Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Комплексная оценка состояния больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы (клинико-патогенетическое исследование)

На правах рукописи

2 7 АВ Г 2009

МАЛИКОВ Алексей Сергеевич

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ В ОТДАЛЁННОМ ПЕРИОДЕ ЗАКРЫТОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ (КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.13 - Нервные болезни 14.00.16 - Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2009

003475776

Работа выполнена на кафедре неврологии с клиникой ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» и на базе МБУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Новосибирска.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Щербук Юрий Александрович; доктор медицинских наук Стрельников Александр Анатольевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Можаев Станислав Васильевич; доктор медицинских наук, профессор Лобзин Сергей Владимирович; доктор медицинских наук, профессор Дергунов Анатолий Владимирович.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова».

Защита состоится «14» октября 2009 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.090.06 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова».

Автореферат разослан «14» августа 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент Юрков Игорь Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

На сегодняшний день проблема отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ), в частности, такие вопросы, как прогнозирование течения процесса, адекватная клинико-патофизиологическая и экспертная оценка, и, особенно, вторичная профилактика осложнений имеют важное социально-экономическое и общемедицинское значение. Между тем, многие вопросы этой проблемы изучены недостаточно, некоторые из них остаются дискуссионными (Гайдар Б.В., 1998, 2002; Яхно H.H. с соавт., 2001; Дралюк М.Г. с соавт., 2006; Лебедев Н.В. с соавт., 2008).

Согласно статистическим данным Всемирной Организации Здравоохранения частота ЗЧМТ возрастает в среднем на 2% в год и по данным различных авторов составляет от 50 до 70% в общей структуре травм. Медико-социальное значение ЗЧМТ обусловлено преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста.

В Российской Федерации повреждения головного мозга ежегодно получает 1 млн. 200 тыс. человек, из которых 100 тыс. признаются инвалидами, причем 40-60 % из них - второй и первой групп. (Косичкин М.М. с соавт., 2000; Мякотных В.Э. с соавт., 2002; Дралюк Н.С. с соавт., 2006; Лебедев Н.В. с соавт., 2008).

С момента воздействия механической травмы появляется и непрерывно нарастает восходящий к структурным элементам головного мозга (ретикулярная формация, таламус, кора больших полушарий) мощный болевой поток, вызванный повреждением нервных элементов органов и тканей. Все это мобилизует и изменяет функции сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, иммунной и других систем организма (Гусев Е.И. с соавт., 2000; Шаляпина В.Г., 2005; Дралюк М.Г. с соавт., 2006; Лебедев Н.В. с соавт., 2008; Kiefer М. et al., 2003; Stratmoen J., 2005).

Вышеуказанные обстоятельства связаны с рядом факторов, которые необходимо учитывать при разработке лечебно-диагностических мероприятий: характер механической травмы (Георгиева С.А. и др., 1993), наличие шока и степень его тяжести, исходный иммунный (Корнева Е.А., 2003) и нейроэндокринный статус (Одинак М.М., 1995; Шанин Ю.Н. с соавт., 1996; Емельянов А.Ю., 2000; Дралюк М.Г. с соавт., 2006; Горобец Л.Н., 2007; Тель Л.З., 2007; Лебедев Н.В. с соавт., 2008).

Цель работы

Выявить патогенетические закономерности течения и исходов отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени ее тяжести для обоснования дифференцированного подхода к лечению и создания индивидуальных реабилитационных программ.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления отдаленного периода ЗЧМТ различной степени тяжести с катамнезом до 3-х и свыше 10 лет.

2. Охарактеризовать наиболее типичные нейровизуали-зационные изменения в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы.

3. Выявить взаимосвязь между изменениями в сонных артериях, церебральной гемодинамикой и состоянием резерва ауторегуляции.

4. Проанализировать изменения параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета и выявить их зависимость от тяжести полученной травмы.

5. Исследовать состояние сгрессреализующей и стресс-слимитирующей систем и установить взаимосвязь нейроэндокринных изменений с тяжестью полученной травмы.

6. Провести сравнительный анализ клинических, неврологических, иммунологических, нейроэндокринных и

нейровизуализационных показателей в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы и определить критерии ее течения и исхода.

Научная новизна

Изучены клинические, неврологические, нейропсихо-логические особенности у больных в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени её тяжести.

Оценена роль факторов, влияющих на неблагоприятное течение отдаленного периода ЗЧМТ.

Выявлены неблагоприятные маркёры функционального восстановления больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы.

Описаны наиболее типичные нейровизуализационные изменения и показана их неспецифичность в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ с учетом степени ее тяжести, дана оценка корреляции нейровизуализационных параметров с клиническими проявлениями и степенью тяжести травмы.

Доказана клиническая и статистическая зависимость между изменениями, с одной стороны, в сонных артериях, церебральной гемодинамикой у больных с различной степенью тяжести отдаленного периода ЗЧМТ и установлена взаимосвязь, с другой стороны, между изменением ауторегуляции мозгового кровотока и степенью тяжести полученной травмы.

Проанализировано изменение активности гуморального и клеточного звена иммунной системы больных в зависимости от срока отдаленного периода ЗЧМТ различной степени тяжести.

Исследован клеточный состав цереброспинальной жидкости у больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.

Отмечено изменение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем организма у пациентов в отдаленном

периоде закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести с катамнезом до 3-х и свыше 10 лет.

Определены комплексные клинико-неврологические, нейро-психологические, нейровизуализационные, допплерографические, иммунологические и нейроэндокринологические критерии прогноза течения и исходов закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени её тяжести.

Показано единство патогенетических механизмов в развитии различных клинических вариантов отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.

Практическая значимость

Полученные данные расширяют существующие представления о патогенезе формирования клинических, иммунологических и нейроэндокринных нарушений, их течения, степени компенсации, выраженности и локализации патоморфологических изменений, соотношения очаговых органических и нейродинамических расстройств в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени тяжести полученной травмы, что позволяет рассматривать различные клинические варианты этого процесса как детерминированную типовую реакцию.

Программа поэтапной реабилитации оказывает положительное влияние на качество жизни данной категории пациентов, снижая вероятность прогрессирования травматической болезни головного мозга. Использование традиционных методов исследования неврологических и нейропсихологических функций, применение международных клинических шкал с определением неврологического и когнитивного дефицита является способом прогнозирования исхода отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы.

Результаты исследования могут ориентировать врачей первичного звена на раннее выявление неблагоприятных маркёров функционального восстановления в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы.

Комплексный подход, примененный в исследовании, позволил прогнозировать течение и исходы закрытой черепно-мозговой травмы в различные сроки отдаленного периода в зависимости от степени тяжести полученной травмы, клинических, допплерографических, нейровизуализационных, иммунологических .и гормональных показателей, а также создать индивидуальные комплексные реабилитационные программы.

Реализация результатов исследования

Основные положения работы включены в программу преподавания кафедр общей патологии, патологической физиологии, неврологии и нейрохирургии Новосибирского государственного медицинского университета и кафедры нейрохирургии и неврологии медицинского факультета ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет». Они применяются сотрудниками кафедр при проведении научно-исследовательских работ, используются в диагностическом и лечебном процессах в УРДМН НИИ клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирска, МБУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Новосибирска, а также клинике «МЕДЕМ» г. Санкт-Петербурга, о чем имеются соответствующие акты внедрения.

Апробация диссертации

Результаты исследований, основные положения и выводы диссертации докладывались и обсуждались на городских, областных, республиканских конференциях и съездах неврологов, на межкафедральном совещании, в том числе:

- Всероссийский научный конгресс с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», г. Казань, 27-30 июня 2007 г.;

- Научно-практическая конференция «Современные аспекты нейрореабилитации», г. Москва, 18-19 мая 2007 г.;

- Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом», г. Барнаул, 2008 г.;

- 5-ая Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии», г. Новосибирск, 27 ноября 2008 г.;

- Заседания общества неврологов г. Новосибирск, г. Барнаул 2006, 2007, 2008, 2009 гг.;

- XVI, XVII научно-практические конференции «Актуальные вопросы современной медицины», г. Новосибирск, 2006, 2007, 2008 гг.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, глав собственных материалов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 293 страницах машинописного текста, иллюстрирована 70 таблицами и 4 рисунками. Список литературы содержит 415 цитируемых источников, из них 241 отечественных и 174 зарубежных авторов.

Положения, выноснмые на защиту

1. Клинические проявления отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы зависят не только от преморбидного фона, характера полученной травмы, степени ее тяжести и комплекса вредных факторов и привычек, воздействующих на состояние больного в остром и отдаленном периоде травмы, но и от длительности периода катамнестического наблюдения. Чем он длиннее, тем более сглаживается разница неврологических, нейропсихологических и когнитивных расстройств у пациентов с различной степенью тяжести травмы; наличие неблагоприятных

маркёров течения отдаленного периода позволяет выработать дифференцированный подход к проводимым реабилитационным мероприятиям у каждой категории больных.

2. Наиболее частыми нейровизуализационными проявлениями в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы являются гипотрофия вещества в сочетании с мелкоочаговыми мультифокальными изменениями, нарастающими с длительностью катамнестического наблюдения. В позднем отдаленном периоде более выражены последствия посттравматических изменений кровеносных сосудов. Нейровизуализационные изменения, выявляемые в различные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы, являются неспецифическими и не коррелируют с клиническими проявлениями и степенью тяжести полученной травмы.

3. Нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения имеют место при любой степени тяжести закрытой черепно-мозговой травмы, в отдаленном периоде, выраженность их напрямую зависит от тяжести полученной травмы. Комплексная оценка состояния мозгового кровообращения ультразвуковыми методами диагностики в сочетании с клиническими и нейровизуализационными данными позволяет прогнозировать течение и исходы отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы.

4. Для всех клинических вариантов течения отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы характерны однонаправленные изменения иммунологических параметров, степень выраженности которых зависит от тяжести полученной травмы, глубины повреждения, распространенности патологического процесса и длительности катамнестического наблюдения: концентрация интерлейкина-1р, интерлейкина-б и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости увеличивается по мере нарастания степени тяжести травмы, что позволяет расценивать данный факт как увеличение активности воспалительного процесса в нервной ткани.

5. Для больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы характерно существенное нарушение регуляции как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющееся прогрессивным снижением содержания про- и противовоспалительных цитокинов, снижением хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфо-цитов, иммунорегуляторного индекса, естественных киллеров и В-лимфоцитов, на фоне повышения процентного содержания супрессорно-эффекторной субпопуляции Т-клеток, находящееся в прямой зависимости от степени тяжести полученной травмы.

6. У пациентов с легкой и среднетяжелой закрытой черепно-мозговой травмой с катамнезом до 3-х лет отмечается значительное повышение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем организма, в то время как при тяжелой травме содержание гормонов существенно снижается; по мере нарастания сроков катамнестического наблюдения отмечается прогрессивное снижение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем в зависимости от степени тяжести перенесенной травмы, что свидетельствует о дезорганизации нейроэндокринной системы.

7. Комплексная оценка клинических, неврологических, иммунологических, нейроэндокринных, допплерографических и нейровизуализационных показателей в различные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени тяжести полученной травмы позволяет прогнозировать ее течение, исходы и выявлять возникновение осложнений. Динамическое наблюдение пациентов позволило обосновать целесообразность и высокую эффективность дифференцированного подхода к ведению каждой категории больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы. Полученные в результате исследования данные дают возможность оптимизировать дифференцированный подход в лечении больных с различными сроками катамнестического наблюдения.

Личное участие автора в исследовании

Автором сформулирована концепция работы, составлен дизайн ее выполнения. В составе аналитической группы, в качестве невролога, патологического физиолога, дана оценка результатов исследования. Осуществлен подбор тестов, методов диагностики и проведена интерпретация выявленных закономерностей у пациентов в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени ее тяжести. В составе междисциплинарной бригады проведено комплексное иммунологическое, эндокринное, нейровизуализационное и допплерографическое исследование. Самостоятельно проведено клиническое и неврологическое исследование, обследование с использованием наборов психометрических тестов, дана оценка результатов исследования, подготовлены публикации. Доля участия автора - 85%, в анализе полученных результатов -100%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 научные работы, в том числе 15 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика клинического материала

Предметом исследования явились две группы больных.

Первая из них состояла из 312 человек - в возрасте от 18 до 65 лет - в отдаленном периоде ЗЧМТ различной степени тяжести с катамнезом до трех лет. Среди обследованных было 212 (67,9%) мужчин и 100 (32,1%) женщин, что объяснялось большей подверженностью травматизму, преимущественно

производственному и транспортному, лиц мужского пола.

Следующей категорией, включенной в процесс исследования и представляющей интерес в связи с поставленными целями,

явилась группа больных из 94 человек - в возрасте от 29 до 65 лет -в отдаленном периоде ЗЧМТ различной степени тяжести с катамнезом свыше десяти лет. Среди обследованных также преобладали мужчины: 52 (55,3%) и 42 (44,7%) женщины. Контролем служили показатели 58 здоровых лиц. Распределение мужчин и женщин было равномерным.

Наблюдение всех пациентов велось по единому диагностическому алгоритму, включающему все виды обследования, а именно: клиническое, неврологическое, с использованием наборов психометрических тестов, комплексное иммунологическое, эндокринное, нейровизуализационные и допплерографические методы.

Неврологический осмотр проводился на основе традиционных методов по общепринятой схеме: с оценкой состояния черепных нервов, двигательной и чувствительной сфер, мозжечковых функции и тазовых органов.

Для исследования высшей нервной деятельности использовались наиболее распространенные и удобные в применении психометрические методики: тест Mini - Mental State Examination, краткий опросник для определения психического статуса Short portable mental status questionnaire. Для выявления депрессивных расстройств (HDRS) использована шкала Гамильтона. Кроме того, в протокол исследования были включены следующие методики: проба Шульте, Бурдона, Крепелина, пробы на речевую активность, кинетические, а также тесты рисования часов, набор тестов на лобную дисфункцию и др. Полученные данные позволяют выявить когнитивные нарушения, а именно: памяти, внимания, концентрации, умственной работоспособности и психомоторной функции.

Для оценки эмоционального состояния использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии (A..S. Zigmond, R.P. Snaith, 1983).

Дуплексное сканирование (ДС) магистральных артерий шеи осуществлялось на ультразвуковой системе Acuson 128ХР/10 (США) линейным датчиком с частотой 7 МГц по общепринятой

методике (сканирование в трех плоскостях) (Лелюк С.Э., Лелюк В.Г., 2003, 2004).

Транскраниальное дуплексное сканирование среднемозговых артерий (СМА) осуществляли секторным датчиком с частотой 2,5 МГц через транстемпоральное окно (Aaslid R.,1986; Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2003,2004).

Закрытая черепно-мозговая травма, в том числе и ее отдаленный период, рассматривается сегодня, прежде всего, как проблема адекватной церебральной перфузии и поддержания цереброваскулярной ауторегуляции.

Для определения реактивности мозговых артерии применяли гипоксическую и нитроглицериновую пробы.

В качестве функциональных нагрузочных проб, активирующих метаболический механизм ауторегуляции, использовали пробу с задержкой дыхания и гипервентиляционную пробу в модификации, предложенной Карповым P.C. и Дудко В.А. Оценивали следующие показатели: индекс пульсации, индексы реактивности (ИР) на нагрузку, коэффициент овершут (КО) (Свистов Д.В., 1993), индекс сдвига порога ауторегуляции (ИСПА), цереброваскулярной реактивности (ИЦВР) предложенный (Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2003, 2004; Никитиным Ю.М. и соавт., 1998), а также исследовали линейные параметры кровотока, структурные изменения сосудов, состояние комплекса интима-медиа в зависимости от тяжести полученной травмы.

В комплекс иммунологического обследования входило исследование в сыворотки крови CD3, CD4, CD8 +Т-лимфоцитов, СВ20+В-лимфоцитов, CD 16+NK-лимфоцитов, определение концентрации интерлейкинов 1-ß, 4, б и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и ЦСЖ, а также изучение СЗ и С4 компонентов комплемента, Ig А, М и G классов в сыворотке крови и ЦСЖ и острофазовых белков (гаптоглобина и церрулоплазмина).

При исследовании стрессреализующей и стресслими-тирующей систем определяли количество АКТГ, кортизола и иммунореактивного ß-эндорфина в сыворотке крови.

Нейровизуализационные методы исследования:

компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) проводились всем больным по общепринятым методикам.

Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов STATISTIKA 5.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для достижения поставленной цели были изучены две группы больных. Преобладание мужчин в первой группе объяснялось большей подверженностью травматизму, преимущественно производственному и транспортному, лиц мужского пола. Поскольку именно транспортная и производственная травмы являются наиболее тяжелыми в остром периоде и крайне неблагоприятны в прогностическом плане для отдаленного периода, наиболее выраженные посттравматические изменения мы наблюдали именно у лиц мужского пола. Уменьшение мужчин во второй группе достоверно отличалось (р<0,05) от показателей первой группы. Этот факт объяснялся нами меньшей продолжительностью жизни мужчин в связи с большей подверженностью их вредным привычкам, повторным ЧМТ, неблагоприятным социальным факторам, смертностью от интеркуррентных заболеваний и т.д., что не позволило им дожить до рубежа исследования. Неблагоприятными причинами, влияющими на течение и исходы отдаленного периода у мужчин, являются тяжелый физический труд, курение и злоупотребление алкоголем, для женщин - сопутствующие заболевания, длительное психо-эмоциональное напряжение и курение. Сочетание в анамнезе двух и более хронических заболеваний неблагоприятно влияет на отдаленный период ЗЧМТ и приводит к формированию более выраженных посттравматических изменений, а сама ЗЧМТ утяжеляет течение заболевания (х2=4, 349, п'=3, р<0,001, гк=0,832).

Существенное прогностическое значение имеет возраст на момент получения травмы: чем старше пациент, тем неблагоприятнее течение отдаленного периода. Среди

обследованных больных с длительным катамнезом наиболее часто ЗЧМТ получали лица в возрасте 31-50 лет, что в совокупности составило 72,4% против 67,1% в первой группе (р>0,05). Достоверно реже, чем в первой группе, возраст получения травмы был старше 50 лет - 2,1% против 7,1% случаев (р<0,05). Отсутствие в данной категории больных лиц, получивших травму после 60 лет, объяснялось нами тем, что они в силу различных причин не проживали после травмы 10 и более лет.

При анализе количества посттравматических изменений в отдаленном периоде ЗЧМТ, в зависимости от возраста получения травмы, нами было выявлено две тенденции.

Во-первых, как и в 1 группе, более старший возраст является неблагоприятным фактором в плане развития посттравматических явлений в отдаленном периоде.

Во-вторых, при катамнезе свыше 10 лет, во всех возрастных категориях, посттравматические изменения наблюдались в 2 и более раз чаще. Так, если в 1-ой группе - у лиц до 30 лет -посттравматические осложнения возникали в 10,8%, в возрасте 4150 лет - у 78,7%, а 60 лет и старше - в 100% случаев, то во 2-ой группе - у лиц в возрасте до 30 лег - в 20,8% случаев, в возрасте 41-50 лет - в 78,4%, в возрасте 51-60 - в 100% случаев (р<0,05).

При сопоставлении жалоб у больных в отдаленном периоде ЗЧМТ с катамнезом наблюдения до 3-х лет по мере утяжеления ЗЧМТ происходит повышение насыщаемости субъективными симптомами, преобладают нейродинамические нарушения. Ненропсихологические изменения характеризуются

динамичностью и обратимостью и зависят от степени тяжести травмы.

При периоде катамнестического наблюдения свыше десяти лет происходит сглаживание разницы неврологических, нейропсихологических и когнитивных расстройств у пациентов с различной степенью тяжести травмы (х^М!,!, п'=3, р<0,001, гк=0,634).

При оценке неврологического дефицита были выявлены следующие тенденции. Если у больных после тяжелой ЗЧМТ

удельный вес пирамидных нарушений увеличивался только на 6%, то в группе больных, перенесших легкую ЗЧМТ, этот рост был почти в 3 раза больше (19%).

Чрезвычайно характерными для всех групп больных являлись изменения психики, которые наблюдались у 90,0% пациентов, перенесших тяжелую ЗЧМТ, у 33% - с ЗЧМТ средней степени тяжести и у 23% больных, получивших ЗЧМТ легкой степени. Во всех группах был отмечен рост психоорганической симптоматики, особенно выраженный у больных, перенесших тяжелую ЗЧМТ (на 22%).

Если у больных в раннем отдаленном периоде изменения характеризовались динамичностью и обратимостью, то в позднем отдаленном периоде они отличались достаточной выраженностью и постоянством.

Характерными нейровизуализационными проявлениями в отдаленном периоде ЗЧМТ независимо от степени тяжести травмы являются гипотрофические изменения мозгового вещества в сочетании с мелкоочаговыми мультифокальными изменениями, нарастающие с длительностью катамнестическош наблюдения (х2=3,389, п'=3, р<0,05, гк=0,570). В отдаленном периоде у больных с катамнезом свыше десяти лет выявляются более выраженные посттравматические изменения кровеносных сосудов. Нейровизуализационные изменения, выявляемые в различные сроки отдаленного периода у больных с закрытой черепно-мозговой травмой, являются неспецифичными и не коррелируют с клиническими проявлениями (г=0,27) и степенью тяжести (г=0,38) полученной травмы.

Одной из основных причин неудовлетворительных исходов ЗЧМТ являются вторичные повреждения мозга, пусковым механизмом которых являются нарушения церебральной гемо "инамики.

При изучении состояния мозгового кровотока в отдаленном периоде ЗЧМТ было установлено, что изменения ЛСК имеют место при всех клинических формах, независимо от вида и характера

травмы. Динамика показателей мозгового кровотока представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительные показатели церебральной гемодинамики у больных с ЗЧМТ в различные сроки катамнестического наблюдения

Показатели церебральной гемодинамики Пациенты с тяжелой ЗЧМТ (п=38) Пациенты с ЗЧМТ средней степени тяжести (п=92) Пациенты с легкой ЗЧМТ (п=182)

Увеличенная ЛСК 2** (5,2%) 8* (8,7%) 52* (28,6%)

Нормальная ЛСК 2** (5,2%) 12 (13,0%) 26 (14,3)

Сниженная ЛСК 34** (89,6%) 72* (78,3%) 104* (57,1%)

Увеличенный Р1 32** (84,4%) 48* (52,2%) 54* (29,7%)

Нормальный Р1 4** (10,4%) 44* (47,8%)

Сниженный Р1 2** (5,2%) 0 (0%) 0 (0%)

Асимметрия Кровотока 34** (89,6%) 54* (58,6%) 124* (68,1%)

* - достоверное различие между группами пациентов с легкой и среднетяжелой ЗЧМТ

** - достоверное различие между группами с тяжелой и среднетяжелой ЗЧМТ

Анализ данных показывает, что с течением времени ЛСК имеет тенденцию к нормализации и даже снижению, в то время, как изменение Р1 направлено в сторону его увеличения. Тенденция к снижению ЛСК по мере нарастания декомпенсации не случайна и

отражает степень утяжеления состояния пострадавшего. По мере нарастания декомпенсации Р1 также достоверно увеличивался. Увеличение РГ, как правило, сочетается с углублением степени нарушений ауторегуляции.

Показатели состояния мозгового кровотока и цереброваскулярного резерва в системе СМА представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели состояния мозгового кровотока и цереброваскулярного резерва в системе СМА

Гемодивамичес-кие показатели Группы обследованных Р

Основная Контрольная

Vps, см/сек 78,4+11,07 96,5+9,27 Р>0,05

Ved, см/сек 39,3±8,92 41,3+9,34 Р<0,05

ТАМХ, см/сек 53,7±9,32 59,2+8,46 Р>0,05

RI, у.е. 0,53+0,04 0,56+0,03 Р>0,05

PI, у.е. 0,84±0,14 0,81+0,07 Р>0,05

SB, у.е. 37,9±15,71 38,1+12,22 Р<0,05

ИрС02 1,22±0,09 1,2+0,08 Р<0,05

иРо2 1,29+0,13 1,24+0,09 Р>0,05

ко 1,31+0,12 1,36+0,14 Р>0,05

ИЦВР 63,7+11,34 67,9+9,21 Р<0,05

ИСПА 1ДЗ±0,09 0,94±0,13 Р<0,05

Р<0,05 - достоверное различие между группами пациентов Р>0,05 - не достоверное различие между группами пациентов

Исследование кровотока в бассейне СМА показало достоверное преобладание сосудистых реакций констрикторного типа при сохранении метаболического и миогенного механизмов ауторегуляции в отдаленном периоде ЗЧМТ.

При травматическом повреждении нервной ткани степень выраженности клинических проявлений и направленность адаптивных реакций зависят от характера и силы повреждающего агента, а также реактивности и резистентности организма. Реактивность во многом определяется состоянием иммунной и эндокринной системы и их ответной реакцией на то или иное повреждение тканей.

Данные о содержании СБЗ+Т-лимфоцитов, в периферической крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой различной степени тяжести представлены на рисунке 1.

-О 84,57

67,15 ^

63,87 —и мм — Д

54,54 58,79 42,24 "

31,56

Легкая Средняя Тяжелая

■до 3-х пет а свыше 10 лет —& —Контроль

Рис. 1. Содержании СОЗ+Т-лимфоцитов, в периферической крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой различной степени тяжести.

Так, при изучении процентного содержания общей популяции Т-лимфоцитов в отдаленном периоде ЗЧМТ с различными сроками катамнестического наблюдения была прослежена следующая динамика. В раннем восстановительном периоде отмечалось снижение количества данной клеточной популяции прямо пропорционально тяжести черепно-мозговой травмы. В позднем восстановительном периоде у пациентов с легкой ЗЧМТ содержание СБЗ+Т-лимфоцитов не отличалось от контрольных значений и значений, зафиксированных в группах сравнения. При среднетяжелой закрытой черепно-мозговой травме содержание СОЗ+Т-лимфоцитов в крови также не отличалось от контрольных значений, но на 36% было выше значений, определяемых в группах сравнения. И, наконец, при тяжелой ЗЧМТ в позднем восстановительном периоде отмечалось повышение содержания СБЗ+Т-лимфоцитов в периферической крови на 25% по отношению к контрольным значениям и на 171% -по отношению к значениям, зафиксированным в раннем катамнестическом периоде наблюдения. Содержание С04+Т-лимфоцитов в крови у данной категории больных имело такую же динамику, как у СБЗ+Т-лимфоцитов.

Представляет интерес изучения не только содержание общей популяции Т-лимфоцитов, но и отдельных субпопуляций данных клеток. Содержание С08+Т-лимфоцитов отличалось от предыдущих показателей совершенно иной динамикой. В раннем восстановительном периоде содержание СБ8+Т-Лимфоцитов было обратно пропорционально степени тяжести травмы, а в позднем восстановительном периоде прослеживалась обратная динамика: по мере нарастания степени тяжести травмы увеличивалось процентное содержание СГ)8+Т-лимфоцитов.

Наиболее точно соотношение между лимфоцитами с хелперными и супрессорными свойствами отражает иммунорегуляторный индекс (ИРИ), который был изучен в данной работе. Изменение иммунорегуляторного индекса представлено в таблице 3.

Таблица 3

Динамика иммунорегуляторного индекса крови у больных с ЗЧМТ различной степени тяжести в разные сроки катамнестического периода наблюдения (усл. ед.)

Степень тяжести Катамнестический период до 3-х лет (М±ш) Катамнестический период свыше 10 лет (М±гп)

Контроль 1,47+0,17

Легкая 1,12+0,12* 1,36±0,14 "

Средняя 0,73+0,05* 1,04+0,09*"

Тяжелая 0,41+0,02* 3,19+0,21*"

Примечание:

* - обозначены величины, достоверно отличающиеся от контроля

" - обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группе сравнения

Из таблицы следует, что в раннем восстановительном -периоде клеточное равновесие смещалось в пользу лимфоцитов с супрессорными свойствами, а в позднем восстановительном периоде - в пользу Т-лимфоцитов с хелперными и индукторными свойствами. По всей видимости, в раннем катамнестическом периоде на фоне острого стресса, каким является черепно-мозговая травма, организм пытается ограничить развитие иммунных реакций и предотвратить еще один стресс - аутоиммунную атаку. В позднем катамнестическом периоде при тяжелой травме степень выраженности иммунных реакций нарастает и формирует своеобразный порочный круг развития аутоиммунного процесса.

Содержание С020+В-лимфоцитов в периферической крови в период наблюдения до трех лет отмечалось снижением содержания СБЮ+В-лимфоцитов в крови; причем, чем тяжелее была травма,

тем ниже было количество С020+В-лимфоцитов в сыворотке крови. В период наблюдения пациентов свыше 10 лет изучаемый показатель достоверно отличался от контрольных значений только у пациентов с тяжелой закрытой черепно-мозговой травмой и был выше контрольных значений на 65%. Таким образом, можно говорить о длительном подавлении на фоне травматического стресса и гуморального звена иммунной системы.

Содержание СО 16+ЫК-лимфоцитов в крови при легкой закрытой черепно-мозговой травме на протяжении всего периода наблюдения достоверно не отличался от контрольных значений, не было различий в содержании СБ 1 б+МК-лимфоцитов и между группами сравнения. При черепно-мозговой травме средней степени тяжести отмечалось снижение данного показателя на 39% по отношению к контрольным значениям в группе пациентов, наблюдавшихся в первые 3 года после травмы, а в группе пациентов, наблюдавшихся в период свыше 10-и лет после травмы, содержание С016+!ЧК-лимфоцитов в сыворотке крови не отличалось от контрольных значений, но на 85% превышало значения данного показателя, определенные у пациентов с легкой ЗЧМТ. При тяжелой травме в содержании СБ 16+]ЧК-лимфоцитов в крови была следующая динамика: их содержание было снижено в обеих группах наблюдения, разница между группами составила 82%, более выраженное снижение отмечалось в ранние сроки наблюдения. Таким образом, данные клетки были в большей степени подвержены супрессии на фоне травматического воздействия и в дальнейшем, по-видимому, не вовлекались в иммунные процессы.

Учитывая сходные клеточные реакции в ответ на черепно-мозговую травму, мы можем предположить наличие регуляторной системы, способной координировать поведение клеток в ходе воспалительной реакции на травматическое повреждение. Вероятно, что контроль иммунной реактивности к компонентам ЦНС не может происходить исключительно, изолируя нейроантигены за пределами ГЭБ. Скорее, движение иммунокомпетентных клеток в ЦНС должно находиться под

сильным влиянием регуляторной системы, какой является цитокиновая система.

Известно, что интерлейкина-ф (ИЛ-1Р) играет важную роль во взаимодействии нейроэндокринной и иммунной систем. Помимо того, что ИЛ-10 продуцируют преимущественно макрофаги, способность к синтезу обладают клетки, локализованные в гипофизе, гипоталямусе (паравентрикулярное и супраоптическое ядра), надпочечниках, что подтверждает особенно важную роль данного цитокина, как медиатора двунаправленного действия при различных стрессорных воздействиях, в том числе и таких как травма.

Динамика ИЛ-10 у больных в разные сроки катамнестического периода представлена на рисунке 2.

__Е 39,44

34,13 ..... 32,64

____ - — —■ — л

30,42 --- 25,71 -- 19,33

Легкая Средняя Тяжелая

|- ♦ до 3-х лет е свыше 10 лет —л - Контроль |

Рис. 2. Содержание интерлейкина-1 р в сыворотке крови у больных с ЗЧМТ различной степени тяжести в разные сроки катамнестического периода наблюдения (пкг/мл).

У больных с закрытой черепно-мозговой травмой легкой степени тяжести содержание ИЛ-1(3 в сыворотке крови не отличалось от контрольных значений на протяжении всего срока наблюдения. При ЗЧМТ средней степени тяжести и тяжелой закрытой черепно-мозговой травме в раннем катамнестическом периоде отмечалось снижение ИЛ-1р в сыворотке прямо пропорционально тяжести травмы; в период наблюдения свыше 10-и лет после травмы содержание данного цитокина не отличалось от контрольных значений и значений, определяемых у больных с легкой и среднетяжелой травмой. У больных с катамнезом свыше 10 лет с тяжелой травмой отмечалось повышение изучаемого показателя.

