Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Комплексная диагностика и комбинированное лечение больных хроническим рецидивирующим увеитом с применением экстракорпоральной гемокоррекции

На правах рукописи

ЧШИЕВА Мадина Руслановна

005010572

КОМПЛЕКСНАЯ ДИАГНОСТИКА И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ УВЕИТОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ГЕМОКОРРЕКЦИИ

14.01.07 - глазные болезни 14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

пго ?Г^?

Санкт-Петербург

2012

005010572

Работа выполнена в Федеральном государственном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Даниличев Владимир Федорович доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Соколов Алексей Альбертович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Алексеев Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор Кондратьев Анатолий Николаевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития.

Защита диссертации состоится 20 : февраля 2012 г. в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан « » января 2012 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА доктор медицинских наук Куликов Алексей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хронические рецидивирующие увеиты (ХРУ) являются не только медицинской, но также социальной и организационной проблемой для современного здравоохранения. Заболеваемость увеитами в структуре глазной патологии варьирует от 5 до 30%, а удельный вес пациентов с увеитом среди больных в стационарах - 5-7% (Дроздова Е.А. и др., 2010, Сен-ченко Н.Я. и др., 2010). Социальная значимость проблемы увеитов заключается не столько в их значительной распространенности, сколько в тяжести и рецидивирующем характере течения заболевания, его высоком инвалидизирующем эффекте, в страдании преимущественно лиц молодого и трудоспособного возраста (Катаргина JI.A., Хватова A.B., 2000, Фролова А.Б. и др., 2009).

Одной из важнейших проблем при определении тактики лечения ХРУ является определение этиологических факторов и основных звеньев патогенеза заболевания. Зачастую врачи-офтальмологи в амбулаторно-поликлинических учреждениях при диагностике кроме офтальмологических методов обследования ограничиваются лишь клиническим и биохимическим анализом крови, которые практически не позволяют выяснить этиологию заболевания (Кацнельсон JI.A., Танковский В.Э., 2003). По данным литературы удельный вес увеитов неустановленной этиологии может достигать 70% (Ермакова H.A., 1989, Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э., 2003).

Стандарты лечения хронических рецидивирующих увеитов, как правило, включают применение глюкокортикостероидов, антибиотиков и цитостатиков, что часто не только не приводит к выздоровлению, но осложняет течение заболевания, ухудшает общесоматический статус, приводит к тяжелым нарушениям иммунного статуса и другим осложнениям (Копаева В.Г., 2002, Kurup S.K., Chan С.С., 2005, Аветисов С.Э. и др., 2008).

Серьезные проблемы возникают при хирургическом лечении осложнений ХРУ. Постувеальная катаракта является наиболее неблагоприятной по частоте воспалительных осложнений после хирургического вмешательства по поводу катаракты. Экссудативная реакция различной степени выраженности встречается в 10-30 раз чаще по сравнению с сенильными катарактами. В послеоперационном периоде нередко возникновение рецидивов заболевания и различного рода осложнений. Выполнение хирургического вмешательства обычно затягивается из-за сложности, а иногда и невозможности добиться стойкой (не менее 6 мес.) ремиссии заболевания (Тахчиди Х.П., Егорова Э.В. и др., 2004).

Недостаточная эффективность существующей терапии, наличие у нее серьезных осложнений, тяжесть исходов и высокий процент инвалидности делают актуальным поиск новых подходов к лечению хронических рецидивирующих увеитов (Фролов А.Б. и соавт., 2009), одним из которых является включение в комплексное лечение методов интенсивной терапии, в частности экстракорпоральную гемокоррекцию (ЭГК).

Экстракорпоральную гемокоррекцию при лечении ХРУ офтальмологи в настоящее время используют спорадически и назначают ее, как правило, в далеко зашедших стадиях заболевания, при наличии у пациента многочисленных ос-

ложнений и выраженных нарушениях иммунитета (Кацнельсон JI.A. и др., 1991; Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э., 2003, Фролов А.Б., Ченцова О.Б., 2010). Рекомендации по выбору вида, количества и периодичности проведения процедур в литературе противоречивы. Применение ЭГК в качестве предоперационной подготовки факоэмульсификации увеальной катаракты до нас не рассматривалось.

Цель исследования: оценить возможности современной комплексной диагностики и комбинированного лечения, включающего экстракорпоральную гемокоррекцию, у пациентов с хроническим рецидивирующим увеитом и осложненной увеальной катарактой.

Задачи исследования:

1. С использованием современных методов диагностики определить этиологические факторы хронических рецидивирующих увеитов.

2. Исследовать особенности функционирования иммунной системы у пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами и влияние на иммунологические показатели экстракорпоральной гемокоррекции.

3. Выявить эффекты и возможности экстракорпоральной гемокоррекции при купировании обострений хронических рецидивирующих увеитов.

4. Оценить отдаленные результаты противорецидивной комплексной терапии хронического рецидивирующего увеита, включающей экстракорпоральную гемокоррекцию.

5. Изучить влияние на результаты хирургического лечения увеальной катаракты комплексной терапии, включающей экстракорпоральную гемокоррекцию.

Научная новизна:

1. В результате изучения особенностей иммунного статуса расширены, имеющиеся ранее, представления об иммунном ответе во время обострения хронического рецидивирующего увеита. В процессе мониторинга показателей органоспецифического иммунного ответа получены косвенные данные о существовании регионального блока микроциркуляции в зоне внутриглазного воспаления и снятии этого блока при использовании ЭГК.

2. Убедительно продемонстрировано, что комплексное этиопатогенетическое лечение ХРУ, включающее ЭГК в виде плазмафереза (или плазмаобмена криосорбированной аутоплазмой) способно сократить количество рецидивов и замедлить, а в ряде случаев и приостановить ухудшение зрительных функций, предупреждать послеоперационные обострения ХРУ и осложнения при факоэмульсификации увеальной катаракты.

Практическая значимость работы.В ходе выполнения исследования отработана оптимальная система диспансерно-динамического наблюдения за больными с увеальной патологией (ХРУ и увеальной катарактой), включающая мониторинг состояния иммунной системы и учитывающая возможности раннего применения ЭГК. Апробирована «карта диспансерно-динамического наблюдения за пациентом с хроническим рецидивирующим увеитом», в которой

нашли отражение алгоритмы ком- плексной диагностики и мониторинга течения ХРУ, учитывающие современные диагностические и лечебные возможности. Получены комплексные иммунологические данные, позволяющие адекватно интерпретировать и прогнозировать воспалительные процессы при увеи-тах различной этиологии. Продемонстрирована важность для оптимизации лечения изучения в динамике органоспецифического иммунного ответа — реакции торможения миграции лейкоцитов с глазными антигенами. Расширены показания к применению экстракорпоральной гемокоррекции в офтальмологической практике в комплексном лечении увеальной патологии. Показано, при каких условиях может быть достигнут наилучший клинический результат. Выявлены опасности ЭГК при лечении пациентов с ХРУ и разработаны рекомендации по профилактики осложнений ЭГК. Продемонстрирована целесообразность раннего использования ЭГК при первых признаках начинающегося обострения ХРУ у диагностически ясных пациентов. Показано, что использование ЭГК приводит к сокращению времени купирования обострения и длительности нахождения пациента в стационаре. Установлено, что включение ЭГК в состав предоперационной подготовки к факоэмульсификации увеальной катаракты и в ближайшем послеоперационном периоде позволяет уменьшить риск возникновения послеоперационного рецидива увеита, снижает длительность купирования послеоперационного обострения, сокращает сроки нетрудоспособности, способствует более быстрому восстановлению остроты зрения. Представлены факты об увеи-тогенности тканей хрусталика и высказано предположение о необходимости удаления увеальной катаракты на начальных стадиях заболевания.

Новые данные о возможностях экстракорпоральной гемокоррекции в качестве предоперационной профилактики у больных с ХРУ могут быть использованы в ходе таких операций как экстракция катаракты и других оперативных вмешательствах, связанных со вскрытием глазного яблока, и требующих особого внимания с целью недопущения рецидива воспалительных явлений. Полученные в процессе исследования сведения могут использоваться в практической работе врача офтальмолога и в учебном процессе при изложении соответствующих разделов офтальмологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами в период обострения имеют место нарушения системного как общего, так и органоспецифического иммунного ответа.

2. Экстракорпоральная гемокоррекция способствует быстрой нормализации патологически измененных показателей иммунитета у пациентов с обострением хронического рецидивирующего увеита.

3. Экстракорпоральная гемокоррекция является эффективным и быстрым средством купирования обострений хронического рецидивирующего увеита.

4. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического рецидивирующего увеита, включающая ЭГК, способствует улучшению отдаленных результатов лечения.

5. Плазмаферез является эффектов- ным средством профилактики и лечения послеоперационных осложнений при операциях факоэмульсификации увеальной катаракты.

Реализация и апробация материалов исследования. По теме диссертации в открытой печати опубликовано 9 печатных работ на русском языке, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Основные положения работы доложены и обсуждены на научных конференциях: «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы» (Москва, 2007); заседаниях Санкт-Петербургского научного медицинского общества офтальмологов (Санкт-Петербург, 2008) и Санкт-Петербургского общества специалистов гема-фереза и очищения крови (С.-Петербург, 2007,2011).

Отдельные теоретические и прикладные результаты работы внедрены в практическую работу клиники офтальмологии ВМедА им. С.М. Кирова, глазного отделения медицинского центра «Адмиралтейские верфи», Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА, а также в учебный процесс кафедры офтальмологии ВМедА им. С.М.Кирова, кафедры нефрологии и эфферентной терапии СПб МАПО.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 117 страницах печатного текста. В качестве иллюстраций представлено: 13 рисунков, 15 таблиц, 1 схема, 1 приложение. Список литературы включает 223 источника (149 отечественных и 74 иностранных авторов). .

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполненная работа носит клинический характер и включает результаты обследования и лечения 144 больных с хроническим рецидивирующим увеитом (92 чел.) и осложненной увеальной катарактой (52 чел.) в клинике глазных болезней и в Клиническом Центре экстракорпоральной детоксикации Военномедицинской академии, в медицинском центре ОАО «Адмиралтейские верфи», а также Санкт-Петербургском филиале ФГУ МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н.Федорова. Иммунологические исследования осуществляли в отделе клинической иммунологии ВЦЭРМ МЧС России. Исследование проводили с 2003 по 2011г. Общая характеристика больных представлена в табл.1.

Из 92 больных с хроническим рецидивирующим увеитом 49 получали традиционное лечение (группа сравнения), 43-м - проводилась комбинированная терапия, включающая проведение методов ЭГК (основная группа). Анализируемый период наблюдения за больными составил 3 года. Критериями включения в исследование были: хронический рецидивирующий характер течения увеита, рецидивы 2 раза в год и чаще, наличие клинических и лабораторных признаков активности заболевания, острота зрения в период последней ремиссии 0,06 и более, отсутствие признаков системных аутоиммунных и инфекционных заболеваний, острых инфекционных заболеваний, сахарного диабета, онкологических заболеваний, возраст от 20 до 65 лет.

Таблица 1

Общая характеристика больных

Показатель Группа сравнения (без ЭГК) Основная группа (с ЭГК)

Способ формирования группы Ретроспективно- проспективный Проспективный

Категория пациентов Все пациенты В том числе наблюдавшиеся 3 и более лет Все пациенты В том числе наблюдавшиеся 3 и более лет

Хронические рецидивирующие увеиты

Кол-во пациентов 49 20 43 22

Возраст, лет 20-65 20-65 24-65 24-65

Средний возраст, лет 37,7±6,2 42,8 ± 10,4 41,9±5,8 44,3 ±9,5

Количество глаз 87 40 72 44

Отношение мужчин и женщин 1 : 1,4 1,2:1 1,3:1 1,2: 1

Средняя длительность заболевания,лет 4,1 ±1,5 4,9 ±2,4 5,2±2,3 5,7 ± 3,7

Количество рецидивов в год до лечения 3,2±0,3 3,9 ±0,9 4,1 ±0,5 4,6 ±1,2

Острота зрения в начале наблюдения 0,49±0,17 0,35 ±0,29 0,48±0,19 0,43 ±0,31

Осложненная увеальная катаракта

Способ формирования группы Ретроспективный Проспективный

Кол-во пациентов 31 21

Возраст, лет 19-66 25-58

Средний возраст, лет 44,2±3,5 37,4±2,2

Количество глаз 44 25

Средняя длительность заболевания, лет 8,8±1,6 5,1±1,1

Количество рецидивов в год до лечения 3,2±0,3 5,1 ±1,2

Острота зрения в начале наблюдения 0,10±0,02 0,22±0,04*

• - различия между группами достоверны, р<0,05.

Включение в группу больных, получавших лечение с 2000 по 2003 год, происходило ретроспективно (14 пациентов) на основе анализа историй болезней с последующим приглашением больных на обследование, а с 2003 года -

проспективно. 3 года и более наблюда- лись 22 пациента основной группы и 20 пациентов контрольной группы. По сравнению со всей популяцией пациентов, вошедших в исследование, эти пациенты были немного старше, имели несколько больший стаж заболевания и среднегодовое количество рецидивов и несколько меньшую исходную остроту зрения. 52-м пациентам с осложненной увеальной катарактой было произведено одинаковое оперативное пособие - фа-коэмульсификация увеальной катаракты и имплантация ИОЛ: 31 из них - получил традиционное лечение, у 21-го - в состав терапии был включен плазмафе-рез. Анализируемый период наблюдения за больными составил 1 год. Критериями включения в исследование являлись: наличие в анамнезе хронического рецидивирующего увеита и осложненной увеальной катаракты, снижение остроты зрения, приводящее к ограничению трудоспособности и дискомфорту в обычной жизни (менее 0,5), отсутствие признаков системных аутоиммунных и инфекционных заболеваний, острых инфекционных заболеваний, сахарного диабета, онкологических заболеваний, очагов хронической инфекции (со стороны ЛОР-органов, полости рта и др.). Включение больных в основную группу происходило проспективно, в группу сравнения - ретроспективно на основе анализа истории болезней с последующим приглашением больных на обследование.

В ходе предварительного исследования был разработан диагностический алгоритм обследования пациентов с ХРУ, который включал: подробный сбор жалоб, анамнеза, выяснение наследственности, определение офтальмостатуса (визометрия, периметрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, ультразвуковое исследование А- и В-сканирование, оптическая когерентная томография, флюоресцентная ангиография сетчатки и др.), выявление аутосенсибилизации иммунной системы к тканям глаза (наличие антител или сенсибилизированных лейкоцитов к антигенам тканей глаза), исключение наличия системного заболевания, латентно протекающего инфекционного заболевания (насколько это возможно), выявление возможной генетической предрасположенности. Всех пациентов консультировали у терапевта на предмет исключения системного аутоиммунного заболевания. Для дифференциальной диагностики инфекционного заболевания применяли метод ПЦР (исключение гепатита, борре-лиоза, герпесвирусных инфекций - ВПГ-1, ВПГ-2, ВПГ-3 (герпес зостер), ВПГ-4 (вирус Эпштейн-Барра), ВПГ-5 (цитомегаловирус), ВПГ-6, ВПГ-7)) и ИФА с определением антител класса 1{*М и О к инфекционным антигенам (токсоплазмоза, токсокароза, микозов, боррелиоза, хламидиоза, уреоплазмоза, герпесвирусных инфекций). В сомнительных случаях для консультации привлекали инфекциониста. Исключение туберкулезной этиологии увеитов осуществляли в ФГУ «Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» в ходе динамической офтальмобиомикроскопии на фоне проведения пробы с туберкулином. В тех случаях, когда не удавалось определить этиологию заболевания, проводили НЬА типирова-ние с акцентом на обнаружение НЬА-В27, НЬА-А29, НЬА-Б112, НЬА-ВШ5.

У пациентов с ХРУ в ходе лече- ния каждого очередного обострения изучали динамику купирования основных глазных симптомов воспаления (наличие инъекций глазного яблока, преципитатаций, экссудаций в переднюю камеру и стекловидное тело, синехий, помутнения стекловидного тела, характер хориоретинольных очагов), выраженность остаточных явлений, длительность купирования обострения при раннем (в первую неделю) и позднем (при неэффективности консервативной терапии, обычно 3-я неделя) применении методов ЭГК, динамику изменения иммунологических показателей крови у пациентов основной группы (с ЭГК). В начале и в конце периода исследования оценивали остроту зрения и среднегодовое количество рецидивов, наличие осложнений.

У пациентов с увеальной катарактой в послеоперационном периоде оценивали остроту зрения, длительность купирования послеоперационного воспаления, частоту возникновение рецидива увеита непосредственно после операции, длительность ремиссии, количество рецидивов ХРУ в послеоперационном периоде в течение года после ФЭК.

Визометрию проводили по стандартной методике с использованием таблицы Сивцева-Головина, офтальмоскопию - налобным бинокулярным офтальмоскопом, с помощью асферической линзы Гольдмана. Биомикроскопию осуществляли при помощи щелевой лампы 1ЦЛ-2М отечественного производства и щелевой лампы фирмы “Carl-Zeis, Jena” (ГДР). При биомикроскопии пользовались диффузным, прямым фокальным, непрямым освещением, исследованием в проходящем свете, скользящем луче, отраженном и склеральном освещении. Для гониоскопии использовали линзу Гольдмана. Кинетическую периметрию выполняли на сферопериметре, статическую - на приборе «Периком», тонометрию - аппланационным тонометром Маклакова. При ухудшении прозрачности сред глаза выполняли ультразвуковое А- и В-сканирование, при наличии хориоретинальных очагов, признаков васкулита - оптическую когерентную томографию и флюоресцентную ангиографию сетчатки.

Лабораторные методы исследования включали факторы, обеспечивающие безопасность персонала и других больных (RW, форма 50, HBs-Ag, Anti-HCV, кал на яйца глист), факторы, обеспечивающие безопасность пациента (общий анализ крови, лейкоцитарная формула, общеклиннческий анализ мочи, концентрация общего белка, коагулограмма), биохимические показатели (альбумины, глобулины, общий билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза, АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза, калий, натрий, холестерин).

Развернутое иммунологическое обследование было выполнено у 16 пациентов с ХРУ. Иммунологическое обследование пациентов включало: определение общего количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, субпопуляцион-ного состава лимфоцитов с использованием антител к рецепторам CD3, CD4, CD8, CD20, CD16, HLA II, CD25, CD95, функциональной активности лейкоцитов в РТМЛ с ФГА, КонА, антигенами глаза (РТМЛ было исследовано у 27 пациентов), а также уровней IgM, IgG, IgA, IgE и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови; спонтанной, стимулированной продукции и содержания в сыворотке ИФН-у и ИЛ-4.

Терапию осуществляли стацио- нарно или в форме дневного стационара. Все больные получали традиционное лечение, включающее применение мидриатиков (инстилляции), нестероидных противовоспалительных средств (инстилляции, энтерально, в/в инфузии), протеолитических ферментов (суб-коньюктивальные иньекции), глюкокортикостероидов (инстилляции, субконь-юктивальные и парабульбарные инъекции, в/в инфузии), этиотропных антибактериальных или противовирусных препаратов (инстилляции, субконьюктиваль-ные инъекции), системной антиоксидантной терапии (витамины Е и С, унити-ол).

Пациенты основной группы отличались использованием ЭГК. При выявлении активного инфекционного процесса (положительная ПЦР, высокий титр антител к инфекционным антигенам) процедуры проводились на фоне системной (как правило, внутривенной) этиотропной терапии (антибактериальной, ви-русоцидной, антипротозойной). По показаниям назначались антигистаминные препараты, дезагреганты, при сохранении рецидивирования - цитостатики. Основным средством базисной противорецидивной терапии являлся вобэнзим.

Показанием к применению ЭГК у пациентов с ХРУ являлось обострение заболевания, при неэффективности или недостаточной эффективности традиционной терапии в ходе лечения предшествующих обострений и неполным восстановлением зрительных функций, рецидивирующий, неуклонно прогрессирующий характер течения заболевания, приводящий к необратимому нарушению зрительных функций.

Процедурой выбора являлся плазмаферез (ПА) в объеме 0,3-0,4 ОЦП или плазмообмен криосорбированной аутоплазмой (ПО КСАП) в объеме от 0,5 до

1,0 ОЦП в зависимости от имеющегося подготовленного к реинфузии объема аутоплазмы (Даниличев В.Ф. и соавт., 2002). Курс лечения состоял из 1-2 процедур и зависел от активности воспалительного процесса и времени после начала очередного обострения. Показанием к проведению ПО КСАП являлись признаки васкулита в задних отделах сосудистой оболочки глаза (Соколов A.A. и соавт., 2007). Учитывая невысокий процент пациентов с явлениями васкулита, мы сочли возможным объединить пациентов в одну группу.

У больных с увеальной катарактой экстракорпоральная гемокоррекция выполнялась в качестве предоперационной подготовки дважды (за неделю и 2-3 дня до операции) и на следующий день после ФЭК с контролем динамики иммунологических показателей крови до проведения ЭГК и после оперативного вмешательства. Процедурой выбора являлся плазмаферез в объеме 0,3-0,4 ОЦП.

Подготовка и проведение процедур ЭГК осуществлялись в соответствии с методическими указаниями Минздрава РФ (Лопухин Ю.М. и соавт.,1998).

Процедуры производились на аппаратах ПФ-0,5 (Россия), PCS 2 (Haemo-netics, США), Autopheresis-C (Baxter, США). В качестве сосудистого доступа использовали кубитальные вены, для возмещения объема применяли кристалло-идные инфузионные растворы и аутоплазму после криосорбционной обработки (КСОП) (Гендель Л.Л., 1993, Гуревич К.Я. и др., 1995).

Больным с увеальной катарактой как основной группы, так группы сравнения проводили одинаковое оперативное пособие - факоэмульсификацию (ФЭК) с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ) по современной технологии. В конце операции под конъюнктиву вводили 0,3 мл дексаметазона и 0,1 мл гентамицина.

Послеоперационную консервативную противовоспалительную терапию выполняли по стандартной схеме: инстилляции тобрадекса (макситрола, гаразо-на), цикломеда (мидриацила), индоколлира (наклофа, дикло-Ф). Данное лечение выполняли до полного купирования послеоперационного воспаления.

Вариационно-статистическая обработка результатов экспериментов и клинических наблюдений производилась на персональном компьютере с использованием электронных таблиц MS Exel и пакетов прикладных программ Statistica for Windows v.6,0 (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997), InStat, Биостат (Гланц С., 1999). Статистическую обработку результатов выполняли методом описательной статистики. При этом рассчитывали среднее арифметическое (М), среднюю ошибку среднего арифметического (ш), в ряде случаев медиану и показатель соответствия кси-квадрат (X2). Достоверность изменения показателей внутри групп в ходе лечения оценивали с помощью t критерия Стьюдента для попарно связанных выборок (нормальное распределение) и критерия Вил-коксона для парных сравнений (распределение, отличное от нормального), достоверность различий показателей между группами - с помощью t критерия Стьюдента для независимых выборок (нормальное распределение) и U критерия Манн-Уитни (распределение, отличное от нормального). За величину статистической значимости было принято р=0,05. Для изучения взаимосвязей применяли корреляционный и регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление этиологических факторов ХРУ при всех современных диагностических возможностях остается очень сложной задачей. Часто определиться с возможной этиологией заболевания не представлялось возможным без лечения ex juvantibus и исследования в динамике (в том числе после ЭГК) титра антител

в Вирусная

■ Бактериальная а Протозойная

■ Аллергическая

■ Травматическая 0 Наследственная □ Неуточненная

Рис. 1. Этиология ХРУ (внутренний круг -традиционная диагностика, внешний - современная, комплексная диагностика

к инфекционным антигенам и повторной ПЦР диагностики инфекций. Такой

подход позволил выявить этиологиче- ский фактор ХРУ у 91% пациентов (рис. 1). Количество больных с неуточненной этиологией сократилось с 39 до 9%. Существенно увеличилась доля больных с наследственной (на 18%), вирусной (на 9%) и бактериальной (на 4%) этиологией заболевания. Причем, у многих (74,6%) больных выявлялись микстинфекции. Включение в состав комплексной терапии пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами методов экстракорпоральной гемокоррекции (ПА или ПО КСАП) приводило к более быстрому (в 1,7-2,7 раза) (табл. 2) и полному купированию воспалительных явлений в тканях глаза. Положительная динамика при офтальмоскопии или офтальмобиомикроскопии появлялась уже на следующий день после проведения ЭГК. При этом более чем в 2 раза сократилось число больных, имеющих остаточные явления воспалительного процесса в виде преципитатов, синехий, помутнения стекловидного тела, что благоприятно отразилось на зрительных функциях.

Таблица 2

Сроки купирования симптомов воспаления при лечении пациентов с ХРУ (сут.)

Клинический симптом Комплексная терапия, включающая ЭГК (п = 87) Традиционная терапия (п = 72)

Синехии 3,9 ±0,3* 10,7 ±0,6

Преципитаты 5,1 ±0,2* 12,2 ±0,9

Экссудация в передней камере 4,7 ±0,3* 8,6 ±0,5

Экссудация в стекловидное тело 10,6 ±0,9* 18,2 ±1,7

Инъекция глазного яблока 6,6 ±1,0* 14,4 ±1,6

Регресс хориоретинального отека 11,9 ± 1,4* 18,2 ± 1,7

* - отличие от показателя в группе сравнения достоверно (р < 0,05).

В группе с ЭГК пациенты имели достоверно (р<0,05) более высокую остроту зрения как сразу после окончания лечения (0,76±0,06 против 0,58±0,05 в группе с традиционной терапией), так и через год после нее (0,69±0,04 против

0,46±0,06 в группе с традиционной терапией).

Среднегодовое количество рецидивов сократилось у них более чем в 3 раза (с 4,1±0,5 до 1,3±0,1), тогда, как в контрольной группе осталось практически прежним (3,2±0,3 до лечения, 3,3±0,3 - после).

При раннем использовании ЭГК общая длительность лечения составляла в среднем 6 сут. и была достоверно меньше (р<0,05), чем в группе с поздним применением ЭГК и группе сравнения (рис.2).

25

20

15

10

о:

I

=1

о>

о.

□ ТТ ЕЗЭГК

А

Комплексная терапия с Традиционная терапия Комплексная терапия с

ранним применением ЭГК (ТТ)(п=49) поздним примененим ЭГК

(п=15) при недостаточной

эффективности ТТ (п=28)

Рис. 2. Длительность купирования обострения ХРУ (* - различия с другими столбиками достоверны, р< 0,05).

При позднем применении перфузионных операций, когда ЭГК начинали только после исчерпания возможностей традиционной терапии, длительность лечения увеличивалась и составляла в среднем 23 сут. В контрольной группе этот показатель был равен 21 сут. При этом следует отметить, что ЭГК также быстро приводила к купированию обострения, а общая длительность терапии складывалась из длительности недостаточно эффективной традиционной терапии и длительности курса ЭГК.

У пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами в период обострения изменения показателей системного иммунитета были неспецифичны. До лечения, по сравнению с нормой, было статистически достоверно увеличено относительное и абсолютное количество лимфоцитов, экспрессирующих маркер ранней активации СБ25+ - рецептор к ростовому фактору ИЛ-2 и маркер готовности клеток к апоптозу СВ95+. В Т-клеточном звене было снижено как относительное, так и абсолютное количество Т-хелперов (СВ4*), снижен иммуно-регуляторный индекс (С04/СЦ8). Относительное и абсолютное число «дубль-позитивных» Т-лимфоцитов (С1)4+СВ8+) почти в 2 раза превышало верхнюю границу нормы, т.е. было увеличено количество низкодифференцированных лимфоцитов, не прошедших окончательную дифференцировку в тимусе, среди которых находятся и аутоклоны Т-лимфоцитов. Имело место статистически значимое увеличение относительного количества ЫК-клеток (С1)16+), которое сочеталось с повышенными уровнями спонтанной продукции и содержания в сыворотке интерферона у при нормальных показателях продукции ИЛ-4. Все это свидетельствовало о наличии в организме активного воспалительного процесса с преобладанием клеточно-опосредованных реакций с участием Т-хелперов I типа и позволяло предположить аутоиммунный характер воспаления.

После курса ЭГК произошло достоверное снижение относительного и абсолютного количества СВ25+-лимфоцитов. В Т-клеточном звене увеличилось количество зрелых Т-лимфоцитов, нормализовались содержание Т-хелперов в крови и иммунорегуляторный индекс (СБ4/СВ8). Уменьшилось абсолютное и относительное количество «дубль-позитивных» Т-лимфоцитов (С04+С1Э8+) и натуральных киллеров (С016+). Нормализовалась спонтанная продукция ИФНу и его концентрация в сыворотке при еще большем угнетении индуцированной продукции. Остальные показатели изменялись не достоверно.

Динамика реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с глазными антигенами отражала непосредственно изменения органоспецифического иммунного ответа к тканям глаза. Чаще всего патологически измененной была РТМЛ с антигенами хрусталика (60% обследованных) и сетчатки (61% пациентов). Это обусловлено наибольшим количеством иммуногенных антигенных детерминант в этих тканях глаза (Роп^ег IV., МсМепатш Р.О., 1999). При наличии у пациента катаракты РТМЛ была патологически измененной (преимущественно ускоренной) в еще большем проценте случаев (77%) (рис.З).

100%

| 90%

та

I 80%

5 70%

0

| 60%

1 50%

§

-и 40%

0

5 зо%

| 20%

Я

1 10%

О 0%

сетчатка сосудистая радужка стекловидное хрусталик хрусталик

оболочка тело (все больные) (больные с

катарактой)

ЕЗ Норма ш Торможение ® Ускорение Рис. 3. Особенности миграции лейкоцитов в РТМЛ с различными глазными антигенами

В период обострения до начала проведения комплексной терапии, включавшей ЭГК, РТМЛ была замедлена в 16,8%, ускорена в 23,5% и оставалась в пределах нормы в 59,7% случаев (рис, 4). У ряда пациентов после проведения первой операции ЭГК РТМЛ из нормального диапазона смещалась или в сторону торможения (10,4% случаев) или в сторону ускорения (9,6% случаев). Этот факт можно трактовать как «ложно нормальную» РТМЛ до лечения и объяснить нарушениями микроциркуляции, отграничением очага внутриглазного воспаления от системного кровотока.

После проведения перфузионной операции улучшались микроциркуляция и органный кровоток, и РТМЛ уже отражала реальную ситуацию. После окончания курса ЭГК и купирования обострения независимо от исходных значений РТМЛ возвращалась к норме у большинства пациентов (рис. 4).

100%

зЕ

I 90%

1»%

6'

| 70%

£

§ 60%

| 50%

| 40%

нС

5 зо%

№

о 20% х

С 10%

0%

До ЭГК После I процедуры После ЭГК

Рис. 4. Динамика миграции лейкоцитов в РТМЛ с глазными антигенами в ходе проведения ЭГК

Анализ отдаленных результатов комплексной терапии ХРУ показал, что у пациентов, получающих традиционную терапию, острота зрения за 3 года снизилась с 0,35 до 0,11. Изменения были достоверны (р<0,05). В то же время у пациентов основной группы (с ЭГК) острота зрения практически не изменилась. Это сопровождалось достоверным, более чем в 1,5 раза снижением среднегодового количества рецидивов - с 4,1 до 2,7 (р<0,05), а после подбора оптимальной противорецидивной терапии - до 1,1 (р<0,05) (рис.5).

В группе с традиционной терапией среднегодовая частота возникновения рецидивов сократилась после подбора оптимальной противорецидивной терапии с 3,9 до 3,1 в год. Различия были не достоверны.

Однократное проведение курса ЭГК позволило добиться стойкой ремиссии заболевания (более 3 лет) только у 3-х пациентов. У двух из них была установлена аллергическая природа заболевания, у одной этиологию уточнить не удалось. В последнем случае ремиссия длится уже более 10 лет.

Основным препаратом патогенетической противорецидивной терапии являлся вобэнзим. Его применяли изолированно или в комбинации с противовирусными, антибактериальными или десенсибилизирующими средствам. В начальном периоде лечения после окончания ЭГК проводили длительные курсы

вобэнзима (около 3 мес.) с последующей отменой. В последующем дополняли лечение профилактическими курсами в отдаленном периоде после рецидива. Показанием к такому короткому курсу было ОРВИ или другое острое инфекционное заболевание, стресс, перегревание, травма и т.п. У 5-ти пациентов такая терапия оказалась не эффективной. У 2-х из них оптимальным противорецидив-ным препаратом оказался курантил, у 3-х - курс циклоспорина А.

и До

Комплексная терапия с ЭГК Традиционная терапия лечения и Только после ЭГК В После подбора терапии (через 3 года)

Рис. 5. Изменения количества рецидивов у больных ХРУ в ходе лечения (* - различия с показателями до лечения достоверны, р < 0,05;

** - различия с показателями группы сравнения достоверны, р < 0,05)

У пациентов с ФЭК и имплантацией ИОЛ, получивших в ходе предоперационной подготовки (а по показаниям и в ближайшем послеоперационном периоде) плазмаферез по сравнению с группой больных с традиционной терапией длительность купирования послеоперационного воспаления была короче более чем в 2 раза и составила в среднем 16,6±0,9 суток. Рецидивы увеита в ближайшем послеоперационном периоде возникли только у 2 пациентов (13,3%). Период нетрудоспособности был короче в 2,5 раза и составлял в среднем 8,7±0,8 дня. Среднегодовое число рецидивов увеита сократилось более чем в 10 раз (с

5,1 ±1,2 до 0,1+0,1). Различия, как с показателями до лечения в каждой группе, так и показателей после лечения между группами, были достоверны и клинически значимы (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная оценка течения ХРУ при хирургическом лечении увеальной катаракты

Показатель Группа сравнения без ЭГК (п = 31) Основная группа с ЭГК (п = 21)

Рецидивы увеита в ближайшем послеоперационном периоде абс. 12 2

отн. 38,7% 13,3%

Длительность купирования послеоперационного воспаления (сут.) 35,3±2,5 16,6±0,9*

Период нетрудоспособности в послеоперационном периоде (дни) 21,5±1,0 8,7+0,8*

Среднегодовое кол-во рецидивов до лечения 3,2±0,3 5,1+1,2

Среднегодовое кол-во рецидивов после лечения 1,4±0,3** 0,1+0,1***

*- различия между группами достоверны, р<0,05,

** - различия с показателями до лечения достоверны, р<0,05.

В обеих группах после лечения достоверно и значимо улучшилась острота зрения: в основной группе (с ЭГК) с 0,22±0,04 до 0,84±0,05, в группе сравнения с 0,10+0,02 до 0,54±0,06. Различия между группами были также достоверны (р<0,05). В течение года после ФЭК и имплантации ИОЛ острота зрения в группе сравнения продолжала улучшаться и достигла к концу года уровня 0,75±0,05. В основной группе она практически осталась на достигнутом уровне. Различия между группами через год после операции были недостоверны (табл. 4).

Таблица 4

Динамика остроты зрения при хирургическом лечении увеальной катаракты

Показатель Группа сравнения без ЭГК (п = 31) Основная группа с ЭГК (п = 21)

Острота зрения в начале лечения 0,10±0,02 0,22±0,04

Острота зрения в конце лечения 0,54+0,06** 0,84±0,06*т **

Острота зрения через год после лечения 0,75±0,05** 0,87±0,06**

*- различия между группами достоверны, р<0,05,

** - различия с показателями до лечения достоверны, р<0,05.

выводы

1. У пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами в период обострения изменения показателей системного иммунитета неспецифичны, свидетельствуют о наличии в организме активного воспалительного процесса с преобладанием клеточно-опосредованных реакций с участием Т-хелперов I типа и позволяют предположить аутоиммунный характер воспаления. Показатель органоспецифического иммунного ответа - реакция торможения миграции лейкоцитов с глазными антигенами динамично изменяется и связана с активностью, фазой и локализацией воспалительного процесса.

2. Проведение экстракорпоральной гемокоррекции в виде плазмафереза или плазмообмена криосорбированной аутоплазмой у пациентов с обострением хронического рецидивирующего увеита сопровождается быстрой нормализацией показателей как системного, так и органоспецифического иммунного ответа.

3. Экстракорпоральная гемокоррекция в виде плазмафереза или плазмообме-на криосорбированной аутоплазмой у пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами в 2 раза сокращает сроки купирования симптомов внутриглазного воспаления, приводит к уменьшению количества и выраженности поствоспалительных остаточных явлений, сокращению длительности лечения.

4. Использование экстракорпоральной гемокоррекции в виде плазмафереза в составе комплексной терапии при подготовке и проведении факоэмульсифи-кации увеальной катаракты и имплантации ИОЛ позволяет значительно уменьшить выраженность воспалительной увеальной реакции, в 3 раза сокращает риск возникновения рецидива увеита в ближайшем постоперацион-ном периоде, в 2 раза снижает длительность купирования послеоперационного воспаления и сроки нетрудоспособности. При этом достигаются более высокие показатели остроты зрения, сокращается среднегодовое число рецидивов.

5. Комплексная современная диагностика позволяет выявить этиологические особенности хронического рецидивирующего увеита и является важным фактором для подбора оптимальной противорецидивной этиопатогенетиче-ской терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для достижения стойкой ремиссии хронического рецидивирующего увеита необходим индивидуальный подбор этиотропной и/или патогенетической терапии, который возможен только в результате комплексной диагностики, направленной на выявление возможных этиологических факторов и ключевых звеньев патогенеза заболевания.

2. Экстракорпоральная гемокоррекция в виде плазмафереза или плазмообме-на криосорбированной аутоплазмой показана для купирования рецидива хро-

ничекого рецидивирующего увей- та. При отсутствии у больного системного аутоиммунного заболевания для достижения эффекта достаточно 2х процедур с эксфузией во время каждой 25-35% объема циркулирующей плазмы.

3. При купировании повторных рецидивов хронического рецидивирующего увеита у диагностически ясных пациентов следует стремиться к раннему использованию экстракорпоральной гемокоррекции в первые дни после начала обострения.

4. Экстракорпоральная гемокоррекция у пациентов с выявленной инфекционной этиологией заболевания должна проводиться под прикрытием этиотроп-ной (антибактериальной, вирусоцидной) терапии.

5. Для уточнения тактики и индивидуализации лечения целесообразно исследование в динамике изменений органоспецифиеского иммунного ответа -реакции торможения миграции лейкоцитов с глазными антигенами, а при подозрении на инфекционную этиологию заболевания - концентрации (титра) антител класса 1§М и к возможному инфекционному агенту.

6. При включении в комплексную программу предоперационной подготовки плазмафереза (2 процедуры до операции и, по показаниям, 1-2 в ближайшем послеоперационном периоде с эксфузией во время каждой 25-35% объема циркулирующей плазмы) возможно осуществление факоэмульсификации с имплантацией ИОЛ у пациентов с неустойчивой ремиссией (> 1 мес. после последнего рецидива) или с признаками вялотекущего увеита.

7. У пациентов с ретиноваскулитом и наличием незрелых новообразованных сосудов при проведении экстракорпоральной гемокорреции возможны кровоизлияния во внутренние среды глаза. Поэтому, при выборе метода стабилизации крови и дозы антикоагулянта к ним нужно подходить также как к пациентам с угрозой развития кровотечения. А именно, использовать меньшие дозы гепарина, нейтрализовать действие гепарина после окончания перфузионной процедуры протамина сульфатом или применять цитратсодержащие антикоагулянты.

8. Диагностический алгоритм обследования пациентов с ХРУ должен включать подробный сбор жалоб, анамнеза, выяснение наследственности, определение офтальмостатуса, выявление аутосенсибилизации иммунной системы к тканям глаза (наличие антител или сенсибилизированных лейкоцитов к антигенам тканей глаза), исключение наличия системного заболевания, латентно протекающего инфекционного заболевания, выявление возможной генетической предрасположенности.

9. В качестве первой линии медикаментозной противорецидивной патогенетической терапии хронического рецидивирующего увеита целесообразно использовать системную энзимотерапию вобэнзимом.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чшиева М.Р. Опыт применения комбинированных препаратов в лечении больных после факоэмульсификации катаракты и антиглаукоматозных операций / Пирогов Ю.И., Бутина Г.М., Оксентюк A.A., Чшиева М.Р. // Матере-риалы всероссийской науч. конф. с мировым участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» — СПб., 2006. —

С. 90-91. „

2. Чшиева М.Р. Алгоритм комплексной диагностики и этиопатогенетической терапии больных хроническим рецидивирующим увеитом / Даниличев В.Ф., Чшиева М.Р., Соколов A.A., Сосновский A.A. // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. — М., 2007. — С. 134.

3. Чшиева М.Р. Первые результаты применения глазных капель 0,5% лево-флоксацина для санации конъюнктивальной полости / Пирогов Ю.И., Бутина Г.М., Оксентюк A.A., Чшиева М.Р. // Материалы юбилейной науч. конф., посвященной 190-летнему юбилею основания кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии «Поражение органа зрения» - СПб.: ВМедА,

2008. - С. 145. „

4. Чшиева М.Р. Профилактика и лечение инфекционных осложнений после факоэмульсификации / Пирогов Ю.И., Бутина Г .М., Оксентюк A.A.,Чшиева М.Р. // Материалы 2-й Всероссийской науч. конф. «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» - СПб.: Человек, 2009. -С. 152-153.

5. Чшиева М.Р. Персонализированная медицина и лечение редких болезней — новая парадигма современной медицины / Соколов A.A., Гусева М.Н., Ацапкина А.А., Каримова С.И., Чшиева М.Р., Карпов М.И., Квят-ковская А.И., Румянцев А.Г. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. Научно-практический журнал. - 2010. -Т.9, №3.-С. 6-12.

6. Чшиева М.Р. Экстракорпоральная гемокоррекция в комплексном лечении пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами / Чшиева М.Р., Соколов А.А., Даниличев В.Ф., Кнорринг Г.Ю. // Военно-

' медицинский журнал - СПб,: ВМедА, 2011. - Т.332, №4. - С. 67-70.

7. Чшиева М.Р. Состав микрофлоры конъюнктивы и ее резистентность к анти-

биотикам у пациентов с демодикозом глаз / Пирогов Ю.И., Легконогова A.A., Шустрова Т.А., Бутина Г.М., Чшиева М.Р., Оксентюк A.A., Морозов P.A.,’Николаенко В.П. II Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения» - М., 2011. -С. 124-125. „

8. Чшиева М.Р. Экстракорпоральная гемокоррекция в предоперационной подготовке пациентов с увеальной катарактой / Чшиева М.Р., Соколов

A.A., Даниличев В.Ф., Пирогов Ю.И., Бутина Г.М. // Катарак-

тальная и рефракционная хирургия - 2011. - Т.11, №3. - С. 12-15.

9. Чшиева М.Р. Сравнительный анализ различных схем профилактики инфекционных осложнений при факоэмульснфикации / Пирогов Ю.И., Бутина Г.М., Оксентюк A.A., Чшиева М.Р. // Катарактальная и рефракционная хирургия - 2011. - Т.11, №3. - С. 52-53.

Список сокращений и условных обозначений

ВГД - внутриглазное давление ВПГ - вирус простого герпеса ВПК - влага передней камеры ИОЛ - интраокулярная линза ИЛ - интерлейкины ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

КСАП - криосорбированная аутоплазма ЛОК - лазерное облучение крови МПН - метилпреднизолон ОЦП - объем циркулирующей плазмы ОУК - осложненная увеальная катаракта ПА - плазмаферез

ПО КСАП - плазмообмен криосорбированной аутоплазмой

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ФЭК - факоэмульсификация катаракты

ХРУ - хронические рецидивирующие увеиты

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭГК - экстракорпоральная гемокоррекция

Подписано в печать 16.01.12 Формат 60x84/1 б

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 9

Типография ВМА,

194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б.