Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Комплексная магнитно-резонансная морфометрия очаговых и атрофических изменений головного мозга

На правах рукописи

Магонов Евгений Петрович

КОМПЛЕКСНАЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ МОРФОМЕТРИЯ ОЧАГОВЫХ И АТРОФИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА (на примере рассеянного склероза и ранних стадий ВИЧ-инфекции)

14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

п июл 2015

Санкт-Петербург 2015

005570858

005570858

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт мозга человека имени Н. П. Бехтеревой Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Трофимова Татьяна Николаевна Официальные оппоненты:

Ананьева Наталья Исаевна — доктор медицинских наук профессор, руководитель отделения клинической и лабораторной диагностики, нейрофизиологии и нейровизуальных исследований ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Поздняков Александр Владимирович — доктор медицинских наук профессор, заведующий кафедрой медицинской биофизики, заведующий отделением лучевой диагностики ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко»

Защита диссертации состоится «25» сентября 2015 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат диссертации разослан «_»_2015 г.

Язенок Аркадий Витальевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Многие хронические неврологические заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, мультисистемная атрофия, наследственные нейродегенерации и др., по мере прогрессирования проявляются атрофическими изменениями центральной нервной системы (ЦНС) (Хаймов Д.А., 2012; Юдина E.H., 2013). Более того, в наше время атрофические изменения рассматриваются как диагностический критерий (Прахова JI.H., 2013), показатель тяжести процесса (Fjell А. М., 2009), биомаркер эффективности лечения (Rudick R. А., 2013), при этом важнейшим условием является их точная количественная оценка. Помимо атрофических изменений, многие неврологические заболевания сопровождаются очаговым поражением головного мозга, которое также может служить количественным предиктором и биомаркером тяжести заболевания и эффективности лечения (Popescu V., 2013). Своевременное выявление и динамическое определение степени выраженности общей, регионарной атрофии и объема очагового поражения ЦНС играет важную роль в диагностике, мониторинге и назначении эффективной терапии ряда неврологических заболеваний.

МРТ является одним из наиболее информативных методов визуализации, а для исследования ЦНС имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами, в частности, благодаря способности получать трехмерные изображения с высокой межтканевой контрастностью. Объем информации об анатомических структурах головного мозга, представленный на МРТ-изображениях, настолько велик, что визуальный анализ, наиболее широко используемый в клинической практике, не позволяет полностью использовать полученные в ходе исследования данные, так как они остаются за пределами возможностей человеческого глаза и не учитываются (Bankman I. Н., 2009). Возникает необходимость прибегать к автоматическим и полуавтоматическим компьютеризированным методам анализа данных для более полного извлечения информации из МРТ-изображений и проведения сложных количественных измерений. Одним из таких методов, повышаю-

щих возможности метода МРТ, является количественная оценка атрофических изменений мозга, проявляющихся на МРТ уменьшением объема структур.

Основной задачей при оценке общей и локальной атрофии является сегментация — классификация тканей мозга, в частности, серого вещества, белого вещества и спинномозговой жидкости, с целью их количественного анализа (Desikan, 2009). Характеристики МРТ-изображений в значительной степени зависят от параметров и условий их получения. При добавлении радиочастотных или градиентных импульсов и тщательном подборе времени релаксации во время сканирования можно выделить те или иные компоненты изучаемого объекта с высокой степенью контрастности, что способствует высокому качеству постпро-цессинговой сегментации (Ends, 2012). Однако идеальные изображения на практике получить невозможно из-за возникающих артефактов — шумов, неоднородности магнитного поля и эффекта частичного объема, в результате чего выделенные классы значений интенсивности сигнала, соответствующие разным тканям, пересекаются. В результате межтканевая граница является нечеткой (в терминах нечетких множеств), что приводит к возникновению погрешностей при сегментации (Bankman I. Н., 2009).

В настоящее время существует множество методов автоматизированной компьютерной сегментации изображений, различающихся между собой алгоритмами классификации, обработки ошибок и контроля результатов (Moore М. А., 2014). При широком разнообразии программного обеспечения, использующего данные методы для сегментации структур головного мозга, получаемые результаты не всегда точны. Для программных продуктов характерна ориентированность на узкие задачи, сложность настройки для применения в практике и недостаточное документирование. Поэтому для полноценного морфометрического анализа структур головного мозга необходимо использовать последовательный ряд специально отобранных, апробированных специализированных приложений, настроенных для выполнения конкретных клинико-диагностических задач.

При анализе литературных источников были изучены различные варианты

протоколов МРТ-исследований и методов морфометрической обработки получаемых данных, однако, как правило, они не учитывают необходимость комбинированного анализа атрофических изменений и очагового поражения головного мозга. Необходимость внедрения комбинированных методов МРТ-морфометрии и оценка их эффективности определяет актуальность представляемой работы.

Степень разработанности темы. Известно, что магнитно-резонансная томография является оптимальным методом оценки структурных изменений вещества головного мозга. Изображения МРТ характеризуются более высокой тканевой контрастностью и чувствительностью по сравнению с компьютерной томографией (KT) (Moore G.R., 2012). МРТ может использоваться для визуальной и количественной характеристики патологических изменений, диагностики, динамического наблюдения за больными, а также для планирования и оценки результатов лечения. Результаты измерения атрофии отдельных ключевых структур головного мозга на основе структурных МРТ-изображений можно использовать в качестве биомаркеров неврологических заболеваний, например, болезни Альцгеймера (Gu X., 2010), дополняющих информацию, получаемую при помощи когнитивных тестов. Так, степень гидроцефалии может устанавливаться на основании размера желудочков (Ambraki К., 2010), а степень и динамика поражения белого вещества позволяет определить течение рассеянного склероза и сосудистой деменции (Белова А. Н, 2012). Показатели атрофии головного мозга могут быть использованы в качестве маркеров прогноза или лечения различных атрофических заболеваний (Desikan R.S., 2009; Fjell A.M., 2009; Henneman W.J., 2009; Zeidman L.A., 2008).

МРТ-волюметрия стала первым неинвазивным методом точной оценки объема внутричерепных структур in vivo (Stiles J., 2015). Однако большинство методов количественного анализа объемных характеристик МРТ-изображений даже сегодня основаны либо на сегментации вручную — то есть, осуществляются исследователем путем обрисовки внешнего контура области интереса на каждом срезе, либо на полуавтоматической сегментации, которая также требует непосред-

ственного участия исследователя. Как ручные, так и полуавтоматические методы требуют больших временных затрат, поэтому являются неудобными и малопригодными для использования в клинической практике.

Очевидно, что для внедрения в клиническую практику необходимо иметь инструменты быстрого и надежного автоматического измерения объемов анатомических структур и патологических очагов. В настоящее время разработаны и продолжают совершенствоваться различные варианты программного обеспечения сегментации структур головного мозга в полностью автоматическом режиме (Anbeek Р., 2004; Wen W., 2004; Admiraal-Behloul F., 2005; Maillard P., 2008). Большинство автоматических методов сегментации основано на компьютеризации мануальных протоколов, что объясняет появление новых методов мануальной сегментации струюур головного мозга (Entis J.J., 2012; Moore М.А., 2014).

В литературных источниках сведения об унифицированных методиках, использующих комплексные последовательности различных алгоритмов и позволяющих проводить комплексное морфометрическое исследование анатомических структур и патологических очагов головного мозга у пациентов с неврологическими заболеваниями, достаточно скудны, а результаты зачастую противоречивы.

Цель исследования. Усовершенствование диагностики и мониторинга неврологических заболеваний путем разработки унифицированного алгоритма получения и постпроцессинговой обработки МРТ-изображений для количественной оценки атрофических и очаговых изменений головного мозга на примере PC и ранних стадий ВИЧ-инфекции. Задачи исследования:

1. Проанализировать возможности различных компьютерных программ для МРТ-морфометрии очаговых и атрофических изменений головного мозга, подобрать инструменты для решения различных клинических задач;

2. Разработать унифицированный протокол МРТ-исследования головного мозга и алгоритм постпроцессинговой обработки изображений;

3. Оценить влияние отклонения от заданных параметров протокола МРТ на ре-

зультаты МРТ-морфометрии структур головного мозга;

4. Валидировать процедуру постпроцессинговой обработки МРТ данных для оценки степени выраженности и локализации атрофических и очаговых изменений головного мозга на примере пациентов с рассеянным склерозом;

5. Изучить особенности изменения глобальных и регионарных объемных показателей структур головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях заболевания;

6. Изучить взаимосвязь атрофических и функциональных изменений структур головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях заболевания.

Научная новизна исследования. Разработан новый комплексный алгоритм получения и постпроцессинговой обработки структурных МРТ-изображений у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися развитием атрофии и очагового поражения головного мозга, позволяющий получить точные количественные значения объемов анатомических структур и патологических очагов.

Определено влияние технических условий и параметров получения структурных МРТ-изображений на их постпроцессинговую обработку и точность получаемых результатов. Описаны технические сложности выявления атрофических изменений вещества головного мозга.

Выполнен анализ автоматизированных методов оценки объема очагового поражения головного мозга и их сравнение с мануальным методом сегментации.

Проведен анализ МРТ-изображений добровольцев без патологических изменений со стороны ЦНС, а также пациентов с рассеянным склерозом и ВИЧ-инфекцией с применением автоматизированных методик воксельной морфомет-рии, благодаря чему выявлены изменения общего объема и объемов регионарных структур головного мозга, не подлежащие определению при визуальной оценке исходных данных.

Уточнены варианты соотношений объемных показателей различных структур головного мозга в норме и при патологических состояниях. Уточнены

паттерны атрофии, характерные для рассеянного склероза. Впервые описаны паттерны формирования атрофии головного мозга на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.