Интерлейкин-4 (ИЛ-4) по направленности действия не относится к классическим провоспалительным цитокинам и характеризуется широким спектром действия на В-клетки (вхождение в Б-фазу), Т-клетки (индуктор пролиферации и дифференцировки), тимоциты, макрофаги (повышение экспрессии 1а-антигенов), гемопоэтические предшественники, эозинофилы (поддерживает рост), нейтрофилы и эпителиальные клетки, влияет на изотопическое переключение синтеза ^Е и в В-клетках, стимулированных липополисахаридом. Учитывая большую вероятность развития иммунных реакций в нервной ткани при черепно-мозговой травме, изучение содержания данного цитокина представлялось весьма интересным.

Содержание ИЛ-4 в сыворотке крови у пациентов контрольной группы было зафиксировано на уровне 25,22±2,93 пкг/мл. У пациентов с легким течением заболевания не было зафиксировано достоверных различий значений изучаемого показателя по сравнению с группой контроля. При среднетяжелой закрытой черепно-мозговой травме в раннем катамнестическом периоде отмечалось снижение содержания ИЛ-4 на 28%. В период наблюдения свыше 10-и лет после травмы у пациентов данной группы содержание ИЛ-4 возвращалось к контрольным значениям. При тяжелой ЗЧМТ в раннем катамнестическом периоде наблюдения содержание ИЛ-4 в сыворотке крови было ниже

контрольных значений на 41%, а в позднем - значения данного показателя превышало контрольные значения на 30%.

Таким образом, динамика показателей содержания ИЛ-4 в период наблюдения до 3 лет после черепно-мозговой травмы подтверждает наличие посттравматической иммуносупрессии. Повышение уровня ИЛ-4 в позднем восстановительном периоде у больных с тяжелой ЗЧМТ, по-видимому, связано с его участием в регуляции иммунного ответа на выраженное повреждение нервной ткани.

Особый интерес врачей к интерлейкину - 6 (ИЛ-6) связан с весьма разнообразным характером его действия, участием не только в процессе воспаления, но и в регуляции функций эндокринной системы и обмена веществ. ИЛ-6 можно рассматривать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин. Он вырабатывается не только клетками иммунной системы и вспомогательными клетками, обладающими иммунной функцией (моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но также многими клетками, не имеющими прямого отношения к иммунной системе, а также нейросекреторными клетками паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталямуса. Это свидетельствует о важной роли данного цитокина при реакции организма на стресс.

При изучении концентрации ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в сыворотке крови у больных в отдаленном периоде ЗЧМТ было показано, что концентрации данных цитокинов превышала нормативное значение только у пациентов с тяжелой ЗЧМТ. В то же время у больных с данной патологий уровень ИЛ-6 и ФНО-а в цереброспинальной жидкости превышал контрольное значение уже у пациентов с легкой ЗЧМТ. Степень тяжести ЗЧМТ влияла на концентрацию ИЛ-6 и ФНО-а в ЦСЖ, причем у больных в отдаленном периоде тяжелой ЗЧМТ уровень данных цитокинов существенно превышал соответствующий сывороточный уровень.

Таким образом, все клинические варианты течения отдаленного периода ЗЧМТ у больных с катамнезом до трех лет характеризуются прогрессивным, связанным с тяжестью полученной травмы (1=6,92, п'=1, р<0,001), снижением концентрации ИЛ-ф и ИЛ-4, СОЗ+, СБ4+, СО 16+, С020+ и ИРИ в сыворотки крови, а также повышением процентного содержания СБ8+, ИЛ-6 и ФНО-а в сыворотки крови и цереброспинальной жидкости, что свидетельствует о хронизации процесса и развитии вторичной комбинированной иммунной недостаточности. При длительности катамнестического наблюдения свыше десяти лет содержание ИЛ-1Р и ИЛ-4, СБЗ+, СБ4+, С020+ и ИРИ по мере утяжеления травмы (х^ПЗД п'=3, р<0,001, гк=0,700) повышались при одновременном снижении уровней СЮ8+ и СБ 16+ в сыворотки крови, что позволяет расценивать данный факт как активацию гуморального звена иммунной системы и увеличение активности иммуновоспалительного процесса в нервной ткани.

О развитии системного воспалительного ответа при тяжелых ЗЧМТ, взаимосвязи нервных и иммунных механизмов говорят и показатели острофазовой реакции. Так, у больных с последствиями среднетяжелой и тяжелой ЗЧМТ было выявлено повышение концентрации СЗ компонента комплемента в сыворотке крови, а у пациентов с тяжелой травмой - С4 компонента комплемента и церулоплазмина.

В то же время содержание гаптоглобина существенно повышалось в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у больных в отдаленном периоде тяжелой ЗЧМТ. По-видимому, это существенное повышение концентрации гаптоглобина связано с повышением содержания форменных элементов в ЦСЖ у пациентов со среднетяжелой и тяжелой травмой соответственно на 54% и 127%. Кроме того, при тяжелых ЗЧМТ в ЦСЖ возможно попадание эритроцитов, при гемолизе которых освобождается гемоглобин.

Интересно изменение содержания различных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у больных в отдаленном периоде ЗЧМТ различной степени тяжести.

У больных в отдаленном периоде среднетяжелой и тяжелой ЗЧМТ было выявлено значительное превышение концентрации IgM в сыворотке крови по сравнению с контрольным уровнем. В то время как в ЦСЖ было отмечено более чем 2-х кратное повышение только у пациентов с тяжелой ЗЧМТ. По-видимому, данный факт свидетельствует о существенном повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера.

В то же время, концентрация IgA в сыворотке крови и ЦСЖ отличалась от контрольного уровня только у больных в отдаленном периоде тяжелой ЗЧМТ. Она была соответственно на 32% и 25% ниже. Учитывая, что данный иммуноглобулин является секреторным, т.е. синтезируется плазматическими клетками в различные секреты, можно говорить, что снижение содержания IgA при наличии активированных В-лимфоцитов может свидетельствовать о нарушении переключения плазматических клеток с синтеза IgM на синтез IgA (Berczi I., Chow D.A., Sabbadini E.R., 1998, 2001). Вероятно, это связано с блокадой ФНО-а активности ИЛ-4, который стимулирует гуморальный иммунный ответ и способствует переключению синтеза иммуноглобулинов плазматическими клетками (Кера L., Adamek В., Stolarz W., 1998).

Однако, говорить о блокаде механизмов переключения синтеза иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа не приходится. При изучении содержания IgG в сыворотке крови и ЦСЖ было обнаружено их достоверное повышение в обеих биологических средах у больных в отдаленном периоде среднетяжелой и тяжелой ЗЧМТ (на 49% и 118% в крови, на 106% и 192% в ЦСЖ соответственно). Вероятно, что изменение в состоянии нейроиммунной системы приводит к активации вегетативных центров ЦНС, что в свою очередь может стимулировать иммунную систему.

Изучение гормональных взаимодействий при черепно-мозговой травме показало, что реализация ответа симпато-адреналовой системы происходит одновременно со стимуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и ренин-

ангиотензиновой систем. Ключевую роль в их одновременной активации играет кортиколиберин.

При исследовании основных гормонов стресс-реализующей системы - АКТГ и кортизола у больных ЗЧМТ различной степени тяжести были показаны следующие результаты, отраженные на графиках (Рис. 3,4).

Рис. 3. Содержание АКТГ в сыворотке крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой различной степени тяжести в разные сроки катамнестического периода наблюдения (нг/мл)

800 700 600 500 400 300 200 100 0

>до 3 хлег и свыше 10 лет —й — Контроль |

Рис. 4. Содержание кортизола в сыворотке крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой различной степени тяжести в разные сроки катамнестического периода наблюдения (нмоль/л)

Из приведенных графиков следует, что у больных с катамнезом наблюдения до трех лет, с последствиями ЗЧМТ тяжелой степени тяжести, выявлялось снижение концентраций как АКТГ, так и кортизола (на 48% и 26%, соответственно). Известно, что тяжелые ЗЧМТ как в остром, так и отдаленном периодах могут сопровождаться развитием гипопитуитаризма, который характеризуется снижением, в основном, синтеза и секреции АКТГ и гормона роста. При этом снижение уровня АКТГ в сыворотке крови сопровождается уменьшением содержания кортизола, что свидетельствует об адекватном ответе коры надпочечников. Именно у этих больных были выявлены наиболее существенные изменения в иммунной системе: снижение уровней про- и противовоспалительных цитокинов, общего количества лимфоцитов, процентного содержания хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов, МК-клеток и В-лимфоцитов при самом высоком содержании супрессорно-эффекторной субпопуляции Т-лимфоцитов в раннем катамнестическом периоде наблюдения. По-видимому, при тяжелой ЗЧМТ происходит нарушение взаимоотношений между нервной, иммунной и

——«СС733,6

623.4 --■--

492.3 431,2

312,4 ... . "~"-"-а.219,4

Легкая Средняя Тяжелая

эндокринной системами, что служит основой для развития клинических проявлений эндокринной патологии и вторичной иммунологической недостаточности.

Важно отметить, что изменения одного из основных показателей стресслимитирующей системы р-эндорфина у больных в раннем периоде наблюдения в зависимости от степени тяжести полученной ЗЧМТ практически повторяют показатели АКТГ и кортизола. У пациентов с ЗЧМТ легкой и средней степени тяжести содержание данного огшоидного пептида было достоверно выше контрольного значения (на 66% и 30%, соответственно), а у больных, получивших травму тяжелой степени, - на 26% ниже. В то же время даже повышение уровня Р-эндорфина у больных с травмами легкой и средней степени тяжести практически не оказывает существенного значение на иммунную и эндокринную системы, за исключением повышения генерации СЭ8+-лимфоцитов, обладающих преимущественно супрессорно-эффекторной активностью, что, вероятно, имеет значение в предупреждении развития аутоиммунной патологии.

