Обоснование комбинированной системной нестероидной противовоспалительной и антиоксидантной терапии эндогенных увеитов

Абсаликова, Диля Камилевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Обоснование комбинированной системной нестероидной противовоспалительной и антиоксидантной терапии эндогенных увеитов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Обоснование комбинированной системной нестероидной противовоспалительной и антиоксидантной терапии эндогенных увеитов - тема автореферата по медицине

Абсаликова, Диля Камилевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование комбинированной системной нестероидной противовоспалительной и антиоксидантной терапии эндогенных увеитов

АБСАЛИКОВА Диля Камилевна

ОБОСНОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ СИСТЕМНОЙ НЕСТЕРОИДНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ЭНДОГЕННЫХ УВЕИТОВ

14.01.07 —глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 О ИТ 2012

Уфа-2012

005053289

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан», г.Уфа

Научный руководитель:

Мальханов Владимир Борисович, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Анисимов Сергей Игоревич, доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства»,

Иошин Игорь Эдуардович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий офтальмологическим отделением Федерального государственного бюджетного учреждения «Клиническая больница Управления делами Президента Российской Федерации», г. Москва

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов», г. Москва

Защита диссертации состоится 17 октября 2012 года в 15 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.120.03 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» (ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России) по адресу: 123098, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России

г. Москва

Автореферат разослан «

» сентября 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Михаил Дмитриевич Пожарицкий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы проблема диагностики и лечения эндогенных увеитов приобретает все большую актуальность. Это связано с разнообразием этиологических факторов, клинических проявлений, недостаточной изученностью и сложностью патогенеза заболевания, распространенностью и высокой частотой развития осложнений и рецидивов. Большинство больных увеитами находится в молодом трудоспособном возрасте 25-44 лет. Ежегодно заболеваемость данной патологией в развитых странах составляет 15-38 человек на 100 ООО населения, при этом слабовидение выявляется в 1035%, а инвалидизация - до 35% случаев (Кацнельсон JI.A. с соавт., 2003; Гусева М.Р., 2004; Дроздова Е.А., 2006; Катаргина JI.A. с соавт., 2004; Сенчен-ко Н.Я. с соавт., 2010, Grunwald L. et al., 2011).

При комплексном лечении увеитов используются глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), иммунодепрессанты (Дроздова Е.А., Тарасова Л.Н., 2011; 2012). Несмотря на сильное противовоспалительное действие, глюкокортикостероиды обладают рядом побочных эффектов, а также возможно развитие устойчивости к данному виду терапии в процессе продолжительного лечения (Логай И.М., Леус Н.Ф., 1999; Кацнельсон Л.А., Танков-ский В.Э., 2003; Дроздова Е.А., 2006; Мальханов В.Б. с соавт., 2012; Fiorelli V.M. et al., 2010). В этой связи препаратами первого ряда в лечении данной патологии являются НПВС (Вышковский Г.Л., 2004; Цветкова Е.С., 2005). Одним из наиболее часто используемых при лечении увеитов среди НПВС является диклофенак. Однако, несмотря на кратковременное его применение в небольших дозах, развиваются побочные действия, такие, например, как поражение желудочно-кишечного тракта. Кроме того, применяемый в больших дозировках, препарат обладает меньшей терапевтической эффективностью по сравнению с мелоксикамом, являющимся селективным ингибитором ЦОГ-2 (Combe В. et al., 2001; Gagnier P. etal., 2001). Лишь в единичных работах исследовано применение мелоксикама при хронических увеитах (Савко В.В., с соавт., 2007).

В последнее время антиоксидантная терапия получила широкое распространение в офтальмологии, в т.ч. после оперативных вмешательств и увеитах

(Одабашьян С.А., 2000; Архипова JI.T., 2001; Логай И.М. с соавт., 2003; Гусева М.Р. с соавт., 2009; Мрачева Н.М. с соавт., 2012). Среди антиоксидантных препаратов противовоспалительная активность доказана у этилметилгидроксипи-ридина сукцината (ЭМГПС) (Васильев И.Т., 2003; Мосесова Н.С., 2006), инги-бирующего свободно-радикальные стадии синтеза простагландинов, а также способного восстанавливать микроциркуляцию, воздействуя на реологические свойства крови. Комбинированное применение мелоксикама и ЭМГПС при эндогенных увеитах может привести к синергидному терапевтическому эффекту и позволить снизить дозы используемых глюкокортикостероидов.

Отражением динамики воспалительного процесса являются простагланди-ны, медиаторы иммунного ответа — цитокины, внеклеточная пероксидазная активность (ВПА), определение которых может быть использовано для мониторинга эффективности проводимого лечения (Слепова О.С., 2002; Шевчук Н.Е., 2009).

Цель работы. Повышение эффективности комплексной терапии .эндогенных увеитов путем комбинированного системного применения нестероидного противовоспалительного средства селективного действия мелоксикама и антиоксиданта этилметилгидроксипиридина сукцината.

Основные задачи работы:

1. Изучить клинико-морфологические особенности экспериментального иммуногенного увеита, определить уровни простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности в сыворотке крови и влаге передней камеры глаза в динамике развития заболевания.

2. Провести сравнительную оценку эффективности нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, мелоксикам) и антиоксиданта (этилметилгидроксипиридина сукцинат) при системной моно- и комбинированной терапии экспериментального иммуногенного увеита.

3. Исследовать взаимосвязь этиологии и клинического течения эндогенных увеитов с уровнями простагландина Е2, цитокинов IL-lß, IL-1RA, IL-6, TNF-a, внеклеточной пероксидазной активности в слезной жидкости и сыворотке крови больных. Разработать способы дифференциальной диагностики увеита при ревматоидном артрите от воспаления увеального тракта при болезни Бехтерева.

4. Оценить клиническую эффективность комбинированного системного применения нестероидного противовоспалительного средства мелоксикама и антиоксиданта этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексной терапии у больных эндогенным увеитом с учетом динамики изменения показателей простагландина Е2 и внеклеточной пероксидазной активности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированное системное применение селективного ингибитора циклооксигеназы-2 мелоксикама и антиоксиданта этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексной терапии больных эндогенным увеитом сокращает сроки лечения, повышает функциональные результаты по сравнению с нестероидными противовоспалительными средствами и способствует нормализации уровней простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности.

2. Клиническое течение и вид ревматического заболевания при эндогенном увейте сопряжены с уровнями простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности и цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-1ЯА, 1Ь-6, ТОТ-а в слезной жидкости и сыворотке периферической крови. Определение концентрации простагландина Е2 позволяет дифференцировать эндогенный увеит при ревматоидном артрите от воспаления увеального тракта при болезни Бехтерева.

3. Сравнительные клинико-морфологические исследования при экспериментальном иммуногеном увейте терапевтической эффективности одновременного системного применения мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцината под контролем определения уровней простагландина Е2 и внеклеточной пероксидазной активности в сыворотке крови и слезной жидкости обосновали целесообразность лечения эндогенных увеитов путем комбинированного использования нестероидных противовоспалительных и антиоксидантных средств.

Научная новизна работы. Установлена взаимосвязь клинико-морфологических особенностей течения экспериментального иммуногенного увеита кроликов с повышением местного и системного уровней простагландина Е2и внеклеточной пероксидазной активности.

дантом (этилметилгидроксипиридина сукцинат) на основе клинико-гистологи-ческих исследований, а также определения показателей простагландина Е2 и внеклеточной пероксидазной активности установлен синергидный терапевтической эффект их комбинированного применения.

Проведенные клинико-иммунологические сопоставления у больных эндогенным увеитом выявили взаимосвязь клинического течения и эффективности терапии увеитов с изменениями уровней простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности, IL-6 и TNF—а.

На основе клинико-иммунологических исследований впервые доказана целесообразность системного применения в комплексном лечении больных эндогенным увеитом селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама одновременно с антиоксидантом этилметилгидроксипиридина сукцинатом, потенцирующего его противовоспалительную активность.

Практическая значимость работы. Определение уровней простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности, IL-6 и TNF-a у пациентов с эндогенными увеитами позволяет проводить мониторинг эффективности проводимой терапии.

Применение разработанных способов диагностики в ранние сроки дифференцирует увеит при болезни Бехтерева от воспаления увеального тракта при ревматоидном артрите.

Комбинированное системное применение мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцината повышает эффективность противовоспалительного лечения больных эндогенным увеитом за счет получения более высоких функциональных результатов и сокращения сроков лечения, нормализуя показатели воспалительной реакции (ВПА, ПГЕ2).

Внедрение работы. Основные положения и выводы диссертационной работы включены в программу обучения врачей-офтальмологов (по теме «Инфекционные и воспалительные заболевания глаз») на базе Государственного бюджетного учреждения «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан».

Результаты диссертационной работы внедрены в практику Ш микрохирургического отделения Государственного бюджетного учреждения «Уфим-

ский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан», офтальмологического отделения № 2 МБУЗ городской клинической больницы № 10 г. Уфы, РБ.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» (Уфа, 2008); общероссийской научно-практической конференции молодых ученых: «Актуальные проблемы офтальмологии» «Advances in ophthalmology» (Москва, 2008); конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009); международных научно-практических конференциях по офтальмохи-рургии «Восток-Запад» (Уфа, 2009; 2010; 2011; 2012); научно-практической конференции офтальмологов Южного Федерального округа «Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов (Астрахань, 2011); IV Российском общенащюнальном офтальмологическом форуме (Москва, 2011); научно-практической конференции «Сибирь офтальмологическая» (Тюмень, 2011).

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Государственного бюджетного учреждения «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан» (протокол № 3 от 29 марта 2012 года).

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 статьи в рекомендованных ВАК РФ научных изданиях, получено 2 патента РФ на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 22 рисунками. Библиографический указатель включает 200 источников (106 - отечественных и 94 - зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Экспериментальные клиннко-морфологмческие и иммунологические исследования проведены на 59 кроликах (118 глаз) породы Шиншилла массой

2500-3000 г. Модель иммуногенного увеита воспроизведена по методике Перовой Т.С. (2007), путем подкожного введения 5,0 мл нормальной лошадиной сыворотки, с последующим введением (на 9-й день) разрешающей дозы 0,1 мл антигена в стекловидное тело исследуемого глаза животных. Для определения показателей простагландина Е2 (ПГЕ2) и ВПА проводили сбор образцов влаги передней камеры (ВПК) и периферической крови в объемах 0,3-0,5 мл и 3,0 мл соответственно. Клиническую оценку исходного состояния глаз животных и после развития увеита проводили с помощью внешнего осмотра, биомикроскопии переднего отрезка глаз на щелевой лампе, обратной офтальмоскопии глазного дна ежедневно в одно и то же время до 30-х суток после развития увеита. При этом учитывали общую сумму клинических признаков проявления данного заболевания в целом по группе, используя 3-х балльную систему оценки по методике Перовой Т.С. (2007) в модификации.

Экспериментальные животные для проведения системной противовоспалительной терапии были разделены на 4 группы. В первой группе (I) [п=11] кролики получали 2,5 мг диклофенака (Диклофенак-АКОС, Синтез АКО ОАО, регистрационный номер (РН) 001928/02), во второй (II) [п=11] - 0,5 мг мело-ксикама (Мовалис, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, РН 012978/01), в третьей (III) [п=11] - 20-25 мг этилметилгидроксипиридина сукцината (Мек-сидол, ЭЛЛАРА МЦ ООО, РН 002161/01 от 14.03.2008г.), в четвертой (IV) [п=11] _ одновременно мелоксикам (Мовалис - 0,5 мг) и этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол - 20-25 мг). Также были определены 2 группы контроля: первую К1 составили здоровые животные [п=4], вторую КН - с экспериментальным увеитом без лечения [п=11]. Лекарственные средства животным I, II, III и IV групп вводились ежедневно 1 раз в сутки, внутримышечно (в/м) в одно и то же время в течение 14 дней. Всех животных содержали в условиях вивария на стандартной диете и освещении. Все исследования проводили в соответствии с международным соглашением об экспериментах на животных.

Гистологическое исследование было проведено на 90 энуклеированных глазных яблоках кроликов на 3-, 7-, 14-, 21-, 30-е сутки после развития увеита. Морфологические исследования энуклеированных глаз кроликов проведены по

общеизвестной методике с окраской препаратов гематоксилин-эозином совместно с д.м.н., проф. Каюмовым Ф.А. на кафедре гистологии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (зав. кафедрой -д.м.н., проф. Мурзабаев Х.Х.). Степень интенсивности морфологических изменений определяли по разработанной нами балльной системе оценки.

Клинические исследования выполнены в III микрохирургическом отделении ГБУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней АН РБ» и включали обследование 75 пациентов с передним эндогенным увеи-том, проходивших стационарное лечение за период с 2007 по 2011 годы. Мужчин было 37 (51%), женщин - 38 (49%). Возраст пациентов варьировал от 18 до 68 лет, в среднем составив 47,3±3,8 лет. По нозологическим формам пациенты были распределены следующим образом: увеит при болезни Бехтерева - 26 человек (35%), при ревматоидном артрите - 26 (35%), при ревматизме - 23 (30%). В исследование вошли 37 пациентов с первичным эпизодом (51%) и 38 - с рецидивом (49%) воспалительного заболевания увеалыюго тракта глаза. Клинический диагноз системного ревматического процесса устанавливал ревматолог. На момент обследования и проведения терапии эндогенного увеита состояние ревматического заболевания специалистом оценивалось как период ремиссии или подострого течения.

Обследование пациентов включало проведение визометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии, рефрактометрии, периметрии, тонографии, ультразвуковых А- и В-методов исследования, распределение их по клиническому диагнозу выполнялось в соответствии с классификацией Н.С. Зайцевой и Л.А. Кацнельсона (1984).

Определение концентрации цитокинов (1Ь-ф, Ш-ЯА, 1Ь-6 и ТОТ-а) в сыворотке крови (СК) (146 образцов) и слезной жидкости (СЖ) (119 образцов) 75 больных эндогенным увеитом и 18 практически здоровых лиц (36 образцов), а также ПГЕ2 в 973 исследуемых образцах ВПК, СК и СЖ в эксперименте и клинике проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкциям производителей тест-систем («Вектор-Бест», Ново-

сибирск, и фирма R&D Systems, США) совместно с д.б.н. Н.Е. Шевчук. Учет результатов проводили с использованием автоматического фотометра «Multiscan» при длине волны 450 нм.

ВПА исследовали спеюрофотометрически в 986 образцах ВПК, СК и СЖ в эксперименте и клинике в динамике проводимого лечения на базе иммунологической лаборатории РКБ им. Г.Г. Куватова совместно с д.м.н. Азнабаевой Л.Ф.

Методы лечения. Все обследуемые пациенты были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту и тяжести процесса: I группа пациентов (п=27) в составе комплексной терапии получала в качестве основного противовоспалительного препарата диклофенак (Диклофенак-АКОС — 2,5 мг) в/м в течение 5 дней, затем диклофенак (0,25 мг) per os в течение 10 дней, II (п=24) — мелоксикам 1,5 мл (Мовалис 15 мг) в/м 3 дня, затем таблетированная форма мелоксикама № 10 по 7,5 мг 1 раз/сутки, III (п=24) — сочетание препаратов мелоксикам 1,5 мл (Мовалис 15 мг) в/м 3 дня, затем мелоксикам в таблетках № 10 по 7,5 мг 1 р/сутки и ЭМГПС (Мексидол) 2,0 мл (100 мг) 10 дней, затем per os 125 мг 3 р/сутки в течение 2-х недель. Комплексное лечение включало: десенсибилизирующие средства системно в среднетерапевтических дозах, инсталляции мидриатических средств (цикломед, раствора атропина сульфата 1%), дек-саметазона 0,1%-го раствора 5 раз в день, субконъюнктивапьные (атропин 0,1% - 0,2 мл и мезатон 1% - 0,2 мл) и парабульбарные (0,4%-ный раствор дексаме-тазона по 0,5 мл № 5-7) инъекции.

Статистическая обработка результатов проводилась параметрическими и непараметрическими методами с применением современных программных пакетов математико-статистического анализа — программного обеспечения STATIS-TICA for Windows (версия 7,0). Отличия считали статистически значимыми при р<0,05 (Реброва О.Ю., 2002). Учитывая, что результаты параметрических и непараметрических тестов были идентичны, данные переменных в группах, где распределение признаков отличалось от нормального, были представлены в виде средней арифметической (М), стандартной ошибки (ш). Различия между средними величинами оценивали с применением критериев Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика экспериментального иммуногенного увеита по данным клинико-морфологических исследований, определения простаглан-дина Е2, внеклеточной пероксидазной активности в сыворотке крови и влаге передней камеры

По данным клинических исследований экспериментальный иммуногенный увеит (ЭИУ) кролика проявлялся светобоязнью (100%), отеком век (98%), хемо-зом (95%), перикорнеальной инъекцией (100%), отеком роговицы (55%), разнокалиберными преципитатами на эндотелии роговицы (80%), опалесценцией ВПК и появлением в ней гипопиона (25%), рубеозом радужной оболочки глаза (20%), образованием передних и задних синехий (50%) и клеточной взвесью в стекловидном теле (35%). Пик максимальных клинических проявлений увеита приходился на 3-7-е, а уменьшение его тяжести течения к 21-м суткам (рис. 1).

Гистологическая картина ЭИУ на всем протяжении сосудистой оболочки глаза характеризовалась развитием острого экссудативного воспалительного процесса (наиболее выраженного к 14-м суткам, 61±6 балла) с отеком и инфильтрацией ткани воспалительными клетками, образованием крупных лимфо-идных инфильтратов в радужке, появлением кровоизлияний и процессов ангио-генеза, сопровождающихся значительными изменениями в микроциркулятор-ном русле, началом формирования в увеальном тракте хронического воспаления и регенерации тканевых структур с 21-х суток эксперимента.

3 7 14 21 30 °УТКИ

■ Клинические проявления " Гистологические признаки

Рис. 1. Оценка тяжести клинического течения ЭИУ по гистологическим (А) и клиническим признакам (Б), в условных баллах 11

Следовательно, по совокупности клинических и гистологических изменений проявления воспалительного процесса при ЭИУ становились наиболее выраженными с 3-х по 14-е сутки.

В динамике развития ЭИУ отмечался рост локальной и системной концентрации провоспалительного медиатора ПГЕ2, по сравнению с контролем, во все сроки заболевания (р<0,001). Однако, во ВПК содержание медиатора раньше достигало своего максимального уровня (3-7-е сутки), в отличие от СК (7-е сутки), где оно сохранялось повышенным дольше (рис. 2).

14000 12000 ■ 10000 ■ еооо -6000 4000 2000 о

1±

Контроль

□ ВПК

аск

Рис. 2. Накопление ПГЕ2 в сыворотке крови и влаге передней камеры глаза животных при экспериментальном иммуногенном увейте

Установлено также увеличение при ЭИУ интегрального показателя воспаления и гипоксии - ВПА как на локальном (ВПК), так и на системном (СК) уровнях (рис. 3), что свидетельствовало о нарушении антиоксидантной системы и обосновало целесообразность включения в комплексное лечение антиокси-дантных препаратов общего действия.

у.е.

сутки

□ ВПК

13 СК

Рис. 3. Уровень ВПА влаги передней камеры глаза и сыворотки крови при экспериментальном иммуногеном увейте 12

Клиническая и гистологическая картина ЭИУ, динамика накопления ПГЕ2 и ВПА на фоне противовоспалительного лечения.

Клинические проявления ЭИУ в случае применения комбинации препаратов мелоксикам и ЭМГПС были статистически значимо (р<0,05) менее выражены на 7-й день опыта по сравнению с 3-ми сутками и с таковыми у животных, в лечении которых использовали только диклофенак или ЭМГПС (рис. 4).

баллы

до лечения диклофенак мелоксикам эмгпс мелоксикз+эмтс

i в до лечения вТсутки □ 7 сутки в 30 сутки i

Рис. 4. Динамика изменений клинических проявлений экспериментального иммуногенного увеита в зависимости от вида проводимого лечения

Результаты морфологического исследования также свидетельствовали о более выраженном подавлении воспалительного процесса в увеальном тракте при ЭИУ на 14-е сутки (20±4 баллов) и его почти полном завершении к 21-му дню (7±2 баллов) в случае комбинированного лечения мелоксикамом и ЭМГПС (группа IV) по сравнению с монотерапией (группы I - 29±3, II - 18±4, III - 39±5 баллов). При этом терапевтический эффект в IV группе гистологически подтверждался более выраженным снижением интенсивности формирования клеточного экссудата, степени нарушений микроциркуляторного русла и отека сосудистой оболочки глаза, т. е. почти полным восстановлением ткани сосудистой оболочки глаза.

При этом уже на 3-й сутки отмечали снижение содержания ГТГЕ2 во ВПК в 1,7 раза относительно первых суток (р<0,001) и по сравнению с таковым при монотерапии каждым из трех препаратов (р<0,05), на 7-е сутки концентрации ПГЕ2 нормализовалась (рис. 5). Уровни ПГЕ2 во ВПК у животных, получавших лечение диклофенаком или ЭМГПС, достигали значений нормы только через 30 дней.

пг/мл пг/««я

А Б

Рис. 5. Содержание ПГЕ2 во влаге передней камеры (А) и сыворотке крови (Б) в динамике экспериментального иммуногенного увеита при различных схемах терапии

Аналогичная закономерность установлена и при исследовании СК в группе животных с применением комбинированного лечения, где концентрация ПГЕ2не отличалась от таковой в контроле уже на 7-е сутки опыта (р>0,05).

Таким образом, комбинированная терапия ЭИУ мелоксикамом и ЭМГПС способствовала снижению повышенного уровня ПГЕ2 во ВПК и СК животных на 3-й сутки, нормализации - к 7-м. Аналогичные изменения в группе животных, пролеченных этой комбинацией препаратов, были характерны и для ВПА: статистически значимое снижение уровня во ВПК происходило уже на 3-й день лечения (р<0,05), в СК - на 7-е сутки (р<0,05), при монотерапии - на 14- и 21-е сутки соответственно (рис. 6).

Таким образом, проведенные клинико-биомикроскопические и гистологические исследования, определение уровней ПГЕ2 и ВПА при ЭИУ во ВПК и СК наглядно свидетельствуют о синергидном противовоспалительном эффекте системного комбинированного применения препаратов мелоксикама и ЭМГПС по сравнению с монотерапией, что обосновывает включение данного сочетания лекарственных средств в комплексную терапию эндогенных увеитов в клинике.

■ ликпофеиак 0 чмоксикзм Шзмглс □ мелоксмсанмамгпс

А Б~~

Рис. б. Уровень ВПА влаги передней камеры (А) и сыворотки крови (Б) в динамике воспалительного процесса при различных схемах терапии

Изучение содержания ПГЕ2, цитокинов и ВПА у больных эндогенным увеитом в сыворотке крови и слезной жидкости

У больных в разгар развития эндогенного увеита в целом, а также в зависимости от его рецидива были выявлены изменения на локальном и системном уровнях показателей ПГЕ2, цитокинов ШР-а, 1Ь-1р, 1Ь-6 и 1Ь-1ЯА (табл. 1).

Таблица 1

Динамика системного и локального содержания ПГЕ2,ЮТ-а, [Ь-1 р, 1Ь-6 и 1Ь-1ЯА у больных эндогенным увеитом (М±т)

Показатели, пг/мл

Группы пге2 ют-а 1ь-1(3 1ь-6 іь-піа

ск сж ск сж ск сж ск сж ск сж

В целом, в т. ч. 1327,5± 219,7*** 405,5± 89,1* 9,8± 1,3*** 27,6± 6,7* 26,9± 3,3*** 137,3± 15,7*** 10,8± 0,9* 116,0± 15,7*** 741,4± 155,6** 609,0± 132,8*

Впервые заболевшие 1514,4± 217,3*** 301,9± 75,8 7,6* 0,5** 47,3± 12,9* 32,7± 4,2** 169,8± 35,2** 11,2± 1,8* 89,3± 15,6* 594,3± 147,8** 813,7± 163,7*

Рецидив 1106,6± 231,5*** 545,0± 121,5* 9,8± 1,4** 20,3± 3,9* 30,6± 4,1** 112,4± 20,1** 12,7± 1,8** 132,5± 19,8** 367,2± 75,3** 417,6± 64,2*

Контроль 349,0± 45,2 180,3± 16,7 1,5± 0,3 9,8± 2,4 2,6± 0,5 32,4± 5,2 4,6± 1,0 26,1 ± 3,0 147,4± 56,5 215,5± 52.0

* Достоверность различий с контролем (р<0,05);

** (р<0,01), ***-(р<0,001).

При увейте легкой степени тяжести уровень ПГЕ2 не отличался от такового в контроле (208,6±59,3 пг/мл), а при средней и тяжелой был достоверно выше него (528,9±98,3 и 407,6±67,3 пг/мл соответственно, р<0,01). При воспалении сосудистой оболочки глаза на фоне болезни Бехтерева концентрация исследуемого ПГ не отличалась от контрольных значений (150,2±63,5 пг/мл), а при увейте на фоне ревматоидного артрита и ревматизма содержание исследуемого ПГ было статистически значимо выше контроля (705,1±141,6 и 368,4±73,5 соответственно, р<0,05).

В целом для всей выборки больных увеитом ВПА значимо (р<0,01) увеличивалась в СЖ и СК (соответственно 3020,8±227,6 и 3085,6±236,4 у. е.) относительно контроля (1634,8±142,9 у.е. и 1732,0±151,4 у. е.).

Выявлена сильная прямая корреляционная взаимосвязь концентрации ПГЕ2 с уровнем ТЫК-а (г=0,7889, р<0,05) в сыворотке крови, что доказывает сопряженное участие разных медиаторов иммунного ответа в патогенезе эндогенных увеитов. При выздоровлении в СК у больных происходила нормализация 1Ь-6 (9,2±1,8 пг/мл) и достоверное снижение ТОТ-а (4,8±0,3 пг/мл), а в СЖ -только значимое уменьшение 1Ь-1ЯА (330,0±7,7 пг/мл). При рецидиве увеита на стадии выздоровления выявлена нормализация ТОТ-а в СЖ и СК (11,7±6,2 и 1,9±0,3 пг/мл, соответственно), 11.-6 - в СК (4,8±1,1 пг/мл), а при первой атаке - 1Ь-6 в СЖ (56,7±21,1 пг/мл).

Установленная взаимосвязь уровня ПГЕ2 при эндогенном увейте с видом системного ревматического заболевания позволила разработать способы дифференциальной диагностики увеита при болезни Бехтерева и воспалении увеального тракта при ревматоидном артрите, основанные на определении уровня ПГЕ2 в СЖ (патент РФ № 2413467) или по соотношению уровней в СЖ и СК (патент РФ №2415439). При болезни Бехтерева указанные показатели находятся соответственно в диапазоне 40-250 и 8,3-26,0 пг/мл, при увейте на фоне ревматоидного артрита -650-1100 пг/мл и 0,54-2,95. Точность диагностики составила 87,5%.

Следовательно, развитие эндогенного увеита сопровождается синхронным увеличением местных и системных уровней ПГЕ2, ВПА, 1Ь-6, Т№-а, при этом степень воспалительного процесса обусловлена нозологической формой

увеита и клиническими проявлениями заболевания. Наличие взаимосвязи меж-

ду этими показателями и стадией увеита позволяет использовать их для контроля эффективности проводимой терапии.

Изучение терапевтической эффективности комбинированного применения мелоксикама и ЭМГПС у больных эндогенным увеитом

Проведенные исследования показали, что одновременное системное применение в комплексной терапии больных увеитом мелоксикама и ЭМГПС согласно описанной схемы (раздел материал и методы исследования) сопровождалось уменьшением смешанной инъекции глазного яблока, восстановлением прозрачности влаги передней камеры глаза, резорбцией преципитатов на эндотелии роговицы, разрывом задних синехий, сокращением сроков лечения эндогенного увеита по сравнению с использованием диклофенака (I группа) или мелоксикама (II группа) (р<0,01 и р<0,05 соответственно) (табл. 2). Терапевтическая эффективность была выше в основной (III) группе, чем в первых двух.

Таблица 2

Сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии мелоксикамом и ЭМГПС больных эндогенным увеитом, М±гп

Груп- Продолжительность, в днях Повыше- Терапев-

пы п восстановле- резорбции тическая

боль- ния прозрач- преципита- лечения ние остро- эффектив-

ных ности ВПК тов ты зрения ность

I 27 4,9±0,5** 12,7±1,3** 14,6±0,51** 0,17±0,02** 70,3±5%***

II 24 4,5±0,3* 9,6±0,6*оо 13,0±0,52+да 0,25±0,03*оо 75,0±9%*

III 24 2,2±0,2 7,8±0,2 11,69±0,37 0,3 £±0,04 96,0±4%роо

* - достоверность различий по сравнению с основной группой (III) (р<0,05), **-(р<0,01), ***-(р<0,001)

да - достоверность различий по сравнению с группой сравнения (I) Р - достоверность различий по сравнению с группой контроля (II) п - число больных

Комбинированная терапия мелоксикамом и ЭМГПС по сравнению с лечением мелоксикамом, приводила к более ранней нормализации (на 5-е сутки) содержания ПГЕ2 в СЖ у больных с увеитом в целом, а также при рецидивах, тяжелом течении увеита, его связи с ревматоидным артритом, в СК - при реци-

дивирующем течении увеита, легкой форме заболевания и на фоне болезни Бехтерева. Только при комбинированной терапии наблюдали достоверное снижение (р<0,05) системного уровня ВПА на 5-е сутки после начала лечения и его нормализацию в СЖ и СК - на стадии ранней реконвалесценции.

В целом, полученные результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что комбинированное применение системной нестероидной противовоспалительной (мелоксикам) и антиоксидантной (ЭМГПС) терапии как при ЭИУ, так и в клинике при эндогенном увейте способствует более значимому снижению активности воспаления сосудистой оболочки глаза, по сравнению с монотерапией, а затем и купирует его, что подтверждается клиническими и гистологическими исследованиями, определением ряда показателей воспалительного процесса. Включение в комплексную терапию больных эндогенным увеитом одновременно селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама и потен-циирующего его противовоспалительное действие антиоксиданта этилметил-гидроксипиридина сукцината приводит к эффекту синергизма и достоверно уменьшает сроки лечения пациентов, выраженность клинических симптомов и повышает функциональные результаты.

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальный иммуногенный увеит протекает как острое экссу-дативное воспаление всех отделов сосудистой оболочки глаза со значительными изменениями в микроциркуляторном русле, достигает пика своего развития в период с 3-х по 14-е сутки, сопровождаясь повышением локальных и системных концентраций простагландина Е2 (в 3,8^,4 и 5,0 раз соответственно, р<0,001) и внеклеточной пероксидазной активности (в 4,7 и 5,5 раза соответственно р<0,001). Сохраняющиеся морфологические изменения увеального тракта, повышенные показатели внеклеточной пероксидазной активности и простагландина Е2 с 21-х по 30-е сутки увеита свидетельствуют о формировании хронического течения увеита.

и сокращает сроки клинического течения, одновременно нормализуя локальный и системный уровни простагландина Е2 (с 3-х суток), а также внеклеточной пероксидазной активности (с 7-х и 21-х суток соответственно).

3. Установлена взаимосвязь изменений концентрации простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности и цитокинов IL-ip, IL-1RA, IL-6, TNF-a в слезной жидкости и сыворотке крови с клиническим течением эндогенного увеита, выявлена сильная корреляционная зависимость системных уровней простагландина Е2 и TNF-a (г=0,7889, р<0,05). При этом дифференциальная диагностика ревматических увеитов с точностью 87,5% основывается на следующих показателях - при концентрации простагландина Е2 в слезной жидкости в интервале 40-250 пг/мл и соотношении уровней простагландина Е2 слезной жидкости и сыворотки крови в диапазоне 8,3-26,0 диагностируется увеит при болезни Бехтерева, при величинах 650-1100 пг/мл и 0,54-2,95 - ревматоидном артрите.

4. Включение в комплексную терапию больных эндогенным увеитом ме-локсикама и этилметилгидроксипиридина сукцината сокращает сроки лечения по сравнению с использованием диклофенака (на 2,9 дня, р<0,01) или мелокси-кама (на 1,31 дня, р<0,05), повышает остроту зрения в среднем на 0,39±0,04 (против 0,25±0,03 и 0,17±0,02 соответственно) и терапевтическую эффективность - до 96,0% (против 75,0 и 70,3% соответственно) с одновременной нормализацией уровней простагландина Е2 и внеклеточной пероксидазной активности в сыворотке крови и слезной жидкости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При эндогенных увеитах следует включать в комплексное системное лечение больных одновременно нестероидное противовоспалительное средство мелоксикам в дозе 1,5 мл в/м № 3, затем в таблетках 7,5 мг № 10 и антиокси-дантный препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат - 2,0 мл в/м № 10, затем per os - 125 мг 3 р/день 14 дней.

Для дифференциальной диагностики увеита при болезни Бехтерева от воспаления увеалыюго тракта при ревматоидном артрите рекомендовано определять уровень простагландина Е2 в слезной жидкости или соотношения его концентрации в сыворотке крови и слезной жидкости. При уровне ПГЕ2 в СЖ

в интервале 40-250 иг/мл диагностируется увеит при болезни Бехтерева, 6501100 пг/мл - при ревматоидном артрите. Соотношение уровней ПГЕ2 СЖ и СК в диапазоне 8,3-26,0 характеризует увеит на фоне болезни Бехтерева, 0,54-2,95 — на фоне ревматоидного артрита.

В качестве индикаторов эффективности противовоспалительной терапии следует использовать показатели внеклеточной пероксидазной активности, уровни простагландина Е2, IL-6 и TNF-a в слезной жидкости и сыворотке крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абсаликова Д.К. Простагландины класса Е при воспалительных заболеваниях глаз (Обзор литературы) // Сборник научных статей по материалам международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза». - Уфа, 2008. - С. 340-342.

2. Абсаликова Д.К., В.Б. Мальханов, Н.Е. Шевчук, Г.Х. Зайнутдинова Изучение уровня простагландинов класса Е2 в сыворотке крови и слезной жидкости пациентов с увеитами // Общероссийская научно-практическая конференция молодых: «Актуальные проблемы офтальмологии» «Advances in ophthalmology»: тезисы докладов. — Москва, 2008. — С. 4—5.

3. Абсаликова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Исследование уровня простагландина Е2 в сыворотке крови и слезной жидкости у больных увеитом при системных ревматических заболеваниях // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2009. - № 4. - С.42^14.

4. Абсаликова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Динамика интерлейки-на ip и простагландина Е2 при эндогенных увеитах // Рефракционная хирургия и офтальмология». - 2010. — № 1. — С.40-42.

5. Абсаликова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Исследование содержания ПГЕ2 в сыворотке крови и слезной жидкости при увеитах герпетической этиологии и ассоциированных с системными заболеваниями И Материалы международной научно-практической конференции «Восток-Запад». - Уфа, 2010. - С. 288-290.

6. Абсаликова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Изучение системного содержания простагландина Е2 при экспериментальном иммуногеном увейте кроликов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2011.-С. 7-10.

7. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Изучение локального содержания простагландина Е2 при экспериментальном иммуногеном увейте кроликов // Материалы научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием. - Уфа, 2011. - С. 288-290.

8. Абсалнкова Д.К., Никитина А.Ф., Никитин H.A. Антиоксидантная система зрительного анализатора и антиоксиданти, применяемые в офтальмологии (обзор литературы) // Материалы научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием. - Уфа, 2011. - С. 536-540.

9. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Зайнутдинова Г.Х. Значение простагландина Е2 в развитии эндогенных увеитов // Офтальмология. -2011.-Т. 8,№ 1.-С. 37-40.

10. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б. Влияние комбинированной терапии Мовалисом и Мексидолом на синтез простагландина Е2 при экспериментальном иммуногенном увейте // Сборник трудов научно-практической конференции с международным участием IV Российский общенациональный офтальмологический форум. - М„ 2011. - С. 269-272.

11. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б. Результаты клинико-биомикроскопического исследования экспериментального иммуногенного увеита кроликов в динамике противовоспалительной терапии // Материалы научно-практической конференции с международным участием, приуроченной к 20-летию Независимости Республики Казахстан. - Астана, 2011. - С. 219-220.

12. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б. Экспериментальное обоснование комбинированной терапии увеитов нестероидными противовоспалительными средствами и антиоксидантами // Сборник трудов научно-практической конференции «Сибирь офтальмологическая». - Тюмень, 2011. - С. 62-64.

13. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Изучение содержания простагландина Е2 в сыворотке крови и влаге передней камеры глаза при экспериментальном иммуногенном увейте кроликов // Медицинский вестник- Башкортостана.-20II,-№6.-С. 96-99.

14. Абсалнкова Д.К., Мальханов В.Б. Клинико-экспериментальное обоснование комбинированной терапии эндогенных увеитов нестероидными противовоспалительными средствами и антиоксидантами // Вестник Оренбургского медицинского университета. - 2011. -Т. 14.-С. 12-15.

15. Абсаликова Д.К., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Исследование РОЕ2 при экспериментальном иммуногенном увейте // Вестник Новосибирского Государственного университета. — 2012. —№ 1. -С. 98—102.

16. Абсаликова Д.К., В.Б. Мальханов. Гистологическая характеристика экспериментального иммуногенного увеита кроликов» // Материалы международной научно-практической конференции «Восток-Запад». - Уфа, 2012. - С. 312-315.

17. Абсаликова Д.К., В.Б. Мальханов. Гистологическая характеристика экспериментального иммунного увеита кроликов при моно- и комбинированной противовоспалительной терапии» // Материалы международной научно-практической конференции «Восток-Запад». - Уфа, 2012. - С. 315-318.

ПАТЕНТЫ

1. Патент РФ «Способ диагностики увеита при ревматоидном артрите и болезни Бехтерева» № 2413467 от 10.03.2011 г. (соавт. Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е.). Бюллетень изобретений. - 2011. -№ 7.

2. Патент РФ «Способ дифференциальной диагностики увеита при ревматоидном артрите и болезни Бехтерева» № 2415439 от 27.03.2011 г. (соавт. Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е.). Бюллетень изобретений. - 2011. -№ 9.

Список сокращений

ВПА- внеклеточная пероксидазная активность ВПК - влага передней камеры

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства ПГЕ2 — простагландин Е2 СК — сыворотка крови СЖ - слезная жидкость

ЭИУ - экспериментальный иммуногенный увеит

ЭМГПС - этилметилгидроксипиридина сукцинат

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

1Ь-1р - интерлейкин-1-бета человека

1Ь-1ЯА — рецепторный антагонист ИЛ-1

1Ь-6 - интерлейкин-6 человека

Т№-а - фактор некроза опухоли альфа человека

АБСАЛИКОВА Диля Камилевна

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293; тел.: (347) 250-81-20; тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 07.09.2012 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 725.

Оглавление диссертации Абсаликова, Диля Камилевна :: 2012 :: Москва

Введение.

Глава I. Клинико-нммунологические аспекты патогенеза и лечение эндогенных увеитов (Обзор литературы).

1.1. Распространенность, этиология и общие принципы диагностики эндогенных увеитов.

1.2. Значение ПГЕ2, цитокинов и ВПА в иммунопатогенезе увеитов

1.3. Общие представления о методах лечения увеитов.

Глава П. Материал и методы исследования.

2.1. Воспроизведение, методы изучения и лечения экспериментального иммуногенного увеита кроликов.

2.2. Общая характеристика клинического материала.

2.3. Методы исследования и лечения эндогенного увеита в клинике

Глава Ш. Характеристика модели экспериментального иммуногенного увеита кроликов: уровень ПГЕ2, ВПА сыворотки крови и слезной жидкости, гистологические изменения оболочек глазного яблока

3.1. Клинико-биомикроскопическое и гистологическое изучение экспериментального увеита.

3.2. Результаты накопления простагландина Е2 и внеклеточной перокси-дазной активности в сыворотке крови и слезной жидкости в динамике развития экспериментального иммуногенного увеита.

Глава IV. Сравнительное исследование терапевтической эффективности мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцината при моно- и комбинированной терапии экспериментального иммуногенного увеита .64 4.1. Клинико-биомикроскопическое и гистологическое обоснование терапевтической эффективности сочетанного применения мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцината при экспериментальном им-муногеном увейте.

4.2. Системное и местное накопление ПГЕ2 и ВПА при экспериментальном иммуногенном увейте кроликов в зависимости от применяемых лекарственных средств.

Глава V. Изучение терапевтической эффективности комбинированного применения мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцина-та у больных эндогенным увеитом.

5.1. Исследование ПГЕ2 при эндогенных увеитах в динамике противовоспалительной терапии.

5.2. Внеклеточная пероксидазная активность и концентрация цитокинов IL-ip, IL-IRA, IL-6, TNF-a на системном и местном уровнях у больных эндогенными увеитами в динамике противовоспалительной терапии

5.3. Результаты изучения клинической эффективности комбинированного применения мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексном лечении эндогенных увеитов.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Абсаликова, Диля Камилевна, автореферат

Актуальность проблемы. В последние годы проблема диагностики и лечения эндогенных увеитов приобретает все большую актуальность. Это связано с разнообразием этиологических факторов, клинических проявлений, недостаточной изученностью и сложностью патогенеза заболевания, распространенностью и высокой частотой развития осложнений и рецидивов. Большинство больных увеитами находится в молодом трудоспособном возрасте 25-44 лет. Ежегодно заболеваемость данной патологией в развитых странах составляет 15-38 человек на 100 ООО населения, при этом слабовидение выявляется в 10-35%, а инвалидизация - до 35% случаев (Кацнельсон JI.A. с соавт., 2003; Гусева М.Р., 2004; Дроздова Е.А., 2006; Катаргина JI.A. с соавт., 2004; Сенченко Н.Я. с соавт., 2010, Grunwald L. et al., 2011).

При комплексном лечении увеитов используются глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), иммунодепрессанты (Дроздова Е.А., Тарасова Л.Н., 2011; 2012). Несмотря на сильное противовоспалительное действие, глюкокортикостероиды обладают рядом побочных эффектов, а также возможно развитие устойчивости к данному виду терапии в процессе продолжительного лечения (Логай И.М., Леус Н.Ф., 1999; Кацнельсон Л.А., Тан-ковский В.Э., 2003; Дроздова Е.А., 2006; Мальханов В.Б. с соавт., 2012; Fiorel-li V.M. et al., 2010). В этой связи препаратами первого ряда в лечении данной патологии являются НПВС (Вышковский Г.Л., 2004; Цветкова Е.С., 2005). Одним из наиболее часто используемых при лечении увеитов среди НПВС является диклофенак. Однако, несмотря на кратковременное его применение в небольших дозах, развиваются побочные действия, такие, например, как поражение желудочно-кишечного тракта. Кроме того, применяемый в больших дозировках, препарат обладает меньшей терапевтической эффективностью по сравнению с мело-ксикамом, являющимся селективным ингибитором ЦОГ-2 (Combe В. et al., 2001; Gagnier P. et al., 2001). Лишь в единичных работах исследовано применение ме-локсикама при хронических увеитах (Савко В.В., с соавт., 2007).

В последнее время антиоксидантная терапия получила широкое распространение в офтальмологии, в т.ч. после оперативных вмешательств и увеитах (Одабашьян С.А., 2000; Архипова JI.T., 2001; Логай И.М. с соавт., 2003; Гусева М.Р. с соавт., 2009; Мрачева Н.М. с соавт., 2012). Среди антиоксидантных препаратов противовоспалительная активность доказана у этилметилгидрок-сипиридина сукцината (ЭМГПС) (Васильев И.Т., 2003; Мосесова Н.С., 2006), ингибирующего свободно-радикальные стадии синтеза простагландинов, а также способного восстанавливать микроциркуляцию, воздействуя на реологические свойства крови. Комбинированное применение мелоксикама и ЭМГПС при эндогенных увеитах может привести к синергидному терапевтическому эффекту и позволить снизить дозы используемых глюкокортико-стероидов.

Отражением динамики воспалительного процесса являются простагланди-ны, медиаторы иммунного ответа - цитокины, внеклеточная пероксидазная активность (ВПА), определение которых может быть использовано для мониторинга эффективности проводимого лечения (Слепова О.С., 2002; Шевчук Н.Е., 2009).

Цель работы. Повышение эффективности комплексной терапии эндогенных увеитов путем комбинированного системного применения нестероидного противовоспалительного средства селективного действия мелоксикама и антиоксиданта этилметилгидроксипиридина сукцината.

Основные задачи работы:

2. Провести сравнительную оценку эффективности нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, мелоксикам) и антиоксиданта (этил-метилгиддоксиииридина сукцинат) при системной моно- и комбинированной терапии экспериментального иммуногенного увеита.

3. Исследовать взаимосвязь этиологии и клинического течения эндогенных увеитов с уровнями простагландина Е2, цитокинов IL-10, IL-IRA, IL-6,

TNF-a, внеклеточной пероксидазной активности в слезной жидкости и сыворотке крови больных. Разработать способы дифференциальной диагностики увеита при ревматоидном артрите от воспаления увеального тракта при болезни Бехтерева.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Клиническое течение и вид ревматического заболевания при эндогенном увейте сопряжены с уровнями простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности и цитокинов IL-ip, IL-IRA, IL-6, TNF-a в слезной жидкости и сыворотке периферической крови. Определение концентрации простагландина Е2 позволяет дифференцировать эндогенный увеит при ревматоидном артрите от воспаления увеального тракта при болезни Бехтерева.

Научная новизна работы. Установлена взаимосвязь клинико-морфологических особенностей течения экспериментального иммуногенного увеита кроликов с повышением местного и системного уровней простагланди-наЕ2и внеклеточной пероксидазной активности.

Впервые на модели экспериментального иммуногенного увеита при сравнительной оценке системной противовоспалительной терапии нестероидными противовоспалительными средствами (диклофенак, мелоксикам) и анти-оксидантом (этилметилгидроксипиридина сукцинат) на основе клинико-гистологи-ческих исследований, а также определения показателей простаглан-дина Е2 и внеклеточной пероксидазной активности установлен синергидный терапевтической эффект их комбинированного применения.

Практическая значимость работы. Определение уровней простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности, 1Ь-6 и Т№-а у пациентов с эндогенными увеитами позволяет проводить мониторинг эффективности проводимой терапии.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» (Уфа, 2008); общероссийской научно-практической конференции молодых ученых: «Актуальные проблемы офтальмологии» «Advances in ophthalmology» (Москва, 2008); конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009); международных научно-практических конференциях по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2009; 2010; 2011; 2012); научно-практической конференции офтальмологов Южного Федерального округа «Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов (Астрахань, 2011); IV Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2011); научно-практической конференции «Сибирь офтальмологическая» (Тюмень, 2011).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 22 рисунками. Библиографический указатель включает 200 источников (106 -отечественных и 94 - зарубежных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование комбинированной системной нестероидной противовоспалительной и антиоксидантной терапии эндогенных увеитов"

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальный иммуногенный увеит протекает как острое экссу-дативное воспаление всех отделов сосудистой оболочки глаза со значительными изменениями в микроциркуляторном русле, достигает пика своего развития в период с 3-х по 14-ё сутки, сопровождаясь повышением локальных и системных концентраций простагландина Е2 (в 3,8-4,4 и 5,0 раз соответственно, р<0,001) и внеклеточной пероксидазной активности (в 4,7 и 5,5 раза соответственно р<0,001). Сохраняющиеся морфологические изменения увеаль-ного тракта, повышенные показатели внеклеточной пероксидазной активности и простагландина Е2 с 21- по 30-е сутки увеита свидетельствуют о формировании хронического течения увеита.

2. Комбинированное системное применение при экспериментальном им-муногенном увейте мелоксикама и этилметилгидроксипиридина сукцината по сравнению с изолированным применением препаратов уменьшает тяжесть и сокращает сроки клинического течения, одновременно нормализуя локальный и системный уровни простагландина Е2 (с 3-х суток), а также внеклеточной пероксидазной активности (с 7- и 21-х суток соответственно).

3. Установлена взаимосвязь изменений концентрации простагландина Е2, внеклеточной пероксидазной активности и цитокинов IL-1(3, IL-IRA, IL-6, TNF-a в слезной жидкости и сыворотке крови с клиническим течением эндогенного увеита, выявлена положительная функциональная связь системных уровней простагландина Е2 и TNF-a (г=0,7889, р<0,05). При этом дифференциальная диагностика ревматических увеитов с точностью 87,5% основывается на следующих показателях - при концентрации простагландина Е2 в слезной жидкости в интервале 40-250 пг/мл и соотношении уровней простагландина Е? слезной жидкости и сыворотки крови в диапазоне 8,3-26,0 диагностируется увеит при болезни Бехтерева, при величинах 650-1100 пг/мл и 0,54-2,95 - ревматоидном артрите.

4. Включение в комплексную терапию больных эндогенным увеитом ме-локсикама и этилметилгидроксипиридина сукцината сокращает сроки лечения по сравнению с использованием диклофенака (на 2,9 дня, р<0,01) или мело-ксикама (на 1,31 дня, р<0,05), повышает остроту зрения в среднем на 0,39±0,04 (против 0,25±0,03 и 0,17±0,02 соответственно) и терапевтическую эффективность - до 96% (против 75,0 и 70,3% соответственно) с одновременной нормализацией уровней простагландина Е2 и внеклеточной пероксидазной активности в сыворотке крови и слезной жидкости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для дифференциальной диагностики увеита при болезни Бехтерева от воспаления увеального тракта при ревматоидном артрите рекомендовано определять уровень простагландина Е2 в слезной жидкости или соотношения его концентрации в сыворотке крови и слезной жидкости. При уровне ПГЕ2 в СЖ в интервале 40-250 пг/мл диагностируется увеит при болезни Бехтерева, 6501100 пг/мл - при ревматоидном артрите. Соотношение уровней ПГЕ2 СЖ и CK в диапазоне 8,3-26,0 характеризует увеит на фоне болезни Бехтерева, 0,542,95 - на фоне ревматоидного артрита.

В качестве индикаторов эффективности противовоспалительной терапии следует использовать показатели внеклеточной пероксидазной активности, уровни простагландина E2j IL-6 и TNF-a в слезной жидкости и сыворотке крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Абсаликова, Диля Камилевна

1. Аветисов, С.Э. Офтальмология. Национальное руководство / С.Э. Аветисов. М., 2008. - 1017 с.

2. Азнабаев, P.A. Иммунопатогенетические аспекты и терапия се-нильной макулярной дегенерации / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова // Цитокины и воспаление. 2008. - № 3. -С. 19-23.

3. Атлас по офтальмологии / Т. Шлотте, Й. Рорбах, М. Грюб, Й. Мильке; пер. с англ.; под общ. ред. А.Н. Амирова. М.: МЕДи-пресс-информ, 2010. -264 с.

4. Бейлин, B.C. Применение мексидола при эндоскопических операциях в гинекологии: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 19 с.

5. Бикбов, М.М. Цитокины в клинической офтальмологии / М.М. Бикбов, Н.Е. Шевчук, В.Б. Мальханов. Уфа, 2008. - 152 с.

6. Боситханова, Э.И. Эффективность применения гирудотерапии в комплексном лечении увеитов / Э.И. Боситханова, З.Р. Максудова, Н.Р. Абдурасулова // IX съезд офтальмологов России: тез. докл. М., 2010.-С. 347.

7. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Медиа-Сфера, 2001. 392 с.

8. Влияние антиоксидантного препарата Тримексидин на течение ранней стадии экспериментального увеита / Е.А. Кравчук, Т.Н. Киселева, М.А.Островский и др. // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2008. - Т. 8, № 1. - С. 36-41.

9. Влияние экстракорпоральной гемокоррекции на иммунологические показатели крови у пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами / A.A. Соколов, В.Ф. Даниличев, М.Н. Пасхина и др. // Эфферентная терапия. 2011. - Т. 17, № 2. - С. 47-53.

10. Воронина, Т.А. Антиоксидант Мексидол. Основные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - № 1. - С. 2-12.

11. Воронина, Т.А. Отечественный препарат нового поколения Мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение / Т.А. Воронина. М., 2003. - 20 с.

12. Гагарина, Т.А. Хирургические методы лечения периферических увеитов: автореф. дис. . канд. мед наук. Красноярск, 2002. - 23 с.

13. Гареев, Е.М. Основы математико-статистической обработки медико-биологической информации / Е.М. Гареев. Уфа, 2009. - 346 с.

14. Годзенко, A.A. Перспективы лечения увеита при ревматических заболеваниях / A.A. Годзенко // Современная ревматология. 2011. -№ 2. - С. 37-42.

15. Гречаный, М.П. Экстракорпоральная гемокоррекция в лечении аутоиммунных заболеваний глаз: пособие для врачей / М.П. Гречаный, О.Б. Ченцова, A.B. Кильдюшевский. М.: МОНИКИ, 2006. - 8 с.

16. Гусева, М.Р. Клинико-эпидемиологические особенности увеитов у детей / М.Р. Гусева // Вестник офтальмологии. 2004. - № 1. -С. 15-19.

17. Дроздова, Е.А. Взаимоотношение содержания цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости у больных увеитом при ревматических заболеваниях / Е.А. Дроздова // Проблемы современной офтальмологии: сб. науч. трудов. Уфа: Гилем, 2006. - С. 101-102.

18. Дроздова, Е.А. Диагностика и лечение увеита при ревматических заболеваниях / Е.А. Дроздова, Л.Н. Тарасова. М., 2012. - 96 с.

19. Дроздова, Е.А. К вопросу о показаниях к применению ферменто-терапии при увеитах / Е.А. Дроздова, Л.Н. Тарасова // Инновационные технологии в офтальмологами: сб. науч. трудов. Уфа: Гилем, 2007. -С. 117-118.

20. Дроздова, Е.А. Увеит при ревматических заболеваниях / Е.А. Дроздова, Л.Н. Тарасова, С.Н. Теплова. М., 2010.- 160 с.

21. Дроздова, Е.А. Увеит при ревматических заболеваниях / Е.А. Дроздова, JI.H. Тарасова. Челябинск, 2011. - 156 с.

22. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / K.M. Дюмаев, Т.А. Воротнина, Л.Д. Смирнов. М., 1995.-272 с.

23. Егоров, А.Е. Применение Мексидола у больных с оптическими нейропатиями / А.Е. Егоров, Э.М. Касимов, Б.В. Обруч // Клиническая офтальмология. 2002. - № 2. - С. 81-83.

24. Егоров, Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: рук-во для практикующих врачей / Е.А. Егоров. М.: Литерра, 2006. -954 с.

25. Ермакова, H.A. Классификация и клиническая оценка увеитов / H.A. Ермакова // Клиническая офтальмология. 2003. - № 4. -С. 146-149.

26. Ермакова, H.A. Общие представления о патогенезе увеитов / H.A. Ермакова // Клиническая офтальмология. 2003. - № 4. -С. 141-144.

27. Ермакова, H.A. Этиопатогенез увеитов / H.A. Ермакова // VIII съезд офтальмологов России: тез. докл. М., 2005. - С. 104-105.

28. Журавок, Ю.А. Эффективность водорастворимых антиоксидантов в комплексном лечении воспалительной реакции после экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ: автореф. дис. . канд. мед. наук. Одесса, 2004.-17 с.

29. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: Фолиант, 2006. - 432 с.

30. Закономерности изменений показателей гуморального иммунитета у больных с заболеваниями органа зрения / М.В. Черешнева, Л.А. Платонова, Ю.И. Шилов и др. // Вестник офтальмологии. 2000. - Т. 116, № 4. -С. 22-25.

31. Иммунокоррегиругащее действие пиридоксофота при увеитах / В.В. Савко, Т.В. Дегтяренко, Н.И. Нарицына и др. // Офтальмологический журнал. 2002. - № 2. - С. 4-6.

32. Иммунология глазной патологии / H.A. Пучковская, Н.С. Шульгина, М.Г. Минеев и др.. -М.: Медицина, 1989.-208 с.

33. Исследование роли цитокинов в течение туберкулезных увеитов /В.М. Хокканен, М.В. Соловьева, В.М. Батаев, О.Г. Ионова //Материалы научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием. -'Уфа, 2011. С. 350-352.

34. Калюжин, О.В. Модели интраокулярного воспаления / О.В. Ка-люжин, З.Х. Дикинов, И.В. Евсегнеева // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2011. - № 2. - С. 14-19.

35. Катаргина, Л.А. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия / Л.А. Катаргина, Л.Т. Архипова. Тверь: Триада, 2004. - 100 с.

36. Кацнельсон, Л.А. Увеиты (Клиника, лечение) / Л.А. Кацнельсон, В.Э. Танковский. М., 2003. - 286 с.

37. Клиническая эффективность Мексидола при лечении острых хирургических заболеваний / И.Т. Васильев, Р.Б. Мумладзе, O.E. Колесова, В.И. Якушин. М., 2003. - 16 с.

38. Кравчук, Е.А. Экспериментальное обоснование использования ан-тиоксидантного препарата тримексидин в офтальмологии: дис. . канд. мед. наук. М., 2006. - 172 с.

39. Крылова, В.Ю. Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования неспецифического болевого синдрома в нижней части спины / В.Ю. Крылова // Международный неврологический журнал. 2006. - № 5. - С. 241-242.

40. Либман, Е.С. Современные позиции клинико-социальной офтальмологии / Е.С. Либман // Вестник офтальмологии. — 2004. — № 1. — С. 10-12.

41. Логай, И.М. Простагландины и родственные им соединения в офтальмологии / И.М. Логай, Н.Ф. Леус // Офтальмологический журнал. -1999.-№4.-С. 286-293.

42. Логай, И.М. Снижение интенсивности послеоперационной воспалительной реакции на глазах кроликов с помощью водорастворимых антиоксидантов / И.М. Логай, Н.Ф. Леус, Ю.А. Журавок // Офтальмологический журнал. 2003. - № 4. - С. 82-87.

43. Лютеин-комплекс детский при заболеваниях глаз у детей: методические рекомендации / М.Р. Гусева, Е.И.Сидоренко, Е.Ю. Маркова и др.. -М., 2009.-20 с.

44. Майчук, Ю.Ф. Успехи и проблемы эпидемиологии и фармакотерапии воспалительных заболеваний глаз / Ю.Ф. Майчук // 7-й съезд офтальмологов России: тез. докл. М., 2000. - С. 153-154.

45. Мальханов, В.Б. Роль реактивации герпетических инфекций при передних эндогенных увеитах и оптимизация диагностики / В.Б. Мальханов, Г.Х. Зайнутдинова, Н.Е. Шевчук // Российский офтальмологический журнал.-2012.-Т. 5, № 1,-С. 46-50.

46. Моисеев, C.B. Увеит в практике ревматолога: роль ингибиторов фактора некроза опухоли а / C.B. Моисеев // Современная ревматология. 2009. - № 4. - С. 76-81.

47. Морозов, В.И. Фармакотерапия глазных болезней / В.И. Морозов, A.A. Яковлев. М.: Медицина, 2001. - 472 с.

48. Мосесова, Н.С. Исследование противовоспалительных свойств Мексидола при экспериментальном остром и хроническом воспалении: дис. . канд. мед. наук. Купавна, 2006. - 144 с.

49. Нарушение продукции и баланса цитокинов при воспалительных заболеваниях глаз / О.С. Слепова, Г.Н. Быковская, JI.A. Катаргина и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - № 2. - С. 50-51.

50. Насонов, E.Jl. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине) / Е.Л. Насонов. М., 2000. -143 с.

51. Неверова, Е.А. Патогенетическое обоснование применения озона при эндогенных увеитах: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2007.- 17 с.

52. Новиков, В.Е. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии / В.Е. Новиков, H.H. Маслова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 4. - С. 9-11.

53. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Катунина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2002. - Т. 1. - С. 73-87.

54. О перспективах иммунотропного лечения травматических увеитов /Р.Г. Валеева, B.C. Гришина, С.Л. Илуридзе, Р.Т. Исаева // Вестник офтальмологии. 1999. - Т. 114, № 4. - С. 26-38.

55. Обменный плазмаферез с озонированием клеточной массы при лечении эндогенных увеитов / А. Л. Онищенко, A.B. Колбаско, А.Д. Чернышева и др. // Вестник офтальмологии. 2011. - Т. 127, №6.-С. 33-35.

56. Одабашьян, С.А. Антиоксиданты в профилактике и лечении воспалительной реакции после эксиракции катаракты с имплантацией ИОЛ / С.А. Одабашьян // Офтальмологический журнал. 2000. - № 6. -С. 83-86.

57. Озонотерапия в комплексном лечении увеитов / Л.Г. Сеннова, О.В. Рыжаева, Т.И. Крикун и др. // Международная научно-практическая конференция по офтальмохирургии «Восток-Запад»: матер. конф. Уфа, 2010. - С. 334-335.

58. Перова, Т.С. Применение соединений, влияющих на уровень оксида азота в тканях глаза, в комплексной терапии увеита в эксперименте: дис. . канд. мед. наук. М., 2007. - 201 с.

59. Поромова, И.Ю. Комплексный подход к лечению тяжелых язвенных кератоувеитов: дис. . канд. мед. наук. Петрозаводск, 2000. - 171 с.

60. Применение препарата Мексидол у больных дистрофическими заболеваниями заднего отрезка глаза / Е.А. Егоров, Б.В. Обруч,

61. A.И. Олейник и др. // Клиническая офтальмология. 2009. - № 4. -С. 145-148.

62. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Compendium / под. ред. В.А. Насоновой, E.JI. Насонова. М.: Литтера, 2007. - 448 с.

63. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: Медиа-Сфера, 2002. - 312 с.

64. Регистр лекарственных средств России. РЛС энциклопедия лекарств. Вып. 11-й / ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС, 2004. - 1504 с.

65. Рябцева, А.А. Применение плазмафереза при лечении эндогенных увеитов / А.А. Рябцева, А.Б. Фролов, О.Б. Ченцова // Сборник тезисов IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения 2011». - М., 2011. - С. 384.

66. Сенченко, Н.Я. Увеиты: руководство / Н.Я. Сенченко, А.Г. Щуко,

67. B.В. Малышев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

68. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1.-С. 9-16.

69. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа / JLB.Ковальчук, JI.B. Ганковская, М.В. Хорева и др.. -М., 2001.-158 с.

70. Слепова, О.С. Иммунодиагностика и обоснование иммунокорреги-рующей терапии при воспалительных заболеваниях глаз / О.С. Слепова // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз: сб. науч. трудов. -М., 2001. С. 242-243.

71. Сравнительная характеристика этиологической структуры передних эндогенных увеитов за 1973-1997 и 2003-2004 годы / А.Э. Бабушкин, И.М. Кагиров, Г.Х. Зайнутдинова, Н.Е. Шевчук // Проблемы офтальмологии. 2005. - № 2. - С. 37-41.

72. Ставицкая, Т.В. Простагландины в офтальмологии / Т.В. Ста-вицкая, Е.А. Егоров. // Клиническая офтальмология. 2001. - № 2. -С. 63-66.

73. Стукалов, С.Е. Иммунологические исследования увеитов неясной этиологии и эффективность неспецифической иммунокорекции / С.Е. Стукалов, М.А. Шепетнев, H.A. Ефимова // VIII съезд офтальмологов России: тез. докл. -М., 2005. С. 131.

74. Суров, A.B. Новые иммуномодуляторы в терапии увеитов, ассоциированных с герпес-вирусами / A.B. Суров, О.И. Лебедев, Е.В. Молчанова // РМЖ. 2009. - № 1. - Режим доступа: http://www.rmj .ru/articles6473 .htm.

75. Третьяк, Е.Б. Аутоантитела различных уровней специфичности и функциональности при аутоиммунных увеитах: патогенетические и клинические аспекты: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. -24 с.

76. Тургенева, Л.Б. Мексидол в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита / Л.Б. Тургенева, В.Е. Новиков // Психофармакология и биологическая наркология. 2002. - № 3-4. -С. 459^60.

77. Фархутдинов, P.P. Хемшпоминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1995. - 87 с.

78. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система): Вып. 4 / под ред. А.Г. Чучалина и др.. -М.: Эхо, 2003.-928 с.

79. Фролов, А.Б. Эффективность применения различных методов экстракорпоральной гемокоррекции при рецидивах увеитов / А.Б. Фролов, О.Б. Ченцова // Клиническая офтальмология. 2010. - № 2. - С. 58-60.

80. Цветкова, Е.С. Оценка эффективности новой схемы применения мовалиса при остеоартрозе и ревматоидном артрите (данные многоцентрового российского исследования) / Е.С., Цветкова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 2. - С. 29-32.l> '"if

81. Ченцова, О.Б. Применение экстракорпоральной гемокоррекции на основе плазмафереза при лечении эндогенных увеитов и аутоиммунных заболеваний глаз / О.Б. Ченцова, М.П. Гречаный, А.Б. Фролов // Вестник офтальмологии. 2009. - № 5. - С. 57-60.

82. Чернышева, А.Д. Применение озона и плазмафереза в комплексном лечении увеитов / А.Д. Чернышева // Бюллетень Сибирской медицины.-2009. Т., № 3. - С. 117-120.

83. Четина, Е.В. Роль простагландина Е2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом / Е.В. Четина, Д. ДиБатиста, А.Р. Пул // Научно-практическая ревматология. 2009. -№ 3. - С. 18-24.

84. Чудинова, О.В. Пептидные биорегуляторы в коррекции гемодина-мических нарушений у больных с увеитами / О.В. Чудинова, В.М. Хок-канен // Материалы 37 научно-практической конференции врачей Курганской области. Курган, 2005. - С. 99-100.

85. Чудинова, О.В. Пептидный регулятор ретиналамин в лечении хронических увеитов / О.В. Чудинова, В.М. Хокканен // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2009. - № 4. - С. 45-48.

86. Чудинова, О.В. Эффективность использования пептидных биорегуляторов в лечении пациентов с хроническим типом течения увеита / О.В. Чудинова, В.М. Хокканен, C.B. Трофимова // Вестник Оренбургского гос. университета. 2006. - № 11. - С. 292-294.

87. Чшиева, М.Р. Комплексная диагностика и комбинированное лечение больных хроническим рецидивирующим увеитом с применениемэкстракорпоральной гемокоррекции: автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб., 2012. 20 с.

88. Шамсутдинова, С.Э. Антиоксиданты в лечении миопии у детей / С.Э. Шамсутдинова // Материалы научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием. Уфа, 2011. -С. 557-559.

89. Шевчук, Н.Е. Роль цитокинов и иммуно-эндокринные взаимодействия при воспалительных и дистрофических процессах в оболочках глаза: автореф. дис. . д-ра биол. наук. Уфа, 2009. - 48 с.

90. Шумская, Ю.А. Лечение центральной хориоретинальной дистрофии методом трофической склерэктомии в сочетании с мексидолом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Благовещенск, 2003. - 24 с.

91. Экстракорпоральная гемокоррекция в комплексном лечении пациентов с хроническими рецидивирующими увеитами / М.Р. Чшиева,

92. A.А. Соколов, В.Ф. Даниличев, Г.Ю. Кнорринг // Военно-медицинский журнал. 2011. - Т. 332, № 4. - С. 67-70.

93. Эффективность Мовалиса в лечении хронических увеитов /

94. B.В. Савко, Н.И. Нарицына, Н.В. Коновалова, А.Я. Новик // Здоровье Украины. 2007. - № 17. - С. 34.

95. Grimble, R. Использование жировых эмульсий омега-3 жирных кислот в интенсивной терапии: взгляд ученого / R. Grimble // Вестник службы крови России. 2008. - № 2. - С. 37-43.

96. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-labelstudy / M. Rudwaleit, E. Rodevand, P. Hoick et al. // Ann. Rheum. Dis. -2009.-Vol. 68.-P. 696-701.

97. Additive effect of nitric oxide and prostaglandin-E2 synthesis inhibitors in endotoxin-induced uveitis in the rabbit / J.L. Bellot, M. Palmero, C. Garcia Cabanes et al. // Inflamm. Res. 1996. - Vol. 45, № 4. - P. 203-208.

98. Anti-inflammation therapy by activation of prostaglandin EP4 receptor in cardiovascular and other inflammatory diseases / E.H. Tang, P. Libby, P.M. Vanhoutte, A. Xu // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012. - Vol. 59. -P. 116-123.

99. Aqueous and serum interferon gamma, interleukin (IL) 2, IL-4, and IL-10 in patients with uveitis / M.S. Lacomba, C.M. Martin, R.R. Chamond et al. // Arch. Ophthalmol. 2000. - Vol. 118. - P. 768-772.

100. Aqueous cytokine and chemokine analysis in uveitis associated with tuberculosis / M. Ang, G. Cheung, M. Vania et al. // Mol. Vis. 2012. -Vol. 18. -P. 565-573.

101. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-alpha in clinical uveitis / M. Santos Lacomba, C. Marcos Martin, J.M. Gallardo Galera et al. // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2001. - Vol. 76. - P. 345-350.

102. Carding, S.R. T cells: functional plasticity and heterogenity / S.R. Carding, P.J. Egan //Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2, № 5. - P. 336-345.

103. Caspi, R.R. A look at autoimmunity and inflammation in the eye / R.R. Caspi // J. Clin. Invest. 2010. - Vol. 120. - P. 3073-3083.

104. Comparison of infliximab versus cyclosporine eduring the initial 6-month treatment period in Behcet's disease / Y. Yamada, S. Sugita, H. Tana-ka et al. // Br. J. Ophthalmol. 2010. - Vol. 94. - P. 284-88.

105. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients / B. Combe, P. Velicitat, N. Garson et al. // Inflamm. Res. -2001.-Vol. 50.-P. 10-16.

106. Current approach in diagnosis and management of anterior uveitis / R.V. Agrawal, S. Murthy, V. Sangwan, J. Biswas // Ind. J. Ophthalmol. -2010. -Vol. 58.-P. 11-19.

107. Cytokine profile in aqueous humor and sera of patients with infectious or noninfectious uveitis / H. Takase, Yu. Futagami, T. Yoshida et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - Vol. 47. - P. 1557-1561.

108. Cytokine profiles in toxoplasmic and viral uveitis /1. Lahmar, A. Abou-Bacar, T. Abdelrahman et al. // J. Infect. Dis. 2009. - Vol. 199. -P. 1239-1249.

109. Dorigo, M.T. Aqueous prostaglandin E2 and intraocular pressure after argon laser trabeculoplasty in glaucoma patients pretreated with topical piroxicam /M.T. Dorigo, D. Doro, A. Cecchinato // Int. J. Tissue React. -1987.-Vol. 9.-P. 73-75.

110. Efficacy and pharmacokinetics of intravitreal non-steroidal antiinflammatory drugs for intraocular inflammation / D.E. Barañano, S.J. Kim, H.F. Edelhauser et al. // Br. J. Ophthalmol. 2009. -Vol. 93. - P. 13871390.

111. Endotoxin-induced uveitis in cyclooxygenase-2-deficient mice / J. Tuo, N. Tuaillon, S. DeFen, C.-C. Chan // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. -Vol. 45.-P. 2306-2313.

112. Endotoxins in ophthalmic viscosurgical devices / H.B. Dick, A.J. Augustin, T. Pakula, N. Pfeiffer // Eur. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 13, № 2. -P. 176-184.

113. Fiorelli, V.M. Nonsteroidal anti-inflammatory therapy and recurrent acute anterior uveitis / V.M. Fiorelli, P. Bhat, C.S. Foster // Ocul. Immunol. Inflamm.-2010.- Vol.-18.-P. 116-120.

114. Foss, B. Experimental anaphylactic iridocyclitis / B. Foss // Acta Patol. Microbiol. Scand. 1949. - Suppl. 81.-P. 65.

115. Frucht-Pery, J. The effect of indomethacin on prostaglandin E2 in human cornea and conjunctiva / J. Frucht-Pery, H. Zauberman // Arch. Ophthalmol. 1992. - Vol. 110. - P. 343-345.

116. Gluud, B.S. Prostagladin E2 in tears / B.S. Gluud, O.L. Jensen, E. Krogh//Acta Ophthalmol. Suppl. 1985.-Vol. 173.-P. 28-29.

117. Haghjou, N. Sustained release intraocular drug delivery devices for treatment ofuveitis / N. Haghjou, M. Soheilian, M.J. Abdekhodaie // J. Ophthalmic. Vis. Res. 2011. - Vol. 4. - P. 317-329.

118. Human recombinant interferon alfa-2a for the treatment of Beliefs disease with sight threatening posterior or panuveitis / I. Kotter, M. Zierhut, A.K. Eckstein et al. // Br. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 423-431.

119. Huntjens, D.R. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlations and biomarkers in the development of COX-2 inhibitors / D.R. Huntjens, M. Danhof, O.E. Delia Pasqua // Rheumatology. 2005. - Vol. 44. -P. 846-859.

120. Identification and characterization of a novel progesterone receptor-binding element in the mouse prostaglandin E receptor subtype EP2 gene / S. Tsuchiya, S. Tanaka, Y. Sugimoto et al. // Genes Cells. 2003. - Vol. 8. -P. 747-758.

121. Imbalance of Thl7 to Thl cells in Behcet's disease / J. Kim, J.A. Park, E.Y. Lee et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2010. -Vol. 28. -P. 16-19.

122. Inhibition of Thl7 differentiation by anti-TNF-alpha therapy in uveitispatients with Behcet's disease / S. Sugita, Y. Kawazoe, A. Imai et al. // Arthritis Res. Ther. 2012. - Vol. 14. - P. R99.

123. Intraocular and serum cytokine profiles in patients with intermedia-teuveitis / N.V. Valentincic, J.D. de Groot-Mijnes, A. Kraut et al. // Mol. Vis. 2011. -Vol. 17. -P. 2003-2010.

124. Kiernan, D.F. The use of intraocular corticosteroids / D.F. Kiernan, W.F. Mieler // Expert. Opin. Pharmacother. 2009. - Vol. 10. -P. 2511 2525.

125. Larson, T. Emerging drugs for uveitis / T. Larson, R.B. Nussenblatt, H.N. Sen // Expert. Opin. Emerg. Drugs. 2011. - Vol. 16. - P. 309-322.

126. Masli, S. Ocular immune privilege sites / S. Masli, J.L. Vega // Suppression and Regulation of immune responses: methods and protocols / ed. by M.C. Cuturi, I. Anegon. S.I., 2011. - P. 449-458.

127. Mathews, D. Low-dose cyclosporine treatment for sight-threatening uveitis: efficacy, toxicity, and tolerance / D. Mathews, J. Mathews, N.P. Jones // Ind. J. Ophthalmol. 2010. - Vol. 58. - P. 55-58.

128. Matsuo, T. The EP2 receptor is the predominant prostanoid receptor in the human ciliary muscle / T. Matsuo, M.S. Cynader // Br. J. Ophthalmol. -1993.-Vol. 77.-P. 110-114.

129. McKenna, K.C. Influence of immune privilege on ocular tumor development / K.C. McKenna, P.W. Chen // Ocul. Immunol. Inflamm. 2010. -Vol. 18. -P. 80-90.

130. Melanoma-associated retinopathy: a paraneoplastic autoimmune complication / Y. Lu, L. Jia, S. He et al. // Arch. Ophthalmol. 2009. -Vol. 127.-P. 1572-1580.

131. Multiplex bead immunoassay analysis of aqueous humor reveals distinct cytokine profiles in uveitis / S.J. Curnow, F. Falciani, O.M. Durrani et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, № 11. - P. 42514259.

132. Narumiya, S. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions / S. Narumiya, Y. Sugimoto, F. Ushikubi // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79. -P. 1193-1226.

133. Naveh, N. Melanocortins are comparable to corticosterids as inhibitor of traumatic ocular inflammation in rabbits / N. Naveh, J. Marshall // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001. - Vol. 239, № 11. -P. 840-844.

134. Nepafenac ophthalmic suspension 0.1% for the prevention and treatment of ocular inflammation associated with cataract surgery / S.S. Lane, S.S. Modi,

135. R.P. Lehmann, E.J. Holland // J. Cataract. Refract. Surg. 2007. - Vol. 33. -P. 53-58.

136. Neuroprotective effects of cannabidiol in endotoxin-induced uveitis: critical role of p38 MAPK activation / A.B. El-Remessy, Y. Tang, G. Zhu et al. // Mol. Vis. 2008. - Vol. 14. - P. 2190-2203.

137. New treatment options for noninfectious uveitis / M. Gomes Bittencourt, Y.J. Sepah, D.V. Do et al. // Dev. ophthalmol. 2012. - Vol. 51. -P. 134-161.

138. Niederkorn, J.Y. History and physiology of immune privilege / J.Y. Niederkorn, J. Stein-Streilein // Ocul. Immunol. Inflamm. 2010. -Vol. 18.-P. 19-23.

139. Niederkorn, J.Y. Regulatory T cells and the eye / J.Y. Niederkorn // Chem. Immunol. Allergy. 2007. -Vol. 92. - P. 131-139.

140. NOD2 deficiency results in increased susceptibility to peptidoglycan induced uveitis in mice / H.L. Rosenzweig, K. Galster, E.E. Vance et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2011. - Vol. 52. - P. 4106-4112.

141. NOD2, the gene responsible for familial granulomatous uveitis, in a mouse model of uveitis / H.L. Rosenzweig, T.M. Martin, M.M. Jann et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2008. - Vol. 49. - P. 1518-1524.

142. Nucleotide oligomerization domainD2 (NOD2)Dinduced uveitis: dependence on IFNDr / H.L. Rosenzweig, T. Kawaguchi, T.M. Martin et al. //Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2009.-Vol. 50.-P. 1739-1745.

143. Nussenblatt, R.B. Uveitis: fundamentals and clinical practice / R.B. Nussenblatt, S.M.Whitcup. Mosbi, 2010. - 448 p.

144. Pars plana vitrectomy versus immunomodulatory therapy for intermediate uveitis: a prospective, randomized pilot study / K. Quinones, J.Y. Choi, T. Yilmaz et al. // Ocul. Immunol. Inflamm. 2010. - Vol. 18. -P. 411-417.

145. Pattern of uveitis in a referral centre in Tunisia / M. Khairallah, S.B. Yahia, A. Ladjimi et al. // North Africa Eye. 2007. - Vol. 21. -P. 33-39.

146. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meloxicam in piglets / T.K. Fosse, H.A. Haga, V. Hormazabal // J. Vet. Pharmacol. Ther. 2008. -Vol. 31.-P. 246-252.

147. Prostaglandin E2 level in tears during postoperative inflammation of the eye / B.S. Gluud, O.L. Jensen, E. Krogh, H.S. Birgens // Acta Ophthalmol. -1985.-Vol. 63.-P. 375-379.

148. Prostaglandin E2 suppresses chemokine production in human macrophages through the EP4 receptor / K. Takayama, G. Garcia-Cardena, G.K. Sukhova et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 4414744154.

149. Prostanoid receptors of murine NIH 3T3 and RAW 264.7 cells structure and expression of the murine prostaglandin ep4 receptor gene / T. Arakawa, O. Laneuville, C.A. Miller et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. -P.29569-29575.

150. Prostanoids in the vitreous of diabetic and nondiabetic human eyes with retinal detachment / N. Naveh, M. Belkin, O. Ben-Chaim et al. // Ophthalmic Res. 1990. - Vol. 22. - P. 3-11.

151. Rathinam, S.R. Global variation and pattern changes in epidemiology of uveitis / S.R. Rathinam, P. Namperumalsamy // Indian J. Ophthalmol. -2007.-Vol. 55.-P. 173-183.

152. Receptors for prostaglandin E(2) that Kegulate cellular immune responses in the mouse / C. Nataraj, D.W. Thomas, S.L. Tilley et al. // J. Clin. Invest.-2001.-Vol. 108.-P. 1229-1235.

153. Recurrent intraocular inflammation in endotoxin-induced uveitis / A.T. Kozhich, C.C. Chan, I. Gery, S.M. Whitcup // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. Vol. 41, № 7. - P. 1823-1826.

154. Risk of relapse in primary acute anterior uveitis / L. Grunwald, C.W. Newcomb, E. Daniel et al. // Ophthalmology. 2011. - Vol. 118, № 10.-P. 1911-1915.

155. Roles of prostaglandin E2 in cardiovascular diseases / J. Suzuki, M. Ogawa, R. Watanabe et al. // Int. Heart J. 2011. - Vol. 52. - P. 266-269.

156. Rosenbaum, J.T. Future for biological therapy for uveitis / J.T. Rosenbaum // Curr. Opin. Ophthalmol.-2010.-Vol. 21.-P. 473-487.

157. Rosenbaum, J.T. Paradoxal effects of IL-10 in endotoxin-induced uveitis / J.T. Rosenbaum, E. Angell // J. Immunol. -1995. Vol. 155. -P.4090-4094.

158. Saraswathy, S. Photoreceptor mitochondrial oxidative stress in experimental autoimmune uveitis / S. Saraswathy, N.A. Rao // Ophthalmic. Res. -2008.-Vol. 40.-P. 160-164.

159. Scharl, M. Microbial sensing by the intestinal epithelium in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / M. Scharl, G. Rogler // Int. J. In-flam. -2010. URL: http://www.hindawi.com/journals/iji/2010/671258/.

160. Selective expression of mitogen-inducible cyclooxygenase in macrophages stimulated with lipopolysaccharide / S.H. Lee, E. Soyoola, P. Chan-mugam et al. //J. BioL Chem. 1992.-Vol. 267.-P. 25934-25938.

161. Smith, J.R. Experimental melanin-induced uveitis: experimental model of human acute anterior uveitis / J.R. Smith, J.T. Rosenbaum, K.A. Williams // Ophthalmic Res. 2008. - Vol. 40. - P. 136-40.

162. Smith, W.L. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology / W.L. Smith, D.L. DeWitt, R.M. Garavito // Annu. Rev. Biochem. -2000. Vol. 69. - P. 145-182.

163. Smith, W.L. Prostaglandin endoperoxide H synthases-1 and -2 / W.L. Smith, D.L. DeWitt // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 62. - P. 167-215.

164. Srinivas, S.P. Cell signaling in regulation of the barrier integrity of the corneal endothelium / S.P. Srinivas // Exp. Eye Res. 2012. -Vol. 95. -P. 8-15.

165. Stein-Streilein, J. An eye's view of T regulatory cells / J. Stein-Streilein, A.W. Taylor // J. Leukoc. Biol. 2007. - Vol. 81. - P. 593-598.

166. Successful treatment of cystoid macular edema with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis associated panuveitis / K. Fukuda, N. Kuma-gai, H. Nakamura et al. // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. 2008. - Vol. 112. -P. 51-7.

167. Sugimoto, Y. Prostaglandin E receptors / Y. Sugimoto, S. Narumiya // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282. - P. 11613-11617.

168. Supressive effects of histamine HI receptor antagonist diphenhydramine on the leukocyte infiltration during endotoxin-induced uveitis / K. Ya-mashiro, J. Kiryu, A. Tsujikawa et al. // Exp. Eye Res. 2001. - Vol. 73, № 1. - P. 69-80.

169. The effect of meloxicam versus usual care NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in usual care setting. The results of the improve trial / P. Gagnier, G. Singh, J.I. Reed et al. // Ann. Rheumatol. Dis. 2001. - Vol. 60, Suppl. 1. -P. 235.

170. The molecular biology and ocular distribution of prostanoid receptors /D.F. Woodward, J.W. Regan, S. Lake, A. Ocklind // Surv. Ophthalmol. -1997.-Vol. 41, Suppl. 2.-P. 15-21.

171. Thomas, M.A. Prostaglandin levels in human vitreous / M.A. Thomas, G.E. O'Grady, S.L. Swartz // Br. J. Ophthalmol. 1985. - Vol. 69. -P. 275-279.

172. Tilley, S.L. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and tromboxanes / S.L. Tilley, T.M. Coffman, B.M. Roller//J. Clin. Invest.-2001.-Vol. 108.-P. 15-23.

173. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue / D.A. Kujubu, B.S. Fletcher, B.C. Varnum et al. // J. Biol. Chem. -1991.-Vol. 266.-P. 12866-12872.

174. Treatment of experimental autoimmune uveoretinitis with atorvastatin and lovastatin / H. Kohno, S. Sakai et al. // Exp. Eye Res. 2007. -Vol. 84, №3.-P. 569-576.

175. Treatment of refractory posterior uveitis with infliximab: a 7-year follow-up study / R. Lopez-Gonzalez, E. Loza, J. Jover et al. // Scand. J. Rheumatol. 2009. - Vol. 38. - P. 58-62.

176. Treatment of uveitis with recombinant human IL-13 / F. Roderge, M. de Smet, J. Benichon et al. // Brit. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82, № 10. -P. 1195-1999.

177. Two mouse models for recoverin- associated autoimmune retinopathy / Y. Lu, S. He, L. Jia et al. // Mol. Vis.-2010.-Vol. 16.-P. 1936-1948.

178. Understanding uveitis: the impact of research on visual outcomes / M.D. De Smet, S.R.J. Taylor, B. Bodaghi et al. // Prog. Retin. Eye Res. -2011.-Vol. 30.-P. 452-470.

179. Uveitis et medicine interne: strategies diagnostique et thérapeutique / S. Abad, P. Seve, R. Dhote et al. // Rev. Med. Interne. 2009. - Vol. 30. -P. 492-500.

180. Uveitis secondary to bacterial products / J.T. Rosenbaum, H.L. Rosenzweig, J.R. Smith et al. // Ophthalmic Res. 2008. - Vol. 40. - P. 165-168.

181. Vane, G.R. Cyclooxygenase 1 and 2 / G.R. Vane, Y.S. Bachkle, R.M. Bolting // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - Vol. 38. -P. 97-120.

182. Vitale, A.T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs / A.T. Vitale, C.S. Foster // Diagnosis and treatment of uveitis / ed. by C.S. Foster, A.T. Vitale. Sydney: W.B. Saunders company, 2002. - P. 167-176.

183. Yadav, U.C. Emerging role of antioxidants in the protection of uveitis complications / U.C. Yadav, N.M. Kalariya, K.V. Ramana // Curr. Med. Chem.-2011.-Vol. 18.-P. 931-942.

Оглавление диссертации Абсаликова, Диля Камилевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Абсаликова, Диля Камилевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Абсаликова, Диля Камилевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций