Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение рака желудка IV стадии

На правах рукописи

ПОПОВ Дмитрий Николаевич

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА IV СТАДИИ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2005

Работа выполнена в ГУ научно-исследовательский институт онкологии Томского научного

центра СО РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Тузиков Сергей Александрович

Научный консультант:

доктор биологических наук Бапацкая Лидия Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Тихонов Виктор Иванович

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Удут Владимир Васильевич

Ведущая организация - Новосибирская государственная медицинская академия.

Защита состоится "__"_ 2005 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.032 01 при научно-исследовагельском институте онкологии ТНЦ СО РАМН (634001, г. Томск, пер Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО

РАМН

Автореферат разослан "_"_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, _

доктор медицинских наук ___В.А Евтушенко

¿0f>€-</

чогб

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Каждый год в России насчитывается 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, примерно 45 тысяч больных умирают от заболевания ежегодно (Мерабишвили ВМ, 2001) Местнораспространенный опухолевый процесс на момент обращения имеют около 70% больных, у 60-90% больных заболевание выявляют в III—IV стадии, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 50 60% Подобная ситуация является результатом поздней диагностики (Давыдов МИ, и соавт, 1997; Чиссов В И. и соавт., 2003).

Основным методом радикального лечения рака желудка на сегодняшний день остается операция (Давыдов М И., и соавт, 2000, Чиссов В И и соавт, 2000) Несмотря на применение в хирургии различных технических приемов, направленных на повышение радикализма, прогноз течения распространенных форм заболевания остается неудовлетворительным. Так, при IV стадии 5-летняя выживаемость не превышает 4%, что определяет тенденцию к расширению показаний в пользу паллиативных резекций, создающих благоприятные условия для проведения последующего химиолучевого лечения (Баймухамедов А.А., 1994, Вашакмадзе Л.А. и соавт, 2000)

Анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения данной категории больных показал, что при всех сроках наблюдения комбинированное лечение было наиболее эффективным Комбинированный подход является основополагаюпщм и в лечении больных раком желудка IV стадии, так как паллиативные операции имеют почти одинаковую летальность с радикальными, составляющую 4,0-31,6%, и обеспечивают 5-летнюю выживаемость оперированным больным, равную 8,5-15,7% (Вашакмадзе JI.A и соавт, 2000; Maehara Y. et al, 1992). Кроме того, продолжительность жизни больных, перенесших циторедуктивную операцию, можно улучшить применением адъювантной химиотерапии (Касаткин В Ф и соавт, 2004; Wills J, 1996).

Успехи химиотерапии рака желудка в настоящее время скромны, однако, данный вид печения увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 до 10-12 месяцев (Тюляндин С.А, 2001). Из всего арсенала противоопухолевых препаратов наиболее активен в отношении рака желудка 5-фторурацил (Переводчикова Н И , 2001) В 1966 году был синтезирован фторафур как первая транспортная форма 5-фторурацила, обеспечивающая длительные концентрации цитостатика в тканях с эффектом у 17-33% больных (Ввозный Э.К. и соавт., 1974) В настоящее время изучается цигосгатическая активность капещтгабина - представителя нового поколения пероральных фторпиримидинов (Evans Т. et al 2001; Koizumi W et al., 2001) Также, одними из первых по частоте применения стоят производные платины, в частности - цисплатин (Waters J et al, 1999, Kim Т. et al., 2001).

В огромном количестве исследований изучаются возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. Однако до настоящего времени вопрос об ее эффективности в комбинированном лечении остается открытым из-за значительных противоречий в полученных результатах (Щепотин И Б и соавт, 2000) Предпринято большое количество попыток создать различные комбинации препаратов, которые были бы эффективны при данной патологии, но ни одна из них не продемонстрировала убедительных преимуществ перед другими и не может считаться стандартной для химиотерапии больных, в том числе диссеминированным раком желудка (Тюляндин С А , 2001, Vanhoefer U et al, 2000)

Приведенные выше данные в совокупности позволяют говорить об отсутствии общепринятых стандартов в комбинированном лечении больных метастатическим раком желудка и высокой актуальности изучаемой проблемы

Наряду с разработкой новых программ лечения рака желудка весьма перспективным является изучение степени агрессивного воздействия новых режимов химиотерапии в отношении системы крови и механизмов его развития (Гольдберг Е Д и соавт, 1999)

Не менее актуальным считается изучение качества жизни (Новик А А и соавт, 1999, Osoba D , 1992) Изучение данной характеристики в онкологии имеет свои особенности при паллиативном лечении Так, для инкурабельных пациентов единственно выполнимой задачей является паллиативная реабилитация, возможности которой на сегодшшпшй день достаточно велики (Новик А.А и соавт, 2002; NCCN, 2000) Высокая актуальность исследований, направленных на изучение данной характеристики состояния больного, не вызывает сомнений.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных раком желудка IV стадии на основе разработки нового способа комбинированного лечения, состоящего из циторедуктивной операции и орттанального режима химиотерапии

Задачи исследования:

1 Разработать и клинически апробировать новый способ комбинированно! о лечения больных раком желудка IV стадии, представленный циторедуктивной операцией и оригинальным режимом химиотерапии,

2 Изучить частоту, структуру послеоперационных осложнений и уровень летальности после выполнения i шторедуктивных операций,

3. Изучить в сравнительном аспекте противоопухолевую эффективность и токсичность двух режимов послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин и ФОП (фторафур/винкристин/натулан);

4 Провести сравнительный анализ отдаленных результатов двух способов комбинированного лечения' операция + кселода/цисплатин и операция + ФОП;

5 Изучить влияние режима химиотерапии кселода/цисплатин на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения в процессе лечения,

6 Оценить динамику основных показателей качества жизни больных раком желудка IV стадии на этапах комбинированного лечения.

Научная новизна. Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, включающий циторедуктивную операцию и оригинальный режим послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин Проведен сравнительный анализ результатов комбинированного лечения больных, получивших 2 разных режима послеоперационпой химиотерапии кселода/цисплатин и ФОП Доказано, что режим кселода/цисплатин превышает по эффективности режим ФОП В процессе лечения изучена степень агрессивного воздействия кселоды и цисплатина на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения Исследована динамика основных показателей качества жизни у больных на этапах разработанного способа комбинированного лечения

Практическая значимость. Разработан новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии - циторедуктивная операция и оригинальный режим химиотерапии кселода/писплатип, который позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность Показано, что исследуемый режим химиотерапии обладает умеренной токсичностью и контролируется стандартной терапией сопровождения

Предложенный способ лечения внедрен в лечебную практику в клиниках НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и может быть рекомендован в специализированных онкологических учреждениях как метод лечения больных распространенным раком желудка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, состоящий из циторедуктивной операции и режима послеоперационной химиснерамии кселода/цисгшатия, позволяет достоверно улучшить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения.

2 Режим химиотерапии кселода/цисплатин индуцирует разнонаправленные изменения со стороны зритро- и грану ломоноцитопоэза репродуктивная способность эритрона сохраняется, а содержание КОЕ-ГМ в гемопоэтической ткани и периферической крови, напротив, прогрессивно уменьшается

3 Предложенный способ лечения достоверно улучшает показатели качества жизни больных раком желудка IV стадии

Апробация диссертации. Основные положения работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов в г Томске в 2003 - 2005 гг, на отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ в 2003 - 2005 гг, на конкурсах молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ, Томск, 2003, 2004 гг, на V конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, 2004, на научно-практическом семинаре «Исследование качества жизни в онкологии», Томск, 2005 г

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ

Струюура и объем диссертации. Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка использованной литературы Работа иллюстрирована 31 таблицей и 14 рисунками Библиографический список содержит 83 отечественных и 152 зарубежных источника литературы

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Ма1ериал и методы исследования

В клиническое исследование были включены 103 больных раком желудка IV стадии ("ШМ]) Все пациенты находились на стационарном лечении в горако-абдоминальном отделении ГУ НИИ Онколо1 ии ТНЦ СО РАМП в период с 2001 но 2004 1 од В исследовании участвовали больные с морфологически подтвержденным диагнозом, ранее не подвергавшиеся противоопухолевому лечению В соответствии с задачами исследования были сформированы равнозначные и сопоставимые по основным прогностическим признакам группы:

I - основная группа - циторедуктивная операция (резекция желудка или гастрэктомия) и послеоперационная химиотерапия кселода/цисплатин (34 пациента),

II - группа контроля - циторедуктивная операция (резекция желудка или гастрэктомия) и послеоперационная химиотерапия фторафур/винкристин/прокарбазин (37 больных),

III - группа контроля - циторедуктивное хирургическое лечение (резекция желудка или гастрэктомия) и симптоматическая терапия в послеоперационном периоде (32 больных).

В основной группе первым этапом программы лечения выполнялась циторедуктивная операция Оперативное лечение признавалось циторедуктивным при обнаружении по брюшине, в печени или органах брюшной полости неудалимых метасгагических очагов при технически резектабельной опухоли желудка, а также при получении клеток опухоли по линии резекции

Субтотальная листальная резекция желудка по Бильрот I! выполнялась при экзофитной опухоли с локализацией в нижней трети желудка, во всех остальных случаях была показана гастрэктомия Методики операций были стандартными с обязательным удалением регионарных (Пг) лимфатических коллекторов Объем оперативных вмешательств, выполненных в исследуемых группах, представлен в таблице 1

В послеоперационном периоде в первые и четвертые сутки в брюшную полость через микроирригатор вводился цисплатгш в дозе 30 мг/м2 Далее, на четырнадцатые сутки после операции назначалась кселода (2500 мг/м2) в два приема в течение четырнадцати дней в сочетании с внутривенным капельным введением цисплатина (50 мг/м2) в 8-й и 15-й дни цикла лечения кселодой Перерыв между курсами химиотерапии составлял 3 недели Программа лечения предусматривала проведение циклов химиотерапии до появления признаков прогрессирования заболевания Коррекция токсических нарушений осуществлялась терапией сопровождения, рекомендованной ЕБМО

Таблица 1

Объем питоредукгивного оперативного лечения в исследуемых группах, абс ч (%)

Метод лечения Гасгрэктомия Дистальная резекция желудка

Операция + кселода/цисплатин (а = 34) 21 (61,8) 13 (38,2)

Операция + ФОП (п = 37) 22 (59,4) 15 (40,5)

Хирургический (п = 32) 20 (62,5) 12 (37,5)

ИТОГО 63 (61,2) 40 (38,8)

Параллельно с проведением цитостатического лечения в основной группе совместно с лабораторией патофизиологии и экспериментальной медицины НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН проводилась оценка влияния цитостатиков на основные показатели периферической крови и костномозгово! о кроветворения Материалом исследования являлись костный мозг, капиллярная и венозная кровь Программа данного исследования предусматривала оценку состояния системы крови у больных на протяжении трех циклов химиотерапии кселода/цисплатин Капиллярную и венозную кровь забирали до и после каждого цикла питостатического лечения Проведение преднизолоновых проб и стернальных пункций осуществлялось до начала цигосгатического лечения, а также перед вторым и третьим курсом химиотерапии. Исследование токсичности на систему крови подразумевало определение следующих показателей выделение фракции неприлипающих мононуклеаров из периферической крови и косгного мозга, определение содержания клеток-предшественников эритропоэза и грануломоноцитопоэза в костном мозге и периферической крови и изучение костномозгового резерва полиморфноядерных лейкоцитов по результатам преднизолоновой пробы

Наряду с традиционной оценкой непосредственной эффективности проводимого лечения большое значение придавалось качеству жизни больного по совокупности показателей, характеризующих его общее состояние Количественная оценка КЖ пациентов была проведена в следующих группах:

I - основная группа - циторедуктивная операция и химиотерапия кселода/цисплатин (32 больных);

II - группа контроля - циторедуктивная операция и симптоматическая терапия (30 больных).

Анкетирование проводилось с помощью модулей ЕОКТС <31/3-С30 и ЕОЯТС - 5ТО 22 в указанные ниже контрольные сроки (табл 2)

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью компьютерной программы Statistica 6 for Windows. Применялись методы вариационной статистики с использованием «t» критерия Стьюденга Различие считалось достоверным при р<0,05, те. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95% Количественная оценка исследуемых явлений в ряде случаев представлена в виде относительной величины (%)

Таблица 2

Сроки исследования качества жизни на этапах лечения_

Контрольные Методы лечения

сроки Операция+кселода/цисплатин Операция

I до лечения до лечения

II операция + 2 курса ХТ 3 месяца после операции

III операция + 4 курса ХТ 5 месяцев после операции

IV операция + 6 курсов ХТ 8 месяцев после операции

V операция + 8 курсов ХТ 10 месяцев после операции

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты комбинированного лечения рака желудка IV стадии

Характер послеоперационных осложнений в исслед>емых группах представлен в таблице 3 При анализе структуры осложнений выявлено, что в основной группе осложнения возникли у 5 (14,7±6,1%) пациентов из 34 В группе хирургического лечения осложнения наблюдались в 7 (21,8±7,3%) случаях и примерно такая же частота осложнений имела место в группе операция + ФОП - 8 (21,6±6,7%). Различие в количестве осложнений в группах статистически недостоверно (р>0,05)

Таблица 3

Характер и структура послеоперационных осложнений в исследуемых группах, __абс.ч.(%)___

Вид осложнений Операция + кселода/ цисплатин (п = 34) Операция + ФОП (п = 37) Операция (п = 32) Всего п = 103

Несостоятельность анастомоза 1(2,9±2,7) 2 (5,4±3,6) 1 (3,1+2,6) 4 (3,9+1,9)

Панкреатит 2 (5,9+4,0) 3 (8,1 ±4,4) 2 (6,2+4,2) 7 (6,8±2,4)

Абсцесс брюшной полости 0 1 (2,7±2,5) 1 (3,1+2,6) 2(1,9+1,3)

Нагноение лапар. раны 1(2,9±2,7) 0 0 1 (0,9+0,8)

Экссудаггивный плеврит 0 1 (2,7+2,5) 1 (3,1+2,6) 2(1,9+1,3)

Пневмония 1(2,9+2,7) 1 (2,7+2,5) 2 (6,2+4,2) 4(3,9+1,9)

Всею 5(14,7+6,1) 8(21,6+6,7) 7 (21,8+7,3) 20(19,4+3,9)

Признаки несостоятельности пищеводного анастомоза были обнаружены на 5-8-е сутки после гастрэктомии, с началом перорального питания Выполнялась релапаротомия, дренирование брюшной полости, интраоперационно больному устанавливался ниже уровня анастомоза тонкий зонд для последующего зондового питания Послеоперационный панкреатит, клинические признаки которого проявлялись в среднем на 3-5-е сутки, имел место у 7 (6,8±2,4%) пациентов В 3 (2,9±1,5%) случаях из семи была выполнена релапаротомия, секвестрэкгомия и дренирование брюшной полости. В последующем медикаментозное лечение включало адекватное обезболивание, антибактериальную терапию, ингибиторы протеаз и секреции соматотропною гормона, средства улучшения гемореолопш

Основными причинами послеоперационной легальности были недостаточность пищеводного анастомоза и послеоперационный панкреатит с исходом в панкреонекроз Так, в основной группе после гастрэктомии умер 1 (2,9±2,7%) пациент вследствие недостаточности пищеводного анастомоза В группе хирургического лечения умерло 2 (6,2±4,1%) пациента (панкреонекроз и недостаточность пищеводного анастомоза) В группе операция + ФОП схожие показатели - 2 (5,4±3,7%) летальных случая после гастрэктомии

В основной группе после выполнения циторедуктивной операции проведет 66 внутрибрюшных введений цисплатина (30 мг/м2). В дни введения цигосгатика для снижения его нефротоксического действия объем суточной гидратации увеличивался на 800 - 1000 мл В течение ближайших двух суток после введения из токсических эффектов были отмечены тошнота 1-2 степени - у 21 (63,6%) больного и боль в животе 1-2 степени - у 9 (27,3%) больных (шкала токсичности СТС-ЫС1С) Профилактика и купирование описанных выше побочных эффектов осуществлялись согласно рекомендациям Е8МО В целом, внутрибрюшное введение цисплатина и степень выраженности побочных эффектов не оказывали существенного влияния на сроки появления перистальтики и течение послеоперационного периода в основной группе

Всего проведено 346 курсов послеоперационной химиотерапии 33 больным основной группы В группе хирургического лечения после операции проводилась только симптоматическая терапия, а в группе операция + ФОП - по 4 курса химиотерапии по схеме ФОП В таблице 4 представлена сравнительная характеристика непосредственной эффективности двух схем послеоперационной химиотерапии - кселода/цисплатин и ФОП В основной группе среднее число курсов на I больного составляло 10,5±1,2 Химиотерапия в основной группе была прекращена по причине токсических осложнений, приведших к легальному исходу в 1 случае (3,0%), у остальных 32 пациентов токсичность была контролируемой.

Таблица 4

Сравнительная эффективность режимов химиотерапии кселода/цисплатин и ФОП, абс.ч (%)

Объективный эффект Методы лечения

Операция + кселода/цисплатин (п = 32) Операция + ФОП (п-Зв)

- частичная регрессия, - стабилизация; - прогрессирование 20 (62,5±8,0)* 10 (31,2±7,7) 2 (6,25±4,0) 14 (40,0±7,8)* 16 (45,7±8,4) 5 (14,3±5,6)

Примечание * - отличия показателей в сравниваемых группах статистически достоверны (р<0,05)

В обеих группах объективного эффекта в виде полной регрессии опухоли отмечено не было В группе химиотерапии кселода/цисплатин частичная регрессия наблюдалась в 20 (62,5±8,0%), а в группе контрот - в 14 (40,0±7,8%) случаях У 12 (37,5±7,8%) пациентов в

основной и у 21 (60,0±8,2%) больного в группе химиотерапии ФОП не было ответа на проводимое лечение стабилизация диагностирована в 10 (31,2±7,7%) и в 16 (45,7±8,4%), а прогрессирование - в 2 (6,25±4,0%) и в 5 (14,3±5,6%) наблюдениях соответственно. В целом, эффективность режима кселода/цисплатин была достоверно выше и составляла 62,5±8,0% при 40,0±7,8% - в режиме ФОП (р<0,05)

Исследование показателей качества жизни проведено у 62 больных. Перед проведением запланированного объема лечения в группах показатели физического функционирования и выраженности симптомов заболевания были примерно на одном уровне, достоверных отличий выявлено не было (рис 1 и 2)

Рис.1. Динамика показателей физического функционирования на этапах лечения

Во 2-й контрольной точке в группе контроля более высокие функциональные показатели (85,5%), па паш взгляд, обусловлены достаточным адаптационным периодом после операции, равным трем месяцам, и отсутствием дополнительных видов противоопухолевого лечения, сопровождающихся разной степенью выраженности побочных эффектов.

Следующие моменты обусловливают несущественный прирост функциональной активности в основной группе на данном этапе комбинированного лечения

- сочетание двух видов противоопухолевого лечения (операция и химиотерапия) за короткий промежуток времени в рамках комбинированного;

- ранние сроки начала химиотерапии, когда организм еще не адаптирован к новым анатомическим условиям, созданным в желудочно-кишечном тракте после операции,

- токсичность режима химиотерапии кселода/цисплатин

В более поздние сроки показатели физической активности в основной группе достоверно превышают таковые значения группы контроля, что обусловлено частичной адаптацией пациентов к проводимому лечению В эти же сроки у больных контрольной группы наблюдаются признаки прогрессирования заболевания, что ведет к прогрессирующему снижению уровня физической активности (см рис 1)

100

® 40 - —----__

| 20__—О—Операция + ХТ

-О-Операция

о -- — I - I

1 2 3 4 5

Сроки исследования (мес)

80 -г-

70 — £ 60 —

Т—

о 4-

т

2 3 4 5 Сроки исследования (мес)

Рис 2 Динамика показателей выраженности симптомов заболевания на этапах лечения

При исследовании динамики симптомов заболевания во 2-й контрольной точке в обеих группах наблюдалось достоверное снижение показателя до значений 12,5% - в контрольной и 19,8% - в основной группе Именно операция за счет ликвидации основного причинного фактора - опухоли на данном этапе лечения определяла в группах регрессию 1аких симптомов, как боль, слабость и диспепсия Однако в основной группе применение циснлатина и кселоды в качестве компонентов химиотерапии сопровождалось явлениями токсичности и определяло более значимый уровень слабости и диспепсии (рис 2)

В сроки, соответствующие 3, 4 и 5-й контрольным точкам, в основной 1руппе продолжалось снижение выраженности симптомов заболевания, достигая при этом максимально низкого значения (9,4-11,5%) за весь период наблюдения Данные изменения можно объяснить сдерживающим цитостатическим действием химиопрепаратов и контролируемой токсичностью режима химиотерапии Напротив, в группе хирургического лечения через 5 месяцев после операции (3 контрольная точка) наблюдается неуклонный рост уровня симптоматического неблагополучия, принимая значение 21,5%, а в последующем и выше за счет быстрого темпа опухолевой прогрессии (см рис.2)

Состояние системы крови в процессе химиотерапии кселода/цисплатин

Морфофункционалъное состояние периферической крови

Исследование периферической крови больных в процессе химиотерапии показало достоверное уменьшение числа эритроцитов во все сроки исследования относительно данных, полученных до начала терапии Так, уже после первого курса химиотерапии количество эритроцитов уменьшилось на 11% (рис. 3)

В дальнейшем, практически на протяжении всего курса лечения этот показатель оставался примерно на одном уровне, достоверно меньшем, чем исходный Снижение содержания эритроцитов сопровождалось параллельным уменьшением концентрации гемоглобина, также статистически значимым на протяжении всею периода лечения В целом, характеризуя динамику показателей красной крови, следует отметить явления анемии уже после первого курса лечения' число эритроцитов снизилось на 17,4%, гемоглобина - на 12% по сравнению с исходным уровнем (р<0,05)

Число тромбоцитов также прогрессивно уменьшалось и оказалось достоверно сниженным уже к окончанию первого курса лечения Как после второю, 1ак и после третьего курса наблюдалось статистически зпачимое (р<0,05) снижение числа тромбоцитов ы сравнении с показателем перед проведением очередного цикла лечения (см. рис 3)

Лейкоцитарное звено, как правило, страдает более других от агрессивного воздействия цитостатиков К началу второ1 о и третьего курсов химиотерапии общее число лейкоцитов продолжало прогрессивно уменьшаться, не достигая при этом исходно! о уровня. После второю и третьего курсов лечения показатель ОКЛ был на 41,4% и 42,5% меньше исходной величины (рис 3) Рассматривая показатели лейкоцитарных формул в динамике химиотерапии, можно сказать, что уменьшение числа лейкоцитов было обусловлено снижением абсолютного числа сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов в крови Так, число сегментоядерных лейкоцитов достоверно уменьшилось на 46% уже после первого курса лечения Что касается лимфоцитов, то в течение всего периода наблюдения их копичество было снижено на 28-40% относительно средних значений содержания лимфоцитов до начала лечения, которое составляло 2,42±0,18 Г/л (см рисЗ) Динамика содержания моноцитов также носила волнообразный характер достоверное снижение показателя на 42,5%, 46.8% и на 40% наблюдалось после первого, второю и третьего курсов химиотерапии соответственно (см рис 3)

Эритроциты

Тромбоциты

Рис 3 Изменения в периферической крови в динамике химиотерапии кселода/цисплатин По оси абсцисс - сроки исследования (1 - до лечения, 2 - после первого курса, 3 - перед вторым курсом, 4 - после второго курса, 5 - перед третьим курсом, 6 - после третьего курса), по оси ординат - значения показателя Доверительные шггервалы при р<0,05

Морфофункциональное состояние костномозгового кроветворения Динамика показателей костного мозга до и в процессе химиотерапии представлена на рисунке 4 Количество незрелых нейтрофильных гранулоцитов до начала химиотерапии составляло 20,82±0,94% от обшего числа миелокариоцигов Перед вторым курсом их содержание оставалось примерно на том же уровне (20,50±1,22%), перед третьим курсом химиотерапии показатель снизился на 25% от исходного уровня и был равным 16,1210,88% (р<0,05) Перед вторым курсом количество зрелых нейтрофильных 1ранулоцитов (палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы) несколько уменьшилось до 38,96±1,71% и достоверно снизилось до 32,95±1,25% к началу третьего курса цитостагического воздействия (р<0,05)

Анализ стернальных пунктатов продемонстрировал наличие компенсаторных сдвигов со стороны эригроидного ростка Так, перед началом второю курса химиотерапии содержание зрелых эритрокариоцитов (полихрочатофильные и оксифильные нормобласты) в кроветворной ткани выросло на 41% и составило 11,64±0,83%, а к началу третьего курса лечения превысило значение показателя до начала лечения более чем в 2 раза и было равным 16,95±1,64% (рис 4) Ого обстоятельство, возможно, обусловлено отсутствием

существенных повреждений кселодой и цисплатином способных к митозу предшественников эритропоэза, что создает основу для активации регенераторных процессов в костном мозге на ранних этапах цитостатической болезни

Норелые нейтрофкяьные грянулиииты

1

1

Незрелые эрпромриошпы

]

2

3

Зрелые нейтроф ильные гранулоциты

1 2 Зрелые эритрмеариоцкгы

Рис 4 Изменения показателей миелограмм в процессе химиотерапии кселода/цисплатин По

оси абсцисс - сроки исследования (1 - до лечения, 2 - перед вторым курсом, 3 перед третьим курсом); по оси ординат - содержание клеток в костном мозге (%) Доверительные

интервалы при р<0,05

Таким образом, изменения кроветворной ткани характеризовалось прогрессирующим опустошением гранулошггарного ростка гемопоэза Число же элементов эритроидного ростка, напротив, увеличилось на протяжении всего периода наблюдения

Костномозговой резерв пейтрофилъных гранулоцитов Одним из наиболее чувствительных методов изучения функционального состояния гранулоцитарного ростка является преднизолоновая проба Результаты исследований показали, что система крови больных до начала лечения кселодой и цисплатином отвечала на введение преднизолона повышением уровня нейтрофильных гранулоцитов в крови уже через 2 часа до 6,57+1,11 Г/л, при 3,81+1,05 Г/л до введения препарата (рис 5) В течение пяти часов уровень нейтрофилов постепенно возрастал, достигая максимального значения на 5-й час после введения (7,89+0,95 Г/л) В дальнейшем, к шестому часу число гранулоцитов несколько снизилось до 7,55±1,00 Г/л, но не достигало исходного значения. Максимальный выброс нейтрофилов составил 179,80+23,93% от исходного уровня.

Перед вторым курсом уровень гранулоцитов в крови возрастал меньшими темпами в сравнении со значениями, полученными до лечения (рис 5) Выброс гранулоцитов уже на 2-й час после введения преднизолона был ниже аналогичных значений, полученных до приема цитостатиков Пик выброса приходился на 4-й час после введения (5,59+0,73 Г/л) и не превышал таковых значений до лечения Максимальный выброс уступал значениям, полученным до лечения, и был равен 90,39+17,71%

Перед третьим курсом число гранулоцитов до введения препарата было на 35% меньше исходного В дальнейшем уровень нейтрофилов в крови в последующие часы после введения преднизолона постепенно повышался, но был достоверно меньше, чем в

предыдущие введения (р<0,05) Пик выброса, равный 4,86+0,93 Г/л, приходился на 5-й час и не превышал по величине значений, полученных на этапах лечения ранее Относительное значение максимального выброса костномозговых нейтрофилов (109,08±21,58%) достоверно уступало таковому до лечения и недостоверно превышало показатель, полученный перед вторым курсом химиотерапии (рис. 5).

До лечения Перед 2 курсом — Перед 3 курсом____

Рис 5. Динамика прироста содержания нейтрофилов (Г/л) в периферической крови в ответ на введение преднизолона в процессе химиотерапии кселода/цисплатин, М±т По оси абсцисс - сроки исследования (1 - до введения, 2 - через 2 часа после введения, 3 -через 3 часа, 4 - через 4 часа, 5 - через 5 часов, 6 - через 6 часов после введения), по оси ординат - значения показателя (Г/л) Доверительные интервалы при р<0,05

Результаты проведенных проб показывают, что реакция на введение преднизолона в процессе лечения постепенно ослаблялась, что проявлялось снижением абсолютного содержания нейтрофилов в крови перед вторым и третьим курсами химиотерапии При эшм величина максимальпого выброса, как в абсолютных, так и в относительных значениях также неуклонно падала

Содержание предшественников эритро- и гранупомоноцитопоэза в костном мозге Основным звеном системы крови, обеспечивающим восполнение отдела морфологически распознаваемых гемопоэтических клеток в условиях цитос! атичсской травмы, являются не полипотекгные стволовые кроветворные клетки, а элементы "буферного" отдела кроветворной ткани - коммутированные и частично детерминированные прекурсоры (Гольдберг ЕД. и соавт, 1999, Дыгай AM и соавт, 2000). Поэтому было уделено особое внимание изучению клеток именно этих классов.

Из графиков на рисунке 6 видно, что содержание KOF-ГМ снизилось в кроветворной ткани на 17,6% уже перед вторым курсом лечения, что не составило достоверной разницы с величиной исходного показателя (30,32±2,15) Перед началом следующего курса > наблюдалось, наоборот, увеличение количества КОЕ-ГМ выше исходного значения на 5% и

на 27% выше показателя перед вторым курсом химиотерапии, принимая значение 31,85±2,69 (р>0,05) Напротив, число КОЕ-Э увеличилось перед вторым курсом, превысив на 5% величину показателя до лечения (р>0,05) и к окончанию периода наблюдения содержание КОЕ-Э достоверно превышало таковые значения до начала лечения.

Таким образом, динамика содержания клоногенных клеток в костном мозге больных носила разнонаправленный характер количество КОЕ-ГМ характеризовалось тенденцией к уменьшению перед вторым курсом с последующим возрастанием перед третьим, со стороны КОЕ - Э прослеживалась четкая тенденция к возрастанию, переходящая в достоверное увеличение их числа перед третьим курсом химиотерапии на 46,8% от исходного уровня

КОЕ-ГМ

КОЕ-Э

Рис 6 Содержание коммитированных клеток-предшественников грануломоноцитопоэза и эритропоэза (на 10s неадгезируюших мононуклеаров) в костном мозге в процессе химио'1 ерапии кселода/цисплатин.

Отдаленные результаты комбинированного лечения

Прослежена двухлетняя выживаемость больных и проанализировано влияние трех способов паллиативного лечения на этот показатель Согласно данным таблицы 5, медиана времени до прогрессирования в основной группе была достоверно выше и составляла 12,3±1,4 месяцев, а в группе операция + ФОП - 7,1±1,5 месяцев (р<0,05) Медиана продолжш-елыюсти жизни больных, получавших ксслоду и цисплатип, была равна 15,1±1,8 месяцам и также превышала значение, полученное в группе операция + ФОП - 11,8±1,6 месяцев (р<0,05) В группе хирургического лечения медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни составляли 3,6±1,5 и 6,5±1,6 месяцев соответственно, что существенно меньше показателей, наблюдаемых в группах комбинированного лечения

Таблица 5

Медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни в зависимости от _ ___ способа лечения М± m (месяцев)__

Эффективность лечения Способ лечения

Операция + кселода/цисплатин (п=32) Операция + ФОП (п=35) Операция (п=30)

Медиана времени до прогрессирования 12,3±1,4* 7,1±1,5* 3,6±1,5*

Медиана продолжительности жизни 15Д±1,8* П,8±1,6* 6,5±1,6*

Примечание *- показатели между основной группой и группами контроля достоверно

отличаются (р<0,05).

В основной группе был проведен анализ выживаемости в зависимое™ от выполненного объема циторедуктивной операции в рамках комбинированного лечения (рис 7). Как видно из рисунка, вид операции (тотальная или частичная резекция) имел собственную прогностическую значимость В нашем исследовании прослеженная одногодичная выживаемость была достоверно выше после гаетрэктомии - 94,1±5,0%, при резекции желудка она составляла 80,8±4,1% (р<0,05) Двухлетняя выживаемость после гаетрэктомии также была выше - 12,5±5,2%, после СДРЖ 3,0±2,2%, но в данном случае различия не достоверны (р>0,05)

О 3 6 9 12 15 18 21 24

Сроки наблюдения (мес)

Рис. 7 Показатели двухлетней выживаемости в группе операция + кселода/цисплатин в зависимости от объема циторедуктивной операции

На рисунке 8 представлены графики, отображающие прослеженную однолетнюю и двухлетнюю выживаемость в зависимости от метода проводимого лечения 1 ак, одногодичная выживаемость в основной группе была на уровне 89,1±5,0%, в контрольной -71,6±6,2%, а в группе хирургического лечения - 15,7±5,5%. Срок наблюдения, равный 18 месяцев, пе пережил не один больной, получивший хирургическое лечение Двухлетняя выживаемость в группе химиотерапии кселода/цисплатин составляла 16,9±5,8%, в группе операция + ФОП - 3,1±2,6% Различия показателей между группами были статистически значимы (р<0,05)

__0 3 6 9

—^"Операция + кселода/цисплатин -О— Операция + ФОП

Операция_____

15 18 21 24 Сроки наблюдения (мес)

Рис 8 Показатели двухлетней выживаемости в исследуемых группах в зависимости

от метода лечения.

Таким образом, предложенный способ комбинированного лечения, состоящий из циторедуктивной операции и послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин, позволяет достоверно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком желудка IV стадии.

16

выводы

1 Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, состоящий из циторедуктивной операции и режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин

2. Частота послеоперационных осложнений после циторедуктивных операций, составляющая 19,4±3,9%, и уровень послеоперационной летальности, равный 4,8±2,2%, не превышают таковые значения при радикальных операциях

3 Противоопухолевая эффективность режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин равна 62,5±8,0%, что достоверно превышает эффективность режима ФОП, равную 40,0±7,8% (р<0,05) Режим кселода/писнлатин обладает более выраженной токсичностью с характерным преобладанием гастроинтестинальной, 1ематологической и нефротоксичности, которые, однако, хорошо контролируются стандартной терапией сопровождения.

4 Разработанный способ комбинированного лечения позволяет достоверно улучшить показатели однолетней и двухлетней выживаемости до 89,1±5,0% и 16,9±5,8% в сравнении с группами операция + ФОП (71,6±6,2% и 3,1±2,6%) и только операция (15,7*5,5% и 0%) соответственно (р<0,05).

5 Режим химиотерапии кселода/цисплаггин индуцирует разнонаправленные изменения со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза' репродуктивная способное«, эритрона сохраняется за счет центрального звена и глубокого резерва эритропоэза, а содержание КОЕ - I'M в гемопоэтической ткани и периферической крови, напротив, прогрессивно уменьшается вследствие выраженного опустошения гранулошггарного ростка костного мозга.

6 Разработанный способ лечения, обеспечивая более выраженный и длительный противоопухолевый эффект, достоверно улучшает показатели качества жизни больных в сравнении с хирур! ическим лечением

Практические рекомендации

I. Разработанный и апробированный в клинике метод комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии может быть рекомендован для специализированных онкологических учреждений как метод лечения больных распространенным раком желудка

2 В дни внутрибрюшного введения цисплатина (30 мт/м2) с целью снижения ею нефротоксического действия необходимо увеличить объем суточной гидратация на 800-1000 мл. В течение ближайших двух суток после введения цитостатика для профилактики и контроля эметогешюго действия назначаются антиэметики из группы антагонистов рецепторов серотонина третьего типа (5-НТэ)

3 Одним из наиболее чувствительных методов изучения функционального состояния гранулошггарного ростка у больных в условиях цитостатического воздействия является преднизолоновая проба Метод может быть рекомендован как технически простой и высоко информативный

4 Оценка качества жизни наряду с традиционными методами динамического контроля позволяет составить полную и объективную характеристику состояния здоровья пациента и может быть рекомендована как основной критерий эффективности противоопухолевой терапии у больных IV клинической группы

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сочетанная комбинированная химиотерапия диссеминированпого рака желудка // Лечение рака в XXI веке (Сборник научных работ молодых онкологов Уральского федерального округа) - Челябинск, 2003. С 59-60 (соавтор С.А Гузиков)

2 Паллиативное комбинированное лечение диссеминированного рака желудка И Паллиативная медицина и реабилитация, научно-практический журнал - 2003 - №2 - С 68 (соавтор С А. Тузиков)

3 Комбинированное лечение диссеминированного рака желудка // Актуальные вопросы онкогасгроэшерологии (Материалы научно-практической конференции) Барнаул, 2003. - Т 2 - С 39-40 (соавторы С А Тузиков, С.Г Афанасьев, С А Антипов)

4. Программа комбинированного лечения рака желудка IV стадии // Сборник трудов областной клинической больницы (Материалы научно-практической конференции выпуск X) Томск, 2003 - С 126-129 (соавторы С А Тузиков, С Г Афанасьев, ВЕ Гольдберг, П.Г Байдала).

5 Комбинированное лечение диссеминированного рака желудка // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии (Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых). - Москва, 2003 - С 175

6 Режим послеоперационной химиотерапии в паллиативном комбинированном лечении рака желудка IV стадии // Комбинированные и комплексные меюды лечения в онкологии (Материалы межрегиональной научно-практической конференции) - Барнаул, 2004 - С. 104 (соавторы С А. Тузиков, С.Г Афанасьев)

7 Возможности комбинированного лечения рака желудка IV стадии // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины (Материалы V молодежной научной конференции СО РАМН) Новосибирск, 2004 - С 57-58 (соавторы С А Тузиков, С.Г Афанасьев)

8 Исходное качество жизни больных раком желудка IV стадии // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии (Материалы Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) Томск, 2004 - С 194-196 (соавторы С А Гузиков, С Г. Афанасьев).

9 Программа паллиативного комбинированного лечения рака желудка IV стадии // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии (Материалы Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию ПИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) - Томск, 2004 - С 196-197 (соавторы С А Тузиков, С Г Афанасьев В Е Гольдберг и др)

10 Программа комбинированного лечения рака желудка IV стадии // Сибирский онкологический журнал - 2004 - №1(9) - С 46-48 (соавторы С А Тузиков, С Г Афанасьев)

11 Результаты паллиативного комбинированного лечения рака желудка IV стадии / Попов Д Н, Тузиков С А // Паллиативная медицина и реабилитация научно-практический журнал М ,2004 №2 С 51

12 Исходные показатели качества жизни больных раком желудка IV стадии // Паллиативная медицина и реабилитация научно-практический журнал 2004 - №2 - С 51 (соавтор С.А Тузиков)

13 Качество жизни больных раком желудка IV стадии на этапах паллиативною комбинированного лечения // Сибирский онкологический журнал 2004 - №4(12) -С 26-31 (соавторы С А Тузиков, С.Г Афанасьев В Е Гольдберг)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-НТЗ - рецепторы серотонина третьего тина КЖ - качество жизни

КОЕ - ГМ - клетки-предшественники граиуломоноцитопоэза КОЕ - Э - клетки-предшественники эритропоэза OKJI - общее количество лейкоцитов

ФОП - химиотерапия в режиме фторафур, винкристин, натулан CTC-NCIC - Clmical Trial Cancer Institute Canada

EORTC-QLQ-C 30 - модуль для оценки качества жизни онкологических больных EORTC-STO 22 - модуль для оценки качества жизни больных раком желудка ESMO - Европейское общество медицинской онкологии

Тираж 100. Заказ № 521 Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г Томск, пр Ленина, 40

РНБ Русский фонд

2006-4 7026

QSQ ?

Актуальность проблемы. Рак желудка, согласно данным ВОЗ, по распространенности среди злокачественных новообразований, занимает 2-е место в мире, уступая лишь раку легкого и, по-прежнему, остается ведущей причиной смертности от онкологической патологии во всем мире [45, 79, 82, 177]. Каждый год в России насчитывается 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, что составляет немногим более 11% от всех злокачественных опухолей, примерно 45 тысяч больных умирают от рака желудка ежегодно [45]. Местнораспространенный опухолевый процесс на момент обращения имеют около 70% больных, у 60 - 90% больных выявляют заболевание в III -IV стадии, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 50 - 60% [14, 25, 27, 219]. Подобная ситуация является результатом поздней диагностики заболевания.

Основным и практически единственным методом радикального лечения РЖ на сегодняшний день является хирургическое вмешательство [39, 45, 80]. Согласно Государственному докладу о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 - 2002 годах, хирургический метод лечения больных со злокачественными новообразованиями использовался в 43,9% случаев (в 2000 году - в 41,8%); наиболее высокие показатели применения этого метода отмечены при лечении рака желудка - 80,5% [23, 24]. Несмотря на применение в хирургии различных технических приемов, направленных на повышение радикализма, прогноз течения распространенных форм заболевания, при использовании только оперативного метода лечения, остается неудовлетворительным [79, 46]. Так, при IV стадии 5-летняя выживаемость не превышает 4%, что определяет тенденцию к расширению показаний в пользу паллиативных резекций, создающих благоприятные условия для проведения последующего химиолучевого лечения [7, 68].

Становится очевидным, что при помощи только одного хирургического метода невозможно кардинально изменить существующие результаты лечения рака желудка, что делает актуальным поиск новых подходов к лечению данного заболевания, связывая его с методами комбинированного воздействия на опухолевые клетки.

Анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения данной категории больных показал, что при всех сроках наблюдения комбинированное лечение было наиболее эффективным. Комбинированный подход является основополагающим и в лечении больных диссеминированным раком желудка. Известно, что паллиативные операции имеют почти одинаковую летальность с радикальными, составляющую 4,0 -31,6%, и обеспечивают 5-летнюю выживаемость оперированным больным, равную 8,5 — 15,7% [46, 167, 222]. Кроме того, продолжительность жизни больных, перенесших циторедуктивную операцию, можно улучшить применением адъювантной химиотерапии [17, 232].

Успехи химиотерапии рака желудка в настоящее время скромны, однако, данный вид лечения увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом сЗ-5до10 — 12 месяцев [76, 232]. Из всего арсенала противоопухолевых препаратов наиболее активен в отношении рака желудка фторпроизводный антиметаболит 5-фторурацил. [9, 61]. Препарат лучше воздействует на первичные и рецидивные опухоли, метастазы рака желудка проявляют различную чувствительность к 5-ФУ [9, 43].

В 1966 году С. А. Гиллером в институте органического синтеза АН Латвийской ССР был синтезирован фторафур. Препарат является транспортной формой 5-ФУ, обеспечивающей длительные концентрации цитостатика в тканях [10], и эффективен у 17 - 33% больных [10, 44, 73]. В настоящее время изучается возможность применения в составе комбинированной химиотерапии представителя нового поколения пероральных фторпиримидинов - капецитабина, имитирующего длительные внутривенные инфузии 5-ФУ [91, 182, 224]. Также, одними из первых по частоте применения в лекарственной терапии рака желудка стоят производные платины, в частности цисплатин [91, 93, 131, 135, 136].

Известно, что большое значение в развитии канцероматоза брюшины играют опухолевые клетки, "отшнуровавшиеся" от желудка во время операции, как источник самостоятельного пути прогрессирования опухоли [19, 95, 143]. Одним из эффективных способов уменьшения вероятности возобновления опухолевого роста из свободных раковых клеток в брюшной полости, теоретически, является раннее применение внутрибрюшной химиотерапии [19, 83].

Помимо внутрибрюшной химиотерапии изучаются возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. До настоящего времени вопрос об ее эффективности в комбинированном лечении рака желудка остается открытым из-за значительных противоречий в результатах лечения. Предпринято большое количество попыток создать различные комбинации препаратов, которые были бы эффективны и при запущенном раке желудка, но ни одна из изученных комбинаций не продемонстрировала убедительных преимуществ перед другими и не может считаться стандартной для химиотерапии больных диссеминированным раком желудка [76, 136]. Приведенные выше данные, в совокупности, позволяют говорить об отсутствии общепринятых стандартов в комбинированном лечении больных метастатическим раком желудка и высокой актуальности изучаемой проблемы.

Наряду с разработкой новых схем цитостатической терапии рака желудка весьма перспективно изучение степени агрессивного воздействия исследуемых режимов в отношении системы крови и механизмов его развития [18, 20, 21,22].

На сегодняшний день не менее актуальным считается изучение качества жизни, уже вошедшего в повседневную практику качественных клинических исследований [33, 110, 160, 161, 163, 169]. Качество жизни -второй по значимости критерий в оценке результатов лечения после выживаемости и более важен, чем первичный опухолевый ответ [35, 58]. Положение о необходимости использования КЖ при выборе новых программ паллиативной противоопухолевой терапии сегодня является общепризнанным как в международной, так и в отечественной онкологии [70].

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных раком желудка IV стадии на основе разработки нового способа комбинированного лечения, состоящего из циторедуктивной операции и оригинального режима химиотерапии. Задачи:

1. Разработать и клинически апробировать новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, представленный циторедуктивной операцией и оригинальным режимом химиотерапии;

2. Изучить частоту, структуру послеоперационных осложнений и уровень летальности после выполнения циторедуктивных операций;

3. Изучить в сравнительном аспекте противоопухолевую эффективность и токсичность двух режимов послеоперационной химиотерапии: кселода/цисплатин и ФОП (фторафур/винкристин/натулан);

4. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов двух способов комбинированного лечения: операция + кселода/цисплатин и операция + ФОП;

5. Изучить влияние режима химиотерапии кселода/цисплатин на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения в процессе лечения;

6. Оценить динамику основных показателей качества жизни больных раком желудка IV стадии на этапах комбинированного лечения.

Научная новизна. Впервые разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, включающий циторедуктивную операцию и оригинальную схему послеоперационной химиотерапии. Режим химиотерапии представлен кселодой (капецитабин) - представителем фторпиримидинов, имитирующим длительные внутривенные инфузии 5-ФУ, и цисплатином, обладающим способностью проникать в клетку посредством диффузии, а также противоопухолевое действие, которого не является фазоспецифичным (что одинаково актуально при интраперитонеальном и внутривенном способах введения).

Проведен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения больных, получивших разные режимы послеоперационной химиотерапии: кселода/цисплатин и фторафур/винкристин/натулан. Доказано, что послеоперационная химиотерапия кселода/цисплатин превышает по эффективности режим ФОП.

В процессе лечения изучена степень агрессивного воздействия режима химиотерапии кселода/цисплатин на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения.

Исследована динамика основных показателей качества жизни у больных раком желудка IV стадии на этапах разработанного способа комбинированного лечения.

Практическая значимость. Разработан новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии циторедуктивная операция и оригинальный режим послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин, который позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность. Показано, что исследуемый режим химиотерапии обладает умеренной токсичностью и контролируется стандартной терапией сопровождения.

Предложенный способ лечения внедрен в лечебную практику в клиниках НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и может быть рекомендован в специализированных онкологических учреждениях как метод лечения больных распространенным раком желудка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, состоящий из циторедуктивной операции и режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин, позволяет достоверно улучшить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения.

2. Режим химиотерапии кселода/цисплатин индуцирует разнонаправленные изменения со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза: репродуктивная способность эритрона сохраняется, а содержание КОЕ-ГМ в гемопоэтической ткани и периферической крови, напротив, прогрессивно уменьшается.

3. Предложенный способ лечения достоверно улучшает показатели качества жизни больных раком желудка IV стадии.

Апробация диссертации. Основные положения работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов в г. Томске в 2003 — 2005 гг.; на отчетных сессиях ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в 2003 - 2005 гг.; на конкурсах молодых ученых ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2003, 2004 гг.; на V конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, 2004; на научно-практическом семинаре «Исследование качества жизни в онкологии», Томск, 2005 г.

Публикации: результаты исследования опубликованы в 13 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 83 отечественных и 152 зарубежных источника литературы.

выводы

1. Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, состоящий из циторедуктивной операции и режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин.

2. Частота послеоперационных осложнений после циторедуктивных операций, составляющая 19,4±3,9%, и уровень послеоперационной летальности, равный 4,8±2,2%, не превышают таковые значения при радикальных операциях.

3. Противоопухолевая эффективность режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин равна 62,5±8,0%, что достоверно превышает эффективность режима ФОП, равную 40,0±7,8% (р<0,05). Режим кселода/цисплатин обладает более выраженной токсичностью с характерным преобладанием гастроинтестинальной, гематологической и нефротоксичности, которые, однако, контролируются стандартной терапией сопровождения.

4. Разработанный способ комбинированного лечения позволяет достоверно улучшить показатели однолетней и двухлетней выживаемости до 89,1±5,0% и 16,9±5,8% в сравнении с группами операция + ФОП (71,6±6,2% и 3,1±2,6%) и только операция (15,7±5,5% и 0%) соответственно (р<0,05).

5. Режим химиотерапии кселода/цисплатин индуцирует разнонаправленные изменения со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза: репродуктивная способность эритрона сохраняется за счет центрального звена и глубокого резерва эритропоэза, а содержание КОЕ - ГМ в гемопоэтической ткани и периферической крови, напротив, прогрессивно уменьшается вследствие выраженного опустошения гранулоцитарного ростка костного мозга.

6. Разработанный способ лечения обеспечивает более выраженный и длительный противоопухолевый эффект и достоверно улучшает показатели качества жизни больных, в сравнении с хирургическим лечением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Каждый год в России учитывается 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, что составляет немногим более 11% от всех злокачественных опухолей, примерно 45 тысяч больных умирают от рака желудка ежегодно. Местнораспространенный опухолевый процесс на момент обращения имеют около 70% больных, у 60 - 90% больных выявляют заболевание в III - IV стадии, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 50 - 60%. Подобная ситуация является результатом поздней диагностики заболевания.

Основным и практически единственным методом радикального лечения рака желудка на сегодняшний день является операция. Несмотря на применение в хирургии различных технических приемов, направленных на повышение радикализма, прогноз течения распространенных форм заболевания при использовании только оперативного метода лечения остается неудовлетворительным, что определяет тенденцию к расширению показаний в пользу паллиативных резекций, создающих благоприятные условия для проведения последующего химиолучевого лечения. Становится очевидным - при помощи только одного хирургического метода невозможно кардинально изменить существующие результаты лечения рака желудка, что делает актуальным поиск новых подходов к лечению данного заболевания, связывая его с методами комбинированного воздействия на опухолевые клетки.

Анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения данной категории больных показал, что при всех сроках наблюдения комбинированное лечение было более эффективным. Комбинированный подход является основополагающим и в лечении больных диссеминированным раком желудка. Паллиативные операции имеют почти одинаковую летальность с радикальными, составляющую 4,0 - 31,6%, и обеспечивают 5-летнюю выживаемость оперированным больным, равную

8,5-15,7%. Продолжительность жизни больных, перенесших циторедуктивную операцию, можно улучшить применением адъювантной химиотерапии.

Успехи химиотерапии рака желудка в настоящее время скромны. Однако химиотерапия увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 до 10-12 месяцев. Наиболее активен в отношении рака желудка 5-фторурацил (5-ФУ). В настоящее время изучается возможность применения в составе комбинированной химиотерапии капецитабина - представителя фторпиримидинов, имитирующего длительные внутривенные инфузии 5-ФУ, и производных платины, в частности, цисплатина.

Одним из эффективных способов уменьшения вероятности, возобновления опухолевого роста из свободных раковых клеток в брюшной полости является раннее применение внутрибрюшной химиотерапии. Помимо внутрибрюшной химиотерапии изучаются возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. Предпринято большое количество попыток создать различные комбинации препаратов, которые были бы эффективны при запущенном раке желудка, но ни одна из изученных комбинаций не продемонстрировала убедительных преимуществ перед другими и не может считаться стандартной для химиотерапии больных диссеминированным раком желудка. Очевидна необходимость разработки новых комбинаций лечения.

Наряду с разработкой и клинической апробацией новых схем цитостатической терапии рака желудка IV стадии весьма перспективно изучение степени и механизма агрессивного воздействия исследуемых режимов в отношении системы крови.

Одним из важных критериев эффективности лечения является качество жизни. На сегодняшний день изучение КЖ уже вошло в повседневную практику качественных клинических исследований. Положение о необходимости использования качества жизни при выборе новых программ паллиативной противоопухолевой терапии сегодня является общепризнанным в онкологии.

Нами изучены непосредственные и отдаленные результаты нового способа комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии, представленного циторедуктивной операцией и оригинальным режимом химиотерапии кселода/цисплатин. Проведен сравнительный анализ результатов лечения 103 больных раком желудка IV стадии, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 2001 по 2004 год. Основную группу составили 34 пациента, которым было проведено комбинированное лечение, в объеме циторедуктивной операции (резекция желудка или гастрэктомия) и послеоперационная химиотерапия по схеме цисплатин (интраперитонеально и внутривенно)/кселода. Результаты комбинированного лечения, а также динамика показателей качества жизни на этапах лечения сопоставлялись с двумя группами контроля:

1. Циторедуктивная операция (резекция желудка или гастрэктомия) и послеоперационная химиотерапия по схеме ФОП (фторафур/винкристин/прокарбазин) - 37 больных;

2. Циторедуктивное хирургическое лечение (резекция желудка или гастрэктомия) и симптоматическая терапия в послеоперационном периоде -32 больных.

Состав сопоставляемых групп больных по полу, возрасту, локализации процесса, форме роста опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли был весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически не достоверны. Это позволило нам провести сравнительный анализ результатов лечения.

Первым этапом комбинированного лечения в основной группе выполнена циторедуктивная операция - резекция желудка или гастрэктомия. Оперативное лечение признавалось циторедуктивным при обнаружении на брюшине, в печени или органах брюшной полости неудалимых метастатических узлов при технически резектабельной опухоли желудка.

В послеоперационном периоде вторым этапом лечения проводился оригинальный режим химиотерапии капецитабином и цисплатином. Так, в первые и четвертые сутки после операции в брюшную полость через микроирригатор вводился цисплатин в дозе 30 мг/м". Далее, на четырнадцатый день после операции назначалась кселода в дозе 2500 мг/м" в два приема в течение четырнадцати дней в сочетании с внутривенным капельным введением цисплатина в дозе 50 мг/м" в восьмой и пятнадцатый дни цикла терапии кселодой. Перерыв между курсами химиотерапии составлял 3 недели. Программа лечения предусматривала проведение циклов химиотерапии до появления признаков прогрессирования заболевания. Коррекция развивавшихся токсических нарушений на этапах проведения химиотерапии осуществлялась стандартной терапией сопровождения. Также проводилась оценка степени влияния цитостатической терапии на основные показатели периферической крови и костномозгового кроветворения.

Всего прооперировано 103 пациента, из них 63 (61,2±4,8%) больным выполнена гастрэктомия, в том числе комбинированная, и 40 (38,8±4,8%) -дистальная субтотальная резекция желудка по Бильрот II. В ближайшем после операции периоде умерло 5 пациентов, общая послеоперационная летальность составила 4,8±2,2%. Уровень летальности в нашем исследовании не превышает показатели литературных источников, говорящих о том, что летальность после паллиативных вмешательств колеблется от 4 до 31,6% и не превышает таковую при радикальных операциях.

В основной группе с послеоперационной химиотерапией кселода/цисплатин выполнена 21 (61,8±8,2%) гастрэктомия и 13 (38,2±8,2%) субтотальных дистальных резекций желудка. В группе операция + химиотерапия ФОП выполнено 22 (59,4±8,0%) гастрэктомии и 15 (40,5±8,0%) дистальных резекций, в группе хирургического лечения - 20 (62,5±8,5%) гастрэктомий и 12 (37,5±8,5%) резекций желудка соответственно.

В послеоперационном периоде умер 1 (2,9±2,7%) пациент из основной группы и по 2 летальных случая отмечено в группах операция + ФОП и операция, что определяет уровень летальности, равный 5,4±3,6% и 6,2±4,1% соответственно. Таким образом, из 103 больных, включенных первоначально в исследование, под наблюдением оставалось 98 пациентов.

При анализе послеоперационной летальности в зависимости от объема хирургической помощи выявлено, что после гастрэктомии умерло 5 (4,8±2,2%) пациентов. Осложнения, развившиеся после дистальной субтотальной резекции желудка, ни в одном случае не привели к смерти больного. Основными причинами послеоперационной летальности в исследуемых группах были недостаточность швов пищеводного анастомоза и послеоперационный панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом. Так, в основной группе после гастрэктомии умер 1 (2,9±2,7%) пациент вследствие недостаточности швов пищеводного анастомоза. В группе хирургического лечения умерло 2 (6,2±4,1%) пациента по причине острого панкреатита с исходом в панкреонекроз и недостаточности пищеводно-кишечного анастомоза. В группе операция + ФОП схожие показатели - 2 (5,4±3,7%) летальных случая после гастрэктомии.

При анализе структуры послеоперационных осложнений в исследуемых группах выявлено, что в основной группе послеоперационные осложнения возникли у 5 (14,7±6,1%) пациентов из 34. В группе хирургического лечения осложнения наблюдались в 7 (21,8±7,3%) случаях и примерно такая же частота осложнений имела место в группе операция + ФОП - 8 (21,6±6,7%). Различие в количестве осложнений в изучаемых группах статистически не достоверно (р>0,05). Наиболее грозным послеоперационным осложнением явилась несостоятельность пищеводно-кишечного анастомоза после выполнения гастрэктомии - 4 (3,9±1,9%) случая, из них 3 (2,9±1,5%) случая - с летальным исходом (по одному в каждой группе). Частота встречаемости данного осложнения в исследуемых группах не противоречит литературным данным, говорящим о том, что средняя частота возникновения несостоятельности пищеводного анастомоза составляет от 3 до 7,5%.

Таким образом, все осложнения, приведшие к смертельным исходам, наблюдались после выполнения гастрэктомии. Как и при радикальных операциях, основными причинами летальных исходов явились недостаточность пищеводно-кишечного анастомоза и послеоперационный панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом.

Вторым этапом комбинированного лечения в основной группе проведено 66 внутрибрюшных введений цисплатина в дозе 30 мг/м". Введения осуществлялись в первые и четвертые сутки послеоперационного периода через установленный в брюшную полость микроирригатор. В течение ближайших двух суток после введения препарата из токсических эффектов были отмечены: тошнота 1-2 степени - у 21 (63,6±8,2%) больного, боль в животе 1-2 степени - у 9 (27,3±7,7%) больных, а также усиление сухости во рту - у 12 (36,3±8,3%) человек той же выраженности, что и предыдущие симптомы (шкала токсичности CTC-NCIC). Профилактика и купирование описанных выше побочных эффектов осуществлялись согласно рекомендациям ESMO.

В целом можно сказать, что внутрибрюшное введение цисплатина и степень выраженности побочных эффектов от введения препарата не оказывали существенного влияния на сроки появления перистальтики и течение послеоперационного периода в основной группе.

Проведено 346 курсов послеоперационной химиотерапии 33 больным основной группы по оригинальной программе, включающей пероральный

2 ^ прием кселоды в дозе 2500 мг/м с 1 по 14 день и цисплатина в дозе 50 мг/м" внутривенно, капельно в восьмой и пятнадцатый дни с момента начала приема кселоды. Среднее число курсов на 1 больного составило 10,5±1,2. В основной группе химиотерапия была прекращена по причине токсических осложнений в 1 случае (3,0±2,7%), у остальных 32 пациентов токсичность режима химиотерапии была контролируемой. В группе хирургического лечения после операции проводилась только симптоматическая терапия, а в группе операция + ФОП - 4 курса послеоперационной химиотерапии по схеме фторафур/винкристин/прокарбазин.

В обеих группах объективного эффекта в виде полной регрессии опухоли отмечено не было. В группе химиотерапии кселода/цисплатин частичная регрессия наблюдалась в 20 (62,5±8,0%), а в группе контроля - в 14 (40,0±7,8%) случаях. У 12 (37,5±7,8%) пациентов в основной и у 21 (60,0±8,2%) — в группе химиотерапии ФОП не было ответа на проводимое лечение: стабилизация процесса диагностирована в 10 (31,2±7,7%) и в 16 (45,7±8,4%), а прогрессирование - в 2 (6,25±4,0%) и в 5 (14,3±5,6%) наблюдениях соответственно. Таким образом, эффективность химиотерапии в режиме кселода/цисплатин была достоверно выше и составила 62,5±8,0% против 40,0±7,8% - в режиме ФОП (р<0,05).

Изучение зависимости эффекта химиотерапии от гистологического типа рака желудка позволило выяснить, что эффект от лечения чаще регистрировался в обеих группах при аденокарциноме с низкой дифференцировкой: в основной группе лечение было эффективным в 14 (43,7±8,6%) случаях, а в группе контроля - в 10 (28,6±7,3%). При анализе зависимости объективного эффекта цитостатического лечения от пола и возраста значимых различий не получено.

Определение степени токсичности режима кселода/цисплатин производилось в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC, в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов. Среди осложнений химиотерапии с одинаковой частотой в сравниваемых группах встречались проявления гастроинтестинальной токсичности. Так, ухудшение аппетита имело место у 27 (81,8±6,1%) больных основной группы и у 25 (71,4±7,6%) - в контрольной. Наиболее тягостными проявлениями гастроинтестинальной токсичности были тошнота и диарея. Тошнота 1-2 степени отмечалась с одинаковой частотой в обеих группах: в основной - у 19 (57,6±8,7%), в контрольной - у 20 (57,1±8,3%) пациентов. Диарея 1-2 степени достоверно чаще регистрировалась в группе кселода/цисплатин - 13 пациентов (39,3±8,5%), против 4 (11,4±5,4%) больных в контрольной группе (р<0,05). В одном случае (3,0±2,7%) в основной группе имела место диарея 4 степени как проявление токсического энтероколита. Явления стоматита 1-2 степени в 4 раза чаще наблюдались среди больных основной группы - 7 случаев (21,8±7,3%), в контрольной группе - у 2 (5,7±3,9%) больных.

Среди токсических проявлений лечения цитостатиками вторым по частоте встречаемости в изучаемых группах оказалась гематологическая токсичность. Основными проявлениями угнетения кроветворения были: лейко - и тромбоцитопения, а также снижение гемоглобина. В основной группе лейкопения 1-2 степени наблюдалась в 19 (57,6±8,7%) случаях, а в группе химиотерапии ФОП - в 16 (45,7±8,3%). У 3 (9,1±5,1%) больных в группе химиотерапии кселода/цисплатин угнетение гранулоцитарного ростка носило более тяжелый характер и соответствовало лейкопении 3-4 степени. Число тромбоцитов у больных уже после первого курса цитостатической терапии кселода/цисплатин также уменьшилось примерно на 30% и оставалось в течение всего периода наблюдения ниже исходных значений. У 11 (33,3±8,4%) больных основной группы имело место снижение количества тромбоцитов: 1-2 степени - у 8 (24,2±7,6%) больных и 3-4 степени в 3-х (9,1 ±5,1%) случаях. В контрольной группе число тромбоцитов было ниже нормы у 1 больного (2,8±2,5%).

Известно, что препараты платины избирательно поражают эритроидный росток кроветворения с возможностью развития длительной анемии, однако выраженного угнетения красного ростка гемопоэза на этапах лечения не наблюдалось. Так, в основной группе снижение гемоглобина 1-2 степени было у 12 больных (36,3±8,5%), а в контрольной группе, где режим химиотерапии не включал платиносодержащие цитостатики - у 19 (54,3±8,4%) пациентов.

Нарушение почечной функции является основной ограничивающей дозу реакцией при использовании цисплатина: повышение уровня креатинина 1 степени отмечалось в 13 (39,3±8,5%) случаях и только среди больных основной группы.

Ладонно-подошвенный синдром отмечался в основной группе почти у половины больных - 15 наблюдений (45,4±8,8%). Данный вид токсических нарушений, на наш взгляд, был инициирован приемом кселоды.

Таким образом, можно заключить, что исследуемый режим послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин обладает более выраженной токсичностью. Сравнительная характеристика побочных эффектов двух схем цитостатической терапии показала, что для обоих режимов химиотерапии характерна гастроинтестинальная и гематологическая токсичность. Такие проявления гастроинтестинальных нарушений, как ухудшение аппетита, тошнота и рвота регистрировались в группах с одинаковой частотой. Наряду с этим, режим кселода/цисплатин сопровождался достоверно большей частотой проявлений стоматита и диареи. Угнетение гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков кроветворения чаще встречалось при проведении химиотерапии в режиме кселода/цисплатин. Для режима ФОП более характерным было снижение концентрации гемоглобина с лейкопенией, сопоставимой по значениям с основной группой. Повышение креатинина крови и проявления ладонно-подошвенного синдрома имели место только у больных, получавших лечение по программе кселода/цисплатин.

Следует также отметить, что при проведении химиотерапии в режиме кселода/цисплатин наблюдался один летальный исход (3,0±2,7%), как следствие развившихся токсических осложнений. В группе химиотерапии ФОП смертельных осложнений не было.

Для оценки эффективности разработанного метода лечения осуществлен Сравнительный анализ отдаленных результатов трех видов паллиативного лечения: операция + химиотерапия кселода/цисплатин; операция + химиотерапия в режиме ФОП и операция + симптоматическая терапия.

Прослежена двухлетняя выживаемость больных раком желудка IV стадии и проанализировано влияние способа паллиативного лечения на этот показатель. Согласно полученным данным медиана времени до прогрессирования в основной группе была достоверно выше и составляла 12,3±1,4 месяцев, а в группе операция + ФОП - 7,1±1,5 месяцев (р<0,05). Медиана продолжительности жизни больных, получавших химиотерапию кселода/цисплатин, была равна 15,1±1,8 месяцам и также превышала значение, полученное в группе операция +ФОП - 11,8±1,6 месяцев (р<0,05). В группе хирургического лечения медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни составляли 3,6±1,5 и 6,5±1,6 месяцев соответственно, что существенно меньше, чем в группах комбинированного лечения.

В основной группе также проведен анализ выживаемости в зависимости от объема хирургической циторедукции (гастрэктомия или резекция) в рамках комбинированного лечения. По нашим данным, вид операции (тотальная или частичная резекция) имеет собственную прогностическую значимость. Так, в исследовании прослеженная одногодичная выживаемость была достоверно выше после гастрэктомии — 94,1±5,0%, при резекции желудка она составляла 80,8±4,1% (р<0,05). Двухлетняя выживаемость после тотальной резекции также была выше и равнялась 12,5±5,2%, после СДРЖ - 3,0±2,2%, в данном случае достоверных отличий выявлено не было (р>0,05).

При анализе выживаемости в зависимости от метода проведенного лечения были получены следующие данные: прослеженная одногодичная выживаемость у больных основной группы составляла 89,1 ±5,0%, в группе операция + ФОП - 71,6±6,2%, а в группе хирургического лечения -15,7±5,5%. Срок наблюдения, равный 18 месяцам, не пережил ни один больной, получивший хирургическое лечение. Двухлетняя выживаемость в группе операция + кселода/цисплатин была на уровне 16,9±5,8% против 3,1±2,6% - в группе операция + ФОП. Различия показателей между группами статистически значимы (р<0,05).

Наряду с традиционной оценкой эффективности разработанного способа комбинированного лечения проведено исследование основных показателей качества жизни в следующих группах больных:

I - основная группа - циторедуктивная операция (резекция желудка или гастрэктомия) и химиотерапия по схеме кселода/цисплатин - 32 больных;

II - группа контроля — циторедуктивное операция и симптоматическая терапия в послеоперационном периоде - 30 больных.

Все больные в рамках исследования проходили анкетирование с помощью модулей EORTC QLQ - С30 и EORTC STO - 22 в строго определенные контрольные сроки.

Изучение КЖ больных раком желудка IV стадии в динамике лечения позволило выявить существенные различия показателей в зависимости от лечебной программы. Так, выполнение циторедуктивной операции определяло максимальное, за весь период наблюдения, снижеиие выраженности симптомов заболевания (боль, дисфагия, слабость, тошнота и рвота) и вело к повышению уровня функциональной активности на непродолжительный срок, при отсутствии дополнительных видов противоопухолевого лечения. Соответственно, в группе хирургического лечения показатели КЖ и продолжительность субъективного благополучия были значительно меньше, что определялось одним видом паллиативного лечения.

Комбинированное лечение (циторедуктивная операция и послеоперационная химиотерапия), обеспечивая более выраженный и длительный противоопухолевый эффект, позволяло достичь достоверного улучшения показателей функциональной активности, общего статуса здоровья и снижения степени выраженности патологических симптомов у данной группы больных. Динамика значений модулей EORTC QLQ — СЗО и

E0RTC-ST022 в исследуемых группах отчетливо свидетельствует о сопряженной зависимости показателей КЖ от методов проводимого лечения.

Параллельно с общепринятыми методиками по оценки токсичности режима химиотерапии кселода/цисплатин изучались и механизмы, лежащие в основе токсического действия на систему крови. В экспериментальном исследовании у 32 больных проведен анализ токсических эффектов режима послеоперационной химиотерапии кселода/цисплатин в отношении системы крови и механизмов их развития. Показатели системы крови оценивались на протяжении 3-х курсов химиотерапии, перерыв между курсами составлял 3 недели. Материал для исследования (капиллярную и венозную кровь) забирали до и после каждого цикла цитостатического лечения. Проведение стернальных пункций осуществляли перед хирургическим воздействием, а также перед вторым и третьим курсами химиотерапии.

В результате исследования установлено, что лейкоцитарное звено системы крови страдало более других от агрессивного воздействия изучаемого режима химиотерапии. В процессе цитостатического лечения мы наблюдали прогрессирующее снижение общего количества лейкоцитов, преимущественно за счет снижения содержания лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов в периферической крови. Депрессия OKJ1 и их отдельных морфологических форм являлась, по-видимому, закономерным результатом воздействия цитостатиков на клеточную продукцию путем прямого повреждения пролиферирующих клеток и замедления клеточного деления молодых миелокариоцитов. Материал, полученный при помощи стернальных пункционных биопсий, подтверждал высказанное предположение: коэффициент дифференцировки в отношении грануломоноцитопоэза достоверно падал и к началу второго, и к началу третьего курса химиотерапии.

Наряду с угнетением гранулоцитарного ростка гемопоэза имела место активация эритроидного звена. Несмотря на то, что в периферической крови наблюдалось снижение содержания эритроцитов с параллельным снижением

154 концентрации гемоглобина, возрастание количества эритроидных предшественников происходило при практически нормальной интенсивности дифференцировки КОЕ-Э. Данные изменения, вероятно, обусловлены отсутствием значительных повреждений у способных к митозу предшественников эритропоэза, что создало основу для активации регенераторных процессов в костном мозге на ранних этапах цитостатической болезни.

В заключение можно констатировать разнонаправленность выявленных нами изменений со стороны эритро- и грануломоноцитопоэза: лечение в изучаемом режиме негативно сказывается не только на состоянии периферического лейкоцитарного звена, но и вызывает выраженное опустошение гранулоцитарного ростка костного мозга; репродуктивная способность эритрона в условиях терапии кселодой и цисплатином сохранялась как за счет центрального звена, так и глубокого резерва эритропоэза. Данные изменения необходимо учитывать при разработке адекватных методов коррекции миелосупрессивных состояний в процессе лечения.