У больных в позднем отдаленном периоде с катамнезом свыше 10 лет, получивших ЗЧМТ легкой и средней степени тяжести, концентрация АКТГ в сыворотке крови не отличалась от показателей контрольной группы, но была достоверно ниже (на 48% и 2,9 раза, соответственно) показателей, определяемых у пациентов с меньшей продолжительностью катамнестического наблюдения. При этом содержание кортизола в сыворотке крови у больных с легкой ЗЧМТ не отличалось от контроля, а с травмой средней степени тяжести - было существенно ниже (на 20%) контрольных значений. У больных, получивших тяжелую ЗЧМТ, в позднем отдаленном периоде содержание АКТГ было в 2,7 раза ниже контрольных значений и на 48% ниже значений, определяемых у пациентов в раннем отдаленном периоде, а концентрация кортизола ниже на 49% и 31%, соответственно. Более длительный период, после перенесенной травмы, вероятно, приводит к снижению активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая у больных с легкой и

среднетяжелой ЗЧМТ проявляется отсутствием реакции этой системы на внешнюю и внутреннюю стимуляцию, а у пациентов с тяжелой травмой - развитием выраженного гипопитуитаризма и, следовательно, гипокортицизма (Beck-Peccoz Р., 2005). Интересно отметить, что у пациентов с длительным катамнезом наблюдения после легкой и среднетяжелой травмы показатели гуморального и клеточного звеньев иммунной системы практически не отличались от контрольных значений, за исключением иммунорегуляторного индекса, уровень которого у больных со среднетяжелой травмой был достоверно ниже контроля. Это обстоятельство позволило нам считать, что столь длительный период после перенесенной травмы приводит к некоторой адаптации иммунной системы и восстановлению ее взаимоотношений с эндокринной системой. В то же время, некоторое повышение хелперно-индукторной активности Т-лимфоцитов, процентного содержания В-лимфоцитов и концентрации ИЛ-4 может свидетельствовать о присоединении аутоиммунного компонента, что вероятно способствует ухудшению клинической картины и неблагоприятному варианту течения отдаленного периода. Резкое снижение концентраций АКТГ и кортизола у больных в позднем отдаленном периоде с тяжелой ЗЧМТ сопровождается существенным повышением про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, общего количества лимфоцитов, процентного содержания CD4+, CD20+ и ИРИ, а также снижению процента CD8+ и CD 16+ в периферической крови. Тяжелая ЗЧМТ по данным разных авторов в 50% случаев сопровождается развитием вторичной транзиторной недостаточности в отдаленном периоде (Пальцев М.А., Кветной И.М., 2008; Cohan P., Wang С., McArthur D.L. et al., 2005), а 30% больных после травматического повреждения головного мозга имеют дисфункцию передней доли гипофиза (Schneider M., Schneider H.J., Stalla G.K., 2005). Такое значительное угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы у больных, получивших тяжелую травму головного мозга, приводит к выходу из-под нейроэндокринного контроля гуморального звена иммунной

системы и присоединению асептического иммуновоспалительного процесса.

Изменение содержания иммунореактивного Р-эндорфина в сыворотке крови больных в позднем отдаленном периоде в зависимости от степени тяжести ЗЧМТ было идентичным изменению кортизола и АКТГ.

Следовательно, у больных с катамнезом ЗЧМТ свыше 10-ти лет отмечается значительная дезорганизация работы нейроэндокринной и иммунной систем. Снижение концентрации иммунореактивного р-эндорфина у больных с последствиями тяжелой ЗЧМТ и в раннем, и более выраженное в позднем периодах наблюдения хорошо сочетается с более выраженными психическими нарушениями у этой категории больных. Важно отметить, что АКТГ и Р-эндорфин, известны как ^моральные факторы поддержки интереса к жизни. Кроме того, р-эндорфин устраняет информационную перегрузку.

Таким образом, у пациентов с легкой и среднетяжелой черепно-мозговой травмой с катамнезом до 3-х лет отмечается существенное повышение активности стрессреализующей (адренокортикотропный гормон и кортизол) и стресслимитирующей (Р-эндорфин) систем организма (1=2,46, п'=1, р=0,030 и 1=- 0,172, п'=1, р=0,045, соответственно), в то время как при тяжелой травме содержание гормонов существенно снижается. По мере нарастания сроков катамнестического наблюдения отмечается прогрессивное снижение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем в зависимости от степени тяжести перенесенной травмы (х2=3,321, п'=3, р<0,05, гк=0,560 и х2=4, 211, п'=3, р<0,001, гк=0,830 соответственно), что свидетельствует о дезорганизации нейроэндокринной системы и еще раз подчеркивает о нарушении взаимоотношения нервной, иммунной и эндокринной систем у больных в разные сроки отдаленного периода ЗЧМТ с катамнезом наблюдения до 3-х и свыше 10 лет.

выводы

1. Клинические проявления у больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы с периодом наблюдения до трех лет по насыщаемости субъективными симптомами находятся в прямой зависимости от степени тяжести и характера полученной травмы, преморбидного фона и комплекса вредных факторов и привычек, воздействующих на состояние больного в остром и отдаленном периоде, при этом преобладают нейродинамическис нарушения, характеризующиеся динамичностью и обратимостью; чем длительнее период катамнестического наблюдения, тем более сглаживается разница неврологических, нейропсихологических и когнитивных расстройств у пациентов с различной степенью тяжести травмы.

2. Неблагоприятными факторами, влияющими на течение и исходы отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы у мужчин, являются тяжелый физический труд, курение и злоупотребление алкоголем, для женщин - сопутствующие заболевания, длительное психоэмоциональное напряжение и курение. Сочетание в анамнезе двух и более хронических заболеваний неблагоприятно влияет на отдаленный период закрытой черепно-мозговой травмы и приводит к формированию более выраженных посттравматических изменений, а сама закрытая черепно-мозговая травма утяжеляет течение заболевания. Наличие неблагоприятных маркёров течения отдаленного периода позволяют выработать дифференцированный подход к проводимым реабилитационным мероприятиям у каждой категории больных.

3. Нарушения ауторегуляции церебральной гемодинамики наблюдаются в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы любой степени тяжести. Выраженность их зависит от тяжести полученной травмы и формы развившейся в отдаленном периоде гидроцефалии. Признаки затрудненной перфузии, сопровождавшие развитие синдрома ВЧГ, нарастают по мере утяжеления травмы и не зависят от места приложения

травмирующего фактора. Изменения ЛСК отмечаются при всех клинических формах, независимо от вида и характера травмы, в отдаленном периоде имеют тенденцию к нормализации и даже снижению, в то время как изменение Р1 направлено в сторону увеличения, что свидетельствует о нарастании ВЧГ.

4. Характерными нейровизуализационными проявлениями в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы независимо от степени её тяжести являются гипотрофические изменения мозгового вещества в сочетании с мелкоочаговыми мультифокальными изменениями, нарастающие с длительностью катамнестического наблюдения. В отдаленном периоде у больных с катамнезом свыше десяти лет выявляются более выраженные посттравматические изменения кровеносных сосудов. Нейровизуализационные изменения, выявляемые в разные сроки отдаленного периода у больных с закрытой черепно-мозговой травмой, являются неспецифическими и не коррелируют с клиническими проявлениями и степенью тяжести полученной травмы.

5. Все клинические варианты течения отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы у больных с катамнезом до трех лет характеризуются прогрессивным, связанным с тяжестью полученной травмы, снижением концентрации интерлейкинов-1|3 и -4, СОЗ+, СБ4+, СО 16+, СБ20+ и иммунорегуляторного индекса, а также повышением процентного содержания С08+, что свидетельствует о развитии вторичной комбинированной иммунной недостаточности. При длительности катамнестического наблюдения свыше десяти лет содержание интерлейкинов-1р и -4, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, значения С1)3+, СБ4+, СИ20+ и иммунорегуляторного индекса по мере утяжеления травмы повышалось при одновременном снижении уровней СВ8+ и СБ 16+, что позволяет расценивать данный факт как активацию гуморального звена иммунной системы и увеличение активности иммуновоспалительного процесса в нервной ткани.

6. Для больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы характерно существенное нарушение регуляции как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющееся прогрессивным снижением содержания про- и противовоспалительных цитокинов, снижением хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, естественных киллеров и В-лимфоцитов, на фоне повышения процентного содержания супрессорно-эффекторной субпопуляции Т-клеток, находящееся в прямой зависимости от степени тяжести полученной травмы.

7. У пациентов с легкой и среднетяжелой закрытой черепно-мозговой травмой с катамнезом до 3-х лет отмечается существенное повышение активное™ стрессреализующей (адренокортикотропный гормон и кортизол) и стресслимитирующей (Р-эндорфнн) систем организма, в то время как при тяжелой травме содержание гормонов существенно снижается; по мере нарастания сроков катамнсстического наблюдения отмечается прогрессивное снижение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем в зависимости от степени тяжести перенесенной травмы, что свидетельствует о дезорганизации нейроэндокринной системы.

8. Комплексная оценка клинических, неврологических, иммунологических, нейроэндокринных, допплерографических и нейровизуализационных показателей в различные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени ее тяжести позволяет прогнозировать течение болезни, ее исходы и своевременно выявлять осложнения. Динамическое наблюдение за пациентами обосновывает целесообразность и высокую эффективность дифференцированного подхода к ведению каждой категории больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы. Полученные результаты дают возможность прогнозировать лечение, исход выздоровления больных в различные сроки катамнестического наблюдения и осуществлять индивидуальные программы их реабилитации.

Практические рекомендации

1. Для прогнозирования течения и исходов отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы и планирования индивидуальных реабилитационных программ необходима комплексная оценка анамнестических, клинических, неврологических, нейропсихологических, гемодинамических, нейровизуализационных, иммунологических и нейро-эндокринных показателей в различные сроки отдаленного периода с учетом степени тяжести полученной травмы. Результаты исследования могут быть использованы при составлении формуляров, стандартов диагностики и лечения больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести, что может повысить качество оказываемой помощи, позволит достичь снижения инвалидизации пациентов, оптимизирует тактику ведения и реабилитационные подходы. При проведении реабилитационной программы данной категории пациентов особое внимание необходимо уделять таким неблагоприятным маркёрам восстановления, как преморбидный фон, степень тяжести травмы, пол пациента и возраст, в котором получена травма.

2. Для прогнозирования течения закрытой черепно-мозговой травмы в отдаленном периоде необходимо учитывать весь комплекс клинических и анамнестических данных острого периода, включая изучение первичной документации. В особом внимании нуждаются больные с легкой закрытой черепно-мозговой травмой ввиду недооценки их состояния и неадекватности лечения и реабилитации в остром периоде, что значительно отягощает прогноз отдаленного периода.

3. Динамическое наблюдение за пациентами, с учетом комплекса полученных данных, позволяет осуществить дифференцированный подход к их лечению, обосновать целесообразность и высокую эффективность индивидуальных реабилитационных мероприятий в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возрастная специфика изменений иммунологических показателей у больных молодого возраста с кровоизлиянием в мозг / И.А. Грибачева, В.В. Фонин, Е.В. Домрачева, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, М.В. Татаринов, В.Г. Сенюков, И.Н. Новикова, A.C. Маликов // Нейроиммунология. Нейроимидж: Тез. докл. XVI Всерос. науч. конф. - СПб., 2007. - Т. V. - № 2. - С. 87.

2. Возрастная специфика изменений иммунологических показателей у больных пожилого возраста с кровоизлиянием в мозг / И.А. Грибачева, В.В. Фонин, Е.В. Домрачева, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, М.В. Татаринов, В.Г. Сенюков, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Т.Ф. Попова // Нейроиммунология. Нейроимидж: Тез. докл. XVI Всерос. науч. конф. - СПб., 2007. - Т. V. - № 2. - С. 89.

3. Изменение иммунологических показателей у больных с ЗЧМТ с катамнезом более десяти лет / И.А. Грибачева, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, Д.А. НГашуков // Нейроиммунология. Нейроимидж: Тез. докл. XVI Всерос. науч.- конф. - СПб., 2007. - Т. V. - №. 2. - С. 99.

4. Изменение иммунологических показателей у больных с ЗЧМТ с катамнезом до трех лет / И.А. Грибачева, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, Д.А. Шашуков // Нейроиммунология. Нейроимидж: Тез. докл. XVI Всерос. науч. конф. - СПб., 2007. - Т. V. - № 2. - С. 91.

5. Изменение цитокиновой системы у больных в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ / И.А. Грибачева, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, А.П.Дергилев, Д.А. Шашуков // Нейроиммунология. Нейроимидж: Тез. докл. XVI Всерос. науч. конф. - СПб., 2007. -Т. V.-№2.-С. 102.

6. Состояние сонных артерий у больных в отдаленном периоде ЗЧМТ различной степени тяжести / И.А. Грибачева,

И.Н. Новикова, A.C. Маликов, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, Д.А. Шашуков, Т.Ф. Попова, Б.М. Доронин // Неврологический вестник (специальный выпуск). Мат. Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». - Казань, 27-30 июня 2007 г. - С. 29-30.

7. Особенности иммунологических показателей у больных с кровоизлиянием в мозг / И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, В.Г. Сенюков, Е.В. Домрачева, А.П. Дергилев, В.Д. Нарожнов, В.В. Фонин, М.В. Татаринов, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Д.А. Шашуков // Неврологический вестник (специальный выпуск). Мат. Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». - Казань, 27-30 июня 2007 г. - С. 34-35.

8. Критерии прогноза кровоизлияний в мозг у лиц молодого возраста / И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, Е.В. Домрачева, А.П. Дергилев, В.В. Фонин, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, Б.М. Доронин // Неврологический вестник (специальный выпуск). Мат. Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев -основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». - Казань, 27-30 июня 2007 г. - С. 43-44.

9. Изучение нейроэндокринных изменений у больных в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ / A.C. Маликов, И.А. Грибачева, И.Н. Новикова, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, Д.А. Шашуков // Неврологический вестник (специальный выпуск). Мат. Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев -основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». - Казань, 27-30 июня 2007 г. - С. 56-62.

10. Динамика иммунологических показателей у больных с ЗЧМТ в различные сроки катамнестического периода / A.C. Маликов, И.А. Грибачева, И.Н. Новикова, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, А.П. Дергилев, Д.А. Шашуков // Неврологический вестник (специальный выпуск). Мат.

Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». - Казань, 27-30 июня 2007 г. - С. 73-79.

11. Возрастные анатомо-морфологические особенности кровоизлияний в мозг и специфика изменений иммунологических показателей в зависимости от возраста пациентов и тяжести течения заболевания / И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, В.Г. Сенюков, Е.В. Домрачева, А.П. Дергилев, В.Д. Нарожнов, В.В. Фонин, М.В. Татаринов, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Д.А. Шашуков // Неврологический вестник (специальный выпуск). Мат. Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история н современность». - Казань, 27-30 июня 2007 г. - С. 81-87.

12. Коррекция умеренных когнитивных нарушений у лиц с различными патогенетическими вариантами ХЦИ / И.А. Грибачева, Е.В. Мартьянова, В.Д. Нарожнов, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, A.C. Малнков, Д.А. Шашуков, М.В. Татаринов, В.В. Фонин, И.Л. Бондаренко // Научно-практическая конференция «Современные аспекты нейрореабилитации». - Москва, 18-19 мая 2007 г. - С. 4041.

13. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в остром периоде мозгового инсульта / И.А. Грибачева, Е.В. Мартьянова, В.Д. Нарожнов, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, В.А. Дробышев, О.М. Смирнова // Научно-практическая конференция «Современные аспекты нейрореабилитации». -Москва, 18-19 мая 2007 г. - С. 87-88.

14. Некоторые показатели эндотелиальной дисфункции у больных с СКР при АГ / И.А. Грибачева, Е.В. Мартьянова, В.Д. Нарожнов, Ю.В. Начаров, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, A.C. Маликов // Сибирский консилиум. - 2007. - № 6 (61). - С. 88.

15. Диагностические критерии летального исхода внутримозговых кровоизлияний у лиц молодого возраста / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, Е.В. Домрачева, С.П. Авраменко, В.В. Фонин, Д.А. Шашуков, М.В. Татаринов, О.М. Смирнова, И.Н.

Новикова, A.C. Маликов, Б.М. Доронин // Неврология и психиатрия. 11 Российский Международный конгресс «Цереброваскулярная патология и инсульт»: Материалы конгресса.

- СПб., 17-20 сентября 2007 г. - С. 328-329.

16. Изменение иммунологических показателей у больных с кровоизлиянием в мозг / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, Е.В. Домрачева, С.П. Авраменко, В.В. Фонин, Д.А. Шашуков, М.В. Татаринов, О.М. Смирнова, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, В.Г. Сенюков, Б.М. Доронин // Неврология и психиатрия. 11 Российский Международный конгресс «Цереброваскулярная патология и инсульт»: Материалы конгресса. - СПб., 17-20 сентября 2007 г. - С. 230.

17. Сосудистые когнитивные расстройства при артериальной гипертензии / И.А. Грибачева, Е.В. Мартьянова, В.Д. Нарожнов, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, A.C. Маликов, А.П. Дергилев, Ф.М. Муляров, Т.Ф. Попова II Вестник новых медицинских технологий. - Тула. - 2007.

- № 3. - С. 69-72.

18. Некоторые показатели прооксидантной и антиоксидантной активности у больных с СКР / И.А. Грибачева, Е.В. Мартьянова, В.Д. Нарожнов, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, A.C. Маликов, А.П. Дергилев,

B.В. Фонин, Ю.В. Начаров // Вестник новых медицинских технологий. - Тула - 2007. - № 3. - С. 73-76.

19. Основные диагностические критерии летального исхода кровоизлиянии в мозг у лиц пожилого возраста / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, Е.В. Домрачева, С.П. Авраменко, В.В. Фонин, Т. Ф. Попова, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Б.М. Доронин // Сибирский консилиум. - 2007. - № 6 (61).-С. 78.

20. Нейроэндокринные изменения у больных в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев,

C.П. Авраменко, В.В. Фонин, Д.А. Шашуков, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Б.М. Доронин, Ю.В. Начаров // Сибирский консилиум. -2007.-№6(61).-С. 82-83.

21. Коррекция умеренных когнитивных нарушении у больных с различными патогенетическими вариантами хронической церебральной ишемии / И.А. Грибачева, В.Д. Нарожнов, Е.В. Мартьянова, И.Л. Бондаренко, С.П. Авраменко, Д.А. Шашуков, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, М.В. Татаринов // Сибирский консилиум. - 2007. - № 6 (61). - С. 85.

22. Опыт применения низкоинтенсивного лазерного излучения в остром периоде мозгового инсульта/В.Д. Нарожнов, Е.В. Мартьянова, И.Л. Бондаренко, О.М. Смирнова, Д.А. Шашуков, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, В.А. Дробышев, И.А. Грибачева // Сибирский консилиум. - 2007. - № 6 (61). - С. 91.

23. Некоторые показатели прооксидантной и антиоксидантной активности у больных с СКР / И.А. Грибачева, Е.Ю. Радоуцкая, Е.А. Штелле, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, В.В. Фонин, О.М. Смирнова, A.C. Маликов, А.П. Дергилев, Н.М. Мельник, Ф.М. Муляров // Вестник новых медицинских технологий. - Тула. - 2008. - Т. XV. № 1. - С. 89-92.

24. Изменение иммунологических показателей у больных с ЗЧМТ в различные сроки изучаемого катамнеза / И.А. Грибачева, Е.В. Мартьянова, С.П. Авраменко, И.Н. Новикова, В.В. Фонин, О.М. Смирнова, A.C. Маликов, А.П. Дергилев, Ю.В. Начаров, Д.А. Шашуков, В.Д. Нарожнов // Вестник новых медицинских технологий. - Тула. - 2008. - Т. XV. - № 2. - С. 172-179.

25. Некоторые анатомо-морфологические особенности кровоизлияний в мозг в зависимости от возраста пациентов и тяжести течения заболевания / И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, Е.В. Домрачева, А.П. Дергилев, В.В. Фонин, М.В. Татаринов, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Д.А. Шашуков, Б.М. Доронин, Н.М. Мельник // Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом: Материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Барнаул, 2008. - С. 85-86.

26. Специфика изменений иммунологических показателей у лиц с кровоизлиянием в мозг молодого возраста / В.В. Фонин, Е.В. Домрачева, С.П. Авраменко, И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, М.В. Татаринов, В.Г. Сенюков, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Д.А.

Шашуков // Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом: Материалы межрегион, науч-практ. конф. - Барнаул, 2008. - С. 93-94.

27. Особенности изменений иммунологических показателей при кровоизлиянии в мозг пожилого возраста / С.П. Авраменко, Е.В. Домрачева, АЛ. Дергилев, В.В. Фонин, С.И. Проскурина, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Д.А. Шашуков, Н.М. Мельник, В.Г. Сенюков // Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом: Материалы межрегион, науч-практ. конф. - Барнаул, 2008. - С. 72-73.

28. Некоторые нейроэндокринные изменения у больных в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, С.П. Авраменко, В.В. Фонин, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Н.М. Мельник, Ю.В. Начаров // Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом: Материалы межрегион, науч-практ. конф. - Барнаул, 2008. - С. 56-57.

29. Показатели прооксидантной и антиоксидантной активности у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами / И.Н. Новикова, И.А. Грибачева / С.П. Авраменко, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, A.C. Маликов, В.В. Фонин, Д.А. Муляров, Н.М. Мельник, Е.А. Зворыгина // Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом: Материалы межрегион. науч-практ. конф. - Барнаул, 2008. - С. 88-89.

30. Специфика иммунологических показателей у лиц молодого возраста с кровоизлиянием в мозг / И.Н. Новикова, И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, A.C. Маликов, В.В. Фонин, В.Г. Сенюков, А.П. Дергилев, М. В. Татаринов // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - 2008. Приложение. - С. 124-125.

31. Некоторые особенности изменения иммунологических показателей при кровоизлиянии в мозг у лиц пожилого возраста / С.П. Авраменко, Е.В. Домрачева, А.П. Дергилев, В.В. Фонин, С.И. Проскурина, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Н.М. Мельник, В.Г. Сенюков // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - 2008. Приложение. - С. 125-126.

32. Анатомо-морфологические особенности кровоизлияний в мозг в зависимости от возраста пациентов и тяжести течения заболевания / И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, Е.В. Домрачева, А.П. Дергилев, В. В. Фонин, М.В. Татар ниов, И. И. Новикова, A.C. Маликов, Д.А. Шашуков, Н.М. Мельник // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - 2008. Приложение. - С. 128-129.

33. Нейроэндокринные изменения у больных в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, С.П. Авраменко, В.В. Фонин, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Н.М. Мельник, Ю.В. Начаров // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - 2008. Приложение. - С. 138-139.

34. Некоторые показатели прооксидантной и антиоксидантной активности у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами / И.Н. Новикова, И.А. Грибачева, С.П. Авраменко, Д.А. Шашуков, О.М. Смирнова, A.C. Маликов,

B.В. Фонин, Д.А. Муляров, Н.М. Мельник, М.В. Поддубникова, Е.А. Зворыгина // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - 2008. Приложение. - С. 141-142.

35. Иммунологические показатели больных с ЗЧМТ с катамнезом более 10 лет / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев, С.П. Авраменко, В.В. Фонин, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Н.М. Мельник, Ю.В. Начаров // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - № 5, часть 1. - 2008. Специальный выпуск: Матер. 5-й Межрегиональной науч.-практич. конференции «Актуальные вопросы неврологии». Приложение. - С. 54.

36. Изучение иммунологических показателей у больных с ЗЧМТ с катамнезом до трех лет / И.А. Грибачева, А.П. Дергилев,

C.П. Авраменко, В.В. Фонин, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Н.М. Мельник, Ю.В. Начаров // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - № 5, часть 1. - 2008. Специальный выпуск: Матер. 5-й Межрегиональной науч.-практич. конференции «Актуальные вопросы неврологии». Приложение. - С. 44-45.

37. Изменение цитокиновой системы у больных в различные сроки отдаленного периода ЗЧМТ / И.А. Грибачева, В.В. Фонин, И.Н. Новикова, A.C. Маликов, Н.М. Мельник, Ю.В. Начаров, Б.М.

Доронин // Бюллетень Сибирской медицины. - Том 7. - № 5, часть 1. - 2008. Специальный выпуск: Матер. 5-й Межрегиональной науч.-практич. конференции «Актуальные вопросы неврологии». Приложение. - С. 4344.

38. Некоторые возрастные анатомо-морфологические особенности кровоизлияний в мозг и специфика иммунологических изменений у пациентов разного возраста и тяжестью заболевания / И.А. Грибачева, Е.Ю. Радоуцкая, Е.А. Штелле, И.Н. Новикова, В. В. Фонин, A.C. Маликов, А.П. Дергилев, Н.М. Мельник, С.П. Авраменко, О.М. Смирнова, Д.Ф. Муляров // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2008. -Т. XV. -№1,- С. 81-89.

39. Изменение иммунологических показателей у больных с закрытой ЧМТ в различные сроки изучаемого катамнеза / И.А. Грибачева, Е.Ю. Радоуцкая, Е.А. Штелле, И.Н. Новикова, В.В. Фонин, A.C. Маликов, А.П. Дергилев, Е.А. Зворыгина, С.И. Проскурина, М.В. Поддубникова, Н.М. Мельник, С.П. Авраменко, Д.А. Мануйлов // Вестник новых медицинских технологий. - Тула,

2008.-Т. XV.-№ 1.-С. 89-92.

40. Комплексная оценка больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы / Ю.А. Щербук, A.C. Маликов, И.А. Грибачева, Д.Ю. Бутко Н Медицина 21 века. - СПб.,

2009.-№ 1.-С. 34-38.

41. Иммунологические показатели у больных с закрытой черепно-мозговой травмой с катамнезом более десяти лет / И.Н. Новикова, Ю.А. Щербук, A.C. Маликов, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, И.А. Грибачева, Д.Ю. Бутко, А.П. Дергилев, Д.А. Шашуков // XVII Всероссийская научно-практическая конференция «Нейроиммунология», «Рассеянный склероз» и Всероссийская конференция неврологов: Материалы. -СПб., 2009. - С. 77-78.

42. Изменение цитокиновой системы у больных в различные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы / И.Н. Новикова, Ю.А. Щербук, A.C. Маликов, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, П. Авраменко, И.А. Грибачева, Д.Ю. Бутко, А.П. Дергилев,

Д.А. Шашуков // XVII Всероссийская научно-практическая конференция «Нейроиммунология», «Рассеянный склероз» и Всероссийская конференция неврологов: Материалы. - СПб., 2009. - С. 78.

43. Изучение иммунологических показателей у больных с закрытой черепно-мозговой травмой с катамнезом до трех лет / Ю.А. Щербук, A.C. Маликов, И.Н. Новикова, Ю.В. Начаров, В.В. Фонин, С.П. Авраменко, И.А. Грибачева, Д.Ю. Бутко, А.П. Дергилев, Д.А. Шашуков // ХУП Всероссийская научно-практическая конференция «Нейроиммунология», «Рассеянный склероз» и Всероссийская конференция неврологов: Материалы. -СПб., 2009.-С. 109.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АКТГ адренокортикотропный гормон

вне вегетативная нервная система

ВСА внутренняя сонная артерия

ВЧГ внутричерепная гипертензия

ВЧД внутричерепное давление

зчмт закрытая черепно-мозговая травма

ИЦВР индекс церебро-васкулярного резерва

ИСПА индекс сдвига порога ауторегуляции

КИМ комплекс интима-медиа

КО коэффициент овершут

ИЛ-1Р интерлейкин-1 -бета

ИЛ-2 интерлейкин-2

ИЛ-4 интерлейкин-4

ИЛ-6 интерлейкин-б

ИРИ иммунорегуляторный индекс

лек линейная скорость кровотока

кт компьютерная томография

МРТ магнитно-резонансная томография

ОСА общая сонная артерия

СМА средняя мозговая артерия

ТКДГ транскраниальная допплерография

ЦНС центральная нервная система

ЧМТ черепно-мозговая травма

сэз общие Т-лимфоциты

С04 преимущественно Т-хелперы

преимущественно Т-супрессоры

СЭ16 естественные киллеры

С020 В-лимфоциты

ФНО-а фактор некроза опухолей-альфа

ФНП функциональные нагрузочные пробы

ЦВР цереброваскулярный резерв

ЦПД церебральное перфузионное давление

цсж цереброспинальная жидкость

Р1 пульсационный индекс

ш индекс резистивности

о

Л/,

. МАЛИКОВ Алексей Сергеевич

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ В ОТДАЛЁННОМ ПЕРИОДЕ ЗАКРЫТОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ (КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 10.08.2009. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 3. Бумага «БуйоСору». Ризография. Тираж 120 экз. Зак. 452

Отпечатано в типографии ООО «Акция-Информ-Плюс» 656037, Барнаул, ул. Г. Титова, 1.

На сегодняшний день проблема отдаленного периода ЗЧМТ, в частности, такие вопросы, как прогнозирование течения процесса, адекватная клинико-патофизиологическая и экспертная оценка, и, особенно, вторичная профилактика осложнений имеют важное социально-экономическое и общемедицинское значение. Между тем, многие вопросы этой проблемы изучены недостаточно, некоторые из них остаются дискуссионными (Ромоданов А.П. с соавт., 1984, 1986, 1988; Вологодская Н.Е. с соавт., 1988; Георгиева С.А. с соавт., 1993; Гайдар Б.В., 1998, 2002; Яхно Н.Н. с соавт., 2001; Дралюк Н.С. с соавт., 2006; Лебедев Н.В. с соавт., 2008).

Согласно современным представлениям, последствия ЗЧМТ — состояния полифакторные. На формировании клинических проявлений, их течении, на степени компенсации и социальной дезадаптации больных сказываются выраженность и локализация патоморфологических изменений, удельный вес патологии неспецифических структур, соотношения очагово-органических и нейродинамических расстройств, выраженность и структура связанных с травмой цереброваскулярных нарушений, генетические факторы, соматическое состояние больных, преморбидные особенности и морбидные изменения личности, возраст больных - возраст, в котором получена травма, социальные и многие другие факторы. Поэтому неудивительно, что между степенью тяжести перенесенной ЗЧМТ и состоянием больных на отдаленных этапах заболевания нет прямой зависимости (Зограбян С.Г., 1965; Лайбер Б. с соавт., 1974; Лебедев В.В. с соавт., 1987; Бойченко И.Н. с соавт., 1990; Каджая Н.В. с соавт., 1998; Кондаков Е.Н. с соавт., 2002; Виленский Б.С., 2004; Дралюк Н.С. с соавт., 2006; Лебедев Н.В. с соавт., 2008; Brunello N. et al., 1982; Chesnut R. et al., 1993; Bullock R. et al., 1994).

С момента воздействия механической травмы появляется и непрерывно нарастает восходящий к структурным элементам головного мозга (ретикулярная формация, таламус, кора больших полушарий) мощный болевой поток, вызванный повреждением нервных элементов органов и тканей. Все это мобилизует и изменяет функции сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, иммунной и других систем организма (Коновалов А.Н. с соавт., 1994; Климко H.H. с соавт., 1988; Шанин Ю.Н. с соавт., 1996; Попов Ю.В. и др., 1998; Гусев Е.И. с соавт., 2000; Шаляпина В.Г., 2005; Дралюк Н.С. с соавт., 2006; Дралюк М.Г. с соавт., 2006; Лебедев Н.В. с соавт., 2008; Raskin N.H. et al., 1980; Zimmerman M., 1981; Greenberg M., 1997; Kiefer M. et al., 2003; Stratmoen J., 2005).

Вышеуказанные обстоятельства связаны с рядом факторов, которые необходимо учитывать при разработке лечебно-диагностических мероприятий: характер механической травмы (Георгиева С.А. и др., 1993), наличие шока и степень его тяжести, исходный иммунный и нейроэндокринный статус (Осетров Б.С., 1993; Одинак М.М., 1995; Шанин Ю.Н. с соавт., 1996; Дралюк Н.С. с соавт., 2006; Дралюк М.Г. с соавт., 2006; Горобец Л.Н., 2007; Тель Л.З., 2007; Лебедев Н.В. с соавт., 2008).

Цель работы

Выявить патогенетические закономерности течения и исходов отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени ее тяжести для обоснования дифференцированного подхода к лечению и создания индивидуальных реабилитационных программ.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления отдаленного периода ЗЧМТ различной степени тяжести с катамнезом до 3-х и свыше 10 лет.

2. Охарактеризовать наиболее типичные нейровизуализационные изменения в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы.

3. Выявить взаимосвязь между изменениями в сонных артериях, церебральной гемодинамикой и состоянием резерва ауторегуляции.

4. Проанализировать изменения параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета и выявить их зависимость от тяжести полученной травмы.

5. Исследовать состояние стрессреализующей и стресслимитирующей систем и установить взаимосвязь нейроэндокринных изменений с тяжестью перенесенной травмы.

6. Провести сравнительный анализ клинических, неврологических, иммунологических, нейроэндокринных и нейровизуализационных показателей в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы и определить критерии ее течения и исхода.

Научная новизна

Изучены клинические, неврологические, нейропсихологические особенности у больных в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени её тяжести.

Оценена роль факторов, влияющих на неблагоприятное течение отдаленного периода ЗЧМТ.

Выявлены неблагоприятные маркёры функционального восстановления больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы.

Описаны наиболее типичные нейровизуализационные изменения и показана их неспецифичность в разные сроки отдаленного периода ЗЧМТ с учетом степени ее тяжести, дана оценка корреляции нейровизуализационных параметров с клиническими проявлениями и степенью тяжести травмы.

Доказана клиническая и статистическая зависимость между изменениями, с одной стороны, в сонных артериях, церебральной гемодинамикой у больных с различной степенью тяжести отдаленного периода ЗЧМТ и установлена взаимосвязь, с другой стороны, между изменением ауторегуляции мозгового кровотока и степенью тяжести полученной травмы.

Проанализировано изменение активности гуморального и клеточного звена иммунной системы больных в зависимости от срока отдаленного периода ЗЧМТ различной степени тяжести.

Исследован клеточный состав цереброспинальной жидкости у больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.

Отмечено изменение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем организма у пациентов в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести с катамнезом до 3-х и свыше 10 лет.

Определены комплексные клинико-неврологические, нейро-психологические, нейровизуализационные, допплерографические, иммунологические и нейроэндокринологические критерии прогноза течения и исходов закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени её тяжести.

Показано единство патогенетических механизмов в, развитии различных клинических вариантов отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.

Практическая значимость

Полученные данные расширяют существующие представления о патогенезе формирования клинических, иммунологических и нейроэндокринных нарушений, их течения, степени компенсации, выраженности и локализации патоморфологических изменений, соотношения очаговых органических и нейродинамических расстройств в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени тяжести полученной травмы, что позволяет рассматривать различные клинические варианты этого процесса как детерминированную типовую реакцию.

Программа поэтапной реабилитации оказывает положительное влияние на качество жизни данной категории пациентов, снижая вероятность прогрессирования травматической болезни головного мозга. Использование традиционных методов исследования неврологических и нейропсихологических функций-, применение международных клинических шкал с определением неврологического и когнитивного дефицита является способом прогнозирования исхода отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы.

Результаты исследования могут ориентировать врачей первичного звена на раннее выявление неблагоприятных маркёров функционального восстановления в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы.

Комплексный подход, примененный в исследовании, позволил прогнозировать течение и исходы закрытой черепно-мозговой травмы в разные сроки отдаленного периода в зависимости от степени тяжести полученной травмы, клинических, допплерографических, нейровизуализационных, иммунологических и гормональных показателей, а также создать индивидуальные комплексные реабилитационные программы.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы включены в программу преподавания кафедр неврологии и нейрохирургии, общей патологии, патологической физиологии Новосибирского государственного медицинского университета и кафедр нейрохирургии и неврологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, а также Санкт-Петербургского государственного университета, медицинского факультета. Применяются сотрудниками при проведении научно-исследовательских работ, используются в диагностическом и лечебном процессах в УРАМН НИИ клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирска, МБУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Новосибирска, а также клинике «МЕДЕМ» г. Санкт-Петербурга, о чем имеются соответствующие акты внедрения.

Апробация диссертации

Результаты исследований, основные положения и выводы диссертации докладывались и обсуждались на городских, областных, республиканских1 конференциях и съездах неврологов, на межкафедральном совещании, в том числе:

- Всероссийский научный конгресс с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», г. Казань, 27-30.июня 2007 г.;

- Научно-практическая конференция «Современные аспекты нейрореабилитации», г. Москва, 18-19 мая 2007 г.;

- Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения больных с геморрагическим инсультом», г. Барнаул, 2008 г.;

- 5-ая Межрегиональная научно-практическая* конференция «Актуальные вопросы неврологии», г. Новосибирск, 27 ноября 2008 г.;

- Заседания общества неврологов г. Новосибирск, г. Барнаул 2006, 2007, 2008, 2009 гг.;

- XVI, XVII научно-практические конференции «Актуальные вопросы современной медицины», г. Новосибирск, 2006, 2007, 2008 гг.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, глав собственных материалов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 286 страницах машинописного текста, иллюстрирована 70 таблицами и 4 рисунками. Список литературы содержит 419 цитируемых источников, из них 246 отечественных и 173 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления у больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы с катамнестическим периодом наблюдения до трех лет по насыщаемости субъективными симптомами находятся в прямой зависимости от степени тяжести и характера полученной травмы, преморбидного фона и комплекса вредных факторов и привычек, воздействующих на состояние больного в остром и отдаленном периоде, при этом преобладают нейродинамические нарушения, характеризующиеся динамичностью и обратимостью; чем длительнее период катамнестического наблюдения, тем более сглаживается разница неврологических, нейропсихологических и когнитивных расстройств у пациентов с различной степенью тяжести травмы.

2. Неблагоприятными факторами, влияющими на течение и исходы отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы у мужчин, являются тяжелый физический труд, курение и злоупотребление алкоголем, для женщин — сопутствующие заболевания, длительное психоэмоциональное напряжение и курение. Сочетание в анамнезе двух и более хронических заболеваний неблагоприятно влияет на отдаленный период закрытой черепно-мозговой травмы и приводит к формированию более выраженных посттравматических изменений, а сама закрытая черепно-мозговая травма утяжеляет течение заболевания. Наличие неблагоприятных маркёров течения отдаленного периода позволяют выработать дифференцированный подход к проводимым реабилитационным мероприятиям у каждой категории больных.

3. Нарушения ауторегуляции церебральной гемодинамики наблюдаются в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой' травмы любой степени тяжести. Выраженность их зависит от тяжести полученной травмы и формы развившейся в отдаленном периоде гидроцефалии. Признаки затрудненной перфузии, сопровождавшие развитие синдрома ВЧГ, нарастают по мере утяжеления травмы и не зависят от места приложения травмирующего фактора. Изменения ЛСК отмечаются при всех клинических формах, независимо от вида и характера травмы, в отдаленном периоде имеют тенденцию к нормализации и даже снижению, в то время как изменение Р1 направлено в сторону увеличения, что свидетельствует о нарастании ВЧГ и является неблагоприятным прогностическим признаком.

4. Характерными нейровизуализационными проявлениями в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы независимо от степени тяжести травмы являются гипотрофические изменения мозгового вещества в сочетании с мелкоочаговыми мультифокальными изменениями, нарастающие с длительностью катамнестического наблюдения. В отдаленном периоде у больных с катамнезом свыше десяти лет выявляются более выраженные посттравматические изменения кровеносных сосудов. Нейровизуализационные изменения, выявляемые в разные сроки отдаленного периода у больных с закрытой черепно-мозговой травмы, являются неспецифическими и не коррелируют с клиническими проявлениями и степенью тяжести полученной травмы.

5. Все клинические варианты течения отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы у больных с катамнезом до трех лет характеризуются прогрессивным, связанным с тяжестью полученной травмы, снижением концентрации интерлейкинов-1(3 и -4, СБЗ+, СБ4+, СБ 16+, СБ20+ и иммунорегуляторного индекса, а также повышением процентного содержания СЭ8+, что свидетельствует о развитии вторичной комбинированной иммунной недостаточности.

6. При длительности катамнестического наблюдения свыше десяти лет содержание интерлейкинов-1(3 и -4, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, значения СБЗ+, С04+, СЭ20+ и иммунорегуляторного индекса по мере утяжеления травмы повышались при одновременном снижении уровней СБ8+ и СБ 16+, что позволяет расценивать данный факт как активацию гуморального звена иммунной системы и увеличение активности иммуновоспалительного процесса в нервной ткани.

7. У пациентов с легкой и среднетяжелой закрытой черепно-мозговой травмы с катамнезом до 3-х лет отмечается существенное повышение активности стрессреализующей (адренокортикотропный гормон и кортизол) и стресслимитирующей (р-эндорфин) систем организма, в то время как при тяжелой травме содержание гормонов существенно снижается; по мере нарастания сроков катамнестического наблюдения отмечается прогрессивное снижение активности стрессреализующей и стресслимитирующей систем в зависимости от степени тяжести перенесенной травмы, что свидетельствует о дезорганизации нейроэндокринной системы.

8. Комплексная оценка клинических, неврологических, иммунологических, нейроэндокринных, допплерографических и нейровизуализационных показателей в разные сроки отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы с учетом степени ее тяжести позволяет прогнозировать течение болезни, ее исходы и своевременно выявлять осложнения. Динамическое наблюдение за пациентами позволяет обосновать целесообразность и высокую эффективность дифференцированного подхода к ведению каждой категории больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы. Полученные результаты дают возможность прогнозировать лечение, исходы выздоровления больных в разные сроки катамнестического наблюдения и осуществлять индивидуальные программы их реабилитации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения и исходов отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы и планирования индивидуальных реабилитационных программ необходима комплексная оценка анамнестических, клинических, неврологических, нейропсихологических, гемодинамических, нейровизуализационных, иммунологических и нейро-эндокринных показателей в разные сроки отдаленного периода с учетом степени тяжести полученной травмы. Результаты исследования могут быть использованы при составлении формуляров, стандартов диагностики и лечения больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы различной степени тяжести, что может повысить качество оказываемой помощи, позволит достичь снижения инвалидизации пациентов, оптимизирует тактику ведения и реабилитационные подходы. При проведении реабилитационной программы данной категории пациентов особое внимание необходимо уделять неблагоприятным маркёрам восстановления (преморбидный фон, степень тяжести травмы, пол пациента и возраст, в котором получена травма).

2. Для прогнозирования течения закрытой черепно-мозговой травмы в отдаленном периоде необходимо учитывать весь комплекс клинических и анамнестических данных острого периода, для изучения которых следует использовать первичную документацию острого периода. В особом внимании нуждаются больные с легкой закрытой черепно-мозговой травмы ввиду недооценки их состояния и неадекватности лечения и реабилитации в остром периоде, что значительно отягощает прогноз отдаленного периода.

3. Динамическое наблюдение за пациентами, с учетом комплекса полученных данных, позволяет осуществлять дифференцированный подход к их лечению, обосновать целесообразность и высокую эффективность индивидуальных реабилитационных мероприятий в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы.