 0,023 по критерию Вилкоксона). Отмечена тенденция к увеличению содержания серотонина в острой стадии ЗНС по сравнению с ремиссией, соответственно 138,8 ± 150,3 нг/мл и 47,2 ± 64,9 нг/мл (Р = 0,078). Соотношение серотонин/3,4 диоксифенилаланин было значительно выше в остром периоде ЗНС, соответственно 95,2 ± 172,2 и 3,0 ± 7,3 (Р = 0,015). Уровень норадреналина был значительно выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Соотношение норадреналин/3,4 диоксифенилаланин было в 93 раза выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией, хотя эти различия не достигали статистической значимости и составили соответственно 149,2 ± 366,2 и 1,6 ± 4,1 (Р = 0,11) из-за значительного разброса данных в изучаемой выборке. Таким образом, в результате исследования было обнаружено значительное снижение концентрации предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина и повышение концентрации норадреналина в плазме крови, а так же значительное повышение соотношения серотонина/3,4-диоксифенилаланин в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Обнаруженное снижение содержания уровня 3,4-диоксифенилаланина подтверждают дофаминблокирующую теорию патогенеза ЗНС. В то же время значительное увеличение содержания серотонина в остром периоде ЗНС указывает на важную роль нарушения метаболизма этого нейромедиатора в развитии осложнения.

Таблица 4

Содержание биогенных аминов в плазме крови в динамике ЗНС

ы/ N Показатель Острая стадия ЗНС Ремиссия Р'

1. 3,4 - диоксифенилаланин (мг/мл) 28,5±35,82 99,2±132,5 Р=0,023

2. Серотонин (5-НТ) (нг/мл) 138,8±150,3 47,2±64,9 Р=0,078

3. Норадреналин (нг/мл) 217,4±345,5 46,4±87,5 Р=0,019

4. Соотношение серотонин/3,4-диоксифениланин 95,2±172,2 3,0+7,3 Р=0,015

5. Соотношение норадреналин/3,4-диоксифенилаланин 149,2+366,2 1,6±4,1 Р=0,11

* Р - оценивалась на основании методики Вилкоксона

ВЫВОДЫ

1. На основании сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования установлено, что ЗНС развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при использовании традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью, применяемых в средних терапевтических дозировках.

Смертность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4% случаев.

2. Прогноз исхода течения ЗНС зависит от своевременной диагностики осложнения, отмены нейролептиков и назначения интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза. Фактором риска летального исхода является возраст больных старше 50 лет.

3. Применение дантролена в комплексной терапии ЗНС приводит к более быстрой редукции гипертермии и мышечной ригидности, значительно уменьшает длительность течения осложнения, снижает риск развития летального исхода.

4. Бромокриптин обладает симптоматическим действием, уменьшая выраженность отдельных соматовегетативных проявлений ЗНС, препарат не оказывает существенного влияния на течение и исход осложнения.

5. В патогенезе ЗНС и развитии его основных клинических проявлений важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность.

В острой стадии ЗНС по сравнению с ремиссией отмечается статистически достоверное снижение концентрации предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина и увеличение концентрации норадреналина и серотонина в плазме крови.

Соотношение серотонина к 3, 4- диоксифенилаланину и норадреналина к 3,4- диоксифенилаланину в плазме крови также значительно выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией.

Практические рекомендации

1. Результаты исследования показали, что ЗНС является относительно редким осложнением антипсихотической терапии с высоким риском летального исхода и чаще развивается при использовании традиционных антипсихотиков с высокой экстрапирамидной активностью, особенно при комбинированном применении нескольких препаратов (полипрогмазии).

2. Ранняя диагностика осложнения может осуществляться на основании выявления основных симптомов осложнения в соответствии с разработанными оперативными критериями диагностики ЗНС по DSM-IY.

3. При подозрении на ЗНС необходима немедленная отмена антипсихотической терапии и назначение интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза.

4. Эффективность лечения ЗНС повышается, если наряду с интенсивной инфузионной терапией назначать миорелаксант дантролен, применение которого снижает тяжесть и длительность течения ЗНС и число летальных исходов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува A.A., Равилов P.C. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии.//Социальная и клиническая психиатрия. - 1997. - Вып.1. - С. 78-90.

2. Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов P.C., Спивак Б., Недува A.A. Варианты течения и дифференцированная терапия приступов эндогенных психозов после

перенесенного злокачественного нейролептического синдрома. // Социальная и клиническая психиатрия,- 1998.-Вып. 1 - С. 79- 83.

3. Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов P.C., Спивак Б. Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, терапия). // Психиатрия и психофармакотерапия -2000. - № 5.- С. 138-142.

4. Малин Д.И., Равилов P.C., Козырев В.В. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы коррекции. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001.- № 6. - С. ' 198-202.

5. Равилов P.C., Малин Д.И. Сравнительная эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома. // В кн. Новые достижения в терапии психических заболеваний (под. ред. проф. С.Н. Мосолова) - 2002.-С.521-527.

6. Spivak В., Malin D., Ravilov R., et al. Prospective évaluation of circulatory levels of catecholamines and serotonin in neuroleptic malignant syndrome. (Изучение концентрации катехоламинов и серотонина у больных злокачественным нейролептическим синдромом) // Acta. Psychitr. Scand. (Скандинавский журнал психиатрии )-2000. - V. 101. Р. 1-5.

7. Spivak В., Malin D., Ravilov R., et al. Frequensy of neuroleptic malignant syndrome in a large psychiatric hospital in Moscow (Частота развития злокачественного нейролептического синдрома на материале большой психиатрической больницы г. Москвы) // Eur. Psychiatry ( Европейский журнал психиатрии) - 2000. - V.15. Р.330-305.

8. Малин Д.И. Козырев В.Н., Равилов P.C., Козырев В.В. Эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома. // Российский психиатрический журнал - 2008. -№5.-С.75-81

Заказ Л"» 519. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

 
 

Оглавление диссертации Равилов, Ринат Сергеевич :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Побочные эффекты и осложнения нейролептической терапии. История вопроса и современное состояние проблемы.

1.2. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): летальность, частота развития, факторы риска, клиника диагностика и дифференциальная диагностика.

1.3. Концепции патогенеза ЗНС.

1.4. Современные подходы к лечению ЗНС.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ, ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА ЗНС (клинико-эпидемиологическое исследование).

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БРОМОКРИПТИНА И ДАНТРОЛЕНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗНС.

ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ БИОГЕННЫХ АМИНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ В ДИНАМИКЕ ЗНС.

 
 

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Равилов, Ринат Сергеевич, автореферат

Актуальность исследования

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (Caroff S., 1980; Levenson J.,(1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д. И., Костицын

H. В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до

I,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A., Munitz Н., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000).

Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007).

В соответствии с критериями DSM-IV клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным.

Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямым токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов — бромокриптина (McCarron М. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991 и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin В., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» — осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения.

Задачи исследования у

1. Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических «стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование).

2. Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС.

3. Изучение эффективности применения миорелаксанта периферического блокатора кальциевых каналов - дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

4. Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

5. Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина- 3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения.

Научная новизна результатов исследования

Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г.Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. Н.А.Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б.Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови - норадреналина, серотонина и предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений.

Практическая значимость результатов исследования

Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить летальность и возможность развития инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений.

Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. H.A. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии Факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%.

2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста D2 -дофаминовых рецепторов - бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов.

3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении.

Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на VII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК MP РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование)"

Результаты исследования показали, что ЗНС является относительно редким осложнением антипсихотической терапии с высоким риском летального исхода и чаще развивается при использовании традиционных антипсихотиков с высокой экстрапирамидной активностью, особенно при комбинированном применении нескольких препаратов (полипрогмазии).

Ранняя диагностика осложнения может осуществляться на основании выявления основных симптомов осложнения в соответствии с разработанными оперативными критериями диагностики ЗНС по ОБМ-ГУ.

При подозрении на ЗНС необходима немедленная отмена антипсихотической терапии и назначение интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза.

Эффективность лечения ЗНС повышается, если наряду с интенсивной инфузионной терапией назначать миорелаксант дантролен, применение которого снижает тяжесть и длительность течения ЗНС и число летальных исходов.

Практические рекомендации

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Равилов, Ринат Сергеевич

1. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. - М.: Медицина, 1981.-495 с.

2. Авруцкий Г. Я., Недува А. А., Хретинин Д. Ф. с соавт. Форсированный способ инсулинокоматозной терапии (Методика, особенности действия) // Журн. Невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1984. Вып. 9. - 1386-1391.

3. Авруцкий Г. Я., Цыганков Б. Д., Райский В. А., Еникеев И. Д. О терапевтических подходах к лечению фебрильной шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1985. -Вып. 1. -С. 101-106.

4. Авруцкий Г. Я., Райский В. А., Цыганков Б. Д. Клиника и течение злокачественного нейролептического синдрома (острой фебрильной нейролептической энцефалопатии) // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1987. - Т. 87, Вып. 9. - С. 1391-1396.

5. Авруцкий Г. Я., Райский В. А., Цыганков Б. Д. и др. Некоторые клинические и патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1988. - Вып. 4.-С. 100-105.

6. Анохина И. П., Морозов Г. В. О некоторых механизмах терапевтической эффективности гемосорбции при психических заболеваниях // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине. Харьков, 1982.-С. 7-8.

7. Бульман И. А., Браво О. С. Коррекция нарушений основных параметров гомеостаза у больных фебрильной кататонией // Проблемы неотложной психиатрии. М, 1985. - С. 22-24.

8. Бульман И. А., Самохин А. В., Цыганков Б. Д., Браво О. С. Применение плазмафереза в лечении больных с фебрильным течением приступов // Материалы 60-й научной сессии ЦНИПК. М., 1988.-С. 133-135.

9. Галант И.Б. Об истиной природе фебрильной шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1963. - Вып. 2. - С. 303305.

10. Гербер Э. А., Шишкина И. А. Гипертоксическая шизофрения с гипоталамическими нарушениями // Вопросы иммунопатологии нервно-психических заболеваний. М., 1968. - С. 375-385.

11. Горбунова Н. А., Дикий Н. П., Кольцов Е. В. Лечение кататонической формы шизофрении методом гемосорбции // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине. Харьков, 1982. - С. 37-38.

12. Гурович И. Я. О транзиторных обострениях, возникающих в процессе нейролептической терапии // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1970. - Вып. 6. - С. 919-925.

13. Гурович И. Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией: Дисс. докт. мед. наук. -М., 1971.

14. Гурович И. Я., Райский В. А. Клиника и терапия аллергических реакций, обусловленных психотропными средствами // Иммунология нервных и психических заболеваний. М., 1979. - С. 220-222.

15. Гурович И. Я., Райский В. А., Кузнецова В. Н. Паренхиматозно-некротические гепатиты как осложнение нейролептической терапии V Клин, медицина.-1971.-№ 5.-С. 83-87.

16. Еникеев И. Д. К вопросу о степени тяжести фебрильной шизофрении //Актуальные вопросы клиники, лечения и социальной реабилитации психически больных. 1982. - С. 65-68.

17. Еникеев И. Д. К вопросу о ранней диагностике фебрильной шизофрениии методах ее лечения // Материалы межобластной научно-практической конференции по экспериментальным состояниям в неврологии и психиатрии. Кострома, 1983. - С. 78-83.

18. Еникеев И. Д. Особенности терапии фебрильных приступов шизофрении в зависимости от динамики расстроенного сознания // Вопросы психофармакотерапии. М, 1984.-С. 90-93.

19. Еникеев И. Д. Клиника, ранняя диагностика и терапия фебрильных приступов шизофрении: Дисс. канд. мед. наук. М., 1985. - 182с.

20. Ермолина Л.А. Фебрильные состояния в течении приступообразно-прогредиентной шизофрении: Дисс. канд. мед. наук. М, 1971. -257с.

21. Ермолина Л. А. О некоторых вопросах патогнетической терапии фебрильной шизофрении // Новое в клинике, диагностике и лечении заболеваний внутренних органов. М, 1972. - С. 104-106.

22. Жислин С. Г. Фактор фазности и периодичности в лечении психозов при лечении нейролептиками // Журн. невропатол. и психиатр, им. Корсакова. 1963. -Т. 63, Вып. 1.-66-72.

23. Каламкарян А. А. Буллезные аминазиновые дерматиты // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1960. - Т. 60, Вып. 5.1. С. 593-594.

24. Картелищев А. В., Кекелидзе 3. И., Каплин Г. П. И др. «Критические» состояния в практике неотложной психиатрии // Тр. VII съезда невропатол. И психиатров Украины. Винница, 1984. - Ч. 2. - С. 113.

25. Кекелидзе 3. И., Левитэ О. И., Губерман А. С. и др. Случаи внезапной смерти при психофармакотерапии // Проблемы неотложной психиатрии. М, 1985.-С. 91-93.

26. Кекелидзе 3. И., Морковкин В. М. Цереброгенный шок // Проблемы невропатологии, психиатрии и наркологии: Материалы III республиканского съезда невропатологов, психиатров и наркологов Грузии. Тбилиси, 1987. -С. 719-723.

27. Кекелидзе 3. И., Чехонин В. П. Критические состояния в психиатрии. -М.,- 1997. -362с.

28. Кербиков О. В. Острая шизофрения. М.: Медгиз, 1949. - 177с.

29. Кожанов И. К. Некотоыре аспекты лечения гипертоксической шизофрении // Вопросы теоретической и клинической медицины. -М., 1977.-С. 102-104.

30. Комаров Б. Д., Лужников Е. А. Гемосорбция при неотложных состояниях // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине. Харьков, 1982.-С. 84-85.

31. Куценок Б. М., Золотницкий Р. Н. Клиника аллергических осложнений при лечении нейролептическими препаратами больных шизофренией с длительным течением заболевания // Вопросы иммунопатологии нервно-психических заболеваний. М., 1968.-С. 175-177.

32. Либерман Л. Н. О субфебрильной температуре в начальных стадиях шизофрении // Невропатология, психиатрия, психогигиена. 1936. -Т.5, Вып. 2.-С. 1797-1801.

33. Лужников Е. А., Чуркин Е. А., Горбунова Н. А., Костомарова Л. Г.

34. Опыт лечения шизофрении методом детоксикационной гемосорбции // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1980. - Т. 80, Вып. 1.-С. 103-107.

35. Малин Д. И., Костицын Н. В. Клиника и терапия эндогенных психозов, осложненных злокачественным нейролептическим синдромом. М, Спутник,-1996.- 166 с.

36. Малин Д. И. Клиника и терапия приступообразнотекущей шизофрении, осложненной злокачественным нейролептическим синдромом // Дисс. канд. мед. наук. М., 1989. - 185 с.

37. Малин Д. И. Нефармакогенные методы лечения и место плазмафереза в современной биологической терапии эндогенных психозов // Дисс. док. медицинских наук, М., 1994. - 283с.

38. Малин Д. И. Плазмаферез в психиатрии и наркологии. М., -Спутник. - 1997.-143с.

39. Морковкин В. М., Ромель T. X., Губерман А. С. Тяжелые осложнения при лечении психотропными средствами // Актуальные вопросы психиатрии. Таллин, 1984. - Т. 2. - С. 90-92.

40. Морозов Г. В. Неотложная помощь в психиатрии // Проблемы неотложной психиатрии. М., 1985. - С. 3-5.

41. Морозов Г. В., Морковкин В. М., Картиелищев А. В. и др. Клинико-биохимические основы детоксикационных методов лечения в психиатрии // Структурно-функциональные основы нервных и психических заболеваний. М. - 1983. - Т. 1. - С. 141-143.

42. Нечаев А. К. О некоторых факторах, влияющих на прогнозлекарственных осложнений, сопровождающихся буллезным дерматитом // Актуальные проблемы клиники, лечения и социальной реабилитации психически больных. М, 1982.-С. 196-198.

43. Никифоров Г. Н. К вопросу о токсикоаллергических осложнениях, возникающих при лечении нейролептиками // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1971. -Т. 71, Вып. 5. - С. 757-761.

44. Нисс А. И. Место нейрометаболических стимуляторов (церебропротекторов) в современной систематике психотропных средств и основные виды их клинической активности // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1984. - Вып. 5. - С. 750756.

45. Нисс А. И., Трубкович М. Я. О некоторых редко встречающихся побочных эффектах и осложнениях фармакотерапии // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1984. - С. 750-756.

46. Равкин И. Г., Голодец Р. Г., Самтер Н. Ф., Соколова-Левкович А. П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении их нейролептическими препаратами // Вопросы психофармакологии. М., 1967.-С. 47-61.

47. Райский В. А. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики и терапии фебрильной шизофрении // Вопросы психофармакотерапии. -М., 1984.-С. 87-90.

48. Райский В. А. Злокачественный нейролептический синдром: варианты, терапия и терапевтическая тактика // Проблемы неотложной психиатрии. -М, 1985.-С. 123-125.

49. Райский В. А., Романов Ю. Д. О некоторых вегетативных нарушениях при терапии нейролептическими средствами фенотиазинового ряда // Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. -М., 1968.-С. 105-107.

50. Ромасенко В. А. Гипертоксическая шизофрения. М.: Медицина, 1967.-240с.

51. Ромасенко В. А. К вопросу общности гипертоксической и острой шизофрении // Актуальные вопросы социальной психоневрологии и пограничных нервно-психических заболеваний. М., 1975.-С. 190195.

52. Ротштейн Г. А. Судорожная терапия шизофрении. М., 1941. - 95с.

53. Семенов С. Ф. К обоснованию нейроаллергической теории шизофрении // Вопросы психоневрологии. М., 1965.-С. 152-160.

54. Смулевич А. Б. Об оральных гиперкинезах при лечении аминазином //

55. Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1959. - Вып. 2. -С. 177-181.

56. Смулевич А. Б. О некоторых токсикоаллергических реакциях, связанных с применением аминазина // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1969. - Вып. 5. - С. 585-592.

57. Смулевич А. Б. Нервно-психические осложнения, возникающие при лечении больных шизофренией нейролептическими средствами: Дисс. канд. мед. наук. М., 1961.

58. Смулевич А. Б. О явлениях аллергии с буллезно-некротическими изменениями кожных органов, связанных с применением аминазина // Труды Московского НИИ психиатрии МЗ РСФСР. 1961. - Т. 27. - С. 196-200.

59. Счеснович Е. Д. Сравнительное изучение гипертоксических и токсико-аллергических состояний со смертельным исходом убольных шизофренией // Актуальные проблемы психиатрии. М., 1981.-С. 249-251.

60. Тарасов Г. К. О нейролептическом синдроме // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1958. - Вып. 2. - С. 234-237.

61. Титанов А. С. Фебрильная шизофрения. Вопросы клиники, патогенеза и лечения: Дисс. канд. мед. наук. М., 1960. - 443с.

62. Тиганов А. С. Фебрильная шизофрения: Клиника, патогенез, лечение. -М.: Медицина, 1982. С. 228.

63. Тиганов А. С, Орловская Д. Д. Патологическая анатомия и патогенез // Фебрильная шизофрения: Клиника, патогенез, лечение. М, 1982. -С. 77-108.

64. Упенице М. Я. К вопросу о ранней диагностике и лечении «Гипертоксической шизофрении» // Тезисы и материалы 1У-й Республиканской конференции невропатологов и психиатров Латвийской ССР. Рига, 1970. - С. 433-441.

65. Урбах М. Я. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. - 295с.

66. Успенская В. М. О лекарственных токсикоаллергических реакциях при лечении психических заболеваний // Клиника и механизмы патоморфозасоматогенных психических заболеваний. Свердловск, 1978. - С. 100-103.

67. Успенский Б. А., Южанов В. М. Об одной из причин смертельных исходов в процессе терапии психических заболеваний // Клиника и механизмы патоморфоза соматогенных психических заболеваний. -Свердловск, 1978. -С. 103-107.

68. Флейс Э. П. Нарушения двигательных функций при лечении нейролептическими средствами: Дисс. докт. мед. наук. М., 1969.

69. Цыганков Б. Д. Общий и дифференцированный терапевтический подход к лечению больных шизофренией с ургентнымиэндотоксическими состояниями // Вопросы психофармакотерапии. -М., 1984. -С. 81-87.

70. Цыганков Б. Д. Влияние злокачественного нейролептического синдрома на течение приступов шизофрении // Проблемы неотложной психиатрии. -М, 1985.-С. 167-170.

71. Цыганков Б. Д. Дифференцированные способы лечения фебрильных приступов шизофрении // Проблемы невропатологии, психиатрии и наркологии: Материалы III Республиканского съезда невропатологов, психиатров и наркологов Грузии. Тбилиси, 1987. - С. 692-695.

72. Цыганков Б. Д., Еникеев И. Д. Предупреждение летальных исходов у больных шизофренией с ургентными состояниями // Труды Y Всероссийского съезда невропатологов и психиатров. Иркутск, 1985.-Т. 3.-С. 364-366.

73. Цыганков Б. Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М, И. И.А. «Норма»-1997.-232с.

74. Шмарьян А. С. Гипертоксическая шизофрения и ее отношение к психозам инфекционно-аллергической природы // // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1961. - Т. 61, Вып. 8. -С. 1199-1224.

75. Юдин Т. И. Смертельные формы шизофрении // Советская психоневрология. 1939. - № 4-5. - С. 3-23.

76. Abbott P. J., Loizon L. A. Neuroleptic malignant syndrome // Brit. J. Psychiat. -1986.-V. 148, N I.-P. 47-51.

77. Addonizic G., Susman V., Roth S. Symptoms of neuroleptic malignant syn drome in 82 consecutive in-patients // Amer. J. Psychiat. 1986. - V. 143, N12.-P. 1585-1590.

78. Ainsworth P. A case of lethal catatonia in 14 year-old girl // Brit. J. Psychiat. 1987.-V. 150,NI.-P. 110-112.

79. Aizenberg G., Shaber A., Munitz H. The aftercare of the patient with the neuroleptic malignant syndrome // Brit. J. Psychiat. 1985. - V. 146, N I. -P. 317-318.

80. Alderman C, Lee P. Comment: Serotonin syndrome associated with combined sertralin-amitriptiline treatment // Am. Pharmacother. 1996. -V. 30, - P.1499-1500.

81. Allan R. N., White H. D. Side effects of parenteral long-acting phenothiazines // Brit. Med. J. 1972. - V. 1. - P. 221-222.

82. American Psychiatrie Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, D. C. American Psychiatric Assotiation.-1994.

83. Ames D., Wirshing W. Ecstasy, the serotonine syndrome, and neuroleptic malignant syndrome a possible Link? // JAMA. - 1993. - Vol. 267. - P. 869.

84. Amdurski S., Radwan, Levi M. et al. A therapeutic trial of amantadine in haloperidol-induced neyroleptic malignant syndrome // Cur. Ther. Res. 1983.-V. 33.-225-229.

85. Ayd F. Fatal hyperpyrexia during chlorpromazine therapy // J. clin. Psycho path. 1956.-V. 17, N2.-P. 189-192.

86. Beasley C. et al. Possible monoamine oxidase inhibitor-serotonin uptake in hibitor interaction: Fluoxetine clinical date and preclinical findings // J. Clin.Psychopharmacol. 1993. - V. 13. - P. 312-320.

87. Benazzi F. Serotonin syndrome with moclobemide-fluoxetine combination // Pharmacopsychiatry. 1996. - V. 29. - P. 162.

88. Bernstein R. A. Malignant neuroleptic syndrome: An atypical case // Psychosomatics. 1979. - V. 20, N 12. - P. 840-846.

89. Birkhimer L. J., De Vane C. L. The neuroleptic malignant syndrome: Presentation and treatment // Drug. Intell. Clin. Pharm. 1984. - V. 18, N 6.-P. 462-465.

90. Bodner R. et al. Serotonin syndrome // Neyrology. 1995. - V. 45. - P. 219-223.

91. Bourgois M, Tignol J., Neury P. Syndromes malins ou morts subites au coursdes traitements par meuroleptiques simples et retard // Ann. med.-psychol. 1971.-V. 129, N5.-P. 729-746.

92. Bromocriptine mesylate in American Hospital Formulary Service. New York: Amer. Soc. Hosp. Pharmacists, 1984.

93. Buckley P., Hutchinson M. Neuroleptic malignant syndrome // J. Neyrol. Neyrolurg. Psychiatry. 1995. -V. 58. -P. 271-273.

94. Burke R. E., Fahn S., Weinberg H. et al. Neuroleptic malignant syndrome caused by dopamine-depleting drags in a patient with Huntington disease // Neyrology. 1981.-V. 31,N8.-P. 1022-1025.

95. Caroff S. N. The neuroleptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiat. -1980.-V. 41, N3.-P. 79-83.

96. Caroff S., Rosenverg H., Gerber J. C. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia // Lancet. 1983. - V. 29, N 1. - P. 244.

97. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignant syndrome // Psychopharmacol. Bull-1988.-V. 24.-P. 25-29.

98. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignant syndrome // Medical Clinics of

99. North America. 1993. - V. 77. - P. 185-202.

100. Caroff S., Mann S., Lazarus A. et al. Neuroliptic malignant syndrome: Di agnostic issues // Psychiatric Annals. -1991. V. 21. - P. 130-147.

101. Catatonic behaviour, viral encephalopathy, and death: The problem of fatal catatonia / H. Perm, J. Facy. L. Lapham, N. Mandel // Arch. Gen. Psychiat. 1972. - V. 27, N 6. - P. 758-763.

102. Childers R. T. Four deaths associated with chlorpromazine // Am. J. Psychiat 1962. - V. 119, N 4. - P. 374-375.

103. Clough C G. Neuroleptic malignant syndrome // Brit. J. Psychiat. 1983. -V. 287. -P. 128-129.

104. Coplan J., Gorman J. Detectable levels of fluoxetine metavolites after dis-coutinuation: An unexpected serotonin syndrome // Am. J. Psychiatry. -1993.-V. 150.-P. 837.

105. Coons D. J., Hillman F. J., Marshall R. W. Treatment of NMS with dantrolene sodium: A case report // Amer. J. Psychiat. 1982. - V. 139, N 7. - P. 944-945.

106. Cope R. V., Gregg E. M. Neuroleptic malignant syndrome // Brit. Med. J. -1983. V. 286, N 6382. - P. 1938.

107. Cruz F. G., Thiagarajan D., Harney J. H. Neuroliptic malignant syndrome after haloperidol therapy // Sth. Med. J. 1983. - V. 76, N 5. - P. 684-686.

108. Cummins P. Netroleptic malignant syndrome // Brit. J. Psychiat. 1984. -V. 144, N5.-P. 556.

109. Davis J., Janicak P., Sakkas P. et al. Electroconvulsive therapy in the treat ment of the neuroleptic malignant syndrome // Convulsive Therapy. -1991.-V. 7.-P. 111-120.

110. Delacour J. L., Daoudal P., Chapoutot J. L., Rocq B. Traitement du syn drome maline des neuroleptiques par le dantrolene // Nouv. Presse Med. -1981. V. 28, N 10. - P. 3572-3573.

111. Delay J., Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes // Handbookof clinical neurology. New York, 1968. - Vol. 6. - P. 248-266.

112. Delay J., Deniker P. Methodes chimiotherapeutiques en psychiatric Paris, 1961.

113. Delay J., Deniker P., Harl S. Utilisation en therapeutique-psychiatrique d'action centrale (4560 R. P.) // Ann. med.-psychol. 1952. - Vol. 110, N 2.-P. 112-131.

114. Delay J., Pichc P., Lemperiere T. et al. A non-phenothiazine and non-reserpine major neuroleptic, haloperidol, in the treatment of psychoses // Ann.med.-psychol. 1960. -Vol. 118,N1.-P. 145-152.

115. Delay F., Pichot P., Lemperiere T., Bailly R. L'emploi des butyrophenones en psychiatrie: Etude statistique et psychometrique // Symp. Int. Sul. Haloperidol e triperidol. Milano, 1963. - P. 305-319.

116. Denber H. Discussion of extrapyramidal side effects // Psychopharmacology Service Center Bulletin. 1965. - Vol. 3, N 2. - P. 19-23.

117. Deng M., Chen G., Phillips M. Neuroliptic malignaunt syndrome in 12 of 9792 Chinese inpatients exposed to neuroleptics: A prospective Study // Am. J. Psychiatry. 1990. - Vol. 147. - P. 1149-1155.

118. Denber H. Some aspects of chlorpromazine treatment with reference to problem of depression // Dis. Nerv.Syst. 1957. - Vol. 18, N 1. - P. 35-36.

119. De Reuck J. Van Aken J., Van Landegem W. et al. Positron emission tomographic studies of changes in cerebral blood flow and oxygen metabolism in neuroliptic malignant syndrome // Eur. Neurol. 1991. -Vol. 31.-P. 1-6.

120. Deschamps A. Hibernation artificielle en psychiatrie // Press. Med. Ann. -1952. Vol. 60, N 43. - P. 944-946.

121. Destee A., Montagne B., Rousseaux M. et al. Incidents et assidents des neuroleptiques (110 hospitalisations en neurologie) // Lille Med. 1980. -V. 25, N6.-P. 291-295.

122. Destee A., Petit H., Warot M. Le syndrome malin des neuroleptiques // Nouv. Presse Med.-1981.-Vol. 24, Nl.-P. 178.

123. Deusche G., Oepen G., Hermle L. et al. Neuroleptic malignaut syndrome: observations on altered cousciousness // Pgaunacopsychiat. 1987. - Vol. 20.-P. 168-170.

124. Dhib-Jalbut S., Hesselbrock R., Mouradian M. M., Means E. D. Bromocriptine treatment of neuroleptic malignant syndrome // J. clin.Psychiat. 1987. - Vol. 48, N2.-P. 69-73.

125. Dhib-Jalbut S., Hesselbrock R., Brott T. et al. Treatment of the neuroleptic malignant syndrome with bromocriptine // JAMA 1983. - Vol. 250. - P. 484-485.

126. Dumont A., Miujat M., Blanc L., Vignon R. Le syndrome malin aux neuroleptiques: A propos de trois observations // Ann. Anesthesiol. Fr. -1978. Vol.19.-P. 777-782.

127. Eiser A. F., Neff M. S., Stitkin R. F. Acute myoglobinurie renal failure: A consequence of the neuroleptic malignant syndrome // Arch. Intern. Med. -1982.-Vol. 142.-P. 601-603.

128. Elliot R. N., Senrut A. H., Marra 1.1. Fatal acute aseptic necrosis of the liver associated with chlorpromazine // Amer. J. Psychiat. 1956. - Vol. 112,N 11.-P. 940.

129. Feibel J. H., Schiffer R. B. Sympatho-adreno-medullary hyperactivity in the neuroleptic malignant syndrome // Amer. J. Psychiat. 1981. - Vol. 138, N 8. - P. 1115-1116.

130. Feighner J. et al. Adverse consequence of fluoxetine MAOI combination therapy//J. Clin. Psychiatry. - 1990. - Vol. 51. - P. 222-225.

131. Figa-Talamanca L., Gualand C, DiMeol J. et al. Hyperthermia after discon tinuance of levodopa and bromocriptine therapy: Inpaired dopamine receptors a possible cause // Neurology. - 1985. - Vol. 35, N 2. - P. 258261.

132. Fischer P. Serotonine syndrome in the elderly ofter autidepressive monotherapy // J. Clin. Psychopharmacol. 1995. - Vol. 15. - P. 440-442.

133. Freyhau F. Psychomotility and parkinsonism in treatment with neuroleptic drugs // Arch. Neurol. Psychiat. (Chicago). 1957. - Vol. 78, N 5. - P. 465471.

134. Fricchione G. L. Neuroleptic catatonia and its relashionship to psychogenic catatonia // Biol. Psychiat. 1985. - Vol. 20, N 3. - P. 304-313.

135. Frye P. E., Pariser S. E., Kim M. H., O'Shaughnessy B. W. Bromocriptine associated with symptom exacerbation during neuroliptic treatment of schizoaffective schizophrenia // J. Clin. Psychiat. 1982. - Vol. 65, N 6. -P. 252-253.

136. Gallant E. M., Ahern C. P. Malignant hyperthermia: response of skeletal muscles to general anesthetics // Mayc. Clin. Proc. 1983. - Vol. 58. - P. 758-763.

137. Garbis G., Muller C La catatonic dite "pemicience" // Encephale. 1983. -Vol. 9, N4.-P. 365-385.

138. Gelenberg A., Bellinghausen B., Wojcik J. et al. Patients with neuroliptic malignant syndrome histories: What happens when they are rehospitalized? // J.Clin. Psychiatry. 1989. -Vol. 50. -P. 178-180.

139. Gelenberg A. J., Mandel H. P. Catatonic reaction to high-potency neuroleptic drugs // Arch. gen. Psychiat. 1977. - Vol. 38, N 8. - P. 947950.

140. Gelenberg et al. A prospective study of neuroleptic malignant syndrome in a short-term psychiatric hospital // Am. J. Psychiat. 1988. - Vol. 145. - P. 517-518.

141. Geller B., Grey anus D. F. Haloperidol-induced comatose state with hyperthermic and rigidity in adolescence: Two case reports with literature review //J. Clin. Psychiat. 1979. - Vol. 40, N 2. - P. 102-104.

142. Gertz H., Schmidt L. Low melanin content of substantia nigra in a case ofneuroliptic malignant syndrome // Pharmacopsychiat. 1991. - Vol. 24. -P. 93-95.

143. Goekoop J. G., Carbaat P. A. Treatment of neuroleptic malignant syndrome with dantrolene // Lancet. 1982. - Vol. 2. - P. 49-50.

144. Granato J. E., Stern B. J., Ringel F. et al. Neuroleptic malignant syndrome: Successful treatment with dantrolene and bromocriptine // Ann. Neurol. -1983.-Vol. 14, N7.-P. 89-90.

145. Greenblatt D. S., Greenblatt G. R. Chlorpromazine and hyperpyrexia // Clin. Pediatr. 1973. - Vol. 12, N 8. - P. 504-505.

146. Greenblatt D. S., Gross P., Harris J., Richard I. et al. Fatal hypnotic with drawal // J. Clin. Psychiat. 1978. - Vol. 39, N 8. - P. 673674.

147. Gmngaus L., Soncovici S., Rimon R. Neuroliptic malignant syndrome due to depot fluphenazine // J. Clin. Psychiat. 1979. - Vol. 40, N 2. - P. 99102.

148. Gurrera R., Chang S., Romero J. A comparison of diagnostic criteria for neuroliptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiatry. 1991. - Vol. 24. -P. 93-95.

149. Guze B. H., Baxter L. P. Neuroliptic malignant syndrome // N. Engl. J. Med. -1985.-Vol. 313.-P. 163-166.

150. Haberman M. L. Malignant hyperthermia: An allergic reaction to thioridazine therapy // Arch. Intern. Med. 1978. - Vol. 138. - P. 800-801.

151. Haggerty J. J., Bentsen M., Gillette G. M. Neuroliptic malignant syndrome superimposed on tardive dyskinesia // Brit. J. Psychiat. 1987. - Vol. 150, Nl.-P. 104-105.

152. Harach H. H. Neuroleptic malignant syndrome: Physiological and laboratory findings in series of nine cases // J. Clin. Psychiat. 1978. - Vol. 39,N8.-P. 658-661.

153. Hashimoto F., Shermann C R., Jeffery W. H. Neuroleptic malignant syn drome and dopaminergic blockade // Arch. Intern. Med. 1984. - V. 144.1. P. 629-630.

154. Helmechen H. Delirante Ablanfe unter psychiatrischer Pharmakotherapie // Arch. Psychiat. Neurol. 1961. - V. 202. -P. 395-411.

155. Henderson V., Naylor D., Wooten G. F. The neuroleptic malignant syn drome a unique case report and hypothesis of pathogenesis // Neurology. -I980.-Vol. 30, N4.-P. 395.

156. Henderson V. W., Wooten C. F. Neuroleptic malignant syndrome: A patho genie role for dopamine receptor blockade? // Neurology. 1981. - Vol. 31, N2.-P. 123-137.

157. Hermesh H., Aizenberg D., Weizman A. A successful electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome // Acts psychiat. Scand. -1987. Vol. 75, N3.-P. 287-289.

158. Hermesh H., Aizenberg D., Lapidot M. Risk of malignant hyperthermia among patients with neuroleptic malignant syndrome and their families // Am. J. Psychiat.-1988.-Vol. 145.-P. 1431-1434.

159. Hermesh H., Aizenberg D., Weizman A. et al. Risk for definite neuroleptic malignant syndrome: a prospective study in 233 consecutive inpatients // Br. J. Psychiat. 1992. - Vol. 161. - P. 254-257.

160. Hollister L. Allergy to chlorpromazine manifested jaundice // Amer. J. Med. 1957. - Vol. 23. - P. 870-879.

161. Horn E., Lach B., Lapierre Y. Et al. Hypotalamic malignant syndrome // Am. J. Psychiat. 1988. - Vol. 145. - P. 617-620.

162. Hunghes J. R. ECT during and after neuroleptic malignant syndrome: case report // J. Clin. Psychiat. 1986. - Vol. 47, N 1. - P. 42-43.

163. Idupuganti S. Questions about dantrolene for NMS // Am. J. Psychiat. -1983 .-Vol. 140, N l.-P. 137-138.

164. Ingraham M. R., Joo C J., Tovin K. The neuroleptic malignant syndrome: a case report// Int. J. Psychiat. 1982. - Vol. 12, N 1. - P. 43-47.

165. Jessee S. S., Anderson G. F. ECT in the neuroleptic malignant syndrome:case report // J. Clin. Psychiat. 1983. - Vol. 44, N 5. - P. 186-188.

166. Johnson G. C, Santos A. B. More on ECT and malignant hyperthermia // Am. J. Psychiat. 1983. - Vol. 140, N 2. - P. 266-267.

167. Kaminski C, Robbins R. Sertraline intoxication in a child // Ann. Emerg. Med. 1994. - Vol. 23. - P. 1371-1374.

168. Keck P. T., Pope H. G., McElroy S. Frequency and presentation of neuro-liptic malignant syndrome: A prospective study // Am. J. Psychiat. 1987. -Vol. 144, N10.-P. 1344-1346.

169. Keck P., Pope H., Cohen B. et al. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. - Vol. 46. - P. 914-918.

170. Keck P., Pope H. G., McElroy S. Declining frequency of neuroleptic malig nant syndrome in a hospital population // Am. J. Psychiat. 1991. - Vol. 148. - P. 880-882.

171. Keck P., McElroy S. S., Pole H. Neuroliptic malignant syndrome // Curr. Ppinion Psychiatry. 1991. - Vol. 4. - P. 34-37.

172. Keltner N., Harris P. Serotonin syndrome. A case of fatal SSRI/MADI interaction // Persp. Psychiat. Care. 1994. - Vol. 30. - P. 26-31.

173. Khan A., Jaffe J. H., Nelson W. H., Vorrison B. Resolution of neruoleptic malignant syndrome with dantrolene sodium // J. Clin. Psychiat. 1985. -Vol. 46, N 6. - P. 244-246.

174. Kick H. Fieberzustande unter Psychopharmakotherapie: Differentialtypo-logic und Diagnostik // Psychogharmakotherapie. 1981. - V. 14, N 1. - P. 18-20.

175. Kick H. Die Katatone Hyperthermic: Beitrag zur klinischen Typologic Hyperthermieformen // Nervenarzt. 1981. - Bd. 52, N 1. - S. 51-53.

176. Kinross-Wright V. Chlorpromazine treatment of mental disorders // Am. J. Psychiat. 1955. - Vol. 111. - P. 907-912.

177. Kleinknecht D., Parent A., Blot P. et al. Rhabdomyclyses avec insufficance renal aigui et syndrome malin des neuroliptiques // Ann. Med. Int. 1982.-Vol. 133, N8.-P. 549-552.

178. Konig F. et al. Depressiver Stupor-malignes neuroleptisches Syndrome -Serotonin-syndrom. Ein kasuistischer Beitrag zu einer schwierigen Differentiaediagnose //Nervenarzt. 1996. - Vol. 67. - P. 407-412.

179. Kurlan R., Hamill R., Shoulson I. Neuroleptic malignant syndrome // Clin. Neuropgaumacol. 1984. - Vol. 7, N 2. - P. 109-120.

180. Labhardt F. Die Lafrgactiltherapie bei Schizophrenien und anderen psychotischen Zustanden // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat. 1954. - Bd. 73, N1-2. -S. 338-345.

181. Labhardt F. Techik, Nebeuerscheinungen und Komplikationen der Largac-tiltherapie // Largactil Symp., Basel, 28 nov. 1953. Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat. - 1953. - Bd. 73, N 1-2. - S. 309-338.

182. Lane R., Fishier//J. of Serotonin. Research- 1995, N 3. -P. 171 -180.

183. Lappin R., Auchincloss E. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine // New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 1021-1022.

184. Laskowska D., Kucrynska E., Limny S. Stany splataniowei zamroczeniowo-majaczeniowe jako powiklanil leczenia chloropromazyna //Neurol. Neurochir. Psychiat. Pol. 1963. - Vol. 13, N 5. - P. 667-673.

185. Lazarus A. Treatment of neuroleptic malignant syndrome with electroconvulsive therapy // J. nerv. Ment. Dis. 1986. - Vol. 174, N 1. - P. 47-49.

186. Lazarus A., Mann S., Caroff S. The neuroleptic malignant syndrome and related conditions // Washington, D. C / American. Psychiatric. Press Inc. -1989.

187. Lenzi A., Raffaelli D. Serotonin syndrome like symptoms in a patient with obsesive-compulsive disorder, following inappropriate: increase in fluvozamine. - 1993. - Vol. 26. - P. 100-101.

188. Levenson J. L. The neuroleptic malignant syndrome // Am. J. Psychiat. -1985.-Vol. 142, N10.-P. 1137-1145.

189. Lew T. Y., Tollefson G. Chlorpromazine-induced neuroleptic malignant syndrome and its response to diazepam // Biol. Psychiat. 1983. - Vol. 18. -P. 1441-1446.

190. Mann S. C, Caroff S. V., Bleier H. R. et al. Lethal catatonia // Am. J. Psy chiat. 1986. -Vol. 143,N11.-P. 1374-1381.

191. Mann S., Caroff S., Bleier H. et al. Electroconvulsive therapy of the lethal catatonia syndrome: Case report and review // Convulsive Therapy. 1990. - Vol. 6.-P. 239-247.

192. Mann S.5 Caroff S., Lazarus F. Pathogenesis of neruoleptic malignant syn drome // Psychiatrie Annals. 1991. - Vol. 21. - P. 175-180.

193. Mathew N., Tietjen G., Lucker R. Serotonine syndrome complicating mi graine pharmacotherapy // Cephalalgia. 1996. - Vol. 15. - P. 323-327.

194. May D. C, Morris S. W., Stewart R. M. et al. Neuroleptic malignant syn drome: response to dantrolen sodium // Ann. Intern. Med. 1983. - Vol. 98, N 2.-P. 183-184.

195. May R. H. Catatonic-like states following phenothiazine therapy // Am. J. Psychiat. 1959. - Vol. 115, N 12. - P. 1119-1120.

196. McAllister R. G. Fever, tachycardia, and hypertension with acute catatonic schizophrenia // Arch. Intern. Med. 1978. - Vol. 138. - P. 1154-1156.

197. McCarron M. M., Boettger M. L., Peck J. J. A case of neuroleptic malignant syndrome successfully treated with amantadine // J. Clin. Psychiat.-1982.-Vol. 43, N 9.-P. 381-382.

198. Meltzer H. Y., Fang V. S. The effect of neuroleptics on serum prolactin in schizophrenic pftients // Arch. gen. Psychiat. 1976. - Vol. 33, N 3. - P. 279-281.

199. Miller F. et al. Disseminated intravascular coagulation and acute myoglovinurie renal tailure a consequence of the serotonergic syndrome // J. Clin. Psychopharmacol. 1991. - Vol. 11. - P. 277-279.

200. Morris H. H., McCormick W. F., Reinarz J. A. Neuroleptic malignant syndrome 11 Arch. Neurol. 1980. - Vol. 37. - P. 462-463.

201. Muller P. S., Vester J. W., Fermaglich J. Neuroleptic malignant syndrome: Successful treatment with bromocriptine // JAMA. 1983. - Vol. 249, N 1. -P. 386-388.

202. Mueller P. S. Neuroleptic malignant syndrome // Psychosomatics. 1985. -Vol. 26,N8.-P. 654-662.

203. Neppe V. M. The meuroleptic malignant syndrome // S. Air. Med. J. -1984. -Vol. 65, N3.-P. 523-525.

204. Neuvonen P. et al. Five fatal cases of serotonine syndrom after moclobe-mide-citalopramin overdoses // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1419.

205. Nisijima K., Ishiguro T. Neuroleptic malignant syndrome: A study of CSF monoamine metabolism // Biol. Psychiatry. 1990. - Vol. 27. - P. 280-288.

206. Nijhawan P., Katz G., Winter S. Psychiatric illness and the serotonin syn drome: An emerging to intensive care unit admission // Crit. Care Med. -1996. -Vol. 24.-P. 1086-1089.

207. Oppenheim G. Mutism and hyperthermia in a patient treated with neuroleptics // Med. J. Austr. 1973. - N 4. - P. 228-229.

208. Pope H. G., Cole J. O., Choras P. T., Fulwiler G. E. Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and lithium // J. nerv. ment. Dis. -1986. Vol. 174, N8.-P. 493-495.

209. Pope H. G., Keck P. E., McElroy S. Frequency and presentation of neuro leptic malignant syndrome in large psychiatric hospital // Am. J. Psychiat. 1986.-Vol. 143, N10.-P. 1227-1233.

210. Pope H. G., Aizley H., Keck P. et al. Neuroleptic malignant syndrome: long-term follow-up of 20 cases //J. Clin. Psychiat. 1991. -Vol. 52. -P. 208-212.

211. Powers P., Scott D., Waziri R. Hyperpyrexia in catatonic states // Des. Nerv.Syst. 1976. -Vol. 37. -P. 359-361.

212. Regestein Q. R., Alpert J. S., Rech P. Sudden catatonic stupor with disasrous outcome // JAMA. 1977. - Vol. 238, N 7. - P. 618-620.

213. Renfordt E., Wardin B. Elektrokrampf- und Dantrolen-Behandlung einer akuten febrilen Katatonie: Ein kasuistischer Beitrag // Nervenarzt. 1985. -Bd. 56.N3.-S. 153-156.

214. Rivera J. et al. Neuroleptic malignant syndrome: amalysis of 9 cases // Med. Clin. (Bare). 1990. - Vol. 94. - P. 121-125.

215. Rosebush P., Stewart T. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome // Am. J. Psychiat. 1989. - Vol. 146. - P. 717-725.

216. Rosebush P., Stewart T., Mazurek M. The treatment of neuroleptic malig nant syndrome. Are dantrolene and bromocroptine useful adjuucts to supportive care? // Br. J. Psychiatry. 1991. - Vol. 159. - P. 709-712.

217. Sakkas P., Davis J., Janicak P. et al. Drug treatment of the neuroleptic ma lignant syndrome // Psychopharmacol. Bull. 1991. - Vol. 27. - P. 381384.

218. Sakkas P., Davis J., Hua J. et al. Pharmacotherapy of neuroleptic malignant syndrome // Psychiatric Annals. 1991.-Vol. 21.-P. 157-164.

219. Schlienger R., Shear N. Serotonine-Syndrom // DTSCH. Med. WSCHR. -1997.-Vol. 122.-P. 1495-1499.

220. Scarlett J. D., Zimmerman R., Berkovic S. F. Neuroleptic malignant syn drome // Aust. N. Z. J. Med. 1983. - Vol. 13, N 2. - P. 7073.

221. Scheidegger W. Katatone Todesfalle in der psychiatrischen klinik vin Zurich von 1900-1928 // Z. Neurol. Psychiat. 1929. - Bd. 120. - S. 587649.

222. Sekibuk M., Schachter D. A role for catecholamines in the pathogenesis of neurolepthic malignant syndrome // Can. J. Psychiatry. 1986. - Vol. 31. -P. 66 -69.

223. Schräder G., Wong C, Russell R. et al. The neuroleptic malignantsyndrome // Med. J. Austr. -1981. Vol. 2, N 10. - P. 494.

224. Sewell D., Jeste D. V. Distinguishing neuroleptic malignant syndrome (NMS) from NMS Like acute medical illnesses: A stady of 34 cases // J. Neuropsychiatry. - 1992. - Vol. 4. - P. 265-269.

225. Shalev A., Hermesh H., Aizengery D. et al. Neuroleptic malignant syndrome //N. Engl. J. Med. 1985. - Vol. 313. - P. 1292-1293.

226. Shalev A., Hermesh H., Munitz H. Mortality from neuroleptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiat. 1989. - Vol. 50. - P. 18-25.

227. Slalev A., Munitz H. The meuroleptic malignant syndrome: Agent and posy interaction // Acta psychiat. Scand. 1986. - Vol. 73, N 4. - P. 337347.

228. Shalev A., Hermesh H., Munitz H. The role of loading rate in neuroleptic malignant syndrome // Am. J. Psychiat 1986. - Vol. 143, N 8. -P. 1059.

229. Sheid K. F. Febrile Episoden bei schizophrenen Psychosen: Eine clinische und patholohische Studie. -Leipzig: Thieme, 1937.

230. Shoupe R., Keife J. Plasma catecholamines assayed convenieutly and rap idly by LCEC // Current Separations. 1980. - Vol. 3. - P. 1-30.

231. Shulman R. The Serotonine syndrome: A tabular guide. Canad. // J. Clin. Pharmacol. 1995. - Vol. 2. - P. 139-144.

232. Simpson G., Angus J. W. S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Pdychiat. Scand. 1970. - Vol. 45 (Suppl. 212). - P. 11-19.

233. Skop B. et al. The Serotonine syndrome associated with paroxetine, an overconnter cold remedy, and vascular desease // Amer. J. Emerg. Med. -1994. Vol. 12.-P. 642-644.

234. Sporer K. The Serotonine syndrome. Implicated drugs. Pathophysiology and management // Drug Saf. 1995. - Vol. 13. - P. 94-104.

235. Sternbach H. The Serotonine syndrome // Am. J. Psychiat. 1991. - Vol. 148.-P. 705-713.

236. Stauder K. H. Die todliche Katatonie // Arch. Psychiat. Nervenkr. 1934.1. Bd. 102.-S. 614-634.

237. Sternberg D. E. Neuroleptic malignant syndrome: the pendulum swings // Am. J. Psychiat. 1986.-Vol. 143, N 10.-P. 1273-1274.

238. Stoudemire A. The differential diagnosis of catatonic states // Psychosomatics. 1982. - Vol. 23, N 3. - P. 245-252.

239. Straw J., Keck P., CaroffS. Neuroleptic Malignant Syndrome//Am. J.Psychiatry 2007.- Vol. 164 (6) .- P. 870-876.

240. Stubner S. Rustenbeck E. Grohman R. et al. Severe and uncommon involuntary movement disorders due to psychotropic drugs // Pharmacopsychiatry. -2004. Vol.37. (suppll) - P. S54-S64.

241. Tollefson G. A case of neuroleptic malignant syndrome: in vitro muscle comparison with malignant hyperthermia // J. clin. Psychopharmacol. -1982. Vol. 2, N 8. - P. 266-270.

242. Torn M, Matsuda O., Makiguchi K. Et al. Neuroleptic malignant syndrome like state following a withdrawal of antiparkinsonian drugs // J. nerv. ment. Dis. 1981. - Vol. 163, N 5. - P. 324-327.

243. Utili R., Boitnott J. K., Zimmerman H. J. Dantrolene-associated hepatic in jury // Gastroenterology. 1977. - Vol. 72. - P. 610-616.

244. Verhoeven W., Ebderson A., Westenberg H. G. Neuroleptic malignant syndrome: Successful treatment weth bromocriptine // Biol. Psychiat. -1985.-Vol. 20, N 6. P. 680-684.

245. Weinberger D. R., Kelly M. S. Catatonia and malignant syndrome: a possible complication of neuroleptic admenestration // J. nerv. ment. Dis. -1977. Vol. 165, N4.-P. 263-268.

246. Weinberger D. R., Wyatt R. J. Catatonic stupor and neuroleptic drugs // JAMA.-1978.-Vol. 239.-P. 1846.

247. Woggon B. Schwierigkeiten bei der Neuroleptikabehandlung schizophrener Patienten // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat. 1985. - Vol. 136, N 1. - P.55-59.

248. Yamawaki S., Yano E., Terakawa N. et al. On the results of a nationnide survey on neuroleptic malignant syndrome // Hiroshima Journal of Akesthesia. -1988. -Vol. 24 (Supple). P.52-67.

249. Zubenko G., Pope H. Management of a case of neuroleptic malignant syndrome with bromocriptine // Am. J. Psychiat. 1983. - Vol. 140, N12. -P.1619-1620.