Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное лучевое и интервенционное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря

На правах рукописи

АГАФОНОВА Марин Викторовна

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛУЧЕВОЕ И ИНТЕРВЕНЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Автореферат диссертации на сояскяние ученой степени кандидата медицинских наук. Специальности: 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевав терапия; 14.00.14 - онкология.

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Г.М.Жаринов,

доктор медицинских наук, профессор П.Г.Таразов *

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.Л.Винокуров, доктор медицинских наук В.К.Рыжков.

Ведущее учреждение: Российская Военно-медицинская академия.

Защита диссертации состоится 2005 года в ^^часов на

заседании диссертационного совета Д 208.116.01 в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ (197758, Санкт-Петербург, пос.Песочный, ул.Ленвпградская, 70/4).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан Ж 2005 1

Ученый секретарь

В.Ф.Мус

*/Ш0

ВВЕДЕНИЕ

Рак мочевого пузыря (РМП) среди всех злокачественных новообразований составляет около 4,5% у мужчин и 1% у женщин. В период с 1992 по 2001 г. заболеваемость РМП у мужчин составила 11,7 %, у женщин 1,6% на 100 тыс. В 1999 году в России выявлено 11267 случаев РМП (Трапезников Н.Н., 2001; Чиссов В.И., 2001 Лопаткин Н.А., 2004). По темпу абсолютного прироста РМП занимает 4-е место среди онкоуролопгческих заболеваний. Среди вновь выявляемых до 20-30% больных имеют ипвазивный РМП (Матвеев Б.П., 2003).

Хирургический метод, по мнению многих авторов, является основным в лечении больных инвазивным РМП (Лопаткин Н.А., 1995, 2004). Однако, несмотря на совершенствование техники оперативных вмешательств, частота рецидивов остается высокой (Карякин О.Б., 1997; Камалов А.Л., 2001; Лоран О.Б., 2001). Так, после трансуретральной резекции (ТУР) рецидивы возникают в 48-90% (Матвеев Б.П., 1995; Чепуров А.К., 1996; Ситдыков Э.Н., Ситдыхова Э.Н., 1997; Русаков И.Г., Быстрое А.А., 2003), а после расширенной резекции при иввазивном РМП - в 55-67% случаев (Цыб А.Ф. и др., 1995; Ситдыкова М.А., 1997; Лопаткин Н.А., 1999; Коган М.И., 2001; Brethean et al., 1996). Радикальная цистэктомия также не всегда приводит к полному излечению больных РМП: частота рецидивов составляет 10-60% (Матвеев Б.П., 2003; Cannobbio et al., 1995; Ghoneim et al., 1997; Mueller et al., 1999).

Современная лучевая терапия также рассматривается в качестве самостоятельного метода лечения больных РМП. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости после лучевого лечения составляют при I стадии 60-70%, при П - 35-45%, при III-VI стадии - 2531% (Киселева Е.С., 1996, Gospodarowicz et. el., 1995, Chapman, 2000).

Результаты лечения больных РМП во многом определяются локальной эффективностью противоопухолевых воздействий. До 60-80% неудач лечения связаны с первичной неизлеченностью опухоли, а также с локальными рецидивами (Корякин О.Б, 1989, 2002). В этих условиях особенно важным становится достижение полного ответа при первичном лечении больных РМП. Основными направлениями усиления противоопухолевого эффекта облучения являются дополнение хирургического и лучевого лечения химио- и иммунотерапией. Комбинированное лечение позволяет достигать 5-летней выживаемости при I стадии в 80-90%, при П-в 55-65%, при Ш-IV стадии - в 40-45% случаев (Гранов A.M., Винокуров В.Л, 2002; Матвеев Б.П., 2003). В то же время и эти показатели свидетельствуют о необходимости дальнейшего повышения эффективности терапии больных РМП.

В последние десятилетия отмечается бурное развитие методов интервенционной радиологии в лечении злокачественных новообразований. Регионарная внутриаргериальная

РОС. НЛЦИОНМЬМ \Я БИБЛ ИОТГКД С He'epôvpr

200_р>К

химиотерапия позволяет создавать высокие дозы лекарственных препаратов непосредственно в опухоли. Эмболизация сосудов, питающих новообразование, приводит к гибели части опухолевых клеток за счет некроза (Denekamp et al., 1983), что, несомненно, усиливает противоопухолевый эффект. Редукция кровотока и внутриартериальная химиотерапия использовались в ЦНИРРИ уже в первой половине 80-х гг. (Гранов А М. и соавт., 1985; 1987). Эти работы продолжаются в нашем институте до сих пор (Суворова Ю.В. и соавт., 1998; Поликарпов А.А. и соавт., 1999; Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002).

Гипертермия также является методом усиления противоопухолевого действия облучения и химиотерапии. В настоящее время локальная и системная гипертермия достаточно широко применяются при лечении онкологических больных. В нашей стране локальная гипертермия в схемах лучевого лечения больных РМП впервые использована в ЦНИРРИ О.Л.Михайловым (1983; 1985), который осуществлял водные орошения мочевого пузыря. С 1992 года при лечении РМП в ЦНИРРИ пачали применять локальную СВЧ-гипертермию (Карелин М.И., Козлов А.А., 1992; 1999; 2002) Публикации о сочетании регионарной химиотерапии и гипертермии единичны и выполнены преимущественно на экспериментальных моделях опухолей (Анисимов В.Н. и соавт., 1994).

Еще одним методом усиления противоопухолевого эффекта является гипергликемия (Ярмоненко С.П., 1989, 2004). Несмотря на теоретическую обоснованность использования глюкозной нагрузки у онкологических больных, метод до сих пор пе получил широкого распространения. Это обстоятельство прежде всего связано с тем, что для достижения противоопухолевого эффекта требуется довести концентрацию глюкозы до 22-28 мМоль/л. Такой уровень соответствует гликемической коме, требует серьезного анестезиологического обеспечения и связан с риском тяжелых осложнений. Возможности селективной внутриартериальной гипергликемии остаются совершенно не изученными, хотя в клинике ЦНИРРИ выполнены предварительные разработки для реализации такого подхода (Жаринов Г.М. и соавт., 1998). Этот метод также может способствовать улучшению результатов лечения больных РМП.

Таким образом, настоящая работа является прямым продолжением исследований, проводившихся в ЦНИРРИ на протяжении последних 20 лет.

Цель исследования - повышение эффективности лечения больных инвазивным РМП путем использования комбинированной терапии, включающей облучение, регионарную химиотерапию, селективную гипергликемию и гипертермию.

Для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие конкретные задачи:

1. Оценены результаты лучевой терапии и регионарной внутриартериальной химиотерапии, как единственных методов лечения больных нквазивным РМП.

2. Определена переносимость селективной гипергликемии при лечении больных инвазивным РМП.

3. Проанализированы результаты различных схем комбинированного лечения больных инвазивным РМП:

-лучевая терапия, регионарная химиотерапия, селективная гипергликемия;

-лучевая терапия, регионарная химиотерапия, селективная пшергликемия и СВЧ-

пгаертермия.

4. Оценено влияние селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии на проявления системной токсичности регионарной химиотерапии.

5. Изучены частота и степень тяжести поздних лучевых повреждений при использовании различных схем комбинированного лечения больных инвазивным РМП.

6. Обоснована возможность применения регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии в схемах комбинированного лечения больных инвазивным РМП.

Научная новизна. Впервые использована селективная гипергликемия при лечении больных РМП, определены переносимость и эффективность этого противоопухолевого воздействия.

Разработана, реализована и оценена методика комбинированного применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии у больных РМП.

Практическая значимость. Установлено, что селективная гипергликемия является безопасным методом, усиливающим повреждающее действие облучения и регионарной химиотерапии у больных РМП.

Повышена эффективность лечения бопышх РМП путем комбинированного применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии.

Положения, выносимые на защиту: 1) Комбинированное применения облучения, регионарной химиотерапии, селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии усиливает повреждение опухоли и улучшает показатели выживаемости у больных РМП.

2) Селективная пшергликемия является безопасным методом, усиливающим повреждающее действие облучения и регионарной химиотерапии у больных РМП.

Апробация работы. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники ЦНИРРИ. Материалы работы использовались при чтении курсов лекций и проведении

практических занятий. По материалам исследования подготовлены методические рекомендации Минздрава РФ, опубликованы статьи, сделаны доклады па съездах, симпозиумах, научных обществах - на конференции, посвященной 80-летию ЦНИРРИ (Санкт-Петербург, 1998); на конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области (Челябинск, 1998); на 5-м Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), на пленуме Российской ассоциации радиологов (Челябинск, 2001), на СПб Радиологическом обществе (Санкт-Петербург, 2002), на конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), на научно-практической конференции онкологов, хирургов и урологов Ленинградской области, посвященной 100-летию со дня рождения В.Л.Седлецкого (Санкт-Петербург, 2004), на конференции, посвященной 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 24 работы, включая методические рекомендации МЗ РФ, патент РФ, две статьи и 20 публикаций в сборниках научных работ.

Объем и структура диссертация. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 отечественных и зарубежных источников.

Диссертация изложена на 93 страницах, иллюстрирована 8 фотографиями, 6 диаграммами и 25 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных

Результаты настоящего исследования основаны на анализе эффективности лечения 131 больного РМП. Больные находились в клинике ЦНИРРИ МЗ РФ в период с 1985 по 2001 год. Диагноз устанавливался на основании данных комплексного клинического, лабораторного инструментального и лучевого обследования (табл. 1.).

Во всех случаях диагноз был подтвержден данными морфологического исследования Оценка результатов лечения осуществлялась на 1.06.2004 г.

Среди 131 больных мужчин было 110 (84%), женщин - 21 (16%).

Возраст больных колебался от 37 до 84 лет, средний возраст - 61,4±8,5 лет. Средний возраст мужчин составил 60,6±9,1 лет, женщин - 62,1±7,8 лет. Различия не были достоверными (р > 0,05).

Среда 131 больного РМП-стадия Т2а у 34 человек (25,95%), Т2Ь стадия у 33 человек (25,2%),ТЗа стадия встретилась у 34 человек (25,95%), ТЗЬ стадия у 20 человек (15,3%), Т4а стадия у 10 человек (7,6%).

Средний возраст больных с Т2а стадией составил - 59,6+10,1 лет, с T2b - 60±11,2 лет, с ТЗа - 64,9±6,9 лет, с ТЗЬ - 64,1±10,5 лет, с Т4а - 6 1,1±9,0 лет. Различия в возрасте больных разных стадий были недостоверными (р > 0,05).

Таблица 1

Протокол обследования первичного больного РМП

№№ и/а Название исследования Срок выполнения

1 Морфологические исследования: -ТУР-биопсия опухоли мочевого пузыря..... -цитология осадка мочи........................... до лечения до лечения 3 раза, один раз в 2нед во время лечения, 3 раза по окончании лечения

2 Лабораторные исследования: -ан. крови клинический........................... -ан. крови биохимический (глюкоза, мочевина, креатшшп, мочевая кислота, фосфатазы, белок, электролиты и -коагулограмма................................. -ан. мочи общий................................. -пробы Нечипоренко, Зимницкого.......... -посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам................................. 1 раз в 7-10 дней 1 раз в 14 дней 1 раз в 7 дней 2 раза за курс лечения до и после лечения до лечения

3 Рад ионукл идные исследования: -остеосцинтиграфия................................ -ренография с объемом остаточной мочи..... -нижняя лимфография............................. до лечения до лечения до лечения

4 Методы лучевой диагностики: -Rg-грудной клетки................................. -урография............................................ -КТ или МРТ малого таза......................... -УЗИ малого таза и брюшной полости......... -КТ или МРТ внутренних органов............... до лечения до лечения до и после лечения до и после лечения по показаниям

5 Консультации специалистов: -терапевт.............................................. -хирург, анестезиолог и др....................... до лечения по показаниям

Опухоли у всех больных имели гистологическое строение переходноклеточного рака различной степени дифференцировки.

В зависимости от способа лечения больные РМП составили четыре группы. Первая группа (57 больных) подвергалась самостоятельной лучевой терапии (JIT) Вторая группа состояла из 27 человек, единственным методом лечения которых была регионарная внутриартериальная химиотерапия (РХТ). Больные третьей группы (18 человек) лечились комбинированно: ЛТ, РХТ с одновременной селективной гипергликемией (СГГ).

Комбинированное лечение 29 больных четвертой группы дополнялось локальной СВЧ-гипертермией (ГТ).

Распределение по возрасту и полу, степени дифференцнровки переходноклеточного рака, а также по стадиям заболевания в сравниваемых группах больных не имело достоверных различий (р > 0,05).

В качестве критериев эффективности лечения учитывались следующие показатели;

- переносимость лечения, наличие, выраженность и продолжительность ранних реакций;

- непосредственные результаты лечения;

- частота рецидивов и продолжительность безрецидивного периода;

- прямая выживаемость больных;

- средняя продолжительность жизни умерших больных.

Стадия заболевания на момент обработки материала устанавливалась в соответствии с рекомендациями Международного противоракового Союза (Классификация "ШМ, б-е издание, 2003).

Характеристика методов лучевого лечения

ЛТ после соответствующей предпучевой подготовки проводили на гамма-терапевтической установке «РОКУС-М», а также на линейных ускорителях электронов с энергией 5,15, 20 МэВ в режиме тормозного излучения. Лучевое воздействие осуществляли в два этапа. На первом этапе облучали мочевой пузырь и зоны регионарного метастазирования в статическом режиме, с двух оппонирующих полей, 0° и 180°, разовая очаговая доза (РОД) на середину передне-заднего размера составляла 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 40-46 Гр. На втором этапе проводили локальное облучение мочевого пузыря в подвижном режиме - секторное спереди ¿240°-/120°, РОД 3 Гр, СОД физическая составляла 58-64 Гр, что было эквивалентно 62-68 Гр в режиме обычного фракционирования

Во время проведения лучевого лечения для профилактики осложнений использовали свечи с метилурацилом, облепихой, анестезином, микроклизмы с отваром ромашки, инъекции солкосерила, актовегина, уросептики, антибактериальные препараты, препараты для восстановления нормальной микрофлоры.

Характеристика рснтгеноэндоваскулярных вмешательств

У 74 больных РМП в качестве самостоятельного метода или этапа комбинированного лечения выполняли рентгеноэндоваскулярные внутриартериапьные вмешательства. РХТ осуществлена у 27 больных, у 18 пациентов РХТ сочеталась с СГТ, у 29 человек выполнялась РХТ с СГТ и СВЧ-ГТ.

Подготовка к эндоваскулярному вмешательству включала в себя проведение прегидратации в течение 1,5-2 ч путем внутривенного введения 1-1,2 л растворов 0,9% натрия хлорида, Рингера и 5% глюкозы.

За 30 мин до начала ангиографии с целью премедихации больным внутримышечно вводили 1 мл 2% раствора промедола, 0,5 шг 0,1% раствора атропина и 1 мл 1% раствора димедрола. Затем в условиях ангиографического кабинета под местной анестезией 20,0 мл 1% раствора лидокаина или новокаина осуществляли пункцию бедренной артерии по Сельдингеру. Катетер "Pigtail"4-5F (1F=0,33mm) устанавливали над бифуркацией аорты и выполняли серию снимков с введением 25-30 мл 60% ультрависта или омнипака со скоростью 8-10 мл/с. После диагностического этапа процедуры, катетер заменяли на другой, тала "hook", того же диаметра, и устанавливали его в одну из внутренних подвздошных артерий (ВПА) у места отхождения пузырных артерий. Затем осуществляли пункцию бедренной артерии с другой стороны и установку катетера в контролатеральной В ПА. После установки катетеров пациента переводили в специальную палату, где осуществляли дальнейшую процедуру.

К артериальным катетерам присоединяли две инфузионные системы, с помощью которых в течение 40-60 мин вводили цисплатин или карбоплатин в дозах 90 или 350 мг/м2, соответственно, в 300-400 мл 30% глюкозы.

У всех пациентов было проведено от одного до трех курсов РХТ. У части больных при проведении первого курса РХТ был выявлен распространенный атеросклероз ВПА, патологическая извитость сосудов, аневризма. У этих больных повторные курсы РХТ не проводились, из-за высокого риска осложнений (отрыв атеросклеротической бляшки, разрыв аневризмы).

Характеристика дополнительных методов противоопухолевой терапии

Локальная гипертермия. В качестве усиления противоопухолевого действия химиотерапии одновременно с внутриартериальной инфузией цитостатика и глюкозы (селективная гипергликемия) проводили локальную СВЧ-ГТ. Для внутриполостной ГТ использовались аппарат "ЯХТА-3" со следующими параметрами:

- рабочая частота генератора - 915± 12,81 МГц;

- выходная мощность - 2-180 Вт;

- точность автоматического поддержания заданного уровня температуры в биологических тканях - ±0,05 С°;

- диапазон измерения температуры -20-60 С0;

- погрешность измерения в диапазоне температур - 35-47 ±0,03 С°;

- размеры зон нагрева наружных аппликаторов - 4-100 см;

- протяженность зоны нагрева полостных аппликаторов - 4-8 см;

- максимальная глубина теплового нагревания (ГШ) - 3-4 см;

- диаметры полостных аппликаторов - 0,7-1,8 см.

Сеансы ГТ проводили после установления внутриартериальных катетеров, в кабинете гипертермии, куда больного перевозили из операционной отделения ангиографии. СВЧ-датчик вводили в прямую кишку или влагалище. Прогревание очага осуществлялось при температуре 43-47°С. Всего выполнено 49 сеансов СВЧ-ГТ.

Селективная гипергликемия. Для проведения селективной гипергликемии использовали 30% раствор глюкозы, приготовленный в аптеке клиники, в котором растворяли химиотерапевтический препарат. Больным, которым проводилась селективная гипергликемия, в сыворотке крови определяли уровень глюкозы перед началом процедуры, сразу после се окончания и через один час после завершения.

Методы оценки эффективности лечения

В качестве критериев эффективности учитывались следующие показатели: переносимость лечения, непосредственные результаты, частота рецидивов, длительность безрецидивного периода, погодовая выживаемость, средняя продолжительность жизни умерших больных.

Переносимость методов лечения оценивали по шкале ВОЗ. Ранние и поздние лучевые повреждения оценивали по классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (ЯТСЮ/ЕСЖС, 1995). Оценку токсического действия химиотерапии выполняли в соответствии с рекомендациями ВОЗ по оценке острых и подострых побочных эффектов и токсического проявления лечения. Выраженность этих реакций оценивали по шкале токсичности (критерии СТС-ЖЛС).

Первичный ответ оценивали через один месяц после окончания лечения по данным трехкратного цитологического исследования мочи, цистоскопии и комплексного рентгенологического обследования. При этом, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, выделялись следующие градации: полный или частичный ответ, стабилизация, прогрессирование.

Полученные результаты обработаны общепринятыми методами вариационной статистики по стандартным программам вычисления средних величин и средневариационных отклонений. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента, дисперсионного анализа. Характер распределения оценивался с помощью критерия Пирсона - -р..

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЛТ являлась самостоятельным методом лечения 57 больных РМП. Ранние лучевые реакции со стороны мочевого пузыря развились у 54 (94,7%) больных, из них у 30 (52,6%) человек реакции первой степени, у 7 (12,3%) реакции второй степени, у 17 (29,8%) больных -третьей степени. Лучевые реакции со стороны прямой кишки развились у 46 (78,9%) больных, из них у 21 (36,8%) человек реакции первой степени, у 24 (42,1%) - второй степени. Со стороны системы кроветворения реакции развились у 19 (33,3%) больных, которые проявились у 9 (15,8%) осложнениями первой степени и у 10 (17,5%) пациентов реакциями второй степени (табл. 2). Со стороны других органов и систем патологических реакций не наблюдалось.

Таблица 2

Ранние лучевые осложнения у 57 больных РМП, получавших ЛТ_

Орган или система Степень (к ритерииЯТСКЗ/ЕОКС, 1995)

1 2 3 4 Всего

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Мочевой пузырь 30 52,6 7 12,3 17 29,8 - - 54 94,7

Прямая кишка 21 36,8 24 42,1 - - - - 45 78,9

Кровь 9 15,8 10 17,5 - - - - 19 33,3

Таблица 3

Эффективность ЛТ 57 больных РМП_

Показатель Число больных

абс. %

Непосредственный эффект • Полный ответ • Частичный ответ • Стабилизация ■ Прогрессирование • Всего Рецидивы Безрецидивный период, мес Живы 3 года и более СПЖ,мес 11 8 33 5 57 35 9,6 21 26 19.0 14.1 57,8 8,8 100,0 61,4 ±3.7 36,8 ±5

Через один месяц после завершения курса ЛТ больные были обследованы. Полный ответ достигнут у 11 (19,0%) пациентов; частичный регресс опухоли у 8 (14,1%) больных; стабилизация у 33 (57,8%) человек; прогрессирование заболевания наблюдалось в 5 (8,8%) случаях. Рецидивы опухоли возникли у 35 больных; средняя продолжительность

безрецидивного периода составила 9,6±3,7 мес; прямая 3-летняя выживаемость - 36,8%; средняя продолжительность жизни (СПЖ) умерших больных - 26±5 мес (табл. 3).

РХТ являлась самостоятельным методом лечения у 27 больных РМП. Через один месяц после проведения РХТ всем больным было проведено комплексное обследование и оценены непосредственные результаты лечения. Полный ответ достигнут у 8 (29,6%) пациентов. Частичный эффект от проводимой терапии наблюдался у 7 (25,9%) больных, стабилизация - у 6 (22,2%) человек, прогрессирование отмечено у 5 (18,5%) пациентов. Один (3,7%) пациент умер через 11 часов после проведения процедуры от тромбоэмболии легочной артерии. Рецидивы опухоли возникли у 16 больных; средняя продолжительность безрецидивного периода составила 10,8±2,6 мес; прямая 3-летняя выживаемость - 51,9%; СПЖ умерших больных - 36±8 мес (табл. 4).

Таблица 4

Эффективность РХТ 27 больных РМП_

Показатель Число больных

абс. %

Непосредственный эффект • Полный ответ 8 29,6

• Частичный ответ 7 25,9

• Стабилизация 6 22,3

• Прогрессирование • Умер • Всего Рецидивы Безрецидивный период, мес Живы 3 года и более СПЖ, мес 5 1 27 16 10,8 14 36,2 18,5 3,7 100,0 59,3 ±2,6 51,9 ±8,3

Комбинированное лечение, включающее в себя лучевую терапию, регионарную химиотерапию и селективную гипергликемию, получило 18 человек. Количество курсов РХТ у пациентов было от одного до трех, всего 27 курсов.

У всех больных проводилось измерение уровня глюкозы периферической крови до лечения, сразу после окончания РХТ с селективной ГГ и через 1 час после завершения курса. Исходный уровень глюкозы составлял 5,5±1,3; сразу после проведения сеанса - 9Д±3,2; через час после завершения ГТ - 6,2±1,8 мМоль/л.

Полный ответ зарегистрирован у 8 (44,4%) больных. Частичный эффект при комплексном лечении достигнут у 6 (33,3%) человек, стабилизация - у 1 (5,6%) больного, прогрессирование заболевания - у 3 (16,7%) пациентов. Рецидивы опухоли возникли у 3 больных; средняя продолжительность безрецидивного периода составила 13,6±5,2 мес, 3-летняя выживаемость - 66,7%; СПЖ умерших больных - 43±7 мес (табл. 5).

Таблица 5

Эффективность комплексного лечения, включающего JIT, РХТ, ГТ, 18 бальных РМП

Показатель Число больных

абс. %

Непосредственный эффект

• Полный ответ 8 44,4

• Частичный ответ 6 33,3

• Стабиличядия 1 5,6

• Прогрессирование 3 16,7

• Всего 18 100,0

Рецидивы 3 16,7

Безрецидивный период, мес 13,6 ±5,2

Живы 3 года и более 12 66,7

СПЖ, мес 43 ±7

Сочетание лучевой терапии, регионарной химиотерапии, селективной пшергликемии и локальной СВЧ-гипертермии получило 29 человек. Всего проведено 49 сеансов.

Полный ответ у 20 (69%) человек. Частичный эффект у 4 (13,8%) больных, стабилизация - у 2 (6,9%) пациентов и у 3 (10,3%) прогрессирование заболевания. Рецидивы опухоли возникли у 8 больных; средняя продолжительность безрецидивного периода составила 18,2±5,2 мес; 3-летняя выживаемость - 75,8%; СПЖ умерших больных - 61±8 мес (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность комплексного лечения, включающего ЛТ, РХТ, ГТ, ГТ, у 29 больных РМП

Показатель Число больных

абс. %

Непосредственный эффект • Полный ответ 20 69

• Частичный ответ 4 13,8

• Стабилизация 2 6.9

• Прогрессирование • Всего Рецидивы Безрецидивный период, мес Живы 3 года и более СПЖ, мес 3 29 8 18,2 22 60,8 10,3 100.0 27,6 ±7.3 75.8 ±8,4

Преимущества РХТ, в основном, связаны с эффектом «первого прохождения», при котором значительная часть препарата задерживается в опухоли. Это повышает эффективность воздействия и снижает системную токсичность ХТ. Выраженность эффекта «первого прохождения» зависит, прежде всего, от скорости кровотока, на которую могут оказывать воздействие такие факторы, как ГТ и ГТ. Влияние их на системную токсичность

РХТ остается неизвестным, поэтому еще одной задачей работы было изучение системной токсичности РХТ, ГТ и ГТ у больных инвазивным РМП.

Системная токсичность РХТ оценивалась по шкале СТС-МС1С н рассчитывалась на один курс химиотерапевтического воздействия. При этом учитывались проявления гастроинтестиналъной и гематологической токсичности, так как они наиболее часто встречаются и легко регистрируются.

Проявления гастроинтестиналъной токсичности отмечены у 81,5% больных первой группы (РХТ), у 55,6% - второй (РХТ+С1Т) и у 38,8% пациентов третьей группы (РХТ+СГТ+СВЧ-ГТ). При этом тяжелые токсические реакции также чаще встречались у больных первой группы. Явления гематологической токсичности отмечены лишь в 6-11% наблюдений и всегда были легкими. В целом проявления системной гастроинтестиналъной токсичности существенно (р<0,05) снижались при дополнении РХТ гипертермией и гипергликемией (табл. 7).

Можно предположить, что дополнение регионарной химиотерапии такими факторами, как ГТ и ГТ, приводит к усилению эффекта «первого прохождения» вследствие повышения вязкости крови, замедления кровотока, микротромбироваиия капилляров и др. Отсутствие значимых различий в проявлениях гематологической токсичности, по-видимому, объясняется тем, что ори РХТ эти проявления изначально являются минимальными.

Таблица 7

Системная токсичность различных методов лечения больных РМП_

Способ лечения Число курсов Токсические реакции

гастроинтестинальные гематологические

абс. % абс. %

РХТ 27 22 81,5 3 11.1

РХТ+ГГ 27 15 55,6 3 11,1

РХТ+ГГ+ГТ 49 19 38,8 3 6,1

(РХТ+ГГ) + (РХТ+ГГ+ГТ) 76 34 44,7 6 7,9

Результаты работы свидетельствуют о том, что при использовании ГГ и ГТ увеличивается накопление химиотерапевтического препарата в опухоли и, соответственно, уменьшается его концентрация в системном кровотоке. Подтверждением этого факта является усиление повреждения опухоли при использовании селективной гипергликемии и локальной гипертермии в сочетании с регионарной химиотерапией.

Поздние лучевые повреждения мочевого пузыря после самостоятельной ЛТ сформировались у 4 (7,1%) больных РМП. В одном наблюдении они были 1-й степени, еще в одном - 2-й, и в двух случаях - 3-й степени. После комбинированного лечения с использованием ренттеноэндоваскулярных вмешательств (РЭВВ) поздние лучевые

повреждения со стороны мочевого пузыря наблюдались у 10 (21,2%) пациентов, у одного -1-й, у 4 больных - 2-й, еще у 4 - 3-й, и у одного - 4-й степени (табл. 8).

Таблица 8

Поздние повреждения мочевого пузыря у больных РМП с учетом метода лечения

Группа больных Число больных Вы; иаженносгь повреждений (ЯТ(Ю/Е(ЖС, 1995)

1 2 3 4 Всего

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

ЛТ 57 1 1,8 1 1.8 2 3,5 - 4 7,1

ЛТ+РЭВВ 47 1 2,1 4 8,5 4 8,5 1 2,1 10 21.2

Таблица 9

Поздние повреждения прямой кишки у больных РМП с учетом метода лечения

Группа больных Число больных Вы] эаженность повреждений (1ШХ}/ЕСЖС, 1995)

1 2 3 4 Всего

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

ЛТ 57 1 1,8 2 15 2 3,5 5 8,8

ЛТ+РЭВВ 47 5 10,7 1 2,1 1 2,1 1 2,1 8 17,0

Сходная картина отмечена я в отношении поздних повреждений прямой кишки. При проведении самостоятельной ЛТ повреждений 4-й степени не наблюдалось. После проведения комбинированного лечения стриктура прямой кишки сформировалась у одного больного (табл. 9). Увеличение частоты и степени тяжести поздних лучевых повреждений было достоверным (р<0,05). Таким образом, при сочетании ЛТ с другими противоопухолевыми воздействиями зарегистрировано увеличение частоты и степени тяжести поздних лучевых повреждений. По-видимому, дополнительные противоопухолевые воздействия усиливают повреждение не только опухолевой, но и нормальной ткани.

Таблица 10

Эффективность терапии больных инвазивным РМП с учетом способа лечения

Способ Показатели

лечения число полный безрецидивный 3-летняя СПЖ,

больных ответ, период, выживаемость, мес

% мес %

ЛТ 57 19,0 9,б±3,7 36,8 26

РХТ 27 29,6 10,8±2,6 51,9 36

ЛТ+РХТ+ГТ 18 44,4 13,6±5,2 66,7 43

ЛТ+РХТ+ГТ+ГТ 29 69,0 18Д±7,3 75,8 61

Диаграмма 2. Сравнительная эффективность лечения больных РМП, безрецидивный период, мес.

ОЖОИО'ШЛМШП'ИЛВШЧМТ

Диаграмма 3. Сравнительная эффективность лечения больных РМП, 3-летняя прямая выживаемость, %.

□ ЛГС РХГ| ЛР-ХИГ1ЛРГХМГ+Л

Диаграмма 4. Сравнительная эффективность лечения больных РМП, средняя продолжительность жизни умерших больных, мес.

Оценка эффективности лечения больных РМП позволила установить следующие основные результаты. Самостоятельная ЛТ только у 19,0% больных приводила к достижению первичного клинического излечения Продолжительность безрецидивного периода в этой группе пациентов составила 9,6 мес, 3-летняя выживаемость - 36,8%, С ГШ умерших больных - 26 мес. В 1руппе больных РМП, получавших РХТ, эти показатели составили, соответственно, 29,6%, 10,8 мес, 51,9% и 36 мес. Сочетание ЛТ, РХТ и ГГ существенно улучшало показатели эффективности лечения: локальный контроль был достигнут в 44,4% наблюдений, продолжительность безрецидивного периода составила 13,6 мес, 3-летняя выживаемость - 66,7%, СПЖ - 43 мес. Включение в схему комбинированного лечения СВЧ-гнпертермии в еще большей мере улучшало результаты лечения больных инвазивным РМП: первичное клиническое излечение достигнуто у 69,0% пациентов, длительность безрецидивного периода достигла 18,2 мес, 3-летняя выживаемость - 75,8%, СПЖ - 61 мес (табл. 10, диаграммы 1, 2, 3, 4). Влияние изучаемых методов лечения на показатели эффективности терапии больных РМП было достоверным (р<0,05).

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что такие факторы как регионарная химиотерапия, СВЧ-гипертермия и селективная гипергликемия существенно дополняют лучевое воздействие и способствуют улучшению результатов лечения больных инвазивным РМП.

Выводы

1. Самостоятельная лучевая терапия у больных инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) позволяет добиться полного ответа у 19,0% пациентов; 3-летней выживаемости - 36,8%; средняя продолжительность жизни умерших больных (СПЖ) составляет при этом 26±5 мес.

Регионарная химиотерапия препаратами платины приводит к полному ответу у 29,6% больных инвазивным РМП; 3-летняя выживаемость при этом составляет 51,9%; СПЖ -36±8 мес.

Различия в эффективности лучевой и регионарной химиотерапии недостоверны (р>0,05).

2. Селективная гиперглшеемия не вызывает побочных реакций и осложнений у больных инвазивным РМП. Системные проявления гипергликемии при этом минимальны: концентрация глюкозы к моменту завершения сеанса составляет 9,2±3,2 мМоль/л; через один час - 6,2±1,8 мМоль/л, что соответствует ответу на обычную пищевую нагрузку.

3. Включение в схемы лечения селективной гипергликемии повышает эффективность лечения больных инвазивным РМП: частота полного ответа составляет 44,4%; 3-летняя выживаемость - 66,9%; СПЖ - 43±7 мес. Различия по сравнению с лучевой терапией и регионарной химиотерапией достоверны (р<0,05).

Дополнение схемы комбинированного лечения локальной СВЧ-гипертермией приводит к достижению полного ответа у 69,0% пациентов; 3-летняя выживаемость возрастает до 75,8%; СПЖ - до 61±8 мес.

4. Применение селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии уменьшает проявления системной токсичности регионарной химиотерапии у больных инвазивным РМП: частота гастроинтестинальных реакций снижается с 81,5 до 55,6% после включения в схему селективной гипергликемии, и до 38,8% после дополнения лечения СВЧ-гипертермией (р<0,05).

5. Поздние лучевые повреждения после комбинированного лечения возникают чаще, чем после самостоятельной лучевой терапии. Частота повреждений мочевого пузыря составляет, соответственно, 21,7 против 7,0%; прямой кишки - 17,0 против 8,8%. Большинство лучевых повреждений относились к 1-Ш степени, осложнения IV степени встретились только у двух больных, получавших комбинированное лечение.

6. Включение в схемы лучевых и интервенционных воздействий селективной гипергликемии и СВЧ-гипертермии повышает эффективность комбинированного лечения больных инвазивным РМП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для повышения эффективности лечения больных инвазивным РМП целесообразно:

1. Проводить сочетанную лучевую терапию с доведением эквивалентной очаговой дозы на мочевой пузырь до 66-68 Гр, на область регионарных лимфатических узлов - до 42-46 Гр.

2. Дополнять лучевую терапию регионарной внутриартериальной химиотерапией препаратами платины из расчета 90 мг/м2 для цисплатина; 350 мг/м2 для карбоплатина.

3. Одновременно с химиопрепаратами вводить внутриартериально 300-400 мл 30% раствора глюкозы.

4. Сочетать регионарную химиотерапию и селективную гипергликемию с локальным прогреванием опухоли до 43-47°С с помощью СВЧ-аппаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ

1. Локорегионарная химиотерапия, гипергликемия и гипертермия в лечении далекозашедших форм рака: первый опыт применения // В сб. "Актуальные вопросы медицинской радиологии",- Материалы научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ.- Санкт-Петербург.- 1998,- С.250 ( со авт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Поликарпов A.A., Козлов АА., Полысалов В.Н.).

2. Селективные химиотерапия, гипертермия и гипергликемия при лечении больных злокачественными новообразованиями // В сб. "Онкология-98".- Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области.- Челябинск,- 1998.- С 238 (соавт. Жаринов Г.М., Карелин М.И., Козлов A.A., Некласова Н.Ю., Поликарпов A.A., Полысалов В.Н., Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Школьник М.И.).

3. Комплексное селективное лечение больных злокачественными новообразованиями // «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей».-Тезисы докладов Пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов.- Ростов-на-Дону,- 1999.- С.199-200 (соавт. Жаринов Г.М., Карелин М.Н., Козлов A.A., Поликарпов A.A., Полысалов В.Н., Суворова Ю.В., Таразов П.Г.)

4. Комбинированное применение облучения и селективных рентгеноэндоваскулярных вмешательств (химиотерапии, гипертермии и гипергликемии) у больных злокачественными новообразованиями // Методические рекомендации Минздрава РФ № 99/143.- СПб. - 1999. - 12 с. (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Поликарпов A.A., Полысалов В.Н., Карелин М.И., Школьник М.И., Арзуманов A.C., Метелев В.В., Козлов A.A., Суворова Ю.В.).

5. Гипертермия и селективные вмешательства рентгеноэндоваскулярные вмешательства при лечении больных рахом мочевого пузыря // В сб. «Высокие технологии в онкологии»,-Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов.- Казань.- 2000,- Т.З.- С.146-147 (соавт. Жаринов Г.М., Карелин М.И., Школьник М.И., Поликарпов A.A., Суворова Ю.В., Козлов

A.A., Лисицын И.Ю., Таразов П.К.).

6. Комплексное лечение больных раком мочевого пузыря Ш-IV стадии // В сб. «Актуальные вопросы урологии и андрологии». - СП6.-2001.- С.11-13 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов A.A.).

7. Оптимизация лучевого лечения больных раком мочевого пузыря // В сб. «Актуальные вопросы урологии и андрологии»,- СПб.-2001,- С.109-110 (соавт. Жаринов Г.М., Лисицын И.Ю., Метелев В.В., Михайличенко В.В., Козлов A.A.).

8. Гипертермия и селективные рентнгеноэндоваскулярные вмешательства при лечении больных раком мочевого пузыря // В сб. статей научной сессии «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний и повреждений у военнослужащих».- Под ред. проф.

B.МЛеремисина.- СПб.- 2001,- С.43-44 (соавт. Жаринов Г.М., Карелин М.И., Школьник М.И., Поликарпов A.A., Суворова Ю.В., Козлов A.A., Таразов П.Г.).

9. Эффективность комплексного селективного лечения больных раком мочевого ттучыря //В сб. «Рентгенология XXI века. Проблемы и надеады».- Тез. докл. VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск - Москва,- 2001.- С.22 (соавт. Жаринов Г.М., Карелин М.И., Школьник М.И., Поликарпов A.A., Суворова Ю.В., Козлов А А , Таразов П.Г.).

10. Ультразвуковое трехмерное изображение при диагностике рака мочевого пузыря в процессе его комплексного химиолучевого лечения // Sonoace Inten. Русская версия,-2001,- Вып.9,- С.27-32 (соавт. Минько Б.А., Черепанова О.В).

11. Комплексное селективное лечение больных раком мочевого пузыря // В сб. «Новые технологии в медицине». - Тез. докл. научн. конфер - СПб.- 2001.- С.81 (соавт. Жаринов Г.М., Карелин М.И., Школьник М.И., Поликарпов A.A., Суворова Ю.В., Козлов A.A., Таразов П.Г.).

12. Способ лечения злокачественных опухолей матки // Патент на изобретение № 2185858 по заявке № 2001104522, дата поступления 20.02.2001. Приоритет от 20.02.2001. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации г.Москва, 27 июля 2002 г. (соавт. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Жаринов Г.М.)

13. Комплексное (лучевое, интервенционное и иммунологическое) лечение больных раком мочевого пузыря // В сб. «Перспективы развития интервенционной радиологии».- Тез. докл. Пленума Российской ассоциации радиологов совместно с научно-практической конференцией.- Челябинск-Москва.- 2002.- С.9 (соавт. Жаринов Г.М., Суворова ЮВ., Таразов П.Г.)

14. Комплексное химиолучевое лечение больных раком мочевого пузыря // СПб Радиологическое общество.- Календарь работы об-ва, октябрь 2002-январь 2003. - С.12-13 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов A.A., Молчанов O.E.)

15. Комплексное селективное лечение больных раком мочевого пузыря // В сб. «Научные аспекты практической медицины».- Тез. докл. научно-практической конференции, посвященной 40-летию Санкт-Петербургской клинической больницы РАН.- СПб.- 2002.-С.24-25 (соавт. Жаринов Г.М., Агафонова М.В., Таразов П.Г., Суворова Ю.В , Лисицын И.Ю., Некласова Н.Ю.).

16. Первые результаты комплексного селективного лечения больных раком мочевого пузыря // Вопросы онкологии,- 2003.- Т.49.- №5.- С.636-638 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов A.A.).

17. Комбинированная селективная терапия больных раком мочевого пузыря // В сб. «Современные технологии в клинической медицине»,- Материалы научной конференции, посвященной 85-легппо со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ,- СПб.- 2003. - С. 177-178 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Некласова Н.Ю.).

18. Непосредственные результаты комбинированного селективного лечения больных раком мочевого пузыря // В кн. «Актуальные проблемы онкологии».- Тез. докл. Международной научно-практической конференции,- Алматы,- 15-16 октября 2003. - С.205-206 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов A.A., Лисицын И.Ю., Некласова Н.Ю.).

19. Комплексная сеяекгавная терапия больных раком мочевого пузыря И В сб. «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных с злокачественными новообразованиями».- Тез. докл. Российской конференции. - Екатеринбург. - 2003. - С.10 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Некласова Н.Ю.).

20. Комплексное селективное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря // В сб. «Материалы Ш съезда онкологов и радиологов СНГ»,- Минск,- 2004.- ч.П. - С.227 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов A.A., Некласова Н.Ю.).

21. Сравнительный анализ токсичности различных схем регионарной химиотерапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря // В сб. «Рак мочевого пузыря». - Тез. докл. научно-практической конференции онкологов, хирургов и урологов Ленинградской области, посвященной 100-летаю со дня рождения ВЛ.Седлецкого. - Санкт-Петербург. -2004. - С.26-28 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Некласова Н.Ю.).

22. Эффективность лучевого и рентгеноэндоваскулярного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря. // В сб. «Рак мочевого пузыря». - Тез. докл. научно-практической конференции онкологов, хирургов и урологов Ленинградской области, посвященной 100-летаю со дня рождения В.Л.Седлецкого. - Санкт-Петербург. - 2004. -С.26-28 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов A.A., Метелев В.В, Некласова Н.Ю.).

23. Эффективность лучевого и рентгепоэндоваскулярного лечения больных инвазивяым раком мочевого пузыря. // В сб. «Современная лучевая диагностика в многопрофильном лечебном учреждении». - Тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии. - Санкт-Петербург. - 2004. - С.5-7 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Козлов АЛ., Метелев В.В., Некласова Н.Ю.).

24. Системная токсичность различных режимов регионарной химиотерапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря. // В сб. «Современная лучевая диагностика в многопрофильном лечебном учреждении». - Тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии. - Санкт-Петербург. - 2004. - С.107-108 (соавт. Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Некласова Н.Ю.).

РНБ Русский фонд

2005-4 41880

Тиражирование и брошюровка выполнены в Центре «Университетские телекоммуникации». Санкт-Петербург, Саблинская ул., 14. Тел. (812)233-46-69 Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. ~ ~

2451

5 г