Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Комплексная лабораторная оценка системы гемостаза у больных с механическими клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения

На правах рукописи

КАДИНСКАЯ Маргарита Ивановна

КОМПЛЕКСНАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКИМИ ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА В ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ НАБЛЮДЕНИЯ

14.00.46 - Клиническая лабораторная диагностика 14.00.44 - Сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор ЭМАНУЭЛЬ Владимир Леонидович

доктор медицинских наук ОРЛОВСКИЙПавел Иванович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук ЗЫБИНА Наталья Николаевна

доктор медицинских наук профессор ЛЕБЕДЕВ Лев Валерьевич

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова,

Санкт-Петербург

Защита состоится «26» февраля в «13» часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России (194094, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 4/2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУЗ «Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины» МЧС России (194094, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 4/2).

Автореферат разослан «_» января 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук доцент

Алексанин С.С.

2004-4 27479

Введение

Актуальность проблемы. Ежегодно возрастает число пациентов с механическими искусственными клапанами сердца (ИКС). Конструкции клапанов становятся совершеннее. Оптимальными в настоящий момент считаются механические двустворчатые клапаны отечественного МедИнж-2 (МИ-2) и зарубежного производства CarboMedics (CM), St.Jude Medical (SJM). Они выполнены из биологически инертного, тромборезистентного материала - пиролитического углерода (Шевченко Ю.Л. и др., 1999; Евдокимов СВ. и др., 2000, Константинов Б.А и др., 2000; De Wall R.A. et al., 2000; Starr A. et al., 2002). Однако, даже эти модели далеки от идеальных по гидродинамическим параметрам и биосовместимости. Поэтому в послеоперационном периоде регистрируются клапанно-зависимые осложнения: тромбоз искусственного клапана сердца, тромбоэмболические осложнения, антикоагулянт-ные геморрагии, приводящие к снижению качества жизни и росту летальности. Линеарный показатель тромбоэмболических осложнений составляет 0,4-4,6% пациенто-лет, ТрИКС- 0-1,1% пациенто-лет (Цукерман Г.И. и др., 2000; Бокарев И.Н и др., 2001; Anttila V.et al., 2002). Внедрение в широкую практику современных оральных антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики тромбоэмболических осложнений, новых лабораторных технологий требуют изменения подходов к лабораторным исследованиям и фармакологической коррекции системы гемостаза.

К сожалению, в учреждениях здравоохранения отсутствует преемственность лабораторного контроля за приемом оральных антикоагулянтов с помощью стандартизованного показателя - Международного Нормализованного Отношения (MHO). Практически не проводятся комплексные исследования системы гемостаза с целью ранней диагностики повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени (ПВС-3) (Бокарев И.Н., 2000), ответственного за развитие указанных клапанно-зависимых осложнений (Орловский П.И. и др., 2000). В доступной литературе нам не удалось встретить систематизированных данных по ранней диагностике, лечению и профилактике повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания у больных с искусственными клапанами сердца. В связи с этим комплексная лабораторная оценка состояния системы гемостаза и его коррекция, позволяющая уменьшить частоту тромбообразования и улучшить результаты протезирования клапанов сердца, представляется актуальной.

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Цель исследования

Усовершенствовать комплексную лабораторную оценку-коаг^уляционно-

го и сосудисто-тромбоцитарного звена гемо

механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения для своевременного выявления, профилактики и лечения повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с двустворчатыми искусственными клапанами сердца последнего поколения в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от степени анти-тромботической защиты оральными антикоагулянтами.

2. Оценить состояние коагуляционного звена гемостаза, антикоагу-лянтную и фибринолитическую активность у больных с двустворчатыми искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от степени антитромботической защиты оральными антикоагулянтами.

3. Разработать алгоритм лабораторного обследования системы гемостаза для выявления и лечения повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания у больных с двустворчатыми искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения.

4. На основании полученных данных усовершенствовать схему коррекции протромботических сдвигов у больных с искусственными клапанами сердца в зависимости от лабораторных признаков повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения в системе гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца проявляются в каждом звене, зависят от степени антикоагу-лянтной защиты оральными антикоагулянтами и требуют регулярного комплексного исследования с целью ранней диагностики повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания и профилактики тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений.

2. Существенные нарушения гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца выявляются в сосудисто-тромбоцитарном звене. Состояние активности тромбоцитов требует постоянного контроля и должно учитываться при составлении программы коррекции нарушений гемостаза.

3. Фармакологическая коррекция нарушений системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца должна иметь профилактическую направленность и проводиться современными антикоагулянтными и антиагрегантными препаратами с учетом преимущественной активации коа-гуляционного и/или сосудисто-тромбоцитарного звена.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка систем гемостаза (сосудисто-тромбоцитарной, прокоагулянтной, противосвертывающей, фибринолитиче-

ской) у больных с двустворчатыми искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения на фоне приема оральных антикоагулянтов в зависимости от уровня MHO. Установлено, что в случае снижения МН0<2 у больных с искусственными клапанами сердца развивается повышенное постоянное внутрисосудистое свертывание.

Выявлены значительные нарушения функциональной активности тромбоцитов у больных с искусственными клапанами сердца - повышение внутрисосудистой активации и агрегации тромбоцитов. Определена связь этих нарушений со степенью антикоагулянтной защиты.

У больных с искусственными клапанами сердца усовершенствована лабораторная программа исследования показателей гемостаза в отдаленные сроки наблюдения и выработан алгоритм наиболее значимых параметров (активность тромбоцитов и их количество, уровень фибриногена, наличие D-димера) для выявления повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания и контроля за проводимой терапией.

Впервые предложена схема лечения повышенного постоянного внутри-сосудистого свертывания и контроля за проводимой терапией у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от преимущественных изменений в сосудисто-тромбоцитарном или коагуляционном звене гемостаза, которая позволила избежать развития тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений в течение 5 лет наблюдения.

Практическая значимость

Показана необходимость регулярного контроля за состоянием системы гемостаза у больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца, получающих оральные антикоагулянты, с использованием стандартизованного показателя - MHO, уровень которого (МНО<2,0) указывает на предрасположенность больных к развитию повышенного постоянного внутрисосу-дистого свертывания и, в последующем - тромбозов клапанов и тромбоэм-болических осложнений.

Разработан алгоритм лабораторной диагностики повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания у больных с двустворчатыми клапанами сердца: при уровне МНО<2,0 необходимы дополнительные лабораторные исследования - оценка активации и агрегации тромбоцитов морфо-функциональным методом; подсчет количества тромбоцитов; определение концентрации фибриногена; выявление D-димера. Предложен дифференцированный подход к составлению программы коррекции нарушений гемоста-тических функций у больных с искусственными клапанами сердца с включением антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов в зависимости от результатов комплексной лабораторной оценки.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на III, IV,VI,VII, VIII, IX Всероссийских Съездах сер-дечно-сосудистах хирургов г.Москва (1996, 1998, 2000, 2001, 2002, 2003 гг.); II, III, ^й Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, г.Москва (1998, 1999, 2001); II, ]У-й Северо-Западной научно-практической конференциях по проблемам внезапной смерти, г.Санкт-Петербург (1998, 2003); заседаниях Хирургического Общества Пирогова, г.Санкт-Петербург (1996, 1999); секциях сердечно- сосудистой хирургии и ангиологии Хирургического Общества Пирогова, г.Санкт-Петербург (1997, 1999); постер-презентации 14-го Европейского конгресса по Лабораторной медицине и клинической химии, г.Прага, Чехия, (2000); конкурсе работ в области экстренной медицины, г.Киото, Япония, (2000); постер-презентации конгресса IFCC Euromedlab, г.Барселона, Испания (2003).

Результаты исследования внедрены в практическую работу лабораторий клиник СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отдел кардиохирургии НИИ кардиологии им. акад. В.А. Алмазова МЗ РФ. Материалы диссертации используются в учебном процессе по клинической лабораторной диагностике для студентов 6 курса и на циклах факультета постдипломного образования врачей СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ и 1 методические рекомендации/

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 108 отечественных и 99 зарубежных источников. Документирована 16 таблицами и 7 рисунками.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач нами обследовано 140 человек, из которых основная группа состояла из 108 больных после изолированного протезирования митрального или аортального клапанов по поводу пороков сердца ревматической этиологии, находившихся на лечении в клинике госпитальной хирургии № 2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в период с 1998 по 2003 год и состоявших под диспансерным наблюдением кардиоревмато-логов городских поликлиник.

Основная группа больных сравнивалась с двумя контрольными. При формировании контрольных групп мы включили в них здоровых лиц (20человек) и больных (12 человек) ревматическим поражением клапанов

сердца, готовившихся к операции протезирования, и не имевших в момент обследования признаков сердечной декомпенсации, гипертонической болезни, ИБС, обострения ревматической инфекции или эндокардита, заболеваний крови, легких, так как имеющиеся в литературе данные указывают на значительные сдвиги в системе гемостаза у этих пациентов (Грицюк А. И. и др., 1994).

В основной группе больных (n=108) мужчин было 64, женщин 44. Больных с имплантированным аортальным ИКС - 57, митральным -51. Пациенты наблюдались в сроки после операции от 1 года до 7 лет (3,50±0,25) лет. Этиология порока была ревматической, протезирование одноклапанное. Все имплантированные ИКС относились к последнему поколению двустворчатых клапанных протезов, гемодинамически наиболее выгодных (МИ-2, SJM, СМ), были изготовлены из тромборезистентного материала (пиролити-ческого углерода). Критерием включения больных в исследование было отсутствие выраженной сердечной недостаточности (I-II функциональный класс по NYHA) и клинических и лабораторных признаков активности ревматизма.

Все обследованные больные получали непрямые антикоагулянты: 80 пациентов - фенилин в дозе до 0,009 мг/сут, 28 пациентов — варфарин в средней дозе до 52,6 мг в неделю. За время наблюдения за больными специфических осложнений - ТрИКС и ТЭО не было выявлено. Мы наблюдали один случай геморрагии (кишечное кровотечение) на фоне приема варфари-на, что было связано с передозировкой препарата самой больной. Механических дисфункций ИКС отмечено не было.

У 83% больных имелись дополнительные факторы риска повышенного тромбообразования: мерцательная аритмия, легочная гипертензия И-Ш ст., тромбоз левого предсердия, кардиомегалия, сопутствующие заболевания некардиогенной природы (гипертоническая болезнь, заболевания печени и почек). У 15 пациентов имели место преходящие динамические нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.

По результатам исследования MHO у пациентов основной группы мы сочли возможным разделить их на 2 подгруппы. Критерием деления было значение MHO при первичном обследовании больного. Нами был выбран уровень МНО=2,0 как минимально допустимое значение для больных с ИКС (Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, гемор-рагий и патологии сосудов, 2002; Paul D. Stein et al, 2001). В первую подгруппу были включены 46 больных с в возрасте лет. Протезирование аортального клапана было выполнено у 26 больных, протезирование митрального клапана - у 20, срок после оперативного вмешательства (3,52±0,38) лет. Вторую подгруппу составили 62 больных с MHO < 2,0 в возрасте лет. Протезирование аортального клапана было

выполнено у 39 больных, митрального - у 23, срок после операции (3,49+0,21) лет. Пациенты в обеих подгруппах были сопоставимы по возрасту и срокам после операции.

Использованное оборудование и реагенты: коагулометр «Coag-X-Mate» (производство Голландия), реагенты фирм «Технология-стандарт» (г. Барнаул); «Ренам» (г. Москва); «Diamed» (Швейцария). Все исследования проводились в централизованной клинико-диагностической лаборатории клиник СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Методы оценки сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева; морфофункциональное исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВСАТ) в венозной крови с подсчетом суммы активных форм тромбоцитов, тромбоцитов вовлеченных в агрегаты, число малых агрегатов (Шитикова А.С., 1991) в соответствии с Методическими Рекомендациями МЗ РФ № 94/8 (1996).

Методы оценки плазменного звена гемостаза включали активированное время рекальцификации (АВР) и расчет индекса коагуляции (ИК); протром-биновое время с расчетом протромбинового индекса (ПИ) и международного нормализованного отношения (MHO), активированное парциальное тром-бопластиновое время (АПТВ) и расчет индекса АПТВ, тромбиновое время (ТВ); концентрация фибриногена.

Исследовались показатели антикоагулянтной и фибринолитической активности: толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), активность антитромбина III (AT-III), время лизиса эуглобулинового сгустка.

Маркеры активации свертывания (тромбинемии и плазминемии): определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) орто-фенантролиновым методом (наборы фирмы «Стандарт-технология», Барнаул) и паракоагуляционными тестами (Р-нафтоловый и этаноловый), определение D-димера полуколичественным латексным методом (наборы фирмы Roche-Diagnostics).

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием программы Statistica 5.0. Средние величины приведены со значением ошибки среднего (М+m). Для сравнения средних значений числовых показателей в различных группах использовали непараметрический метод - тест Вилкоксона, принимая значения р<0,05 как статистически значимые. Для выявления корреляции между количественными характеристиками пользовались методом корреляции по Спирману, коэффициент корреляции г>0,5 при р<0,05 означал положительную, сильную и достоверную корреляцию между признаками, отрицательное значение г соответствовало обратной корреляции.

Результаты исследования и их обсуждение

I. Комплексная оценка сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звена гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения (3,50+0,25) лет.

При исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена была обнаружена активация тромбоцитов, которая выражалась в увеличении суммы активных форм, числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, количества малых агрегатов. Тромбоциты были достоверно активнее у пациентов 2 подгруппы с одновременным снижением их количества в периферическом кровотоке. (табл.1).

Таблица 1

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных 1 и 2 подгрупп с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения на фоне приема OAK (M±m)

Показатели Подгруппа 1 МНО>2,0 (п=46) Подгруппа 2 МНО<2,0 (п=62)

Количество тромбоцитов, х10"/л 209,5 8±10,12 177,61±5,0Г"

Сумма активных форм тромбоцитов, % 21,63±1,44 2б,95±0,87"

Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, % 10,60±0,89 13,49±0,95"

Число малых агрегатов на 100 свободно лежащих тромбоцитов 5,57±0,48 7,б8±0,75"

* - р <0,05, " - р <0,01, - р <0,001 статистическая достоверность различий между 1 и 2 подгруппами.

Выявленная тромбоцитопения, вероятно, являлась результатом образования агрегатов и проявлением потребления тромбоцитов в ходе внутрисосуди-стого свертывания. Ускоренная утилизация тромбоцитов может быть признаком ПВС, вышедшего за пределы физиологического уровня (Бокарев И.Н., 2000).

Нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза связано с присутствием ИКС. Подтверждением этому служило сопоставление показателей активности тромбоцитов у больных с ИКС и контрольных групп (табл.2). Активность тромбоцитов в 1 подгруппе больных по всем показателям BCAT статистически достоверно отличалась от показателей контрольной группы здоровых лиц (р<0,001). Отмечено также повышение суммы активных форм тромбоцитов в этой подгруппе и по сравнению с больными ревматическими пороками (р<0,01).

Изучение показателей состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных 2 подгруппы выявило существенные нарушения тромбо-цитарной активности при недостаточной профилактике OAK и снижение

количества тромбоцитов, как по сравнению со здоровыми лицами (р<0,001 по всем показателям ВСАТ) так и по сравнению с больными пороками сердца до операции (р<0,01 по всем показателям ВСАТ).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с ИКС, принимающих OAK для профилактики ТрИКС и ТЭО, активность тромбоцитов была существенно повышена по сравнению со здоровыми лицами и пациентами, имеющими ревматическое поражение клапанов. Прием OAK в рекомендуемых дозах уменьшал, но не устранял полностью повышенную активность тромбоцитов, хотя и предотвращал развитие тромбоцитопении.

Исследования прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активности выявили существенные различия в обследованных подгруппах больных по сравнению с больными пороками сердца ревматической этиологии до операции (табл.2).

Таблица 2

Показатели прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активности гемостаза у больных 1 и 2 подгрупп с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения по сравнению с больными ревматическими пороками сердца до операции (М±т)

Показатели Подгруппа 1 МНС>>2,0 (п=4б) Подгруппа 2 МНО<2,0 (п=62) Контроль - больные ревматическими пороками сердца до операции (п=12)

MHO 2,64±0,10'"*** 1,35±0,033* 1,06±0,03

Индекс АВР 0,67±0,0Г"*** 0,85±0,018 0,85±0,02

Индекс АПТВ 0,65±0,03'"*** 0,83±0,02 0,87±0,05

ТВ, сек. 21,98±0,70°** 25,37±0,77"* 17,31 ±0,49

Фибриноген, г/л 2,59±0,09"" 2,15±0,07* 2,56±0,11

ТПГ, мин. 7,2 8±0,25"'*** 6,16±0,16** 4,80±0,17

ЛТ-Ш, % 101,02±3,15'"*** 82,98±1,94** 89,42±3,41

Время лизиса эуглобулинового сгустка, час 4,36±0,24'** 3,50±0,23* 3,97±0,19

' - р<0,05; " - р<0,01; "" - р<0,001 статистическая достоверность различия между подгруппами 1 и 2;

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 статистическая достоверность различия относительно контрольной группы больных ревматическими пороками сердца до операции.

В обеих подгруппах больных было выявлено увеличение MHO, достоверно отличающееся от неоперированных больных контрольной группы (р<0,001 для подгруппы 1 и р<0,05 для подгруппы 2). Однако, это увеличение не достигало рекомендуемого уровня в подгруппе больных 2 и не влекло за собой снижения коагуляционной активности: индекс коагуляции по тесту АВР и индекс АПТВ не отличались от контрольной группы больных пороками сердца до операции. Обращало на себя внимание снижение уровня фибриногена в этой подгруппе обследованных больных (р<0,05), которое, по-видимому, отчасти объясняло увеличение тромбинового времени. Содержание фибриногена в плазме в 1 подгруппе больных не отличалось от контрольной группы. Некоторое удлинение тромбинового времени (р<0,05) у них было связано со снижением продукции протромбиназы и тромбина на фоне приема OAK При отсутствии активности ревматического процесса мы не обнаружили увеличения уровня фибриногена, как белка острой фазы. У этих больных не было оснований и для снижения его количества: белково-синтетическая функция печени была сохранена, выраженная сердечная недостаточность отсутствовала. Поэтому причину гипофибриногенемии можно объяснить увеличением активности внутрисосудистого свертывания и потреблением этого прокоа-гулянта в процессе тромбообразования на фоне неадекватной антитромботи-ческой защиты.

Эти предположения были подтверждены при исследованиях антикоагу-лянтной и фибринолитической активности.

Активность АТШ, сохраняясь в пределах референтных величин по выбранному методу исследования (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999), была достоверно ниже у больных в подгруппе 2 - р<0,001 (табл.2). Интересен тот факт, что у больных контрольной группы ревматическими пороками сердца до операции активность АТШ была снижена по сравнению с подгруппой 1 и отличия эти были достоверны (р<0,001). Снижение активности АТШ у пациентов ревматическим поражением клапанного аппарата отмечалось и другими авторами и объяснялось истощением противосвертывающих механизмов (Винаццер Х.А., 1998). Однако, снижение активности АТШ у больных с ИКС при недостаточной антикоагуляции связано с потреблением этого естественного антикоагулянта в результате активации внутрисосудистого свертывания и сопровождается изменениями в фибринолитической системе.

По показателю лизиса эуглобулиновых фракций плазминовая активность в подгруппе больных 2 была достоверно повышена по сравнению с подгруппой 1 (р<0,05). Изменения в подгруппе больных 1 (удлинение времени лизиса эуглобулинов - снижение активности фибринолиза) было выявлено у 98% больных, в то время как укороченный эуглобулиновый лизис имел место только у 10 больных(6,2%) подгруппы 2. Возможно, это было связано с недостаточной информативностью самого метода - времени

лизиса эуглобулинового сгустка или со значительным снижением количества фибриногена у больных 2 подгруппы, что вносило ошибку в достоверность проводимого исследования.

Для получения доказательств повышенной генерации тромбина и плаз-мина было проведено исследование маркеров активации системы гемостаза и фибринолиза (рис. 1).

Рис.1. Маркеры активации свертывания у больных 1 и 2 подгрупп с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения.

Частота встречаемости положительного теста на D-димер у пациентов в подгруппах 1 и 2 различались с высокой степенью достоверности (р<0,001) -7 % против 70%. Однако, и в подгруппе больных 1 у ряда пациентов с MHO >2,0 регистрировался положительный тест на D-димер. Это были 3 больных с выявленными маркерами наследственной тромбофилии.

Выявление фибрин-мономерных комплексов обнаружило достоверное их повышение у больных 2 подгруппы (частота положительных результатов исследования паракоагуляционных тестов в подгруппах больных 1-2 — р<0,001; количество РФМК в подгруппах больных 1-2 - р<0,01). Это подтверждало активацию свертывания у больных с ИКС при низком уровне MHO.

Таким образом, у больных с ИКС, принимающих OAK для профилактики ТрИКС и ТЭО, недостаточная степень гипокоагуляции (МН0<2,0) приводила к существенному дисбалансу в системе гемостаза с активацией всех звеньев. Повышение внутрисосудистого свертывания крови, которое регистрировалось по уровню фибрин-мономерных комплексов и появлению D-димера, приводило к циркуляции свободного тромбина, формированию фибриновых микросгустков и активации фибринолиза. В свою очередь тромбинемия вносила несомненный вклад в процессы активации тромбоцитов, так как тромбин является мощным агонистом для кровяных пластинок.

Оральные антикоагулянты, действующие на коагуляционное звено гемостаза, не защищают пациентов с ИКС от активации тромбоцитов, в то время как появление инородного тела в камерах сердца создает условия для такой активации (Butchart E.G., 1995). Нарушения структуры и скорости кровотока, реологических свойств крови могут служить причиной прямой активации клеточного звена гемостаза с последующим тромбообразованием и в отсутствии экзогенных агонистов (Козинец Г.И., 1997). Активации тромбоцитов способствует и внутрисосудистый гемолиз, который имеет место в результате механической травмы форменных элементов крови у больных с ИКС (Баранова И.Н. и др., 1988, Орловский П.И. и др., 2000). При «благоприятных» условиях тромбоцитарные агрегаты могут становиться «трамплином» для последующей лавинообразной агрегации и тромбообразования. Можно предположить, что еще более активный процесс происходит in situ.

Однако, при достаточном ингибировании прокоагулянтной активности плазмы с помощью OAK увеличение суммы активных форм тромбоцитов не приводит к значимому образованию агрегатов и к элиминации их из кровотока — у пациентов этой подгруппы не развивалась тромбоцитопения.

Выявленные нарушения гемостаза соответствуют современному представлению о ПВС крови, и были обозначены, как ПВС-3, при котором уровень маркеров свертывания крови повышен. Фармакологическая регуляция ПВС может улучшить прогноз основного заболевания (Бокарев И.Н., 2000).

Эти рассуждения согласуются с современными представлениями о роли различных клеточных структур, в том числе тромбоцитов, в коагуляционных реакциях (Hoffman M. et al., 1996) на этапах усиления (amplification) и распространения (propagation) (Hoffman M, Monroe D.M., 2001).

Проведенные исследования позволили сформировать алгоритм лабораторной диагностики ПВС-3 для больных с ИКС: выявление уровня МН0<2,0 требует дополнительных лабораторных исследований - оценки активации и агрегации тромбоцитов морфофункциональным методом, подсчет количества тромбоцитов, определение концентрации фибриногена, выявление D-димера.

П. Коррекция нарушений гемостаза у больных с ИКС в отдаленные сроки после операции.

Тактика ведения пациентов выбиралась по результатам комплексного исследования системы гемостаза. Показаниями к терапевтической коррекции гемостаза служили наличие транзиторных атак и клинически бессимптомно протекающее ПВС-3, выявленное с помощью лабораторных маркеров.

Мы подбирали лечение для обследованных пациентов в соответствии с преимущественной заинтересованностью сосудисто-тромбоцитарного и/или коагуляционного звена гемостаза.

Больные с повышенной сосудисто-тромбоцитарной активностью, выявленной морфофункциональным методом, получали дополнительную терапию малыми дозами аспирина (100 мг/сутк) с одновременной коррекцией дозы OAK с выходом на терапевтический уровень MHO. При этом нормализовалось количество активных форм кровяных пластинок, уменьшалось число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, и количество малых агрегатов (табл.3). По данной схеме нами пролечено 22 больных 1 и 2 подгрупп. Клиническая эффективность сочетанного использования антикоагулянтов и ан-тиагрегантов у больных с ИКС отмечается многими авторами (Баркаган З.С., 2000; Laffort P., Roudaut R.et al., 2000).

Таблица 3

Динамика показателей внутрисосудистой активации и агрегации тромбоцитов у больных с ИКС и преимущественной активацией тромбоцитарного звена гемостаза в ходе ее коррекции OAK и приемом малых доз аспирина (М±т)

Показатели До лечения (п=22) На фоне подобранной терапии (п=22) Контроль - больные ревматическими пороками сердца до операции (п=12)

MHO 2,19±0,33* 2,53±0,23

Сумма активных форм тромбоцитов, % 24,05±2,06* ** 14,09±0,96 17,01±1,19

Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, % 12,96±1,50* ** 5,82±0,60 7,75±0,83

Чисто малых агрегатов на 100 свободно лежащих тромбоцитов 6,49±0,69** * 3,18±0,32 3,7±0,31

' - р<0,05, " - р< 0,01; - р<0,001 статистическая достоверность различия между группами обследованных больных;

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 статистическая достоверность различия относительно контрольной группы больных ревматическими пороками сердца до операции

У 25 больных преимущественно подгруппы 2 при более серьезных нарушениях гемостаза — активации сосудисто-тромбоцитарного звена с выявлением тромбинемии и плазминемии мы использовали иной терапевтический подход: 10-дневный курс лечения низкомолекулярными гепаринами (клексан в дозе 40 мг/сутки) с одновременной коррекцией дозы OAK до терапевтического интервала MHO и назначением аспирина в дозе 100 мг/сут. Такая схема лечения позволила «погасить» тромбиновую активность - основное условие, помогающее вывести больного из порочного круга ПВС-3. Несмотря на то, что антитромбиновая активность низкомолекулярных

гепаринов выражена меньше, чем ингибиторное влияние на фактор Ха, они эффективно снижали тромбинемию, оцениваемую по уровню D-димера. Одновременно с выходом больного на достаточный уровень гипокоагуляции удавалось купировать потребление факторов свертывания (фибриногена и тромбоцитов) (табл.4).

Таблица 4

Динамика показателей свертывающей системы и антикоагулянтной активности в ходе коррекции гемостаза OAK и комплексной терапии ПВС-3 низкомолекулярными гепаринами и антиагрегантами у больных с ИКС (М±т)

Показатели До лечения (п=25) На фоне подобранной терапии (п=25) Контроль - больные ревматическими пороками сердца до операции^ 12)

MHO 2,08±0,21*"' 2,68±0,30 1,06±0,03

Сумма активных форм тромбоцитов, % 2б,00±3,80**' 14,50±1,98 17,00±1,19

Количество тромбоцитов вовлеченных в агрегаты, % 20,70±4,936*' 9,09±2,68 7,75±0,83

Число малых агрегатов на 100 свободно лежащих тромбоцитов 9,38±2,02*" 4,9б±1,11 3,7±0,31

Фибриноген, г/л 2,93±0,21 2,79±0,07 2,5б±0,11

Количество тромбоцитов, х109/л 154,55±9,54* 187,55±8,21 225,42±15,17

D-димер, % 100***'" 0 0

' - р<0,05; " - р< 0,01; "" - р<0,001 статистическая достоверность различия между группами обследованных;

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 статистическая достоверность различия относительно контрольной группы больных ревматическими пороками сердца до операции.

Таким образом, задача купирования ПВС-3 у больных с ИКС в отдаленные сроки после оперативного вмешательства решалась на основании результатов комплексной оценки системы гемостаза. Мы оценивали не только уровень MHO и коагуляционный гемостаз, но и изменения, которые происходили в сосудисто-тромбоцитарном звене под влиянием ревматического процесса и наличия клапанного протеза. На основании полученных данных мы усовершенствовали схему коррекции протромботических сдвигов у больных с ИКС в зависимости от лабораторных признаков ПВС-3: анти-тромботическая терапия назначалась нашим больным дифференцированно,

в зависимости от преобладания выявления тромбинемии и/или активации кровяных пластинок.

Своевременное выявление нарушений гемостаза, комплексная и индивидуально подобранная терапия, мониторинг приема OAK по уровню MHO позволили избежать развития ТрИКС и ТЭО у больных, наблюдавшихся в клинике госпитальной хирургии №2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в течение 5 лет.

Выводы

1. У больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца последнего поколения в отдаленные сроки наблюдения имеет место активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, независимо от степени ан-титромботической защиты оральными антикоагулянтами.

2. Неадекватная антикоагулянтная защита оральными антикоагулянтами (МНО<2,0) у больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца последнего поколения приводит к дисбалансу системы гемостаза, развитию повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени (хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания), ответственного за развитие тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений.

3. Морфофункциональная оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов является методом выбора для контроля сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценки эффективности антитромботической терапии у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения.

4. Определение D-димера является методом выбора для диагностики тромбинемии и контроля эффективности антитромботической терапии у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения.

5. Целенаправленная фармакологическая коррекция свертывания крови у больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца, проведенная с учетом преимущественной активации различных звеньев системы гемостаза, позволяет оптимизировать лабораторные показатели, и вывести больного из состояния повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени (хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания), снизить риск тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Назначение оральных антикоагулянтов больным с искусственными клапанами сердца для профилактики тромбоза искусственного клапана и тромбоэмболических осложнений требует регулярного контроля гемостаза с использованием стандартизованного лабораторного показателя -международного нормализованного отношения (MHO).

2. Выявление у больных с искусственными клапанами сердца уровня МН0<2,0 требует дополнительных лабораторных исследований для диагностики повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени (хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания): оценка активации и агрегации тромбоцитов морфофункцио-нальным методом; подсчет количества тромбоцитов; определение концентрации фибриногена; определение Б-димера.

3. Коррекция нарушений гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца должна основываться на комплексной лабораторной оценке и в зависимости от ее результатов включать подбор адекватной дозы оральных антикоагулянтов, назначение аспирина в малых дозах и курса терапии низкомолекулярными гепаринами.

Список публикаций автора по теме диссертации:

1. Коррекция гемореологических показателей у больных с протезированием клапанов сердца в отдаленные сроки после операции // Тез. докл. 2-ой Сев.-Зап. науч.- практ. конф. по пробл. внезап. смерти. - СПб., 1998 -С. 142-143 (соавт. П.И.Орловский, Т.В. Вавилова, В.В.Гриценко, В.К.Новиков, И.С.Курапеев, Т.Ф.Субботина, А. Н.Коваленко, Д.Н.Дойников).

2. Диагностика и лечение дисбаланса в системе гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // 2-я Ежегод. сес. НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН. - М., 1998. - С.95 (соавт. П.И.Орловский, Т.В. Вавилова, В.В.Гриценко, В.К.Новиков, И.С.Курапеев, Т.Ф.Субботина, А. Н. Коваленко, Д. Н. Дойников).

3. Коагуляционно-фибринолитические свойства крови у больных с двустворчатыми искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения //Тез. докл. и сообщ. IV Всерос. съезда сердеч.-сосудистых хирургов. М, 1998. - С.46 (соавт.П.И.Орловский, В.В.Гриценко, Т.В. Вавилова, Т.Ф.Субботина, В.Н.Чуфаров, О.Ю.Мочалов, В.К.Новиков, И.С.Курапеев, Д.И.Карташев).

4. Оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов у кардиохирур-гических больных //. «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой, легочной и абдоминальной хирургии»: Сб. тр. науч. конф посвящ. 95-летию со дня рождения акад. РАМН Ф.Г.Углова. - СПб., 1999. - С.64-65 (соавт. Т.В. Вавилова, О.Ю.Мочалов, Д.А.Полежаев.).

5. Оценка активации тромбоцитарного звена гемостаза у больных с повышенным риском тромбообразования //Бюл. НЦССХ им .А. Н.Бакулева РАМН. - 2000. - №2. - С. 115 (соавт Т.В. Вавилова, В.В.Гриценко, П.И.Орловский, И.В.Миндукшев, Т.В.Лобачевская, Д.А.Полежаев).

6. Состояние системы гемостаза у больных с двустворчатыми клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // Бюл. НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. - 2001. - №2. - С.35 (соавт.П.И.Орловский, Т.В. Вавилова, В.В.Гриценко, А.Я.Гриненко, Д.А.Полежаев, Т.В.Лобачевская).

7. Коррекция системы гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // «Актуальные вопросы грудной, сердечно-сосудистой и абдоминальной хирургии»: Сб. тез. юбил. науч.-практ. конф. посвященной 100-летию каф. госпит. хирургии СПбГМУ им.акад.И.П. Павлова - СПБ., 2001. - С.59-60 (соавт.П.И.Орловский, В.В.Гриценко, Н.Н.Петрищев, Д.Н.Дойников, Т.В. Вавилова, Д.А.Полежаев, Т.В.Лобачевская).

8. Комплексная оценка некоторых параметров гомеостаза больных с механическими двустворчатыми искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения// Учен. зап. СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова. -2001. - Т.8, №3. - С.31-35 (соавт.П.И.Орловский, В.Н.Чуфаров,

B.В.Гриценко, Ф.Г.Углов, О.Ю.Мочалов, И.П.Николаева, Г.Г.Юрлова, Т.В. Вавилова, Д.А.Полежаев, С.В.Осипова).

9. Состояние системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // Учен. зап. СПБГМУ им.акад. И.П.Павлова. - 2001. - №3. - С.40-43 (соавт.Н.Н.Петрищев, Т.В. Вавилова, П.И.Орловский, В.В.Гриценко, А.Я.Гриненко, А.Н.Коваленко, Д.А.Полежаев, Т.В.Лобачевская).

10. Лабораторная оценка системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - Т.8, №4. -

C.31-34 (соавт.В.В,Гриценко, П.И.Орловский, ВЛ.Эмануэль, Т.В. Вавилова, Д.А.Полежаев, Т.В.Лобачевская).

11. Assessment of platelets activity in patients with high risk of thrombosis // Euromedlab- 2001- 14th IFCC-FESCC: Europ. Congr. of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - Prague, 2001 (Vavilova T, Lobachevskaya Т.).

12. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных: Метод, рекомендации (Под ред. .В.Л.Эмануэля, В.В.Гриценко). -СПб., 2002. - 55 с. (соавт. Т.В. Вавилова, П.И.Орловский, Д.А.Полежаев.).

13. Морфофункциональные показатели сердца и активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с двустворчатыми клапанами сердца // Бюл. НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. - 2002. - Т.З, -№11.- С.254 (соавт. В.В.Гриценко, П.И.Орловский, Д.А.Полежаев, В.Н.Чуфаров, Т.В. Вавилова, И. П. Николаева, А. Н. Коваленко, А. П. Карпов. ).

14. The condition of functional activity of platelets in surgery patients with artificial cardiac valves // Euromedlab 2003 Congr. IFCC: - Barcelona, 2003 (Lobachevskaya Т., Emanuel V., Vavilova Т., Polezhaev D.)

Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 14.01.2004. Усл. печ. л. 1,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 14/03 197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ

p-50

РНБ Русский фонд

2004-4 27479

Актуальность проблемы. Ежегодно возрастает число пациентов с механическими искусственными клапанами сердца (ИКС). Конструкции клапанов становятся совершеннее. Оптимальными в настоящий момент считаются механические двустворчатые клапаны отечественного МедИнж-2 (МИ-2) и зарубежного производства CarboMedics (CM), St.Jude Medical (SJM). Они выполнены из биологически инертного, тромборезистентного материала - пиро-литического углерода (Шевченко Ю.Л. и др., 1999; Константинов Б.А. и др., 2000; Евдокимов С.В. и др., 2001, Цукерман Г.И. и др., 2000; Horstkotte D.et al., 1994; Starr A. et al., 2002).

Однако, даже эти модели далеки от идеальных по гидродинамическим параметрам и биосовместимости. Поэтому в послеоперационном периоде регистрируются клапанно-зависимые осложнения: тромбоз ИКС (ТрИКС), тромбоэмболические осложнения (ТЭО), антикоагулянтные геморрагии, приводящие к снижению качества жизни и росту летальности. Линеарный показатель ТЭО составляет 0,4-4,6% п-л, ТрИКС- 0-1,1% п-л (Цукерман Г.И. и др., 2000; Бокарев И.Н и др., 2001; Anttila V.et al., 2002).

Внедрение в широкую практику современных оральных антикоагулянтов (OAK) и антиагрегантов для профилактики ТрИКС и ТЭО, новых лабораторных технологий требуют изменения подходов к лабораторным исследованиям и фармакологической коррекции системы гемостаза.

К сожалению, в учреждениях здравоохранения отсутствует преемственность лабораторного контроля приема OAK с помощью стандартизованного показателя Международного Нормализованного Отношения (MHO).

Практически не проводятся комплексные исследования системы гемостаза с целью ранней диагностики постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени (ПВС-3) - хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ХДВС) (Бокарев И.Н., 2000), ответственного за развитие указанных клапанно-зависимых осложнений.

В доступной литературе нам не удалось встретить систематизированных данных по ранней диагностике, лечению и профилактике ПВС-3 (ХДВС) у больных с ИКС. В связи с этим комплексная лабораторная оценка состояния системы гемостаза и его коррекция, позволяющая уменьшить частоту тром-бообразования и улучшить результаты протезирования клапанов сердца, представляется актуальной.

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Цель исследования.

Усовершенствовать комплексную лабораторную оценку коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с двустворчатыми ИКС в отдаленные сроки наблюдения для своевременного выявления, профилактики и лечения ПВС-3.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с двустворчатыми ИКС последнего поколения в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от степени антитромботической защиты OAK.

2. Оценить состояние коагуляционного звена гемостаза, антикоагулянт-ную и фибринолитическую активность у больных с ИКС в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от степени антитромботической защиты OAK.

3. Разработать алгоритм лабораторного обследования системы гемостаза для выявления ПВС-3 (ХДВС) у больных с ИКС в отдаленные сроки наблюдения.

4. На основании полученных данных усовершенствовать схему коррекции протромботических сдвигов у больных с ИКС в зависимости от лабораторных признаков ПВС-3.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения в системе гемостаза у больных с ИКС проявляются в каждом звене, зависят от степени антикоагулянтной защиты OAK и требуют регулярного комплексного исследования с целью ранней диагностики ПВС-3 и профилактики ТрИКС и ТЭО.

