Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Комплексная оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите с учетом современных методов диагностики

004608883 На правах рукописи

ПЛАТОНОВА Анастасия Александровна

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ С УЧЕТОМ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ШОЛ ?010

Москва-2010

004608883

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шостак

Надежда Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Глазунов

Александр Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Шальнова

Светлана Анатольевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится « » _ 2010 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан « »_2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Потешкина Н.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГКС - глюкокортикостероиды

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОБ- окружность бедер

ОТ- окружность талии

ОХС - общий холестерин

РА - ревматоидный артрит

РЗ — ревматическое заболевание

РФ - ревматоидный фактор

САД - систолическое артериальное давление

СИ — суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФНС - функциональная недостаточность суставов

ФР - фактор риска

ХМ - Холтеровское мониторирование ЭКГ ЧБС - число болезненных суставов ЧПС - число припухших суставов

БА828,1ЭА84 -индексы активности ревматоидного артрита

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. (Насонов Е.Л., 2008). Долгосрочный прогноз заболевания неблагоприятен: около 80% пациентов становятся инвалидами в течение 5 лет от начала болезни, а продолжительность жизни пациентов, страдающих РА, сокращается на срок от 3 до 18 лет (Goodson N.J. et.al., 2002). Согласно данным проспективных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), у больных РА в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (Mutru О. et. al, 1989; Myllykangas-Luosuj;irvi R. et.al., 1995; Gerli R. et. al., 2005; Mitchell D.W. et.al., 1986). Риск ССЗ в группе больных РА в среднем, в 1,5-3 раза выше, чем в общей популяции и сопоставим с таковым при сахарном диабете 2 типа (van Halm V.P. et.al., 2008). В последнее время доказан факт ускоренного развития атеросклероза и более частой встречаемости ИБС у больных ревматическими заболеваниями, в том числе и РА (Насонов Е.Л., 1998; del-Rincon I.D. et.al., 2004; Bacon P.A. et.al., 2002; Szekanecz Z. et.al., 2007; Hannawi S. et.al., 2007; Pareira I.A. et.al., 2008; Zinger H. et.al., 2008).

Трудность диагностики ИБС y больных РА связана с высокой частотой её бессимптомных форм (Maradit-Kremers H. et.al., 2005), и, нередко, невозможностью проведения проб с физической нагрузкой. Сердечнососудистая заболеваемость и смертность повышается с возрастом у больных РА, как и в общей популяции, однако наибольший риск ССЗ наблюдается в молодом и среднем возрасте (Myllykangas- Luosuwrvi R. et.al. 1995; Solomon D.H. et.al., 2006) при этом прогноз хуже у лиц женского пола (Gabriel S.E. et.al., 2003). В связи с чем, актуально проведение исследования среди лиц женского пола молодого и среднего возраста.

Артериальная гипертензия (АГ) наряду с другими факторами риска является одним из предикторов сердечно-сосудистой смертности у больных РА.

4

(Wallberg-Jonsson S. et.al., 1997, 1999). В настоящее время авторы сообщают о высокой частоте артериальной гипертензии (АГ) у больных РА (McEntegart А. et.al., 2001; Истомин А.В., 2000; Красносельский М.Я., 2002). Продемонстрирована связь развития АГ с активностью РА и выраженностью болевого синдрома. (Красносельский М.Я., 2002), с приемом глюкокортикостероидной терапии (ГКС) (Panoulas V.F. et.al., 2008). Частота выявления «скрытой» АГ у больных РА не изучена, при этом «скрытая» АГ, особенно ночная АГ, ассоциируется с повреждением органов мишеней у больных сахарным диабетом. (Pierdomenico S.D. et.al., 2010; Ндпшпеп M.R. et.al., 2010; Rodrigues Т.С. et.al., 2010). Таким образом, проведение суточного мониторирования АД (СМАД) в данной группе больных - необходимая диагностическая методика. Однако работы по изучению суточного профиля АД у больных РА немногочисленны, что требует дальнейших исследований.

В ряде работ был показан вклад классических факторов риска в развитие и прогрессирование ИБС у больных РА, однако увеличение риска смерти от ССЗ у больных РА не удается полностью объяснить их влиянием (del Rincyn I.D. et.al., 2004; Gabriel S.E., 2005). Это дает основание предположить, что факторы, связанные с самим заболеванием, могут играть ведущую роль в развитии ССЗ. В связи с этим актуальным является комплексный подход к диагностике ССЗ, включающий в себя выявление как классических, так и специфических для РА факторов риска.

Хроническое воспаление, характерное для РА, с одной стороны, играет ключевую роль в прогрессировании атеросклероза (Ross R., 1999), а с другой -может приводить к дисбалансу вегетативной нервной системы и, как следствие, - к повышенному риску фатальных аритмий и внезапной сердечной смерти (ВСС) (Antelmi I, 2004, Shehab А.М. et.al., 2004). По данным Maradit-Kremers Н. и соавт. (2005), у больных РА выявлена высокая частота ВСС, (относительный риск - 1,94). Общепринятым неинвазивным методом определения вегетативного дисбаланса является анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР). Низкая ВСР, по данным суточного мониторирования, ЭКГ - доказанный предиктор общей летальности в популяции (Goldberger J., 2008). У больных РА

изучение ВСР представлено немногочисленными работами (Evrengul Н. et.al., 2004; Dekkers J.C. et.al., 2000; Anichkov D.A. и соавт., 2007; Парнес ЕЛ. и соавт., 2005; Красносельский М.Я., 2002). Возможность применения 5-минутных записей ЭКГ, как более простого для применения в реальной клинической практике, при РА не изучена.

Таким образом, комплексная оценка у больных РА классических и специфичных для РА факторов риска ССЗ с использованием современных методов диагностики остается актуальной, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы

Совершенствование диагностики кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом с использованием комплекса современных методов обследования.

Задачи исследования

1. Уточнить частоту встречаемости традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА и оценить суммарный риск смерти от ССЗ в репрезентативной группе больных.

2. Выявить характерные для РА факторы неблагоприятного прогноза ССЗ, в том числе качество жизни (HAQ) у больных РА с низким суммарным риском смерти по шкале SCORE.

3. Провести сравнительный анализ суточного профиля АД у больных РА в сопоставлении с контролем и оценить его взаимосвязь с классическими и характерными для РА факторами кардиоваскулярного риска.

4. Оценить показатели вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом с учетом клинико-лабораторной активности процесса.

5. Провести сопоставление данных ВСР, полученных при различной длительности записей ЭКГ (5-минутных и 24-часовых).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе проведена комплексная оценка как классических, так и характерных для РА факторов риска ССЗ при низком риске смерти по шкале SCORE. Использование рекомендаций EULAR (2009) по стратификации кардиоваскулярного риска при РА позволило выявить у 30% обследованных больных сочетание таких неблагоприятных признаков, как серопозитивность по РФ, длительность заболевания более 10 лет, наличие внесуставных проявлений, что в 1,5 раза повышает риск смерти от кардиоваскулярпых событий в данной группе больных.

Впервые была оценена «скрытая» АГ у больных РА. Было показано, что у 17,5% больных АГ определяется только при проведении СМАД.

Нарушения ВСР, проявляющиеся в преобладании симпатических влияний и снижении парасимпатического вегетативного контроля, выявлены у 57,7 % больных. Впервые были проанализированы циркадианные изменения показателей ВСР у больных РА в зависимости от активности процесса. Показатели ВСР у больных РА с низкой и умеренной активностью заболевания изменены только в ночной период времени, тогда как больные с высокой активностью РА имеют существенно более низкие показатели ВСР на протяжении всех суток. Эти результаты дают основание рассматривать больных с высокой активностью РА и низкой ВСР как пациентов с высоким риском ССЗ.

Практическая значимость

У больных РА нарушения суточного профиля АД выявлены у 53%

больных, что достоверно отличается от показателей контрольной группы.

Отмечена связь показателей СМАД с внесуставными проявлениями, высоким

индексом HAQ и интенсивностью боли, оцененной по шкале ВАШ, приемом

ГКС и НПВП. Выявлено существенное снижение всех показателей ВСР у

больных с высокой активностью заболевания (р<0,05). Полученные данные

позволяют рекомендовать больным РА с высокой активностью заболевания,

внесуставными проявлениями, длительно принимающим ГКС и НПВП,

7

проведение комплексного клинико-инструментального обследования больных РА с использованием суточного мониторирования АД, суточного мониторирования ЭКГ с анализом ВСР, что позволит оптимизировать оценку кардиоваскулярного риска при РА.

Выявленная взаимосвязь параметров ВСР, полученных при 5-минутных и 24-часовых записях ЭКГ позволяет рекомендовать использование простого и доступного метода 5-минутной записи ЭКГ с анализом ВСР в качестве дополнительного показателя стратификации сердечно-сосудистого риска при РА в широкой врачебной практике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Низкий кардиоваскулярный риск по SCORE определен у 81,9% больных РА, среди которых традиционные факторы риска ССЗ отмечены у 90% больных.

2. У 86% больных РА с низким риском по SCORE выявлены специфичные для РА факторы неблагоприятного прогноза и у 30% их сочетание, что в 1,5 раза повышает риск смерти от кардиоваскулярных событий, определенный стандартными шкалами.

3. Повышение АД и нарушения его суточного профиля значимо чаще (р<0,05) встречались у больных РА по сравнению с контрольной группой. У 17,5% выявлена «скрытая» АГ. Выявлена взаимосвязь показателей АД с внесуставными проявлениями (р<0,05), болью в суставах по ВАШ (р<0,05), индексом HAQ (р<0,05), с приемом противовоспалительных средств (р<0,05).

4. Показатели ВСР при РА были ниже в сравнении с контролем (р<0.05) и зависели от клинико-лабораторной активности РА. Суточные показатели ВСР наиболее изменены у больных с высокой активностью РА, что позволило отнести больных РА с высокой активностью и низкой ВСР к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Выявленная сопоставимость и идентичность показателей ВСР,

определенных двумя методами (традиционным 24-часовым и 5-минутным)

(г=0,65. р=<0,05) позволила рекомендовать использование метода 5-минутной

записи ЭКГ для стратификации риска развития фатальных ССЗ у больных РА.

8

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе терапевтического и ревматологического отделений городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - д.м.н., профессор А.П. Николаев), в Московском городском ревматологическом центре (зав. - к.м.н. Е.И. Шмидт).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на заседании Московского городского научного общества терапевтов (март 2008), V Съезде ревматологов России (Москва, март 2009), представлены на конгрессе Е1Л10РАСЕ 2009 (Берлин, июнь 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава совместно с Московским городским ревматологическим центром, терапевтическим и ревматологическим отделениями ГКБ№1 (Москва, сентябрь 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 32 отечественных и 259 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками, 19 таблицами, включает 6 клинических примеров.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

Работа проводилась на клинической базе кафедры факультетской терапии имени академика А.И. Нестерова лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой - д.м.н. профессор Шостак H.A.) в городской клинической больнице №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - д.м.н., профессор Николаев А.П).

Был проведен скрининг 342 пациентов с установленным диагнозом РА, согласно критериям Американской Ревматологической Ассоциации (АРА 1987 г), в возрасте от 18 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (зав. - к.м.н. Е.И. Шмидт) в период с мая 2006 по сентябрь 2008 года. У всех пациентов был оценен риск ССЗ. Отбор больных РА для дальнейшего обследования проводился согласно критериям включения/ исключения из исследования. Критериями включения в исследования были: женский пол, возраст от 18 до 65 лет, установленный диагноз РА согласно указанным выше критериям, низкий риск смерти от ССЗ по шкале SCORE, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Из исследования исключались больные с сопутствующей ИБС, клапанными пороками сердца, АГ 3 степени, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, другими тяжелыми заболеваниями (онкологическими, неврологическими, психическими, эндокринными), острыми инфекционными и обострением хронических заболеваний, пациенты, постоянно принимающие препараты, влияющие на показатели ВСР (Я-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.).

Обследовано 90 пациентов с РА в возрасте от 20 до 65 лет (средний

возраст больных - 48,5±9 лет) и 30 соответствующих по полу и возрасту

контрольных лиц. Медиана длительности заболевания составила 5 лет (от 2

месяцев до 48 лет). У 61 (68%) больного РА был серопозитивный вариант РА.

Внесуставные проявления обнаружены у 25 (28%) пациентов: амиотрофия — 10

(40%), ревматоидные узелки - 9 (36%), анемия - 7 (28%), снижение массы тела

7 (28%), лихорадка - 6 (24%), кожный васкулит - 2 (8%). 47 (52,2%) больных

10

РА имели умеренную активность по индексу Disease Activity Score (DAS28), 22 (24,5%) - низкую, 21 (23,3%) - высокую активность болезни. У 65 (72%) диагностирована II-IV рентгенологическая стадия по классификации Steinbrocker (1949). Функциональная недостаточность суставов I функционального класса (ФК) отмечена у 21 (23%), II ФК-у 69 (77%) больных. III-IV ФК - не было.

На момент обследования все пациенты получали НПВП. 21 пациентка получала ГКС в дозе 5- 30 мг в пересчете на преднизолон. Доля пациентов, получающих преднизолон в дозе более 7,5 мг/сут, составила 42,8%. Длительность приема ГКС варьировала от 2 месяцев до 10 лет (в среднем - 4 года). Базисную терапию получали 60 больных, из них 47 - метотрексат в дозе до 15 мг в неделю. Остальные пациенты получали сульфасалазин, плаквенил, лефлуномид, биологические агенты (адалимумаб, тоцилизумаб).

Клиническое обследование больных РА и контрольных лиц включало: сбор жалоб и анамнеза для выявления факторов риска ССЗ; антропометрические измерения (рост, вес, расчет индекса массы тела (ИМТ), окружности талии и бедер, их соотношение (ОТ/ОБ)); осмотр больного по общепринятой методике с повторным измерением АД, ЧСС. У пациентов с РА оценивали суставной статус: количество припухших, болезненных суставов с определением индекса Ричи, длительность утренней скованности, выраженность функциональной недостаточности суставов. Пациентам с РА проводилась оценка выраженности болей в суставах и общего состояния с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и опросника состояния здоровья (HAQ). Активность РА оценивали с помощью суммарных индексов активности (DAS28 и DAS4). Рентгенологическая стадия определялась по классификации Steinbroker путем рентгенографии кистей и стоп в прямой проекции.

Расчет суммарного риска смерти от ССЗ проводили с помощью шкалы SCORE, которая включает возраст, пол, уровень систолического АД, уровень общего холестерина, курение. (Conroy R.M. et. al., 2003). За низкий риск принимали значение менее 5%, за высокий риск - >5%.

Лабораторное исследование включало клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови. Для определения СРБ и РФ применялись экспресс-тесты на основе метода латексной агглютинации (HUMAN GmbH (Германия). Верхняя граница нормы для СРБ составила 5,0 мг/л.

Инструментальное исследование

5-минутная регистрация ЭКГ и суточное мониторирование ЭКГ с анализом ВСР. Для анализа ВСР проводили запись ЭКГ прибором МТ-100 (фирма Schiller, Швейцария) в течение 5 мин в положении пациента лежа при произвольном дыхании, в тихой комнате. Последовательности RR-интервалов (в виде файла ASCII) экспортировали в программу HRV Analysis Software (Финляндия). При необходимости проводили ручную маркировку RR-интервалов. Для анализа выбирали участок между 100 и 400 с записи. Оценивали следующие параметры: SDNN, (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R); rMSSD (среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов R-R), pNN50 (доля соседних синусовых интервалов R-R, различающихся более чем на 50 мс); определяли «размерность» графика Пуанкаре (график Пуанкаре представляет собой график, на оси X которого представлена длительность R-R интервалов, на оси Y - длительность последующего R-R интервала. Для спектрального (частотного) анализа ВСР использовали быстрое преобразование Фурье. Оценивали высокочастотный компонент спектра (HF) в диапазоне 0,150,40 Гц; низкочастотный (LF) - 0,04-0,15 Гц, а также их отношение (LF/HF). Затем проводили суточное мониторирование ЭКГ (прибор Schiller МТ-100). Пациентам рекомендовали соблюдать обычный режим активности и вести дневник с указанием происходящих событий и времени ночного сна. Анализ ВСР проводили с помощью программы МТ-200 (Schiller, Швейцария), входящей в комплект поставки Холтеровской системы. После автоматической обработки проводили тщательную коррекцию маркировки RR- интервалов. Время ночного сна устанавливали с учетом данных дневника пациента.

Суточное мониторирование АД СМАД проведено у 40 больных РА. С этой целью использовались приборы АВРМ-04 и АВРМ-05 (Meditech Ltd., Венгрия), в которых применялся осциллометрический метод измерения АД. Измерения проводились каждые 15 мин в период бодрствования (с 7:00 до 23:00) и каждые 30 мин - в ночной период (с 23:00 до 7:00). Время ночного сна подвергалось корректировке в соответствии с дневником пациентки. Регистрация АД проводилась на нерабочей руке при отсутствии ассиметрии и на руке с более высокими показателями при разнице более 5 мм.рт.ст. В зависимости от окружности плеча применялась манжета стандартного (normal size) или большого (extra size) размера. Первичная статистическая обработка данных для каждой больной с вычислением указанных показателей проводилась с помощью программы CardioVision (Meditech Ltd., Венгрия).

Методы статистической обработки данных Статистическая обработка данных результатов проведена с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc, США). Для описания данных использовались методы описательной статистики. Данные представлены в виде количества случаев (п),средних значений (М), стандартного отклонения (а), минимум, максимум или медианы (Me) распределения, долей, квартилей (25%;75%). При соответствии закону нормального распределения использовался критерий Стьюдента (t-тест). При характере распределения, отличающегося от нормального, были использованы непараметрические статистические методы (критерий Манна-Уитни, Крускалла-Уоллиса). Для сравнения долей в подгруппах использовались проба хи1 и точный критерий Фишера. Для оценки взаимосвязи изучаемых признаков был проведен корреляционный анализ с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (непараметрический) и Пирсона (параметрический) Различия считали статистически значимыми при уровне р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При оценке суммарного риска смерти от ССЗ у всех пациентов с РА (п=342), к группе высокого риска были отнесены 18,1% (62 пациента с РА). Из

них у 26 (7,6%) пациентов с РА выявлены сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз, ОНМК (данные анамнеза), 26 (7,6%) больных отнесены к группе высокого риска, так как имели СД или высокие показатели общего холестерина или АД и 10 (2,9%) пациентов без клинических признаков ССЗ имели высокий риск смерти по шкале SCORE. У 81,9% (280 человек) выявлен низкий суммарный риск смерти от ССЗ по шкале SCORE. Полученные нами данные согласуются с недавно проведенной работой Никитиной Н.М. и соавт. (2009). Таким образом, большинство больных РА имеют низкий сердечно-сосудистый риск, что не может объяснить высокую смертность от ССЗ в данной популяции. В связи с этим в нашей работе была проведена комплексная оценка факторов риска ССЗ как классических, так и характерных для РА в группе больных РА с низким риском смерти от ССЗ.

Анализ распространенности классических факторов риска ССЗ у больных РА с низким риском по SCORE. Избыточный вес наблюдался у 30% пациентов с РА, общее ожирение выявлено у 15 (16,7%) больных РА, абдоминальное ожирение выявлено у 28,9% пациентов, что сопоставимо с результатами, полученными Корягиной Н.В. и соавт. (2008). Гиперхолестеринемия в нашей работе выявлена у 43 (47,8%) больных РА и была ниже, чем в общей популяции (62%). Полученные результаты могут быть объяснены снижением уровня общего холестерина на фоне высокой активности PA. (Boers М, 2003).

АГ в анамнезе выявлена у 12 (13,3%) больных РА. АГ наряду с другими факторами является предиктором сердечно-сосудистой смертности у больных PA. (Wallberg-Jonsson S. et.al., 1997, 1999). В настоящее время, авторы сообщают о повышенных показателях АД у больных РА в сравнении с таковыми в группах здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту. (Истомин A.B., 2000; Красносельский М.Я., 2002). По данным эпидемиологических исследований, АГ встречается у 41-42% населения России (Шальнова С.А., 2005). Низкая доля АГ в нашей работе обусловлена следующими методологическими причинами: во-первых, в исследование включались только пациенты с низким сердечно-сосудистым риском, рассчитанным по шкале SCORE, включающей уровень АД, во-вторых, из

нашего исследования исключались пациенты, постоянно принимающие антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, Р-адреноблокаторы и др.), в-третьих, при расчете была использована частота выявленной АГ и не учитывалась «скрытая» АГ, выявленная при СМАД.

Доля курильщиков среди больных РА составила 18,9% и была ниже, чем в популяции (25-30%) (Камардина Т.В. и соавт.,.2002). Однако, по данным ряда авторов, проатеросклеротический эффект курения более выражен у пациентов с РА, чем в общей популяции, и ассоциируется с активностью и тяжестью заболевания. (Masdottir В. et.al., 2000, Papadopoulos N.G. et.al., 2005). Полученные нами данные наиболее близки к данным исследования Quest-RA, в котором доля курящих женщин больных РА составила 15% (Naranjo A. et.al., 2008).

Отягощенная наследственность по ССЗ выявлена у 51,1% пациентов с РА и была значимо выше в группе больных РА в сравнении с контрольной группой. В исследовании Bjurnadal L и соавт. (2006) было выявлено, что риск фатального ССЗ выше в группе больных, имеющих наследственную предрасположенность к ССЗ, чем у больных без таковой (риск составил 2,9 и 1,7 соответственно).

Таким образом, у 90% больных РА с низким риском по SCORE встречаются отдельные классические факторы риска. При этом, традиционные шкалы не учитывают дополнительные факторы риска, такие как, ожирение/абдоминальное ожирение; отягощенная наследственность по ССЗ. Как показано в нашей работе, абдоминальное ожирение выявлено у каждой третьей пациентки с РА, а отягощенная наследственность по ССЗ - у каждой второй больной РА. В связи с этим больным РА необходим тщательный сбор анамнеза и антропометрические измерения для выявления дополнительных факторов риска.

Оценка частоты встречаемости факторов неблагоприятного прогноза, специфичных для больных РА. Факторы риска, специфичные для РА, выявлены у 86% больных. Преобладали серопозитивные по РФ пациенты (67,8%), имеющие более 2-х припухших суставов (60%), с повышенными лабораторными показателями активности заболевания (повышение СОЭ

выявлено в 47,7% случаев, СРБ - у 67% больных РА). У 30 (33,3%) больных РА длительность заболевания составила более 10 лет (таблица 1).

