Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с искусственными клапанами сердца коррекцией нарушений функциональной активности тромбоцитов

На правах рукописи

Полежаев Дмитрий Александрович

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с искусственными клапанами сердца коррекцией нарушений функциональной активности тромбоцитов

14.00.44 - сердечно - сосудистая хирургия 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 2005

Работа выполнена на кафедрах госпитальной хирургии №2, патофизиологии и клинической лабораторной диагностики Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Гриценко Владимир Викторович Петрищев Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Лебедев Лев Валерьевич Николаев Валентин Иванович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова

Защита диссертации состоится « 19 » 2005г. в

« }Ъ » часов на заседании диссертационного совета Д 208.690.05 при ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Росздрава (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8) в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Росздрава.

Автореферат разослан « У » сх&гцыек 2оо5

года.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Мясникова Марина Олеговна

1/гШ

Актуальность проблемы Число больных приобретенными пороками сердца (ГТГТС) после протезирования механическими искусственными клапанами сердца (ИКС) из года в год возрастает (Шевченко Ю.Л. и др., 2000, 2003; Бокерия Л.А. и др., 2002, 2003; Добротин С.С. и др., 2004; геПпег е1 а!., 1999; АНтап е1 а1., 2000; йаоиг е1 а!., 2002). Потребность в клапанозаменяющей операции в мире составляет больше 200 тысяч в год (Бокерия Л.А. и др., 2004; Шумаков В.И. и др., 2004; Вогтап УТ>. с1 а1., 1998). Однако, несмотря на применение современных (двустворчатых) конструкций ИКС, выполненных из высокотромбо-резистентного материала - пиролитического углерода, частота тромбоэмбо-лических осложнений (ТЭО), снижающих качество жизни пациентов, остается высокой - от 0,4 до 4,6% пациенто-лет (Цукерман Г.И. и др., 2000; Ребиков А.Г. и др., 2002, 2004; Хубулава Г.Г. и др., 2003; БИарка У. а1., 1997, 1999; №п>Ы. е1а1.,2001).

Причины развития тромбообразования на ИКС многообразны и до конца не исследованы. Известно, что инородное тело, каким является механический ИКС, влияя на гомеостаз, активирует в первую очередь сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Подробного исследования динамики изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у одной и той же группы больных как до, так и в ранние, ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения в доступной литературе нам встретить не удалось. Оценка функции эндотелия и функциональной активности тромбоцитов (ФАТ) у данной категории больных представляется чрезвычайно важной, поскольку может раскрыть один из главных механизмов активации гемостаза с развитием синдрома хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и специфических (ТЭО и тромбоз ИКС) осложнений (Бокарев И.Н., 2000; Дземешкевич С.Л. и др., 2001; Вавилова Т.В. и др., 2002, 2003, 2004; Орловский П.И., 2002, 2004; ВИапИ V., 1999; Веппе! 1.8. е1 а!., 2001; Ба^пД.Е. е! а1., 2001).

Вместе с тем, до настоящего времени не разработаны стандарты диагностики изменений и контроля за сосудисто-тромбоцитарным звеном гемостаза в динамике послеоперационного наблюдения. Не используются четкие схемы фармакологической коррекции нарушений ФАТ с целью профилактики и лечения специфических осложнений у больных ППС в различные сроки после протезирования клапанов механическими ИКС.

Цель работы

Улучшить результаты протезирования клапанов сердца у больных приобретенными пороками сердца в динамике послеоперационного наблюдения путем своевременного выявления, лечения и профилактики нарушения функциональной активности тромбоцитов и повышения внутрисосудистого свертывания крови.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯI БИБЛИОТЕКА

Задачи исследования:

1. Произвести оценку состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуля-ционного звеньев гемостаза у больных приобретенными пороками сердца, требующих оперативного лечения.

2. Изучить показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных приобретенными пороками сердца в ранние (40,1±4,7 сут.), ближайшие (1,28±0,05 лет) и отдаленные (4,92±0,38 лет) сроки наблюдения после протезирования митрального или аортального клапанов двустворчатыми искусственными клапанами сердца.

3. Исследовать динамику изменения функциональной активности тромбоцитов у больных в различные сроки послеоперационного наблюдения в зависимости от степени коррекции коагуляционного гемостаза.

4. Оценить влияние изменений функциональной активности тромбоцитов на развитие хронического ДВС-синдрома, спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных приобретенными пороками сердца после хирургического лечения.

5. Провести коррекцию нарушений системы гемостаза у больных приобретенными пороками сердца до и в различные сроки после операции и изучить влияние антитромботической терапии на функциональную активность тромбоцитов.

6. Усовершенствовать схему диагностики, лечения и профилактики нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и мониторинга антиаг-регантной терапии у больных приобретенными пороками сердца до и на различных сроках после протезирования клапанов сердца.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в динамике у больных ППС до операции и в различные сроки после имплантации двустворчатых ИКС на протяжении длительного времени наблюдения, а также в зависимости от адекватности терапии непрямыми антикоагулянтами (НАК).

Определена диагностическая значимость полученных клинико-лабораторных показателей; установлена информативная роль сочетанных изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза для ранней диагностики хронического ДВС. Оценен вклад нарушений ФАТ в развитие спонтанного эхоконтрастирования (СЭхоК) левого предсердия и микроТЭО у пациентов в послеоперационном периоде.

Комплексный подход к исследованию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с применением современных стандартизированных технологий позволил не только выявить активацию эндотелиоцитов, различные изменения формы тромбоцитов, а также их повышенную активность, склонность к взаимодействию между собой и сосудистой стенкой. Проведена

оценка изменений показателей ФАТ в зависимости от уровня антикоагу-лянтной и/или антиагрегантной терапии, а также уточнен патогенез хронического ДВС у больных приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов двустворчатыми ИКС.

Практическая значимость

У больных ППС в ранние сроки (40,1 ±4,7 сут.) после операции отмечается резкое повышение всех показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и особенно агрегационной активности тромбоцитов (ААТ) по сравнению с дооперационными данными (р<0,001). В ближайшие сроки наблюдения (1,28±0,05 лет), после эндотелизации раневой поверхности и манжеты ИКС, стабилизации внутрисердечной гемодинамики и систематического проведения адекватной терапии НАК выявляется достоверное понижение активности сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: снижение ААТ (р<0,05), сокращение числа тромбоцитов вовлеченных в агрегаты (р<0,05). В дальнейшем через 4,92-ь0,38 лет после операции в связи с прогрессированием основного заболевания, постоянной травмой эндотелия и форменных элементов крови (субклинический гемолиз) ИКС и, нередко, с отсутствием должного индивидуального и врачебного контроля - отмечается активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: уменьшение общего количества тромбоцитов при увеличении числа их активных форм (р<0,001), сопровождающееся в целом некоторым ростом их агрегационной активности (р<0,001). Достоверно значимые нарушения ФАТ (р<0,05) отмечены у больных с показателем Международного нормализованного отношения (MHO) менее 2,0.

Независимо от состояния коагуляционного гемостаза и сроков наблюдения большинству больных требуется проведение антиагрегантной терапии с использованием в мониторинге внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) и их индуцированной агрегации. Неадекватная антитромбо-тическая терапия может привести к хроническому ДВС-синдрому у пациентов в любые сроки послеоперационного наблюдения, при этом развитие ТЭО и тромбоза ИКС наиболее опасно в раннем периоде.

СЭхоК левого предсердия свидетельствует о нарушении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и может являться вспомогательным тестом при мониторировании антитромботической терапии.

Совершенствование методических подходов к диагностике, лечению и профилактике нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволила добиться отсутствия тромбоза ИКС и клинически значимых ТЭО у наблюдаемых больных в течение 7 лет наблюдения.

Основные положения выносимые на защиту: 1. У больных приобретенными пороками сердца активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, выявляемая до операции, достигает мак-

симальных значений в ранние сроки (40,1±4,7сут.) после протезирования митрального или аортального клапана двустворчатыми ИКС.

2. В ближайшие и отдаленные сроки наблюдения через (1,28±0,05) и (4,92±0,38) лет активность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза изменяется волнообразно: уменьшается, но не приходит к значениям контрольных групп в ближайший период, а затем увеличивается в отдаленные сроки. Изменения функциональной активности тромбоцитов у больных приобретенными пороками сердца зависят от сроков послеоперационного наблюдения и адекватности проводимой антикоагулянтной терапии.

3. Более существенные нарушения активации и агрегации тромбоцитов выявляются у больных с МНСХ2,0 и при развитии хронического ДВС-синдрома. Однако и адекватная антикоагулянтная терапия по МНО (2.0-3.5) не защищает больного с ИКС от развития тромбоэмболии, связанных с активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, поэтому исследование тромбоцитарной активности необходимо проводить всем больным до и после протезирования клапанов, независимо от состояния коагуляционного звена гемостаза, а также в динамике лечения антиагрегантами.

4. В связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений, особенно в ранние сроки после операции, больным приобретенными пороками сердца при наличии нарушений тромбоцитарной активности и/или факторов высокого риска тромбообразования антикоагулянтная терапия должна проводится в комплексе с антиагрегантами. Таким образом, длительной антиагрегантной терапии требуют большинство пациентов с ИКС.

5. Выявление спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия у пациентов с ИКС свидетельствует об активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и повышенном риске тромбообразования. Монотерапия непрямыми антикоагулянтами уменьшает риск развития тромбоза протеза, но не риск развития тромбоэмболий. Поэтому, при диагностике спонтанного эхоконтрастирования необходимо проведение интенсивной антитромботической терапии в стационаре с обязательным динамическим контролем показателей гемостаза и эхокардиографии.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях: посвященных 100-летию кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии СПбГМУ, С.-Петербург (1998); 100-летию кафедры общей хирургии СПбГМУ, С.-Петербург (1999); VI и VII межвузовских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ВМедА (1999 и 2000); дипломном проекте (грант №М99-4.0Д-38) «Оценка свертывающей системы у больных с механическими ИКС в отдаленные сроки после операции», С.-Петербург (1999); научных конференциях, посвященных 95-летию со дня рождения акад. РАМН Ф.Г. Углова, С.-Петербург (1999); 100-летию

кафедры госпитальной хирургии СПбГМУ, С.-Петербург (2001); кандидатском проекте (грант М01-4.0К-50) «Функциональная активность тромбоцитов у больных с ИКС в динамике», С.-Петербург (2001); конкурсной работе «Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у хирургических больных», Kyoto, Japan (2001); докладах на VII Всероссийском Съезде сердечнососудистых хирургов, Москва (2001); V и VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, Москва (2001, 2003); заседании секции сердечно-сосудистой хирургии и ангиологии Хирургического Общества Пирогова, С.-Петербург (2002); Первой Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемо-реология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва (2003); Всероссийской юбилейной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения акад. П.А. Куприянова ВМедА, С.-Петербург (2003); Congress IFCC «Evromedlab-2003», Barcelona, Spain (2003); научно-практической конференции «Протезы клапанов сердца «МедИнж» в хирургии клапанных пороков сердца», Пенза (2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения акад. РАМН Ф.Г. Угло-ва, С.-Петербург (2004).

Внедрение результатов работы

Научные положения, выводы, рекомеццации, содержащиеся в данной работе, внедрены в лечебную, научно-исследовательскую работу, учебный процесс и используются в лекциях и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами кафедр госпитальной хирургии № 2, патофизиологии, биохимии, клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова Росздрава (г.СПб, ул. Л.Тсшстого 6/8) и НИИ Кардиологии МЗ РФ (г.СПб, пр. Пархоменко, 15).

Публикации и изобретательская деятельность

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, 1 методические рекомендации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации, а так же литературный указатель, включающий 186 источников, из которых 66 отечественных и 120 зарубежных. Работа содержит 35 таблиц и иллюстрирована 27 рисунком.

Материалы и методы исследований

Исследование выполнялось при сотрудничестве с учреждениями практического здравоохранения г.С-Петербурга (поликлиники №31, 56, 109), НИИ Кардиологии МЗ РФ, кафедрами клинической лабораторной диагноста-

ки, патофизиологии и биохимии ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Росздрава.

Для достижения поставленных в работе задач под нашим наблюдением находилось 160 человек, представленных основной группой, состоящей из 110 больных ППС в возрасте 46,3±0,99 лет, 66 (60%) мужчин и 44 (40%) женщин, которые перенесли изолированное протезирование митрального (п=56) или аортального (п=54) клапана сердца, и 2 контрольные группы. Контрольная группа-1 состояла из 20 здоровых лиц, а контрольная группа-2 из 30 неоперироваиных больных ППС, подобранных аналогично основной группе. Обследование основной группы (п=110) больных, проводилось в течение 7 лет, с 1997 по 2003 годы, при этом каждый больной был неоднократно (от 3 до 7 раз) обследован в различные временные периоды наблюдения: в ранние (от 15 до 60 дней), ближайшие (от 6 месяцев до 1,5 лет) и отдаленные (от 2 до 10 лет) сроки после операции. Таким образом, в зависимости от срока после операции выделены 3 временных периода: ранний срок 40,1 ±4,7 дней; ближайший - 1,28±0,05 лег, отдаленный - 4,92±0,38 лет. Для достоверной оценки влияния на гемостаз организма лучших на сегодняшний день конструкций ИКС третьего поколения в основную группу методом случайной выборки вошли больные только с двустворчатыми ИКС, выполненными из биологически инертного материала (пиролитический углерод): отечественный Ме-дИнж (г. Пенза), зарубежные (США): CarboMedics и Saint J. Medical, соответственно 73 (66,36%), 29 (26,36%) и 8 (7,28%) больных. По этиологии заболевания - 82 (74,5%) больных имели ревматические пороки сердца, по диагнозу преобладали комбинированные пороки.

Оперативные вмешательства выполнялись по общепринятым методикам в условиях искусственного кровообращения. На 1 сутки после операции больные получали HAK (варфарин 5мг, фенилин 30мг или синкумар 4мг) per os. Функция ИКС оценивалась по данным физикального обследования, а также результатам ЭКГ, трансторакальной (ТТЭхоКГ) и чреспищеводной (ЧПЭхоКГ) эхокардиографии. Основная группа больных была разделена на подгруппы (а и б), в основу деления которых был положен исходный эффект от специфической терапии HAK по MHO (2,0>мн0>2,0). При этом, почти у 60% основной группы в различные сроки наблюдения антикоагулянтная терапия проводилась неадекватно.

Из 110 пациентов до операции у 83 (75,4%) больных был (III-IV) функциональный класс (ФК) заболевания (NYHA), стадия недостаточности кровообращения (СНК) по Н.Д. Стражеско и В.Х.Василенко - IIA у 74 (67,3%), IIB у 17 (15,4%) и у них же были выявлены факторы риска тромбо-образования. После операции показатели ФК и СНК у большинства больных изменились: у 75 на I и II ФК (68,2%) и у 103 на I и НА СНК (93,6%), что указывало на эффективность операции и адекватную коррекцию внутрисердеч-

ной гемодинамики. Однако 31 (28,1%) больных оставались в III ФК, 4 (3,6%) в IV и 7 (6,4%) во IIB СНК, при этом функциональные результаты после митрального протезирования были несколько хуже.

Изучение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза включало подсчет числа эндотелиоцитов по методу J.Hladovec et al. (1973), активность фактора фон Виллебранда ^vW), числа тромбоцитов в венозной крови, исследование ВАТ по методу А.С.Шитиковой (1992), индуцированной ААТ по методу G.V.R.Born (1962), активации и агрегации тромбоцитов малоугловым светорассеянием по методу Э.Ф.Деркачева и др. (1996). Морфофункциональную оценку ВАТ по методу A.C. Шитиковой проводили, основываясь на способности тромбоцитов изменять свою форму в процессе активации в кровеносном русле, с сохранением in vitro их прижизненной морфологии. Оценивалась форма тромбоцитов, сумма их активных форм (дискоэхиноцитов, сфе-роцитов и сфероэхиноцитов) в процентах от общего числа и число агрегатов различных размеров. Индуцированную ААТ оценивали по методу G.V.R.Born на агрегометре АР 2110 "SOLAR" (г.Минск, Беларусь) с индукцией средними, малыми и пороговыми дозами АДФ с получением информации о степени (%), скорости (%/мин), времени (мин., сек.) агрегации и характере кривой. ФАТ исследовали также лазерным методом малоуглового светорассеяния по Э.Ф. Деркачеву и др. на приборе "Лайт-Скан" (НПФ "Лю-мекс", г.С-Петербург, Россия), позволяющим оценить все стадии трансформации тромбоцитов в присутствии агониста - АДФ. Программное обеспечение прибора позволяет получать графическое изображение процесса активации и агрегации тромбоцитов, при этом оценивались показатели V^ax ~ максимальная скорость агрегации, достигаемая при насыщаемой дозе АДФ, отражает максимально возможное количество мест связывания на поверхности клетки; ЕС50 - концентрация АДФ, при которой наблюдается 50% от максимальной начальной скорости агрегации (величина полумаксимального действия АДФ на агрегацию).

Оценку коагуляционного звена гемостаза проводили стандартно по 16 основным параметрам коагулограммы: активированное время рекальци-фикации (АВР) и индекс коагуляции (ИК); протромбиновый индекс (ПТИ) и MHO; тромбиновое время (ТВ); активированное парциальное тромбопласти-новое время (АПТВ) и индекс АПТВ; концентрация фибриногена; антитром-бин-III (AT-III); толерантность плазмы к гепарину (ТПГ); время эуглобули-нового лизиса (ЭГЛ); паракоагуляционные тесты - этаноловый, ß-нафтоловый и протаминсульфатный, РФМК; D-димер.

Создание баз данных, статистическая обработка, оформление осуществляли с помощью пакета прикладных программ «Complete Statistical system» фирмы «Stat Soft INC» и «Microsoft Excel, Access и Word» в операционной системе «WINDOWS-XPpro» (Microsoft, USA).

Результаты исследования

При исследовании динамики показателей свертывающей (MHO и ПТИ, АВР и ИК, АПТВ и индекс АПТВ, концентрация фибриногена), проти-восвертывающей (AT-III и ТПГ) и фибринолитической систем (время ЭГЛ) у больных после имплантации ИКС обращают на себя внимание достоверные отличия по многим показателям не только по сравнению с контрольными группами (р<0,001 и р<0,01), но и в самой группе оперированных больных (р<0,05) в избранные сроки наблюдения. Хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена гемостаза и признаками тромбинемии (по положительным ПКТ и D-димеру) имел место почти у 40% больных ППС как в ранние, так и в отдаленные сроки после операции (рис.1). Таким образом, анализ результатов проведенного исследования показал, что изменения свертывающей системы имели место во все сроки наблюдения, но более приближенными к их нормальным оптимальным значениям были только в ближайшие сроки.

й 40

Л

5 »

5 £30

I S

s л 20

О & § £10 с

JS о

Рисунок 1. Сравнительная динамика изменений показателей тромбинемии (Б-димер, паракоагуляционные тесты (ПКТ)) у больных в различные сроки (1.ранний; 2.ближайший; 3.отдаленный) после операции.

Анализ исследования числа эндотелиоцитов крови у больных ППС показал их достоверные отличия в динамике наблюдения (рис.2А). Так до операции число эндотелиоцитов было в 2 раза больше (р<0,001), чем у здоровых лиц. В ранние сроки после операции у больных были выявлены самые значительные изменения, число эндотелиоцитов было соответственно в 8 и 4,5 раза больше, чем в контрольных группах (р<0,001). В ближайшие сроки число эндотелиапьных клеток уменьшилось почти в 2 раза (р<0,01), но в отдаленные сроки увеличилось в 1,5 раза (р<0,001), оставаясь соответственно в 5,5 и 3 раза больше, чем в контрольных группах.

Данные анализа изменения активности у больных ППС

соответствуют динамике изменения числа эндотелиоцитов крови (рис.2Б). Отмечается достоверное повышение активности фvW до операции (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами. В ранние сроки после хирургического лечения было отмечено значительное повышение активности (р<0,001), затем снижение в ближайшие (р<0,01) и очередное повышение активности в отдаленные сроки (р<0,001). Во все периоды после операции показатель фу\У был достоверно выше, чем в обеих контрольных группах. Число тромбоцитов венозной крови также претерпело изменения в динамике обследования пациентов ППС до и после протезирования клапанов сердца ИКС, при этом все средние показатели были ниже значения здоровых лиц, приближаясь к нижней границе референтных значений в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения (р>0,05).

А Б

Рисунок 2. Сравнительная динамика изменений количества эндотелиоцитов (А) и фактора фон Виллебранда (Б) у больных ППС основной группы и в контрольных группах обследованных лиц.

Обозначения: 1. контрольная группа 1 (здоровые лица); 2 больные ППС контрольной группы 2; больные основной группы после операции в 3. ранние; 4. ближайшие; 5. отдаленные сроки;

ВАТ по сумме активных форм тромбоцитов была значительно и достоверно (р<0,001) повышена более чем в 2 раза у больных уже до операции (рис.ЗА). После операции в ранние и ближайшие сроки активация тромбоцитов увеличивалась незначительно, но в отдаленные сроки наблюдения вновь происходило значимое увеличение ВАТ (р<0,001). Несколько иной характер имеет график изменения внутрисосудистой агрегации тромбоцитов (рис. ЗБ), который более соответствует данным полученным при исследовании эндоте-лиальной активности (рис.2) Показатели: число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, число малых, средних и больших агрегатов на 100 свободных тромбоцита были достоверно (р<0,001) увеличены почти в 2 раза уже до one-

рации по сравнению со здоровыми лицами. В ранние сроки после операции показатели внутрисосудистой агрегации увеличивались еще в 2 раза (р<0,001). В ближайшие сроки отмечено снижение внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, показатели были незначительно выше дооперационных данных (р<0,05), а в отдаленные сроки вновь рост ВАТ (р<0,001) за счет тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Максимальные значения ВАТ выявлены в отдаленные сроки послеоперационного наблюдения, а агрегации - в ранние сроки.

А

б

Рисунок 3. Сравнительная динамика изменений показателей внутрисосудистой активации (А) и агрегации тромбоцитов (Б) по методу А.С.Шитиковой у больных основной группы и в контрольных группах. Обозначения: 1. контрольная группа 1 (здоровые лица); 2. больные ППС контрольной группы 2; больные основной группы после операции в 3. ранние; 4. ближай-

шие; 5. отдаленные сроки.

На рис.4А представлены графики изменения степени индуцированной (АДФ) агрегации тромбоцитов (по методу О.У.Л. Вот) при средних, малых и пороговых дозах АДФ. При всех концентрациях АДФ уже до операции было отмечено незначительное повышение уровня агрегации тромбоцитов (р>0,05), а в ранние сроки после операции уровень агрегации увеличивался более, чем в 1,5 раза при концентрации АДФ 2,5 и 1,25 мкг/мл (р<0,05), в 2 раза при АДФ 0,625 мкг/мл (р<0,01)и в 3 раза при 0,313 мкг/мл (р<0,001). В ближайшие сроки было отмечено снижение ААТ за счет уменьшения уровня агрегации, а затем в отдаленные сроки повышение степени агрегации

дискоэхиноциты

сумма активных форм

тромбоцитов

и средние и большие

— ~—В-СН —"«¡н

-♦—чиспо

тромбоцитов вовлеченных

до уровня раннего срока после операции. Таким образом, максимальный уровень агрегации отмечен в ранние и отдаленные сроки после операции, при этом значительно повышен уровень агрегации при пороговых дозах АДФ (р<0,001).

А

Рисунок 4. Сравнительная динамика скорости индуцированной агрегации тромбоцитов по методу G.V.R. Born (А) при различных концентрациях АДФ (2,5-1,25-0,625-0,312 мкг/мл) и методом малоуглового светорассеяния (по Э.Ф. Деркачеву и др.) (Б) у больных основной и в контрольных группах обследованных лиц.

Обозначения: 1. контрольная группа 1 (здоровые лица); 2. больные ППС контрольной группы 2; больные основной группы после операции в 3. ранние; 4. ближайшие; 5. отдаленные сроки.

При изучении ААТ методом малоуглового светорассеяния показательна динамика ЕС50 (рис.4Б): у больных в ранние сроки после операции было отмечено резкое уменьшение (более чем в 5 раз) уровня ЕС50, что свидетельствовало о выраженной активации тромбоцитов (р<0,001). В ближайшие и отдаленные сроки показатели ФАТ методом малоуглового светорассеяния несколько уменьшились, но даже при этом уровень ЕС50 был почти в 3 раза меньше значений контрольных групп (р<0,001), что говорит о высокой чувствительности тромбоцитов к АДФ.

По результатам проведенного исследования имеется достаточно оснований считать, что у абсолютного большинства больных ППС независимо от срока наблюдения в той или иной степени повышен уровень ФАТ. Неаде-

кватная антикоагулянтная терапия, из-за отсутствия должного врачебного и стандартизированного лабораторного контроля, имела место более чем у половины больных, а оценка ФАТ и контроль за антиагрегантной терапией оказались невозможными в поликлинических условиях. Все три использованные нами метода выявляли повышенную внутрисосудистую и индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов. При проведении сравнительного анализа показателей гемостаза наибольшие изменения (р<0,05) выявлены при МНС)<2,0 и у больных в более высоком ФК (II и III). Однако нарушения ФАТ, требующие коррекции, имели место у больных, независимо от уровня MHO и ФК.

Для коррекции нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и уменьшения риска тромбообразования больным ППС было показано назначение различных схем антитромботической терапии.

Необходимость обязательного проведения антиагрегантной терапии большинству больных ППС в различные сроки наблюдения подтверждена не только выявленными нарушениями ФАТ, но и развитием у этих больных мик-роТЭО или состояний с высоким риском тромбообразования (СЭхоК). Микро-ТЭО и СЭхоК левого предсердия у больных после имплантации двустворчатых ИКС были выявлены современными инструментальными методами (ТТ и ЧПЭхоКГ, транскраниальная доплерография сосудов головного мозга и др.). Частота микро- и субклинических ТЭО по линеарному показателю составила 2,6 случаев на 100 пациентов в год, у 5 (4,5%) пациентов в ближайшие сроки после операции было выявлено СЭхоК левого предсердия. Полученные клинические, лабораторные и инструментальные изменения у пациентов с ППС до и после операции являются абсолютным показанием к антиагрегантной терапии. Почти 60% больным независимо от срока после оперативного лечения проведена коррекция дозы НАК по MHO. Более трети всех больных основной группы были госпитализированы для устранения признаков тромбинемии, микро-ТЭО и СЭхоК, подбора адекватной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (включая низкомолекулярные гепарины (7-10дней)) под клиническим и лабораторным контролем. Подход к выбору антитромботического препарата и его дозы должен быть строго индивидуальным. Основным препаратом антиагрегантной терапии был выбран аспирин (ацетилсалициловая кислота) в дозе 100-150 мг/сут. Чаще назначалась кишечнорастворимая форма препарата («Тромбоасс» и «Кардиоаспирин»), При развитии выраженной (10%) или частичной (25%) резистентности к аспирину, дозу аспирина увеличивали (до 325 мг/сут.), а также использовали другие препараты (плавике 75 мг/сут.) или их комбинации: аспирин + дипиридамол 75-225 мг/сут.; аспирин + плавике 75 мг/сут. Были разработаны алгоритмы диагностики, лечения и профилактики хронического ДВС-синдрома, СЭхоК и микроТЭО, что позволило добиться отсутствия тромбоза ИКС и значимых ТЭО в течение 7 лет наблюдения.

Выводы

1. У больных с приобретенной патологией митрального или аортального клапана, требующей хирургической коррекции, имеет место повышение уровня внутрисосудистого свертывания из-за нарушений коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза.

2 В ранние сроки (40,1 ±4,7 сут.) после изолированного протезирования клапанов сердца двустворчатыми ИКС, на фоне перестройки гемодинамики и отсутствия эндотелизации раневой поверхности и манжеты протеза, у больных возникает значительный дисбаланс системы гемостаза. На фоне неадекватной антикоагулянтной терапии у 60% больных, в 40% случаев определяется хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена гемостаза, а у 100% больных нарушения тромбоцитарной активности, свидетельствующие о высоком риске тромбообразования.

3. В ближайшие сроки (1,28±0,05 лет) после операции происходит отчетливая положительная динамика в состоянии гемостаза: хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена выявляется у 23% и с повышением функциональной активности тромбоцитов не более чем у 80% оперированных больных, чему в значительной степени способствует более тщательный контроль за проведением эффективной антикоагулянтной терапии на этом этапе реабилитации.

4. В отдаленные сроки (4,92±0,38 лет) отмечается активация коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, который «стабилизируется» между значениями в раннем и ближайшем периоде наблюдения: хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена менее чем у 40%, а с нарушением функциональной активности тромбоцитов у 90% пациентов.

5. У всех больных приобретенными пороками сердца, независимо от сроков наблюдения после операции, имеются достоверные нарушения показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что является абсолютным показанием к проведению им длительной антиагрегантной терапии. При этом наибольшие изменения отмечены у больных с неадекватно проводимой им антикоагулянтной терапией (МНО<2,0).

6. У больных приобретенными пороками сердца после хирургического лечения отмечена прямая и достоверная связь между активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и развитием спонтанного эхоконтра-стирования левого предсердия и/или микротромбоэмболий, которые могут возникать даже на фоне адекватно проводимой антикоагулянтной терапии. Выявление спонтанного эхоконтрастирования и/или микротромбоэмболий требует проведения антитромботической терапии, включая интенсивную антиагрегантной терапии.

Практические рекомендации

1. У больных приобретенными пороками сердца до и после хирургического лечения необходимо проводить исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза независимо от течения заболевания, вида порока сердца, наличия факторов риска тромбообразования, развития специфических осложнений и адекватности проводимой антикоагулянтной терапии. Особое внимание надо обращать на ближайшие сроки наблюдения (до 1 года), когда нарушения гемостаза наиболее выражены и самая высокая частота развития тромбоза ИКС и тромбоэмболии.

2. Всем пациентам в различные сроки после протезирования клапанов сердца двустворчатыми ИКС показано назначение длительной антиагре-гантной терапии. Препарат выбора - аспирин в дозе 50-150мг/сут.

3. При выявлении хронического ДВС-синдрома, спонтанного эхо-контрастирования левого предсердия и/или тромбоэмболий у больных в различные сроки после операции, показано назначение им индивидуальной ан-титромботической терапии, включающей различные сочетания препаратов. Первые 7-10 дней: низкомолекулярный гепарин (клексан 40 мг/сут или фрак-сипарин 0,3/сут), непрямой антикоагулянт с MHO 2,0-2,5 и антиагрегант (аспирин ЮОмг/сут), затем в течение 30-60 дней непрямой антикоагулянт с MHO 2,5-3,5 и антиагреганггы (плавике 75 мг/сут и аспирин 100 мг/сут). После нормализации показателей гемостаза - непрямой антикоагулянт с MHO 2,5-3,5 и аспирин (50-150 мг/сут).

4. Исследованием выбора оценки функциональной активности тромбоцитов и мониторинга антиагрегантной терапии следует считать внутрисо-судистую активацию тромбоцитов по методу A.C. Шитиковой и др. Наиболее чувствительным к оценке тромбоцитарной активности является метод малоуглового светорассеяния по Э.Ф. Деркачеву.

5. Необходим строгий лабораторный контроль за антиагрегантной терапией, который должен осуществляться в специализированных амбула- % торных центрах поликлиник или стационаров: при подборе препарата 1 раз в

7-10 дней, а затем не реже 1раза в 4-6 недель или по индивидуальной программе. При выявлении полной или частичной резистентности к аспирину, требуется увеличение его дозы (до 325 мг/сут), комбинацию или смену пре- •

парата (плавике 75 мг/сут., дипиридамол 75 мг/сут.).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Орловский П.И., Гриценко В.В., Петрищев H.H., Новиков В.К., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Субботина Т.Ф., Полежаев Д.А. Оценка состояния системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова.-1999.-T.VI.-№2.-C.55-62.

2) Миндукшев И.В., Орловский П.И., Вивуланец Е.В., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Полежаев Д.А. Оценка агрегации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния у пациентов с двустворчатыми конструкциями искусственных клапанов сердца // Сборник трудов научной конференции, посвященной 95-летию со дня рождения академика РАМН Ф.Г.Углова.-1999.-С.101-102.

3) Орловский П.И., Гриценко В.В., Давыденко В.В., Коваленко А.Н., Мочалов О.Ю., Петришина Т.И., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Полежаев Д.А. Показатели хронического внутрисосудистого гемолиза у больных с различными конструкциями искусственных клапанов сердца в отдаленные сроки наблюдения // Вестник хирургии им. Грекова.-2001. - № 5. - С.21-24.

4) Субботина Т.Ф., Орловский П.И., Петрищев H.H., Гриценко В.В., Дойников Д.Н., Фаенкова В.П., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Полежаев Д.А. Турбидиметрический экспресс-метод в оценке параметров гемостаза у больных с искусственными двустворчатыми клапанами сердца // Вестник хирургии им. Грекова. - 2001. - № 5. - С.25-28.

5) Орловский П.И., Чуфаров В.Н., Гриценко В.В., Углов Ф.Г., Мочалов О.Ю., Николаева И.П., Юрлова Г.Г., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Полежаев Д.А., Осипова C.B. Комплексная оценка некоторых параметров гомео-стаза больных с механическими двустворчатыми искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова.-2001 .-т. VIII.-№3.-C.31-35.

6) Вавилова Т.В., Петрищев H.H., Кадинская М.И., Орловский П.И., Гриценко В.В., Гриненко А .Я., Коваленко А.Н., Полежаев Д.А., Лобачевская Т.В. Состояние системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова.-2001.-т.УШ.-№3.-С.40-43.

7) Орловский П.И., Чуфаров В.Н., Гриценко В.В., Углов Ф.Г., Кузнецов C.B., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Николаева И.П., Полежаев Д.А., Ми-рошкина В.М. Морфофункциональные показатели сердечно сосудистой и дыхательной системы у больных с двустворчатыми конструкциями искусственных клапанов сердца в отдаленные сроки наблюдения // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова.-2001.-т.VIII.-№3.-C.44-47.

8) Орловский П.И., Юхнев А.Д., Гриценко В.В., Гриненко А.Я., Галич Н.П., Бушмарин О.Н., Николаев М.А., Полежаев Д.А., Манаенко В.В.

Сравнительные гидродинамические исследования механических искусственных клапанов сердца // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова.-2001 .-т. VIII.-№3 .-С. 101 -105.

9) Вавилова Т.В, Орловский П.И., Гриценко В.В., Эмануэль В.Л., Ка-динская М.И., Полежаев Д.А., Лобачевская Т.В. Лабораторная оценка системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - №4(8). - С.31-34.

10) Орловский П.И., Гриценко В.В., Вавилова Т.В., Субботина Т.Ф., Полежаев Д.А., Новиков В.К., Кадинская М.И., Лобачевская Т.В. Низкий риск тромбозов и тромбоэмболий у больных с отечественной конструкцией клапана "МЕДИНЖ" в отдаленные сроки наблюдения // Сердечнососудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. -2001, май. - №3. - доклад на Пятой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, Москва, 13-15 мая 2001 года. - РАМН, НЦССХ им.

A.Н.Бакулева РАМН, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов. - М.: из-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2001. - С.27.

11) Углов Ф.Г., Орловский П.И., Гриценко В.В., Чуфаров В.Н., Давы-денко В.В., Полежаев Д.А., Вавилова Т В., Кадинская М.И., Николаева И.П. Комплексная оценка гомеостаза и профилактика тромбообразования у больных с механическими искусственными клапанами сердца // Актуальные вопросы грудной, сердечно-сосудистой и абдоминальной хирургии. Сборник тезисов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры госпитальной хирургии СПбГМУ им. академика И.П.Павлова / Под ред. проф. В.В.Гриценко, проф. А.М.Игнашова и доц. О.Ю.Мочалова. -СПб.: Человек, 2001. - С.68-69.

12) Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных / Методические рекомендации (под ред. проф. В.Л.Эмануэля, проф.

B.В.Гриценко) // изд-во СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. - СПб, 2002 - 56с.

13) Полежаев Д.А., Гриценко В.В., Вавилова Т.В., Орловский П.И., Гри-ненко А.Я., Евдокимов C.B., Субботина Т.Ф., Кадинская М.И., Лобачевская Т.В., Галилеева А.Н. Профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений у больных с отечественными механическими искусственными клапанами сердца «МедИнж-2» в отдаленные сроки наблюдения // Вестник хирургии им. Грекова. - 2003. - т.162. - №6. - С.51-56.

14) Гриценко В.В., Орловский П.И., Вавилова Т.В., Евдокимов C.B., Кадинская М.И., Гордеев М.Л., Петришина Т.И., Мочалов О.Ю., Дойников Д.Н., Полежаев Д.А., Субботина Т.Ф., Улитина A.C., Галилеева А.Н. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с механическими искусственными клапанами сердца «МедИнж-2» в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения // Протезы клапанов сердца «МЕДИНЖ» в хирургии кла-

панных пороков сердца (сборник трудов). - М.: изд-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2004. - С.84-102.

15) Орловский ГШ., Гриценко В.В., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Петришина Т.Н., Мочалов О.Ю., Полежаев Д.А., Галилеева А.Н. Дифференциальный подход к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с искусственными клапанами сердца // «Современные проблемы сердечно-сосудистой, легочной и абдоминальной хирургии» - Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения академика РАМН Ф.Г. Углова.-2004.-С.43-44.

16) Гриценко В.В., Вавилова Т.В., Полежаев Д.А., Кадинская М.И., Гордеев М.Л., Орловский П.И., Дойников Д.Н., Галилеева А.Н., Александрова Л.С. Оценка и коррекция системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца для профилактики тромбоэмболических осложнений в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения // Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. - 2004. - т.29. - №3. - С.49-54.

17) Орловский П.И., Гриценко В.В., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Петришина Т.Н., Мочалов О.Ю., Полежаев Д.А., Галилеева А.Н. Два подхода к коррекции нарушений гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки наблюдения // Вестник хирургии им. Грекова. - 2004. - т.163. - №5. - С.20-24.

Отпечатано в типографии ООО «Микроматикс» Санкт - Петербург, В. О., Большой пр., 55, тел. 328-52-63

Подписано в печать 29.07.2005. Заказ № 107 Печать ризогр., формат 60X84/16, Объем 1,01 уч.-изд. л. Тираж 100 экз.

»147 00

РНБ Русский фонд

2006-4 10259

Актуальность проблемы

Число больных приобретенными пороками сердца (ППС) после протезирования механическими искусственными клапанами сердца (ИКС) из года в год возрастает (Шевченко Ю.Л. и др., 2000, 2003; Бокерия JI.A. и др., 2002, 2003; Добротин С.С. и др., 2004; Zellner et al., 1999; Altman et al., 2000; Saour et al., 2002). Потребность в клапанозаменяющей операции в мире составляет больше 200 тысяч в год (Бокерия JI.A. и др., 2004; Шумаков В.И. и др., 2004; Borman J.D. et al., 1998). Однако, несмотря на применение современных (двустворчатых) конструкций ИКС, выполненных из высокотромборезистентного материала - пиролитического углерода, частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО), снижающих качество жизни пациентов, остается высокой - от 0,4 до 4,6% пациенто-лет (Цукерман Г.И. и др., 2000; Ребиков А.Г. и др., 2002, 2004; Хубулава Г.Г. и др., 2003; Shapira Y. et al., 1997, 1999; Hirsh J. et al., 2001).

Причины развития тромбообразования на ИКС многообразны и до конца не исследованы. Известно, что инородное тело, каким является механический ИКС, влияя на гомеостаз, активирует в первую очередь сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Подробного исследования динамики изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у одной и той же группы больных как до, так и в ранние, ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения в доступной литературе нам встретить не удалось. Оценка функции эндотелия и функциональной активности тромбоцитов (ФАТ) у данной категории больных представляется чрезвычайно важной, поскольку может раскрыть один из главных механизмов активации гемостаза с развитием синдрома хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и специфических (ТЭО и тромбоз ИКС) осложнений (Бокарев И.Н., 2000; Дземешкевич C.JL и др., 2001; Вавилова Т.В. и др., 2002, 2003, 2004; Орловский П.И., 2002, 2004; Bharat V., 1999; Bennet J.S. et al, 2001; Dalen J.E. et al., 2001).

Вместе с тем, до настоящего времени не разработаны стандарты диагностики изменений и контроля за сосудисто-тромбоцитарным звеном гемостаза в динамике послеоперационного наблюдения. Не используются четкие схемы фармакологической коррекции нарушений ФАТ с целью профилактики и лечения специфических осложнений у больных ППС в различные сроки после протезирования клапанов механическими ИКС.

Цель работы

Улучшить результаты протезирования клапанов сердца у больных приобретенными пороками сердца в динамике послеоперационного наблюдения путем своевременного выявления, лечения и профилактики нарушения функциональной активности тромбоцитов и повышения внутрисосудистого свертывания крови.

Задачи исследования:

1. Произвести оценку состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных приобретенными пороками сердца, требующих оперативного лечения.

2. Изучить показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных приобретенными пороками сердца в ранние (40,1±4,7 сут.), ближайшие (1,28±0,05 лет) и отдаленные (4,92±0,38 лет) сроки наблюдения после протезирования митрального или аортального клапанов двустворчатыми искусственными клапанами сердца.

3. Исследовать динамику изменения функциональной активности тромбоцитов у больных в различные сроки послеоперационного наблюдения в зависимости от степени коррекции коагуляционного гемостаза.

4. Оценить влияние изменений функциональной активности тромбоцитов на развитие хронического ДВС-синдрома, спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных приобретенными пороками сердца после хирургического лечения.

5. Провести коррекцию нарушений системы гемостаза у больных приобретенными пороками сердца до и в различные сроки после операции и изучить влияние антитромботической терапии на функциональную активность тромбоцитов.

6. Усовершенствовать схему диагностики, лечения и профилактики нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и мониторинга антиагрегантной терапии у больных приобретенными пороками сердца до и на различных сроках после протезирования клапанов сердца.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в динамике у больных ППС до операции и в различные сроки после имплантации двустворчатых ИКС на протяжении длительного времени наблюдения, а также в зависимости от адекватности терапии непрямыми антикоагулянтами (НАК).

Определена диагностическая значимость полученных клинико-лабораторных показателей; установлена информативная роль сочетанных изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза для ранней диагностики хронического ДВС. Оценен вклад нарушений ФАТ в развитие спонтанного эхоконтрастирования (СЭхоК) левого предсердия и микроТЭО у пациентов в послеоперационном периоде.

Комплексный подход к исследованию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с применением современных стандартизированных технологий позволил не только выявить активацию эндотелиоцитов, различные изменения формы тромбоцитов, а также их повышенную активность, склонность к взаимодействию между собой и сосудистой стенкой. Проведена оценка изменений показателей ФАТ в зависимости от уровня антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, а также уточнен патогенез хронического ДВС у больных приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов двустворчатыми ИКС.

Практическая значимость

У больных ППС в ранние сроки (40,1 ±4,7 сут.) после операции отмечается резкое повышение всех показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и особенно агрегационной активности тромбоцитов (ААТ) по сравнению с дооперационными данными (р<0,001). В ближайшие сроки наблюдения (1,28±0,05 лет), после эндотелизации раневой поверхности и манжеты ИКС, стабилизации внутрисердечной гемодинамики и систематического проведения адекватной терапии НАК выявляется достоверное понижение активности сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: снижение ААТ (р<0,05), сокращение числа тромбоцитов вовлеченных в агрегаты (р<0,05). В дальнейшем через 4,92±0,38 .лет после операции в связи с прогрессированием основного заболевания, постоянной травмой эндотелия и форменных элементов крови (субклинический гемолиз) ИКС и, нередко, с отсутствием должного индивидуального и врачебного контроля - отмечается активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: уменьшение общего количества тромбоцитов при увеличении числа их активных форм (р<0,001), сопровождающееся в целом некоторым ростом их агрегационной активности (р<0,001). Достоверно значимые нарушения ФАТ (р<0,05) отмечены у больных с показателем Международного нормализованного отношения (MHO) менее 2,0.

Независимо от состояния коагуляционного гемостаза и сроков наблюдения большинству больных требуется проведение антиагрегантной терапии с использованием в мониторинге внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) и их индуцированной агрегации. Неадекватная анти-тромботическая терапия может привести к хроническому ДВС-синдрому у пациентов в любые сроки послеоперационного наблюдения, при этом развитие ТЭО и тромбоза ИКС наиболее опасно в раннем периоде.

СЭхоК левого предсердия свидетельствует о нарушении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и может являться вспомогательным тестом при мониторировании антитромботической терапии.

Совершенствование методических подходов к диагностике, лечению и профилактике нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволила добиться отсутствия тромбоза ИКС и клинически значимых ТЭО у наблюдаемых больных в течение 7 лет наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных приобретенными пороками сердца активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, выявляемая до операции, достигает максимальных значений в ранние сроки (40,1±4,7сут.) после протезирования митрального или аортального клапана двустворчатыми ИКС.

2. В ближайшие и отдаленные сроки наблюдения через (1,28±0,05) и (4,92±0,38) лет активность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза изменяется волнообразно: уменьшается, но не приходит к значениям контрольных групп в ближайший период, а затем увеличивается в отдаленные сроки. Изменения функциональной активности тромбоцитов у больных приобретенными пороками сердца зависят от сроков послеоперационного наблюдения и адекватности проводимой антикоагулянтной терапии.

3. Более существенные нарушения активации и агрегации тромбоцитов выявляются у больных с МНО<2,0 и при развитии хронического ДВС-синдрома. Однако и адекватная антикоагулянтная терапия по MHO (2.0

3.5) не защищает больного с ИКС от развития тромбоэмболий, связанных с активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, поэтому исследование тромбоцитарной активности необходимо проводить всем больным до и после протезирования клапанов, независимо от состояния коагуляционного звена гемостаза, а также в динамике лечения антиагрегантами.

4. В связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений, особенно в ранние сроки после операции, больным приобретенными пороками сердца при наличии нарушений тромбоцитарной активности и/или факторов высокого риска тромбообразования антикоагулянтная терапия должна проводится в комплексе с антиагрегантами. Таким образом, длительной антиагрегантной терапии требуют большинство пациентов с ИКС.

5. Выявление спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия у пациентов с ИКС свидетельствует об активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и повышенном риске тромбообразования. Монотерапия непрямыми антикоагулянтами уменьшает риск развития тромбоза протеза, но не риск развития тромбоэмболий. Поэтому, при диагностике спонтанного эхоконтрастирования необходимо проведение интенсивной антитромботической терапии в стационаре с обязательным динамическим контролем показателей гемостаза и эхокардиографии.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях: посвященных 100-летию кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии СПбГМУ, С.-Петербург (1998); 100-летию кафедры общей хирургии СПбГМУ, С.-Петербург (1999); VI и VII межвузовских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ВМедА (1999 и 2000); дипломном проекте (грант №М99-4.0Д-38) «Оценка свертывающей системы у больных с механическими ИКС в отдаленные сроки после операции», С.-Петербург (1999); научных конференциях, посвященных 95-летию со дня рождения акад. РАМН Ф.Г. Углова, С.-Петербург (1999); 100-летию кафедры госпитальной хирургии СПбГМУ, С.-Петербург (2001); кандидатском проекте (грант М01-4.0К-50) «Функциональная активность тромбоцитов у больных с ИКС в динамике», С.-Петербург (2001); конкурсной работе «Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у хирургических больных», Kyoto, Japan (2001); докладах на VII Всероссийском Съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва (2001); V и VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, Москва (2001, 2003); заседании секции сердечно-сосудистой хирургии и ангиологии Хирургического Общества Пирогова, С.-Петербург (2002); Первой Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва (2003); Всероссийской юбилейной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения акад. П.А. Куприянова ВМедА, С.-Петербург (2003); Congress IFCC «Evromedlab-2003», Barcelona, Spain (2003); научно-практической конференции «Протезы клапанов сердца «МедИнж» в хирургии клапанных пороков сердца», Пенза (2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения акад. РАМН Ф.Г. Углова, С.Петербург (2004).

Внедрение результатов работы

Научные положения, выводы, рекомендации, содержащиеся в данной работе, внедрены в лечебную, научно-исследовательскую работу, учебный процесс и используются в лекциях и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами кафедр госпитальной хирургии № 2, патофизиологии, биохимии, клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова Росздрава (г.СПб, ул. Л.Толстого 6/8) и НИИ Кардиологии МЗ РФ (г.СПб, пр. Пархоменко, 15).

Публикации и изобретательская деятельность

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, 1 методические рекомендации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации, а так же литературный указатель, включающий 186 источников, из которых 66 отечественных и 120 зарубежных. Работа содержит 35 таблиц и иллюстрирована 27 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. У больных с приобретенной патологией митрального или аортального клапана, требующей хирургической коррекции, имеет место повышение уровня внутрисосудистого свертывания из-за нарушений коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза.

2. В ранние сроки (40,1±4,7 сут.) после изолированного протезирования клапанов сердца двустворчатыми ИКС, на фоне перестройки гемодинамики и отсутствия эндотелизации раневой поверхности и манжеты протеза, у больных возникает значительный дисбаланс системы гемостаза. На фоне неадекватной антикоагулянтной терапии у 60% больных, в 40% случаев определяется хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена гемостаза, а у 100% больных нарушения тромбоцитарной активности, свидетельствующие о высоком риске тромбообразования.

3. В ближайшие сроки (1,28±0,05 лет) после операции происходит отчетливая положительная динамика в состоянии гемостаза: хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена выявляется у 23% и с повышением функциональной активности тромбоцитов не более чем у 80% оперированных больных, чему в значительной степени способствует более тщательный контроль за проведением эффективной антикоагулянтной терапии на этом этапе реабилитации.

4. В отдаленные сроки (4,92±0,38 лет) отмечается активация коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, который «стабилизируется» между значениями в раннем и ближайшем периоде наблюдения: хронический ДВС-синдром с активацией коагуляционного звена менее чем у 40%, а с нарушением функциональной активности тромбоцитов у 90% пациентов.

5. У всех больных приобретенными пороками сердца, независимо от сроков наблюдения после операции, имеются достоверные нарушения показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что является абсолютным показанием к проведению им длительной антиагрегантной терапии. При этом наибольшие изменения отмечены у больных с неадекватно проводимой им антикоагулянтной терапией (МНО<2,0).

6. У больных приобретенными пороками сердца после хирургического лечения отмечена прямая и достоверная связь между активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и развитием спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и/или микротромбоэмболий, которые могут возникать даже на фоне адекватно проводимой антикоагулянтной терапии. Выявление спонтанного эхоконтрастирования и/или микротромбоэмболий требует проведения антитромботической терапии, включая интенсивную антиагрегантной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных приобретенными пороками сердца до и после хирургического лечения необходимо проводить исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза независимо от течения заболевания, вида порока сердца, наличия факторов риска тромбообразования, развития специфических осложнений и адекватности проводимой антикоагулянтной терапии. Особое внимание надо обращать на ближайшие сроки наблюдения (до 1 года), когда нарушения гемостаза наиболее выражены и самая высокая частота развития тромбоза ИКС и тромбоэмболий.

2. Всем пациентам в различные сроки после протезирования клапанов сердца двустворчатыми ИКС показано назначение длительной антиагрегантной терапии. Препарат выбора - аспирин в дозе 50-150мг/сут.

3. При выявлении хронического ДВС-синдрома, спонтанного эхоконтрастирования левого предсердия и/или тромбоэмболий у больных в различные сроки после операции, показано назначение им индивидуальной антитромботической терапии, включающей различные сочетания препаратов. Первые 7-10 дней: низкомолекулярный гепарин (клексан 40 мг/сут или фраксипарин 0,3/сут), непрямой антикоагулянт с MHO 2,0-2,5 и антиагрегант (аспирин ЮОмг/сут), затем в течение 30-60 дней непрямой антикоагулянт с MHO 2,5-3,5 и антиагреганты (плавике 75 мг/сут и аспирин 100 мг/сут). После нормализации показателей гемостаза - непрямой антикоагулянт с MHO 2,5-3,5 и аспирин (50-150 мг/сут).

4. Исследованием выбора оценки функциональной активности тромбоцитов и мониторинга антиагрегантной терапии следует считать внутрисосудистую активацию тромбоцитов по методу А.С. Шитиковой и др. Наиболее чувствительным к оценке тромбоцитарной активности является метод малоуглового светорассеяния по Э.Ф. Деркачеву.

5. Необходим строгий лабораторный контроль за антиагрегантной терапией, который должен осуществляться в специализированных амбулаторных центрах поликлиник или стационаров: при подборе препарата 1 раз в 7-10 дней, а затем не реже 1раза в 4-6 недель или по индивидуальной программе. При выявлении полной или частичной резистентности к аспирину, требуется увеличение его дозы (до 325 мг/сут), комбинацию или смену препарата (плавике 75 мг/сут., дипиридамол 75 мг/сут.).

147