2. Существенные нарушения гемостаза у больных с ИКС выявляются в сосудисто-тромбоцитарном звене. Состояние активности тромбоцитов требует постоянного контроля и должно учитываться при составлении программы коррекции нарушений гемостаза.

-73. Фармакологическая коррекция нарушений системы гемостаза у больных ИКС должна иметь профилактическую направленность и проводиться современными антикоагулянтными и антиагрегантными препаратами с учетом преимущественной активациии коагуляционного и/или сосудисто-тромбоцитарного звена.

Научная новизна исследования.

Впервые проведена комплексная оценка систем гемостаза (сосудисто-тромбоцитарной, коагуляционной, противосвертывающей, фибринолити-ческой) у больных с ИКС в отдаленные сроки наблюдения на фоне приема OAK в зависимости от уровня MHO. Установлено, что в случае снижения МНО<2 у больных с ИКС развивается ПВС-3.

Выявлены значительные нарушения функциональной активности тромбоцитов у больных с ИКС - повышение внутрисосудистой активации и агрегации тромбоцитов. Определена связь этих нарушений со степенью антикоа-гулянтной защиты.

У больных с ИКС усовершенствована лабораторная программа исследования показателей гемостаза в отдаленные сроки наблюдения и выработан алгоритм наиболее значимых параметров (активность тромбоцитов и их количество, уровень фибриногена, наличие D-димера) для выявления ПВС-3 и контроля за проводимой терапией.

Впервые предложена схема лечения ПВС-3 и контроля за проводимой терапией у больных с ИКС в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от преимущественных изменений в сосудисто-тромбоцитарном или коагуляционном звене гемостаза, которая позволила избежать развития ТрИКС и ТЭО в течение 5 лет наблюдения.

Практическая значимость.

Показана необходимость регулярного контроля за состоянием системы гемостаза у больных с ИКС, получающих OAK, с использованием стандартизованного показателя - MHO, уровень которого (МНО<2,0) указывает на предрасположенность больных к развитию ПВС-3 и, в последующем -ТрИКС и ТЭО.

Разработан алгоритм лабораторной диагностики ПВС-3 у больных с ИКС: при уровне МНО<2,0 необходимы дополнительные лабораторные исследования — оценка активации и агрегации тромбоцитов морфофункцио-нальным методом; подсчет количества тромбоцитов; определение концентрации фибриногена; выявление D-димера. Для эффективной профилактики ТрИКС и ТЭО предложен дифференцированный подход к составлению программы коррекции нарушений гемостатических функций у больных с ИКС с включением антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов в зависимости от результатов комплексной лабораторной оценки.

Апробация и реализация работы.

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на III, IV,VI,VII, VIII, IX Всероссийских Съездах сер-дечно-сосудистах хирургов СПб, г. Москва (1996; 1998; 2000; 2001;2002,2003 гг.); II, III, V-й Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, г. Москва (1998; 1999; 2001); II;

IV-й Северо-Западной научно-практической конференциях по проблемам внезапной смерти, СПб (1998; 2003); заседаниях Хирургического Общества Пирогова, СПб (1996; 1999); секциях сердечно-сосудистой хирургии и ангиологии Хирургического Общества Пирогова, СПб (1997; 1999); постер - презентации XIV Европейского конгресса по Лабораторной медицине и клинической химии, г. Прага, Чехия, (2000); конкурсе работ в области экстренной медицины, г. Киото, Япония, (2000); постер - презентации конгресса IFCC Euromedlab, Барселона, Испания (2003).

Результаты исследования внедрены в практическую работу лаборатории свертывания крови, в клинике госпитальной хирургии №2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделе кардиохирургии НИИ кардиологии им. акад. В.А. Алмазова МЗ РФ. Материалы диссертации используются в учебном процессе по клинической лабораторной диагностике для студентов VI курса и на циклах факультета постдипломного образования врачей.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ и 1 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 108 отечественных и 99 зарубежных источников. Документирована 16 таблицами и 7 рисунками.

- 108 -Выводы

1. У больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца последнего поколения в отдаленные сроки наблюдения имеет место активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, независимо от степени анти-тромботической защиты оральными антикоагулянтами.

2. Неадекватная антикоагулянтная защита оральными антикоагулянтами (МНСХ2,0) у больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца последнего поколения приводит к дисбалансу системы гемостаза, развитию повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени, ответственного за развитие тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений.

3. Морфофункциональная оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов является методом выбора для контроля сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценки эффективности антитромботической терапии у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения.

4. Определение D-димера является методом выбора для диагностики тромбинемии и контроля эффективности антитромботической терапии у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения.

5. Целенаправленная фармакологическая коррекция свертывания крови у больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца, проведенная с учетом преимущественной активации различных звеньев системы гемостаза, позволяет оптимизировать лабораторные показатели, и вывести больного из состояния повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени снизить риск тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений.

- 110

Практические рекомендации

1. Назначение оральных антикоагулянтов больным с искусственными клапанами сердца для профилактики тромбоза искусственного клапана и тромбоэмболических осложнений требует регулярного контроля гемостаза с использованием стандартизованного лабораторного показателя - Международного Нормализованного Отношения (MHO).

2. Выявление у больных с искусственными клапанами сердца уровня МЖ)<2,0 требует дополнительных лабораторных исследований для диагностики повышенного постоянного внутрисосудистого свертывания 3 степени: оценка активации и агрегации тромбоцитов морфофункциональным методом; подсчет количества тромбоцитов; определение концентрации фибриногена; определение D-димера.

3. Коррекция нарушений гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца должна основываться на комплексной лабораторной оценке и в зависимости от ее результатов включать подбор адекватной дозы оральных антикоагулянтов, назначение аспирина в малых дозах и курса терапии низкомолекулярными гепаринами.

- Ill