Таблица 1

Факторы неблагоприятного прогноза, определяемые _у обследованных больных РА._

Показатель Число больных (%)

Серопозитивность по РФ 61(67,8)

Более 2 припухших суставов 54(60)

Длительность РА более 10 лет 30(33,3)

Наличие более чем одного внесуставного 12(13,3)

проявления

Индекс состояния здоровья по НАС) >1,5 20(22,2)

Высокая активность РА по ПА828 21(23,3)

9 Уровень лейкоцитов> 6,7 х 10 /л 31(34,4)

Высокий уровень СОЭ (>20мм/ч) 43(47,7)

Уровень СРБ> 5 мг/л 60(67)

В исследованиях ряда авторов было показано, что риск ССЗ в 1,5-2 раза выше у серопозитивных больных, в сравнении с серонегативными пациентами. (Goodson N.J. et.al, 2002; Nicola PJ. et.al., 2005; Naz S.M. et.al., 2008). Риск смерти больных PA с двумя и более припухшими суставами в 2 раза выше по сравнению с пациентами, не имеющими припухших суставов (Jacobson et.al., 2001). У больных РА высокий уровень СОЭ и исходный уровень СРБ более 5 мг/л ассоциируются с ускоренным развитием атеросклероза и являются независимыми предикторами смерти от ССЗ. (Gonzales-Gay М.А. et.al., 2005; Goodson N.J. et.al., 2005). Интересно, что высокая СОЭ предшествует началу развития сердечной недостаточности у пациентов с PA (Maradit-Kremers Н. et.al., 2007). Согласно рекомендациям EULAR (2009), у больных РА наличие 2-х из 3 перечисленных условий: серопозитивность по РФ, длительность РА более 10 лет и наличие внесуставных проявлений - увеличивает риск, определенный по шкале SCORE в 1,5 раза. В нашей работе сочетание двух и более признаков выявлено у 30% пациентов с РА.

При оценке качества жизни у больных РА высокий индекс HAQ (более 1,5) выявлен у 20 (22,2 %) и был взаимосвязан с ожирением, клинико-лабораторными показателями активности РА, данными СМАД и показателями ВСР. Согласно проведенным исследованиям, смертность от ССЗ у пациентов с РА, имеющих HAQ > 1,5 была выше, чем у пациентов с HAQ < 1,5 (Goodson NJ et.al., 2005; Pincus Т. et.al., 2004). Взаимосвязь ожирения и индекса HAQ у женщин с РА показана в работе Orsi и соавт.(2008). Взаимосвязь индекса HAQ с показателями активности РА была оценена в работе Sokka и соавт. (2000). Показано, что индекс HAQ оказался чувствительным к изменениям состояния здоровья и был связан с активностью заболевания, что позволяет учитывать его при оценке риска ССЗ при РА.

Таким образом, у 86% больных РА с низким риском смерти по шкале SCORE выявлены отдельные дополнительные неблагоприятные факторы в отношении развития ССЗ. При этом у 30% пациентов отмечено их сочетание. В связи с тем, что у данных пациентов «реальный» риск смерти от ССЗ в 1,5 раза выше, чем при определении стандартными шкалами, этот факт необходимо учитывать при определении тактики лечения данной группы больных.

Суточный профиль артериального давления у больных РА и контрольных лиц. СМАД проведено 40 больным РА и 30 лицам контрольной группы. Среднесуточные показатели АД были повышены у 28% больных РА (рис. 1). Повышение ночных цифр АД наблюдалось у 35% больных РА (рис. 3). В контрольной группе среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели АД были повышены в 10 % случаев (рис. 2, 4).

Рисунок 1. Среднесуточные показатели АД Рисунок 2. Среднесуточные показатели АД по данным СМАД у больных РА. "о данным СМАД в контрольной группе.

□ норма

□ пограничное значение АД Ш повышенное значение АД

10%

□ норма

□ пограничное значение АД И повышенное значение АД

35%

□ норма 3 повышенное значение АД

Рисунок 3. Средненочныс показатели АД по данным СМАД у больных РА

10%

□ норма

□ пограничное значение АД В повышенное значение АД

Рисунок 4. Средиеночные показатели АД по данным СМАД в контрольной группе.

Нарушение суточного профиля выявлено у 53% больных РА (35%- non-dipper, 18% - night-picker) (рис. 5). В контрольной группе суточный индекс был снижен в 6(20%) случаях, отрицательный суточный индекс не выявлен (рис. 6). Полученные нами данные согласуются с работой Истомина А.В.(2000) и других авторов (McEntegart A. et.al., 2001; Красносельский М.Я., 2002).

18%

□ dipper □ non-dipper □ night-picker

Рисунок 5. Суточный профиль АД у больных РА

□ dipper

□ non-dipper

Рисунок 6. Суточный профиль АД i контрольной группе

У больных РА оценивали также наличие «скрытой» АГ. При определении «офисного» АД, его повышение было выявлено у 7 (17,5%) больных, что соответствовало 1 степени АГ. При проведении СМАД АГ выявлена у 14 (35%) больных (рис. 7).

АГ по данным АГ по даннымСМАД клинического исследования АД

Рисунок 7. Частота выявления АГ поданным измерения АД.

По литературным данным, ночная «скрытая» АГ ассоциируется с повреждением органов-мишеней в частности, у больных сахарным диабетом (Pierdomenico S.D. et.al., 2010; Ндпшпеп M.R. et.al.,2010; Rodrigues Т.С. et.al., 2010). Таким образом, более половины больных РА в нашем исследовании имели такие предикторы будущих сердечно-сосудистых событий, как недостаточное ночное снижение АД и повышение АД в ночное время.

В нашей работе была выявлена линейная зависимость показателей как систолического, так и диастолического АД от индекса HAQ (р=<0,05). Вариабельность диастолического АД линейно зависела от активности боли по ВАШ, показатели систолического АД были выше в группе больных РА с внесуставными проявлениями. (р=<0,05), что согласуется с результатами, полученными в работе Красносельского М.Я. и соавт. (2002). Нами было оценено влияние глюкокортикостероидной и базисной терапии (прием метотрексата) на суточный профиль АД. Выявлена обратная зависимость суточного индекса (систолического и диастолического АД) от дозы принимаемых ГКС. (R=-0,49, р=0,001). Подобная зависимость обнаружена и для ночных показателей АД, что согласуется с работой Panoulas V.F. (2008) и работами ряда авторов (Истомин А.В., 2000; Красносельский М.Я., 2002). Влияние приема метотрексата на суточный профиль у больных РА нами не выявлено.

В нашей работе был проведен также анализ влияния НПВП на суточный

профиль АД у больных РА. Для исключения влияния ГКС в анализ взяты

19

пациенты, не принимающие глюкокортикостероидной терапии. Все пациенты с РА принимали НПВП. Был проведен сравнительный анализ с группой здоровых лиц, не принимающих НПВП. Показатели систолического АД в дневной период были выше в группе больных РА (р=0,03). Вариабельность систолического и диастолического АД в ночной период была выше у больных РА (р=0,03 и 0,02 соответственно). Наблюдалось отсутствие ночного снижения систолического АД в группе больных РА (р=0,003) (Рис.8). Полученные нами результаты согласуются с литературными данными. (Johnson A.G. et.al., 1994; Nurmohamed М.Т. et.al., 2002).

30 25

1 20

« 15 2

X 10 «

1 5

-5 -10

1 2 □ Median

I—I 25%-75%

1-контрольная группа i мы*»

2-болькые РА

Рисуиок 8. Степень ночного снижения систолического АД у больных РА и контрольных лиц.

Вариабельность сердечного ритма по данным 24-часовой и 5-мин записи ЭКГ у больных РА. В нашей работе выявлено значимое снижение всех показателей ВСР (по данным 5-минутных и 24-часовых записей ЭКГ) у пациентов с РА по сравнению с контрольной группой (таблицы 2, 3). Снижение ВСР - независимый предиктор внезапной сердечно-сосудистой смерти и фатальных аритмий, что было показано в ряде работ у пациентов с ИБС и сахарным диабетом 2 типа (Kataoka М. et.al., 2004; Dekker J.M. et.al., 1997; 2000, Lanza G.A. et.al., 1998). В единственной работе по прогностическому значению ВСР, выполненной в небольшой группе больных РА, продемонстрировано ухудшение долгосрочного прогноза в отношении сердечно-сосудистой смертности у лиц с низкой ВСР (Парнес Е.Я. и соавт., 2005).

1- контрольная группа 2-болькые РА

Показатели ВСР у пациентов РА и контрольных лиц

(24-часовая запись ЭКГ)

Период Показатель Больные PA Контрольная Р

записи ЭКГ (n=90) группа(п=30)

Весь период SDNN, мс 102,5(84; 123) 116,8(101; 127) 0,013

rMSSD, мс 27,5 (21 ;37) 38,5(27;45) 0,02

pNN50, % 4 (2,3;8,7) 13,9(3,9; 17,4) 0,003

Дневной SDNN, мс 104,0(81; 124) 115,6(96; 129) 0,044

период rMSSD, мс 25 (19;30) 30,8(22;35) 0,089

pNN50, % 3,1 (1,2;6,4) 6,8(2,8; 9,8) 0,027

Ночной SDNN, мс 95,5(76; 113) 117,6(100;137) <0,001

период rMSSD, мс 30 (24;45) 53,2(32;70) 0,0014

pNN50, % 6,9 (2,9;15,3) 21,6(8,2; 27,3) <0,001

Таблица 3

Показатели ВСР у пациентов РА и контрольных лиц _(5-минутная запись ЭКГ)_

Показатель Больные PA (n=90) Контрольная группа (п=30) Р

SDNN, мс 24 (18; 34) 36,0 (24,5;43,5) 0,001

rMSSD, мс 19,8(16; 28,7) 30,5 (23,2; 47,5) <0,001

pNN50, % 1,2 (0,3; 5,9) 7,4 (2,8; 29,4) <0,001

LF, ms2 50 (23;94) 147,5 (64,5; 239) 0,008

HF, ms2 50(25; 103) 124,5 (55,5; 303,5) <0,001

LF/HF 1,35 (0,88; 2,45) 0,92 (0,61; 1,29) 0,049

SD1, мс 14,2(11,6; 20,6) 21,8 (16,8;34,1) <0,001

SD2, мс 37,7 (29; 54,5) 56,3 (43; 67,9) <0,001

SD12 0,4(0,32;0,52) 1,7(0,62;2,5) <0,001

Нами была проанализирована взаимосвязь показателей ВСР по данным 5-минутных и 24-часовых записей ЭКГ, с классическими сердечно-сосудистыми факторами риска. Было выявлено снижение частотных параметров ВСР (HF и LF) с возрастом у больных РА и контрольных лиц, что подтверждается данными литературы (Antelmi I. et.al., 2004). В нашей работе отмечалось снижение парасимпатической активности у больных с увеличением ИМТ. В исследовании Piestrzeniewicz К. и соавт (2008), был проведен анализ влияния ожирения на показатели ВСР у больных с инфарктом миокарда (п=81). Было показано снижение парасимпатического влияния и активация симпатической нервной системы у больных с ожирением. Сходные результаты получены в работе Новиковой Д.С. и соавт (2009). Таким образом, показатели ВСР у больных РА зависят от таких классических факторов риска ССЗ, как возраст и ожирение.

Нами обнаружена четкая взаимосвязь ВСР (по данным 5-минутных и суточных записей ЭКГ) с воспалительной активностью заболевания (суммарными индексами активности DAS, СОЭ, СРБ) у обследованных больных РА (таблицы 4, 5). По данным ряда исследований, проведенных у клинически здоровых лиц и у больных ССЗ, повышение уровней маркеров воспаления ассоциируется со снижением ВСР (Sajadieh A. et.al., 2004; Haensel А. et.al., 2008; Madsen Т. et.al., 2007.). Обратная корреляция временных показателей ВСР и маркеров воспаления (СОЭ, СРБ, лейкоциты) у больных РА показана в работе Новиковой Д.С. и соавт. (2009). Однако в данной работе оценивались данные только 24-часовых записей, и не проводился анализ 5-минутных записей ЭКГ. Используя краткосрочные записи ЭКГ (от 2 до 10 мин), различные группы авторов продемонстрировали взаимосвязь маркеров воспаления (СРБ, интсрлейкина-6) и параметров ВСР (временных и частотных) у больных ССЗ и здоровых лиц (Sloan R.P. et.al., 2007; Kon Н. et.al., 2006; Nolan R.P. et.al., 2007). Таким образом, полученные нами данные можно использовать при стратификации риска ССЗ у больных РА, в частности, внезапной сердечной смерти.

Взаимосвязь ВСР (24-часовая запись ЭКГ) и показателей активности РА

Показатель SDNN rMSSD pNN50

R Р R Р R Р

Боль ВАШ -0,25 0,017 -0,15 0,14 -0,14 0,18

Активность ВАШ -0,23 0,02 -0,04 0,7 -0,01 0,85

HAQ/20 -0,28 0,006 -0,21 0,05 -0,16 0,12

DAS28 -0,3 0,003 -0,22 0,035 -0,23 0,029

DAS4 -0,29 0,004 -0,19 0,07 -0,18 0,08

ЧСС -0,4 <0,001 -0,18 0,09 -0,24 0,023

СОЭ -0,38 0,002 -0,28 0,006 -0,3 0,003

Лейкоциты 0,047 0,66 -0,07 0,46 -0,07 0,5

СРВ -0,18 0,07 -0,21 0,042 -0,18 0,07

Таблица 5

Взаимосвязь ВСР (5-минутная запись ЭКГ) и показателей активности РА

Показатель DAS28 DAS4 СОЭ ЧСС

R P R P R P R P

SDNN -0,28 0,007 -0,23 0,029 -0,4 <0,001 -0,25 0,019

rMSSD -0,28 0,007 -0,24 0,02 -0,38 <0,001 -0,25 0,019

pNN50 -0,18 0,08 -0,12 0,25 -0,3 0,003 -0,21 0,044

LF ms -0,26 0,014 -0,2 0,05 -0,4 <0,001 -0,27 0,009

HFms -0,21 0,04 -0,18 0,08 -0,35 <0,001 -0,26 0,01

SD1 -0,27 0,007 -0,24 0,02 -0,38 <0,001 -0,24 0,02

SD2 -0,28 0,008 -0,22 0,037 -0,43 <0,001 -0,28 0,008

Определение ВСР по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ рекомендовано в качестве одного из неинвазивных тестов стратификации риска

внезапной смерти у больных ИБС (Goldberger J., 2008). Высокая воспалительная активность РА увеличивает риск смерти от ССЗ (Book С. et.al., 2005; Maradit-Kremers Н. et.al., 2005), поэтому при выявлении сниженной ВСР у больного РА с высокой активностью заболевания желательно рассмотреть возможность дальнейшего обследования (включая методы оценки субклинического атеросклероза) и, при необходимости, терапии статинами, эффективность которых при РА продемонстрирована в нескольких исследованиях (Ширинский И.В. и соавт., 2007; Paraskevas K.I. et.al., 2008)

В нашем исследовании было изучено изменение ВСР в течение суток у больных с различной активностью заболевания. Подобных работ ранее проведено не было. В группе больных РА с низкой и умеренной активностью показатели ВСР были ниже в ночной период (р<0,05) (таблица 6).

Таблица 6

Сравнение показателей ВСР в группе низкой и умеренной активности РА и контрольной группе_

Период записи Показатель Больные PA (n=69) Контрольная группа (n=30) P

Весь период записи ЭКГ SDNN, мс 108 (91;126) 116,8(101;127) 0,18

rMSSD, мс 29 (23;37) 38,5(27;45) 0,06

pNN50, % 5,1 (2,8;8,3) 13,9(3,9; 17,4) 0,014

Дневной период записи ЭКГ SDNN, мс 108,0 (89; 130) 115,6(96; 129) 0,41

rMSSD, мс 25 (21;32) 30,8(22;35) 0,22

pNN50, % 3,8(2,1;6,7) 6,8(2,8; 9,8) 0,12

Ночной период записи ЭКГ SDNN, мс 99 (78;115) 117,6(100;137) 0,006

rMSSD, мс 32 (25;45) 53,2(32;70) 0,004

pNN50, % 7,6 (3,2; 15,8) 21,6(8,2; 27,3) 0,003

При сравнении показателей ВСР у больных с высокой активностью РА и

контрольных лиц было выявлено статистически значимое снижение всех

показателей ВСР в группе больных РА, как в ночной, так и в дневной период.

(р<0,05) (таблица 7), что может быть сравнимо с изменениями ВСР у больных

24

после инфаркта миокарда (Lanza G.A. et.al., 1998) или при диабетической нейропатии (Gottsater A. et.al., 2006; Kudat Н. et.al., 2006). Данные циркадные изменения могут быть объяснены биологической и функциональной общностью центральной нервной системы, нейроэндокринной системы и иммунитета, что осуществляются посредством биологически активных пептидов (Baerwald C.G. et.al., 1997). Borovikova LV и соавт (2002) впервые показали, что стимуляция блуждающего нерва подавляет высвобождение фактора некроза опухолей - альфа (ФНО-а). Этот эффект был подтвержден на экспериментальных моделях сепсиса (Saeed R.W. et.al., 2005) и инфаркта миокарда (Mioni С. et.al., 2005), что дало основание сформулировать гипотезу «воспалительного рефлекса» (Tracey K.J., 2002). В исследовании A.L. Marsland и соавт. (2007) гипотеза «воспалительного рефлекса» подтверждена у клинически здоровых лиц.

Таблица 7

Сравнение показателей ВСР в группе высокой активности РА

и контрольной группе

Период записи Показатель Больные РА (п=21) Контрольная группа(п=30) Р

Весь период записи ЭКГ SDNN, мс 86 (73; 100) 113,5 (101;127) 0,0001

rMSSD, мс 23 (19;37) 33,0 (27;45) 0,009

pNN50, % 2,8 (1,2;6,7) 9,5 (3,9; 17,4) 0,002

Дневной период записи ЭКГ SDNN, мс 89 (76; 107) 110,5 (96; 129) 0,001

rMSSD, мс 19 (17;30) 29,0 (22;35) 0,012

pNN50, % 1,8 (0,8;2,9) 5,95 (2,8; 9,8) 0,003

Ночной период записи ЭКГ SDNN, мс 78 (65;98) 110,5 (100;137) 0,0001

rMSSD, мс 25(21 ;43) 47,0 (32;70) 0,003

pNN50, % 4,3 (2; 11,7) 18,5 (8,2; 27,3) 0,002

Таким образом, больные с высокой активностью имеют выраженный дисбаланс между симпатической и парасимпатической нервной системой на протяжении всех суток, что является наиболее неблагоприятным предиктором в

отношении развития фатальных аритмий и сердечной смерти и должен быть учтен при стратификации риска смерти от ССЗ в данной группе больных.

В нашей работе выявлена тесная взаимосвязь показателей ВСР, полученных при 5-минутных записях и при суточном мониторировании ЭКГ (таблица 8).

Таблица 8

Взаимосвязь показателей ВСР при 5-минутной и 24-часовой записи ЭКГ

Показатель SDNN rMSSD pNN50

R Р R Р R Р

SDNN (5мин) 0,46 <0,0001 0,53 <0,0001 0,55 <0,0001

rMSSD (5мин) 0,47 <0,0001 0,65 <0,0001 0,65 <0,0001

pNN50 (5мин) 0,45 <0,0001 0,6 <0,0001 0,63 <0,0001

Анализ взаимосвязи показателей ВСР при 5- и 24-часовых записей ЭКГ у больных РА проведен впервые. Подобная корреляция была обнаружена у больных СД 2 типа в работе Migliaro E.R. и соавт. (2003). Итак, для дополнительной стратификации риска смерти от ССЗ у больных РА возможно использование как 5-минутных, так и 24-часовых записей ЭКГ с анализом ВСР.

Таким образом, в результате проведенного исследования показано, что 86% больных РА с низким риском смерти по SCORE имеют специфичные для РА факторы неблагоприятного прогноза и их сочетание. 53% больных имеют неблагоприятный суточный профиль АД, при этом у 17,5% выявлена «скрытая» АГ. Нарушения ВСР, проявляющиеся в преобладании симпатических влияний и снижении парасимпатического вегетативного контроля, выявлены у 57,7 % больных. Полученные результаты свидетельствуют о недооценке сердечнососудистого риска у больных РА, что диктует необходимость проведения комплексного клинико-инструменталыюго обследования больных РА с использованием суточного мониторирования АД, суточного мониторирования ЭКГ с анализом ВСР с оптимизацией оценки кардиоваскулярного риска при РА.

выводы

1. Низкий кардиоваскулярный риск выявлен у 81,9% больных РА, среди которых традиционные факторы риска ССЗ в различных сочетаниях отмечены у 90% больных РА.

2. У 86%) больных РА с низким риском по SCORE, выявлены характерные для РА факторы неблагоприятного прогноза: серопозитивность по РФ (67,8%), наличие 2 и более припухших суставов (60%), а также повышенные лабораторные показатели активности заболевания (С03>20мм/ч, СРБ> 5 мг/л). 30% больных имели сочетание 2-х и более неблагоприятных признаков, что, согласно рекомендациям EULAR (2009), в 1,5 раза повышает риск смерти от кардиоваскулярных событий.

3. Нарушения суточного профиля АД и его повышение чаще встречались у больных PA (non-dipper-35%, night-picker-18%), по сравнению с контролем (non-dipper-20%, night-picker-0%), (р<0.05, р<0,001). У 17,5% выявлена «скрытая» АГ. Выявлена взаимосвязь показателей АД с внесуставными проявлениями (р<0,05), болью в суставах по ВАШ (р<0,05), индексом HAQ (р<0,05), с приемом противовоспалительных средств (р<0,05).

4. У 57,7% больных РА отмечено снижение показателя вариабельности сердечного ритма SDNN. Временные, частотные и нелинейные показатели ВСР при РА были ниже в сравнении с контролем (р<0.05). Выявлена значимая корреляционная связь показателей ВСР с активностью PA (DAS28) ( г=-0,28, р=0,006), а также индексом HAQ (г=-0,3, р=0,003). 6.

5. При анализе циркадианных изменений показателей ВСР установлено, что показатели ВСР у больных РА с низкой и умеренной активностью значимо изменены только в ночной период (р<0.05), тогда как у больных с высокой активностью - на протяжении суток (р<0.05). Полученные результаты дают основание рассматривать больных с высокой активностью РА и низкой ВСР как пациентов с высоким риском ССЗ.

6. Выявленная сопоставимость и идентичность показателей ВСР,

определенных двумя методами (традиционным 24-часовым и 5-минутным)

(г=0,65. р=<0,05) позволяет использовать метод 5-минутной записи ЭКГ для

дополнительной стратификации риска развития фатальных ССЗ у больных РА.

27

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки сердечно-сосудистого риска у больных РА необходимо учитывать как основные факторы риска ИБС, так и клинико-лабораторную активность основного заболевания (DAS28), наличие внесуставных проявлений РА, прием противовоспалительных препаратов.

Больным РА с высокой активностью заболевания и внесуставными проявлениями основного заболевания необходимо проведение СМАД для выявления нарушений суточного профиля АД, обнаруженных у 53% больных, и «скрытой» АГ.

У больных с высокой и умеренной активностью РА необходимо проведения суточного мониторирования ЭКГ для оценки снижения показателей ВСР как предиктора развития фатальных аритмий и внезапной сердечной смерти.

У больных РА возможно использование 5-минутных записей ЭКГ для анализа ВСР наравне с 24-часовыми записями ЭКГ, что значительно упрощает обследование больных и позволяет рекомендовать данный метод в широкой врачебной практике для стратификации риска развития фатальных ССЗ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аничков Д.А., Платонова A.A. Клиническое значение показателей вариабельности сердечного ритма (по данным 5-минутных и 24-часовых записей ЭКГ) у больных ревматоидным артритом. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2009 — №1- с.77-82.

2. Платонова A.A., Аничков Д.А., Шостак H.A. Структура кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите. // V съезд ревматологов России: сб. матер, съезда. -М.,2009 -с.336.

3. Аничков Д.А., Платонова A.A., Шостак H.A. Клиническое значение показателей вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом. // V съезд ревматологов России: сб. матер, съезда. - М.,2009 - с.27

4. Аничков Д.А., Тимофеев В.Т., Царева Е.В., Платонова A.A. Ревматоидный артрит: связь высокой активности болезни с неблагоприятным профилем сердечно-сосудистого риска. // Вестник РГМУ -2009-№7 - с. 41-44.

5. Аничков Д.А., Шостак H.A. Платонова A.A. Impaired heart rate variability in patients with rheumatoid arthritis.//Europace - 2009-V.l 1, №2- P. 585.

6. Аничков Д.А., Шостак H.A., Тимофеев В.Т., Царева Е.В., Платонова А.А, Правдюк Н.Г. Поражение сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите: взаимосвязь с иммунными нарушениями. // Российские Медицинские Вести - 2010 - Том XV- № 1- с.33-39.

7. Аничков Д.А., Шостак H.A., Порядин Г.В., Тимофеев В.Т., Царева Е.В., Платонова A.A., Правдюк Н.Г. Кардиоиммунологические аспекты ревматоидного артрита // Вестник РГМУ - 2010. - №1. - с.70-74.

Подписано в печать Формат 60x90/16

Объем 1,8 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 358

Отдел печати Московского государственного горного университета Москва, Ленинский проспект, 6

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. (Насонов E.JL, 2008). РА является распространенным ревматическим заболеванием (РЗ), частота которого среди взрослого населения колеблется от 0,5 до 2% (Насонов E.JL, 2008). Долгосрочный прогноз заболевания неблагоприятен: около 80% пациентов становятся инвалидами в течение 5 лет, а продолжительность жизни пациентов, страдающих РА, сокращается на срок от 3 до 18 лет (Goodson N.J. et.al., 2002). Согласно данным проспективных исследований, риск смерти в группе больных РА в 2-3 раза выше, чем в популяции (Mutru О. et. al., 1989; Myllykangas-Luosujarvi R. et.al., 1995; Gerli R. et. al., 2005; Mitchell D.W. et.al., 1986). В половине случаев причина смерти - сердечно-сосудистые заболевания. (ССЗ) (Symmons D.P. et.al., 1998; Koivuniemi R. et.al., 2008). В последнее время доказан факт ускоренного атеросклероза и более частой встречаемости ИБС у больных РЗ, в том числе и РА (Насонов E.JL, 1998; del-Rincon I.D. et.al. 2004; Bacon PA. et.al., 2002; Szekanecz Z. et.al., 2007; Hannawi S. et.al., 2007; Pareira LA. et.al., 2008; Zinger H. et.al., 2008).

Трудность диагностики ИБС у больных РА связана с высокой частотой ее бессимптомных форм (Maradit-Kremers Н. et.al., 2005) и, нередко, невозможностью проведения проб с физической нагрузкой. Сердечнососудистая заболеваемость и смертность повышается с возрастом у больных РА, как и в общей популяции, однако наибольший риск ССЗ наблюдается в молодом и среднем возрасте (Myllykangas- Luosujarvi R. et.al. 1995; Solomon D.H. et.al., 2006) при этом прогноз хуже у лиц женского пола (Gabriel S.E. et.al.,

2003). В связи с чем, актуально проведение исследования-среди лиц женского пола молодого и среднего возраста.

Артериальная гипертензия* (АГ) наряду с другими факторами риска (ФР) является одним из предикторов сердечно-сосудистой смертности у больных РА. (Wallberg-Jonsson S. et.al., 1997, 1999). В-настоящее время авторы сообщают о высокой частоте артериальной- гипертензии (АГ) у больных PA (McEntegart А. et.al'., 2001; Истомин А.В., 2000; Красносельский М.Я., 2002). Продемонстрирована связь развития АГ с активностью • РА и выраженностью болевого синдрома. (Красносельский М.Я., 2002), с приемом глюкокортикостероидной терапии (ГКС) (Panoulas V.F. et.al., 2008). Частота выявления «скрытой» АГ у больных РА не изучена, при этом «скрытая» АГ, особенно1 ночная> АГ, ассоциируется с повреждением органов мишеней у больных сахарным диабетом. (Pierdomenico S.D; et.al., 2010; Hanninen M.R. et.al., 2010; Rodrigues T.C. et.al., 2010). Таким образом, проведение суточного мониторирования АД (СМАД) в данной группе больных - необходимая t диагностическая методика. Однако работы по изучению суточного профиля АД у больных РА немногочисленны, что требует дальнейших исследований.

В ряде работ был показан вклад классических ФР в развитие и прогрессирование ИБС у больных РА, однако увеличение риска смерти от ССЗ у больных РА не удается полностью объяснить их влиянием (del Rincon I.D. et.al., 2004; Gabriel S.E., 2005). Это дает основание предположить, что факторы, связанные с самим заболеванием, могут играть ведущую роль в развитии ССЗ. В связи с этим актуальным является комплексный подход к диагностике ССЗ, включающий в себя выявление как классических, так и специфических для РА факторов риска.

Хроническое воспаление, характерное для РА, с одной стороны, играет ключевую роль в прогрессировании атеросклероза (Ross R., 1999), а с другой-может приводить к дисбалансу вегетативной нервной системы и как следствие - к повышенному риску фатальных аритмий и внезапной сердечной смерти

BCC) (Antelmi-I, 2004, Shehab A.M. et.al., 2004). По данным Maradit-Kremers H. и соавт. (2005), у больных РА выявлена высокая частота ВСС (относительный риск - 1,94). Общепринятым неинвазивным методом определения вегетативного дисбаланса является анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР). Низкая ВСР по данным суточного мониторирования ЭКГ является доказанным предиктором общей летальности в популяции (Goldberger J., 2008). У больных РА изучение ВСР представлено немногочисленными работами (Evrengul Н. et.al., 2004; Dekkers J.C. et.al., 2000; Anichkov D.A. и соавт., 2007; Парнес Е.Я. и соавт., 2005; Красносельский М.Я., 2002). Возможность применения 5-минутных записей ЭКГ, как более простого для применения в реальной клинической практике, при РА не изучена.

Таким образом, проведение у больных РА комплексной оценки классических и специфичных для РА ФР с использованием современных методов» диагностики остается актуальным, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Совершенствование диагностики кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом с использованием комплекса современных методов обследования.

Задачи исследования

1. Уточнить частоту встречаемости традиционных факторов риска < сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА и оценить суммарный риск смерти от ССЗ в репрезентативной группе больных.

2. Выявить характерные для РА факторы неблагоприятного прогноза ССЗ, в том числе качество жизни (HAQ) у больных РА с низким суммарным риском смерти по шкале SCORE. /

3. Провести сравнительный анализ суточного профиля АД у больных РА в сопоставлении с контролем: и оценить его взаимосвязь с классическими и характернымидая РА факторами-кардиоваскулярного риска.

41 ©ценить, показатели? вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом с учетом клинико-лабораторной; активностишроцесса.

5. Провести- сопоставление! данных. ВСР, полученных, при? различной длительности записей ЭКГ (5-минутных и 24-часовых).

Научная новизна?

Впервые в отечественной литературе проведена комплексная, оценка как классических, так и характерных для ревматоидного артрита; факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при низком риске смерти по шкале SCORE. Использование рекомендаций EULAR (2009) по стратификации кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите позволило выявить у 3 0% обследованных больных- сочетание таких неблагоприятных: признаков^ как серопозитивность по РФ, длительность заболевания более 10 лет, наличие внесуставных проявлений, что в 1,5 раза1 повышает риск смерти от кардиоваскулярных событий в данной группе больных.

Впервые была оценена «скрытая» артериальная: гипертензия у больных ревматоидным артритом. Было показано, что у 17,5% больных.ревматоидным артритом артериальная гипертензия определяется только при проведении суточного мониторирования артериального давления.

Нарушения вариабельности сердечного ритма, проявляющиеся в преобладании симпатических влияний и снижении парасимпатического вегетативного контроля, выявлены у 57,7 % больных. Впервые были проанализированы циркадианные изменения показателей вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом в зависимости от активности процесса. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом с низкой и умеренной активностью заболевания изменены только в; ночной период времени, тогда как больные с высокой активностью» ревматоидного - артрита, имеют существенно' более ' низкие показатели вариабельности сердечного ритма* на протяжении всех суток. Эти результаты» дают основание рассматривать, больных с высокой? активностью ревматоидного артрита и низкой; вариабельностью, сердечного ритма как пациентов с высоким риском, сердечно-сосудистых заболеваний.

Практическая значимость

У* больных ревматоидным артритом нарушения суточного- профиля артериального давления выявлены у 53% больных, что1 достоверно-отличается от показателей контрольной группы. Отмечена связь показателей суточного мониторирования артериального давления с внесуставными проявлениями, высоким индексом HAQ и интенсивностью- боли, оцененной по шкале ВАШ, приемом глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов: Выявлено существенное' снижение всех показателей вариабельности сердечного ритма, у больных с высокой активностью, заболевания (р<0,05). Полученные данные позволяют рекомендовать больным ревматоидным артритом; с высокой- активностью заболевания, внесуставными проявлениями, длительно принимающим ГКС и НПВП, проведение комплексного клинико-инструментального обследования с использованием суточного мониторирования АД, суточного мониторирования ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма, что позволит оптимизировать оценку кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите.

Выявленная взаимосвязь параметров вареабельности сердечного ритма, полученных при 5-минутных и 24-часовых записях ЭКГ позволяет рекомендовать использование простого и доступного метода 5-минутной записи ЭКГ с анализом В CP в качестве дополнительного показателя стратификации сердечно-сосудистого риска при ревматоидном артрите в широкой врачебной практике.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе терапевтического и ревматологического отделений городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач — д.м.н., профессор А.П. Николаев), в Московском городском ревматологическом центре (зав. — к.м.н. Е.И. Шмидт).

Апробация диссертации и публикации

Материалы диссертации доложены на заседании Московского городского научного общества терапевтов (Москва, март 2008), V Съезде ревматологов России (Москва, март 2009), представлены на конгрессе EUROPACE 2009 (Берлин, июнь 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава совместно с Московским городским ревматологическим центром, терапевтическим и ревматологическим отделениями ГКБ№1 (Москва, сентябрь 2009).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

выводы

1. Низкий кардиоваскулярный риск выявлен у 81,9% больных РА, среди которых традиционные факторы риска ССЗ в различных сочетаниях отмечены у 90% больных РА.

2. У 86% больных РА с низким< риском по SCORE, выявлены характерные для РА факторы неблагоприятного прогноза: серопозитивность по РФ (67,8%), наличие 2 и более припухших суставов (60%), а также повышенные лабораторные показатели активности заболевания* (С03>20мм/ч, СРБ> 5 мг/л). 30% больных имели сочетание 2-х и более неблагоприятных признаков, что, согласно рекомендациям EULAR (2009), в 1,5 раза повышает риск смерти от кардиоваскулярных событий.

3. Нарушения суточного профиля АД и его повышение чаще встречались у больных PA (non-dipper-35%, night-picker-18%), по сравнению с контролем (non-dipper-20%, night-picker-0%), (р<0.05, р<0,001). У 17,5% выявлена «скрытая» АГ. Выявлена взаимосвязь показателей АД с внесуставными проявлениями (р<0,05), болью в суставах по ВАШ (р<0,05), индексом HAQ (р<0,05), с приемом противовоспалительных средств (р<0,05).

4. У 57,7% больных РА отмечено снижение показателя вариабельности сердечного ритма SDNN. Временные, частотные и нелинейные показатели ВСР при РА были ниже в сравнении с контролем (р<0.05). Выявлена значимая корреляционная связь показателей ВСР с активностью PA (DAS28) ( г=-0,28, р=0,006), а также индексом HAQ (i=-0,3, р=0,003).

5. При анализе циркадианных изменений показателей ВСР установлено, что показатели ВСР у больных РА с низкой и умеренной активностью значимо изменены только в ночной период (р<0.05), тогда как у больных с высокой активностью - на протяжении суток (р<0.05). Полученные результаты дают основание рассматривать больных с высокой активностью РА и низкой ВСР как пациентов с высоким риском ССЗ.

6. Выявленная сопоставимость и идентичность показателей ВСР, определенных двумя методами (традиционным 24-часовым и 5-минутным) (г=0,65. р=<0,05) позволяет использовать метод 5-минутной записи ЭКГ для дополнительной стратификации риска развития фатальных ССЗ у больных РА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска у больных РА необходимо учитывать как основные факторы риска ИБС, так и клинико-лабораторную активность основного заболевания (DAS28), наличие внесуставных проявлений РА, прием противовоспалительных препаратов.

Больным РА с высокой активностью заболевания и внесуставными проявлениями основного заболевания необходимо проведение СМАД для выявления нарушений суточного профиля АД, обнаруженных у 53% больных, и «скрытой» АГ.

У больных с высокой и умеренной активностью РА необходимо проведения суточного мониторирования ЭКГ для оценки снижения показателей ВСР как предиктора развития фатальных аритмий и внезапной сердечной смерти.

У больных РА возможно использование 5-минутных записей ЭКГ для анализа ВСР наравне с 24-часовыми записями ЭКГ, что значительно упрощает обследование больных и позволяет рекомендовать данный метод в широкой врачебной практике для стратификации риска развития фатальных ССЗ.