Определены особенности развития атрофии и очагового поражения головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом. Используя принципы доказательной медицины, подтверждена связь общей и регионарной атрофии с тяжестью ин-валидизации и с типом течения заболевания у пациентов данной группы.

При исследовании изменения объемных характеристик базальных ядер у пациентов с ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания получены данные об увеличении объема миндалевидных тел, а при анализе регионарных объемов белого вещества получены новые данные о билатеральном уменьшении объема зон, соответствующих веретенообразной, верхней височной и надкраевой извилинам. Кроме этого, уже на ранних стадиях заболевания установлено наличие атрофиче-ского процесса в передней трети поясной извилины, что согласуется с данными о снижении метаболизма глюкозы на этом уровне.

Теоретическая и практическая значимость. На основании результатов исследования разработан комплексный алгоритм МРТ-исследования и воксельной морфометрии структур головного мозга, научно доказана целесообразность его применения как инструмента, позволяющего получать новые данные о количественных объемных характеристиках нормальных и патологических структур, описывать динамические процессы и проводить мониторинг структурных изменений головного мозга при неврологических заболеваниях, влиять на тактику лечения пациентов.

Разработан шаблон структурированного отчета, позволяющий быстро оценить основные морфометрические показатели, объем очагового поражения и выявить возможные ошибки алгоритма обработки МРТ-изображений.

Сформулированы практические рекомендации по применению разработанной методики с целью повышения эффективности диагностики и мониторинга атрофических изменений ЦНС при рассеянном склерозе и ВИЧ-инфекции.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование вы-

поднялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 239 источников, из них 9 - отечественных, 230 — зарубежных.

На втором этапе были обследованы 45 человек, которые составили группу контроля и 107 пациентов, из которых 86 — с рассеянным склерозом и 21 — с ВИЧ-инфекцией. Обследование включало в себя оценку неврологического статуса и выполнение МРТ-исследования на томографе Philips Achieva с магнитной индукцией ЗТл. Общее время выполнения протокола МРТ-исследование для каждого пациента составляло около 53 минут (таблица).

Таблица

Хронометраж программ, входящих в протокол МРТ-исследования

Базовый протокол

Программы Localizers АхТ2 SagT2 Ax FLAIR VENBold Cor TI DWI

Время (минут) 1:37 1:48 2:12 5:08 1:40 3:22 0:55

Протокол для морфометрии и оценки очагового поражения

Программы TI 3D Т2 VISTA FLAIR VISTA пауза T1 3D с контрастом

Время(минут) 7:41 7:32 8:16 5:00 7:41

С целью сопоставления данных МРТ-морфометрии с функциональными характеристиками в различных регионах головного мозга, пациентам с ВИЧ-инфекцией была проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) на пози-тронно-эмиссионном томографе, совмещенном с рентгеновским компьютерным томографом (ПЭТ/КТ) Gemini TF Base» производства фирмы Philips, Голландия. В качестве РФП использовали 18-ФДГ. Препарат синтезировали в Лаборатории радиохимии Института мозга человека РАН.

На третьем этапе диссертационного исследования проводился сравнительный анализ различных методов постпроцессинговой обработки изображений МРТ, морфометрическое исследование атрофических и очаговых изменений вещества головного мозга и статистическая обработка полученных результатов.

Для анализа атрофических изменений были проанализированы программы FreeSurfer, FSL, AutoSeg и ABC. Для анализа очагового поражения сравнивались программы WMLS и LesionTOADS. В качестве «золотого стандарта» сегментации очагов использовался мануальный метод.

Для статистического анализа применялись корреляционный (уровень значимости р<0,01) и однофакторный дисперсионный анализ с post-hoc процедурой с использованием критерия Фишера.

Для сравнения результатов измерений внутричерепного пространства, общей и регионарной атрофии, выполненных различными способами, использовался метод оценки согласованности измерений Блэнда-Алтмана.

Клиническая характеристика больных. Магнитно-резонансное томографическое обследование (МРТ) было выполнено 187 пациентам с рассеянным склерозом и ВИЧ-инфекцией на базе Института Мозга Человека им. Н. П. Бехтеревой Российской Академии Наук в период с 2012 по 2014 гг.

Диагноз устанавливали на основании данных анамнеза, клинических проявлений, данных объективного обследования, лабораторных данных, результатов МРТ.

В основную группу были отобраны 106 пациентов, из них 85 больных рассеянным склерозом и 21 больной с ВИЧ-инфекцией. Критерии включения пациентов в исследование: отсутствие по данным МРТ патологических морфологических изменений белого вещества головного мозга, не характерных для PC и ВИЧ, клиническое обострение заболевания, нарушения гематоэнцефалического барьера, выявленные при внутривенном контрастном усилении во время МРТ-исследова-ния, нейрохирургические оперативные вмешательства в анамнезе, психические нарушения.

Для определения взаимосвязи общей и регионарной атрофии и поэтапного развития инвалидизации, пациенты с PC были разбиты на три группы на основании степени инвалидизации по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale):

1. Легкая инвалидизация (EDSS 0-3 балла включительно) — 30 пац.;

2. Умеренная инвалидизация (ЕОЗБ от 3,5 до 6,0 баллов) — 41 пац.;

3. Выраженная инвалидизация (ЕОЗБ от 6,0 до 7,5 баллов) — 14 пац. Также больные были разбиты на три группы на основании типа течения рассеянного склероза:

1. Клинически изолированный синдром (КИС) — 9 пац.;

2. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) — 22 пац.;

3. Рецидивирующе-ремитгирующий рассеянный склероз (РРРС) — 54 пац. Группа пациентов с ВИЧ-инфекцией включала 21 человека со следующими

данными:

• возраст от 24 до 48 лет;

• ранняя стадия заболевания с отсутствием данных за наличие оппортунистических инфекций, наркозависимости, перенесенного гепатита, ЧМТ в анамнезе, психических заболеваний;

• уровень СВ4: 445±230 клеток/мл;

• длительность заболевания: от 6 до 18 месяцев.

Контрольную группу составили 45 человек, из них 16 мужчин (36%) и 29 женщин (64%) в возрасте от 21 до 40 лет. На основании углубленного медицинского обследования всем пациентам из контрольной группы был поставлен диагноз «практически здоров». Комплексное МРТ-исследование головного мозга проводилось в контрольной группе в том же объеме, что и пациентам исследуемых групп, за исключением программ с внутривенным контрастным усилением. Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная воксельная МРТ-морфометрия позволяет выполнить точную количественную оценку анатомических структур и очагового поражения головного мозга и может использоваться для объективизации диагностики неврологических заболеваний и динамического контроля;

2. Применение воксельной МРТ-морфометрии позволяет выявить паттерны атрофии белого и серого вещества головного мозга, характеризующие ранние стадии ВИЧ-инфекции;

3. Регионарные атрофические изменения, выявленные у пациентов с ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания при помощи МРТ-морфометрии, позволяют объективизировать снижение функциональной активности в соответствующих структурах головного мозга.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (п=106), применением современных методов исследования (высокопольная МРТ, ПЭТ), а также обработкой полученных данных современными методами статистики.

Основные результаты исследования были доложены и обсуждались на научно-практических конференциях: заседаниях Санкт-Петербургского Радиологического Общества (СПб) в 2012 и 2013гг., на Невском Радиологическом Форуме (СПб) в 2013, 2014 и 2015гг., на Всероссийской конференции «Нейроиммуноло-гия. Рассеянный склероз» (СПб) в 2013 и 2015т, на Конгрессе Российской Ассоциации Радиологов (Москва) в 2014г, на обучающем курсе для врачей-рентгенологов «Инновационные технологии в нейрорадиологии» (Новосибирск) в 2014г., на научно-практической конференции «Нейрорадиологические биомаркеры в диагностике и прогнозировании заболеваний головного мозга» (Москва) в 2015г.

Личный вклад. Автор участвовал в подборе больных и добровольцев без признаков неврологических нарушений, лично проводил первичные и динамические МРТ-исследования, выполнял планирование и разрабатывал методологию постпроцессинговой обработки данных МРТ. Автором лично были написаны компьютерные программы, позволяющие существенно упростить и ускорить работу с существующим программным обеспечением, минимизировать участие оператора в обработке данных путем частичной автоматизации процесса. Автор лично выполнял статистическую обработку и анализ полученных результатов, оформлял рукопись.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборато-

рии нейровизуализации ИМЧ им. Н. П. Бехтеревой РАН, отделений МРТ клиники «Скандинавия» в Санкт-Петербурге и Казани, в учебный процесс Научно-клинического и образовательного центра «Лучевая диагностика и ядерная медицина» института высоких медицинских технологий медицинского факультета СПбГУ, факультета последипломного образования ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, в образовательные программы института медицинского образования НовГУ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 9 таблицами, 1 диаграммой и 46 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Сравнительные характеристики различных алгоритмов сегментации МРТ-изображений головного мозга

Поскольку «золотой стандарт» автоматизированного удаления внемозговых структур, сегментации тканей мозга на белое и серое вещество и ликвор на момент написания работы не определен, для сравнения различных алгоритмов использовался визуальный контроль результатов, корреляционно-регрессионный анализ и анализ по методу Бленда-Алтмана значений объемов внутричерепного пространства (ВЧП), показателей общей и регионарной атрофии, полученных различными программами.

На основании проведенного сравнения для дальнейших этапов работы и для статистического анализа использовались результаты удаления внемозговых структур и вычисления внутричерепного пространства, полученные при помощи программы ROBEX, с учетом наиболее точных результатов при наименьшем времени (около 3 минут для одного набора данных), необходимого для их получения.

Для оценки общей атрофии были использованы следующие показатели:

• объемы ликворных субарахноидальных пространств и желудочков головного мозга, увеличение которых отражает общую атрофию;

• общий объем белого вещества головного мозга;

• общий объем серого вещества.

При визуальной проверке полученных результатов выяснилось, что программа AutoSeg в 7,9% наблюдений не справилась с тканевой классификацией внутричерепных структур на ликвор, серое и белое вещество головного мозга.

При измерении объема измерения объема цереброспинальной жидкости наиболее высокая статистически значимая корреляция (р<0,001) наблюдается между результатами ББЬ и РгееБш^ёг при наилучшей согласованности, что позволяет считать их условно взаимозаменяемыми. Результаты Аи1оБе£ показывают существенно меньший уровень корреляции с ББЬ и РгееБигГег при намного более высоких наблюдаемых абсолютных значениях.

При измерении общего объема серого и белого вещества результаты всех используемых программ показывают высокую статистически значимую корреляцию (р<0,001), что позволяет считать все программы условно взаимозаменяемыми.

Для оценки регионарной атрофии вещества головного мозга были использованы три основных параметра:

• Объемы подкорковых ядер серого вещества головного мозга;

• Толщина коры в различных анатомо-функциональных зонах;

• Объемы белого вещества согласно картам разбиения атласов и на основе зон интереса кортикальных структур по данным РгееЗигГег.

Исходя из полученных данных, в целом показывающих высокую корреляцию между результатами РгееБигГег и РБЬ, а также учитывая длительное время работы РгееБшТег, был сделан вывод, что для сегментации субкортикальных ядер наиболее целесообразно использовать РБЬ.

Так как РгееБш^ег — это единственный программный пакет, который в рам-

ках работы удалось использовать для осуществления сегментации кортикальных структур, при необходимости провести анализ не только подкорковых ядер, но и коры головного мозга, в частности, ее толщины и курватуры, для осуществления морфометрии следует использовать FreeSurfer, не прибегая к FSL. Однако, следует учесть, что при анализе субкортикальных ядер в рамках одного исследования необходимо использовать только одну из указанных программ, т. к. полученные с помощью данных приложений результаты не взаимозаменяемы.

При выборе метода сегментации очагов оценивались два программных пакета, использующих различные алгоритмы сегментации: WMLS (метод машинного обучения) и LesionTOADS (сегментация с использованием атласов). В качестве референсного метода использовалась мануальная сегментация. Визуальная и статистическая оценка результатов работы программ определила, что наиболее точным является метод, используемый программой WMLS.

На основании проведенного анализа был создан унифицированный алгоритм постпроцессинговой обработки исходных МРТ-изображений, позволяющий комбинировать возможности доступных программных пакетов.

Алгоритм выполнен в виде скриптов командной оболочки Linux и позволяет при запуске выбрать один или несколько вариантов работы (рисунок 1):

1. сегментация и волюметрия только общих и регионарных объемов структур головного мозга (на основе FSL);

2. сегментация и волюметрия общих и регионарных объемов головного мозга, а также толщины и других параметров кортикального серого вещества (на основе FreeSurfer);

3. сегментация и волюметрия очагов в белом веществе головного мозга (на основе WMLS).

щт

Исходные данные

Очаговые изменения

Показатели атрофии

[ FLAIR

1

Ж2

Только объемы | | ОбьемьГй толщина коры |

|тТ1 Гп1—

MNI152 1 1 BET

▼

1 Саздат» маски : 1 ROBEX 1

X т

^ 1 - ? 'to! СТРУКТУР j

I Создание нжт негоцогеннасти] [ FAST ~

Рисунок 1. Обобщенная схема алгоритма постпроцессинговой обработки МРТ-изображений.

МРТ-морфометрия головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом

Морфометрический анализ исходных МРТ-данных пациентов с рассеянным склерозом выполнялся с целью валидировать разработанный в ходе исследования алгоритм постпроцессинговой обработки. Выбор нозологической формы обоснован результатами анализа литературным источников, согласно которому у больных с РС представлена общая и регионарная атрофия головного мозга, которая корре-

лирует с тяжестью заболевания. Также пациенты с РС имеют очаговое поражение головного мозга, связанное с основным заболеванием.

Выполненный морфометрический анализ показал, что в целом в группе больных рассеянным склерозом обнаружена обратная зависимость между возрастом пациентов и общими показателями объема головного мозга — общим объемом, объемами белого и серого вещества, что соответствует результатам, полученным при изучении нормального старения мозга (Негуе Ь., 2012). Также в данной группе обнаружена обратная зависимость между возрастом пациентов и средней толщиной кортикального серого вещества.

Дисперсионный анализ общих объемов мозговой паренхимы в группах, различающихся по тяжести инвалидизации и по типу течения и длительности, показал, что объем белого вещества значимо уменьшался лишь у больных с выраженной инвалидизацией. Подобные результаты были получены и при анализе толщины кортикального серого вещества.

При делении больных на группы, согласно типу течения и длительности заболевания, достоверное уменьшение объема белого, суммарного и кортикального серого вещества выявлено лишь у больных с ВПРС и тяжелой инвалидизацией.

Результаты анализа атрофии таламуса, хвостатого ядра и скорлупы в различных группах больных РС согласуется с данными, полученными при анализе общей атрофии.

При оценке очагового поражения мы не обнаружили прямой взаимосвязи между объемом очагов демиелинизации и тяжестью инвалидизации по шкале ЕОББ, как и в ряде проводимых ранее исследований, позволивших исследователям в свое время сделать заключение о наличии при РС «клинико-радиологи-ческого парадокса» (Наскшаск К., 2012). Результаты проведенного дисперсионного анализа (рисунок 2) показывают достоверное увеличение общего объема очагов лишь у больных с тяжелой инвалидизацией и ВПРС.

I

6 *

! 2,5

РС-1 Групгм

г рррс

Грутгы по пег/ п

Рисунок 2. Результаты дисперсионного анализа объема очагового поражения в группах с различной тяжестью инвалидизации и различными вариантами течения РС. Квадратами обозначены средние значения, вертикальные отрезки — 95% доверительные интервалы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у больных РС общая атрофия головного мозга и региональная атрофия развиваются параллельно, сочетаются с увеличением объема очагов демиелинизации и влекут за собой нарастание инвалидизации. В свою очередь, атрофические изменения структуры тапамуса не настолько очевидны, что вероятно, связано с его структурной и функциональной неоднородностью.

МРТ-морфометрия головного мозга у пациентов с ВИЧ-инфекцией Исторически изучению регионарной атрофии у пациентов с ВИЧ-инфекцией в начальных стадиях заболевания уделялось меньше внимания, что связано как с трудностью ранней диагностики ВИЧ-инфекции, так и с техническими сложностями, в частности, при выявлении минимально выраженной атрофии отдельных регионов головного мозга. Изучение особенностей атрофии отдельных структур головного мозга может являться ключом к более эффективной и более ранней диагностике, лечению и мониторингу когнитивных нарушений при ВИЧ-инфекции.

С целью выявить изменение объема регионарных структур головного мозга у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, в рамках исследования была проведена воксельная морфометрия базальных ядер, в частности: прилежащего ядра,

миндалевидного тела, хвостатого ядра, гиппокампа, бледного шара, скорлупы и таламуса. Было выявлено статистически значимое увеличение объема миндалевидных тел, унилатеральное правостороннее снижение объема бледного шара и унилатеральное левостороннее снижение объема скорлупы.

Помимо объема базальных ядер, была проведена оценка регионарных участков белого вещества в 33 сегментах для каждой гемисферы (рисунок 3).

б »"Чр

Рисунок 3. Результаты дисперсионного анализа регионарного объема белого вещества в группе «ВИЧ» по сравнению с группой «Норма»: а — соответствующего веретенообразной извилине, б — соответствующего верхней височной извилине; в — соответствующего надкраевой извилине.

Квадратами и кругами обозначены средние значения, вертикальные отрезки — 95% доверительные интервалы.

Как показано на рисунке 3, на ранней стадии ВИЧ-инфекции выявляется

статистически достоверное билатеральное снижение регионарного объема белого вещества головного мозга в группе ВИЧ в трех зонах: на уровне веретенообразной извилины, верхней височной извилины, надкраевой извилины. В остальных исследуемых сегментах статистически значимого изменения объема регионарного белого вещества выявлено не было.

Согласно данным ПЭТ, у всех больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания отмечалось снижение метаболизма глюкозы в передней трети поясной извилины, характерное для уменьшения функциональной активности. С целью выяснить, является ли эта находка изолированным снижением функциональной активности, или оно связано с атрофическим процессом в соответствующих структурах, при помощи разработанного алгоритма постпроцессинговой обработки была измерена средняя толщина кортикального серого вещества в различных отделах поясной извилины. Анатомические зоны коры были сопоставлены с полями Бродмана (ПБ), после чего была изучена корреляция между толщиной коры и уровнем метаболизма в соответствующих ПБ.

Согласно полученным данным, между толщиной коры в области клюва и переднего отдела поясной извилины и уровнем метаболизма глюкозы в соответствующем ПБ 24 наблюдается статистически значимый уровень корреляции. Напротив, статистически значимой корреляции между толщиной коры на уровне заднего отдела (перешейка) поясной извилины и уровнем метаболизма глюкозы в соответствующих ПБ 26,29 и 30 обнаружено не было (рисунок 4).

Таким образом, было подтверждено наличие атрофического процесса у больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания именно в передней трети поясной извилины, что коррелирует с ранее полученными данными о снижении метаболизма глюкозы на данном уровне.

Помимо этого, было обнаружено снижение толщины коры в группе ВИЧ-инфицированных больных на уровне прецентральных извилин обеих гемисфер головного мозга (рисунок 5).

а 4.5

I

1 1 4,0

?

к з.ь

1

1 3.0

9

1 2,5

I

О 2.0

= 21

= 0.61; Р= 0,005 |

' 0.52: Р = 0.СС-5

Относительный уровень метаболизма гг

Относительный уровень мвтабопизиа гг

г 4»

1 3«

I "

I"

I

; з.о

I

I «

1

2 и

Относительный уровень метабол «не

Рисунок 4. Корреляция между уровнем регионарного метаболизма глюкозы и толщиной коры в различных отделах поясной извилины: а, б — передняя поясная извилина и ПБ24 слева и справа, в, г — клюв и ПБ24 слева и справа.

В целом, в результате проведенной комплексной МРТ-морфометрии у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции были получены данные об уменьшении объема регионарного белого вещества на уровне веретенообразной, верхней височной и надкраевой извилин, увеличении относительного объема миндалевидных тел, а также об уменьшении толщины коры головного мозга в области клюва и переднего отдела поясной извилины. При этом выявлена статистически значимая корреляционная зависимость между толщиной коры в области передней поясной извилины и уровнем метаболизма глюкозы по данным ПЭТ на соответствующем уровне.

ПОЯСНОЙ ИЗВИЛИНЫ й Передняя часть т р. Задняя часть поясной извилины эясной извилины

^ Ал зА ^т €Я м Предцентральн ая извилина Боковая затылочная извилина Haдкf Предцентральная заевая извилина извилина

5,0

Рисунок 5. Зоны с наиболее выраженным снижением толщины кортикального серого вещества головного мозга у ВИЧ-инфицированных больных на ранних стадиях заболевания по сравнению с контрольной группой: а, б — внутренняя поверхность левой и правой гемисфер, в, г — наружная поверхность левой и правой гемисфер. Синие оттенки цвета указывают на снижение толщины коры (чем более выраженное снижение — тем более светлый оттенок).

Таким образом, разработанный унифицированный алгоритм воксельной

МРТ-морфометрии прошел валидизацию при анализе МРТ-изображений головного мозга пациентов с рассеянным склерозом, а его применение у пациентов с ВИЧ-инфекцией позволило получить новые данные о формировании атрофиче-ских изменений ЦНС на ранних стадиях заболевания.

Результаты проведенного исследования убедительно показывают, что комплексная МРТ-морфометрия обладает потенциалом в выявлении достоверных диагностических маркеров процесса атрофии головного мозга при различных неврологических заболеваниях и может использоваться для объективизации диагностики и динамического контроля.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее точными инструментами для оценки общей и регионарной атрофии головного мозга являются программы Р8Ь и РгееБиНёг (согласно результатам анализа результатов морфометрии различных структур по методу Бленда-Алтмана). При необходимости оценить локальные объемные показатели кортикального серого вещества следует использовать РгееЗигГег, в остальных случаях использование РБЬ более целесообразно с точки зрения временных затрат. Для оценки очагового поражения головного мозга методом выбора является технология машинного обучения, представленная

однако ее использование сопряжено с длительным и трудоемким процессом подготовки и необходимостью мануальной сегментации очагов с целью обучения.

2. Разработанный унифицированный протокол МРТ-исследования и алгоритм постпроцессинговой обработки позволяет выполнить различные задачи вексельной морфометрии, включая вычисление общих и регионарных объемных показателей анатомических структур, толщины коры головного мозга, общего объема патологических очагов.

3. Отклонение от заданных параметров протокола МРТ-исследования при получении исходных данных в значительной степени влияет на точность и

воспроизводимость результатов морфометрии.

4. У пациентов с рассеянным склерозом общая и регионарная атрофия и объем очагового поражения достоверно коррелирует как с тяжестью инвалидиза-ции по шкале ЕОББ (р<0,05 в группе пациентов со степенью инвалидизации Е088>6,0), так и с вариантами течения (р<0,05 в группе пациентов с ВПРС).

5. У ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях развития заболевания наблюдается статистически достоверная билатеральная атрофия областей белого вещества головного мозга, соответствующих веретенообразной (р=0,014 слева и р=0,026 справа), верхней височной (р=0,009 слева и р=0,014 справа) и надкраевой (р=0,007 слева и р=0,049 справа) извилинам и статистически значимое увеличение миндалевидных тел (р=0,006 слева и р=0,046 справа), что может использоваться в качестве биомаркера для ранней диагностики развития структурных изменений.

6. У ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях заболевания наблюдается тесная положительная корреляционная зависимость между толщиной коры в области передней поясной извилины (г=0,72 слева и г=0,71 справа), клюва (г=0,73 слева и г=0,74 справа) и уровнем метаболизма глюкозы по данным ПЭТ на соответствующем уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении МРТ-морфометрии качество исходных данных является одним из наиболее важных факторов, поэтому для обеспечения максимального пространственного разрешения рекомендуется использовать высокопольный магнитно-резонансный томограф с магнитной индукцией не менее 1,5Т.

2. При планировании протокола исследования необходимо применять доступные методики, позволяющие избавиться от возможных артефактов. Параметры протокола следует выбирать таким образом, чтобы получить ЗЭ-изображения с наименьшим размером вокселя, например, 1мм3.

3. Чтобы избежать погрешности измерения морфометрических показателей при групповом или динамическом исследовании, при проведении МРТ-исследования необходимо в точности следовать изначальному протоколу, не допуская изменения параметров сканирования.

4. При постпроцессинговой обработке необходимо точно соблюдать методику и не допускать использования разных программ для выполнения одной задачи у разных пациентов, так как это неизбежно приведет к значительной погрешности.

5. Для сокращения времени постпроцессинга и минимизации вмешательства в процесс исследователя рекомендуется использовать доступные возможности автоматизации, в частности, вспомогательные программы и БЬеП-скрипты, позволяющие последовательно запускать инструменты обработки изображений в соответствии с поставленными задачами.

6. На каждом этапе исследования необходимо проводить визуальный контроль полученных результатов. Качество исходных данных рекомендуется проверять непосредственно в момент исследования для возможности немедленного повторного их получения. Для контроля результатов постпроцессинговой обработки целесообразно использовать разработанный в ходе данного исследования структурированный отчет.

7. При оценке регионарной атрофии базальных ядер наибольшее внимание необходимо уделять таламусам, т. к. их неоднородная структура с наличием как белого, так и серого вещества, может приводить к большой погрешности результатов.

8. У пациентов с РС комплексная морфометрическая оценка должна включать измерение общей и регионарной атрофии, а также объем очагового поражения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Автоматическая сегментация МРТ-изображений головного мозга: методы и программное обеспечение // Магонов Е.П., Трофимова Т.Н. Лучевая диагностика и терапия. 2012. № 3. С. 35-40.

2. Лучевая диагностика и терапия заболеваний головы и шеи / под ред. Т. Н. Трофимовой. - СПб.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 888 с.

3. Профессор Д.К. Богородицкий и наше время / под ред. ак. РАМН проф. A.A. Скоромца и проф. В.М. Казакова. — СПб.: Политехника, 2013. — 565 с.

4. Влияние нейродегеиеративных изменений в головном мозге на формирование клинической картины заболевания у больных рассеянным склерозом // Прахова Л.Н., Магонов Е.П., Ильвес А.Г., Богдан A.A., Катаева Г.В., Малахова Е.С., Савинцева Ж.И., Столяров И.Д., Трофимова Т.Н. Бюллетень сибирской медицины. 2013. Т. 12. № 3. С. 52-60.

5. Атрофия коры головного мозга при рассеянном склерозе // Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Магонов Е.П., Катаева Г.В., Савинцева Ж.И., Тотолян H.A., Трофимова Т.Н., Столяров И.Д. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014. Т. 114. № 10-2. С. 43-49.

6. Автоматическая сегментация очагов в белом веществе головного мозга // Магонов Е.П., Катаева Г.В., Трофимова Т.Н. Лучевая диагностика и терапия. 2014. №3. С. 37-42.

7. Автоматическая сегментация МРТ-изображений головного мозга: методы и программное обеспечение // Магонов Е.П., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Трофимова Т.Н. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2014. Т. 6. № 3. С. 73-77.

8. Вексельная морфометрия головного мозга при рассеянном склерозе // Магонов Е. П., Прахова Л. Н., Ильвес А. Г., Катаева Г. В. Научные материалы II съезда национального общества нейрорадиологов. 2014. С. 21.

9. Измерение толщины кортикального серого вещества для выявления регионарной атрофии в структурах головного мозга со сниженным метаболизмом

глюкозы на ранних стадиях ВИЧ-инфекции // Магонов Е. П., Громова Е. А., Катаева Г. В., Трофимова Т. Н. Стендовый доклад на Международном конгрессе «ВИЧ и коинфекции» - VI Виноградовские чтения. 2014.

10. Современные методы автоматического вычисления объема внутри-черпного пространства при МРТ-морфометрии головного мозга // Магонов Е. П., Катаева Г. В., Трофимова Т. Н. Вестник Новгородского государственного университета. 2015. № 2(85). С. 98-104.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ABC — atlas based classification — классификация на основе

атласов

FLAIR — fluid-attenuated inversion recovery — инверсия-

восстановление с подавлением сигнала от воды

FSL — functional MRI software library — программный пакет

статистической обработки данных функциональной МРТ

ROBEX — robust brain extraction — устойчивое к ошибкам выделение

головного мозга

Т1-ВИ — Т1-взвешенное изображение

Т2-ВИ — Т2-взвешенное изображение

ВПРС — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ВЧП — внутричерепное пространство

КИС — клинически изолированный синдром

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПБ — поле Бродмана

ППРС — первично-прогрессирующий рассеянный склероз

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РРРС — рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз

PC — рассеянный склероз

РФП — радиофармацевтический препарат

Подписано в печать 24.06.2015 Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,75 Тираж 100 экз. Заказ 301

Отпечатано в типографии «Адмирал» 199178, Санкт-Петербург, В.О., 7-я линия, д. 84 А