Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и неоадъювантной химиотерапией

Лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого (HMPJI) - одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Ежегодно в России заболевают раком легкого свыше 63000 человек. Более 20000, или 34,2%, выявляются в IV стадии заболевания, а погибает от рака легкого свыше 60 000 человек, что составляет более 20% от всех умерших от злокачественных новообразований [5, 42, 51, 85].

В основном (70-80%) HMPJI выявляется при значительном местнорегионарном распространении и наличии отдалённых метастазов. У 40% больных процесс диагностируется в стадии IB - IIIA и 5 — ти летняя выживаемость их составляет только 9-38% и зависит от стадии заболевания. Если в момент выявления распространенность опухоли носит локальный характер, этот показатель повышается до 47%, но такая распространенность заболевания определяется лишь у 15% заболевших. Таким образом, 5-летняя выживаемость больных раком легкого I стадии в 1,5 раза выше, чем II стадии, и в 3 раза больше, чем III стадии заболевания. Большинство больных HMPJI к моменту установления диагноза уже имеют местнораспространённый процесс или не диагностируемые микрометастазы. Только 10-20% из вновь заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна лишь у 70-80% больных [10, 105].

Продолжительность жизни является одним из основных критериев эффективности хирургического лечения больных раком легкого. Пятилетняя выживаемость составляет в среднем 30 % и не имеет заметной тенденции к повышению. После радикальных операций по поводу рака легкого I стадии более 5 лет жили 61,4 % больных, II стадии — 43,5 %, III стадии — 19,6 % больных [2, 10]. Относительно невысокие результаты только хирургического лечения легкого обусловлены, прежде всего, трудностями определения истинной распространенности опухоли до и во время операции. Кроме того, происходит диссеминация опухолевых клеток во время оперативного вмешательства, что также способствует формированию отдаленных метастазов. С целью решения указанных проблем был предложен и активно развивается комбинированный метод лечения. Широко применяется в настоящее время метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии до операции и в послеоперационном периоде. Так, по данным Сиянова B.C. с соавт. (1992г.), Трахтенберга А.Х. с соавт. (1996г.), Lebardu M.et al. (1993г.) лучевая терапия в послеоперационном периоде в СОД - 40-60Гр увеличивает 5 - летнюю выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого в среднем на 25 — 30 % по сравнению с хирургическим методом лечения.

В последнее десятилетие в клинической онкологии успешно развивается интраоперационная лучевая терапия как новый метод комбинированного лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) имеет ряд преимуществ: метод позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения, обеспечить летальное повреждение большего числа опухолевых клеток неудалимой опухоли, обеспечить максимально эффективную эрадикацию возможных субклинических метастазов в зонах регионарного метастазирования. Комбинированное лечение с ИОЛТ имеет достоверные преимущества по сравнению с хирургическим лечением: снижение частоты рецидивов (7,9 % относительно 25%) и улучшение 5-ти летних результатов лечения (42,6% относительно 26,6%), при этом не оказывает существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений [56, 60].

Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач эрадикации местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Результаты лечения могут быть улучшены при дополнительном проведении химиотерапии. Если до 80-х годов возможности химиотерапии

HMPJI были настолько ограниченны, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в комбинированный этап лечения HMPJI. На 35-й сессии ASCO в 1999 году было сформулировано положение, что при местно-распространенном HMPJI (Ша и Шб стадии) использование платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед лучевой терапией как самостоятельным методом лечения [17, 33]. Неоадъювантная химиолучевая терапия позволяла не только увеличить 5-ти летнюю выживаемость больных, по сравнению с контрольной группой, получавшей предоперационную лучевую терапию и операцию (40 % относительно 18% по данным Roth J.А., 1994г.), но и перевести больных HMPJI Ilia - III6 стадии в резектабельное состояние [138, 142].

В течение 90-х годов в практику вошел ряд новых противоопухолевых препаратов, активных при HMPJI, одним из которых являлся гемцитабин (гемзар). Гемцитабин - новый препарат из группы антиметаболитов — привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью. Гемзар был широко изучен в монотерапии в качестве 1-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого. Shepherd и соавт. (1993г.) сообщили о результатах лечения 476 больных HMPJI в Европе и США. Дозы гемзара варьировали от 800 до 1250 мг/м", общий эффект отмечали в среднем у 20% пациентов, медиана выживаемости равнялась 7-9,4 мес [132, 133, 134].

Несмотря на относительно невысокую активность препарата в режиме монохимиотерапии при HMPJI, оказалось, что применение гемцитабина в составе лекарственных комбинаций с препаратами платины позволяло не только получить клинический эффект (обычно частичную ремиссию) у 25-30 % больных, но и увеличить выживаемость. Комбинация гемзар + цисплатин в последние годы изучалась в качестве неоадъювантной химиотерапии при IIIA и ШБ стадиях HMPJI. Следует отметить сходство достигнутых результатов у разных авторов - от 61 до 70% объективного улучшения [146, 167].

При анализе литературных данных нами установлено, что, несмотря на достаточно активные исследования в плане использования гемцитабина в различных вариантах комбинированного лечения HMPJI, до настоящего времени не изучалось сочетание наиболее эффективной платиносодержащей схемы химиотерапии с включением гемцитабина (гемзар + цисплатин) в неоадъювантном режиме, радикального оперативного вмешательства и интраоперационной лучевой терапии. В условиях вышеизложенного представляется актуальным дальнейшее исследование комбинированного лечения больных HMPJI Ilia и Шб стадии с использованием платиносодержащих схем химиотерапии с включением гемцитабина в неоадъювантном режиме в комбинации с хирургическим лечением и с использованием ИОЛТ.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого Ilia - б стадии путем применения нового режима комбинированного лечения, включающего 2 курса неоадъювантной химиотерапии (гемцитабин\цисплатин), радикальную операцию, ИОЛТ.

Задачи

1. Разработать и внедрить в клиническую практику режим комбинированного лечения НМРЛ с использованием неоадъювантной химиотерапии в сочетании с радикальной операцией и интраоперационным облучением.

2. Изучить общую эффективность неоадъювантной химиотерапии.

3. Оценить токсичность неоадъювантной химиотерапии.

4. Изучить особенности течения послеоперационного периода больных радикально прооперированных с использованием ИОЛТ с включением неоадъювантной химиотерапии.

5. Оценить результаты комбинированного лечения по показателям 1 и 2 - х летней выживаемости.

6. Провести оценку качества жизни больных на этапах комбинированного лечения.

Научная новизна

Разработан новый метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий неоадъювантную химиотерапию в сочетании с радикальной операцией и ИОЛТ (патент РФ на изобретение № 2270706 «Способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии).

Впервые проведена оценка эффективности режима комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающего 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м2 в 1, 8 день, цисплатин 70 мг/м2 во 2 день в неоадъювантном режиме, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15Гр по показателям 1 и 2 — х летней выживаемости.

Проанализировано влияние нового режима комбинированного лечения на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальность. Дана оценка характеру изменений показателей периферической крови и влияние их на течение послеоперационного периода и эффективность комбинированного лечения. Оценка данных показателей позволила сделать вывод о результатах комбинированного лечения по предложенной методике, а также оценить качество жизни больных, пролеченных согласно данному методу.

Практическая значимость

Разработан новый режим комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с включением неоадъювантной химиотерапии по схеме гемзар 1250 мг/м2 в 1, 8 дни, цисплатин 70 мг/м2 во 2 день в количестве 2-х курсов, радикальной операцией и ИОЛТ в дозе 15Гр., улучшающий 2 - 3 - 5 - ти летние результаты лечения и качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

На основании оценки результатов данного режима лечения сделан вывод о влиянии неоадъювантной химиотерапии на течение послеоперационного периода после радикальной операции и ИОЛТ в дозе 15Гр. Также определены показания к проведению предложенного режима комбинированного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов и увеличивает длительность безрецидивного периода. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии.

2. Токсичность разработанной схемы неоадъювантной химиотерапии при оценке согласно рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности не превышает данные о токсичности гемзара и цисплатина, описанные в литературе, а также не имеет негативного влияния на течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода больных, радикально прооперированных с использованием ИОЛТ. 3. Дополнение операции с интраоперационной лучевой терапией в суммарно-очаговой дозе 15Гр двумя курсами неоадъювантной химиотерапии по программе гемзар + цисплатин не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов. Качество жизни больных раком легкого после комбинированного лечения в большей степени определяется исходным состоянием систем жизнеобеспечения, объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом неоадъювантного лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на:

1. Научно-практическом семинаре «Качество жизни в онкологии» г.Томск, 2005г. Тема доклада: «Оценка качества жизни на этапах комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого»

2. Конкурсе молодых ученых ГУ НИИО, 2005г. Тема доклада: «Результаты комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операции, ИОЛТ»

3. Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике», г. Барнаул, 2005г. Тема доклада: «Перспективы использования режущей биопсии в диагностике периферических образований легких»

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. При написании использованы текстовый редактор Word ХР для Windows, Excel 6.0. Материал иллюстрирован 10 рисунками, 19 таблицами. Библиографический указатель включает 196 источников, из которых 120 отечественных, 76 иностранных авторов.

Выводы.

1. Разработан новый метод комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающего 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м2 в 1, 8 день, цисплатин 70 мг/м2 во 2 день в неоадъювантном режиме, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15Гр.

2. При использовании разработанной схемы неоадъювантной химиотерапии ее непосредственная эффективность составила 86,6%, прогрессирование процесса зафиксировано в 13,3% случаев.

3. Токсичность разработанной схемы неоадъювантной химиотерапии составила: гематологическая (тромбоцитопения III—IV степени) - 9,72% на абсолютное число курсов, почечная (повышение креатинина I-II степени) -6,94% на абсолютное число курсов, желудочно - кишечная (повышение трансаминаз I степени) - 6,94% на абсолютное число курсов (р<0,05).

4. Оперативное вмешательство у больных исследуемой группы сопровождалось, как правило, повышенной диффузной кровоточивостью тканей, что увеличивало в целом время выполнения оперативного вмешательства на 20 минут и диктовало необходимость назначения профилактической гемостатической терапии с I — х суток послеоперационного периода. В послеоперационном периоде же количество осложнений не превышало группу контроля и составило 22,22% относительно 26,8%.

5. Применение разработанного режима комбинированного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию, операцию, интраоперационную лучевую терапию в суммарно-очаговой дозе 15 ГР не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов по сравнению с группой контроля (р<0,05).

6. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов (11,1%) и увеличивает длительность безрецидивного периода (19,5 месяца), относительно группы контроля — (13,5%) и (10,8 месяца) соответственно (р<0,05).

7. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ составляет 91,1%% и 41,1% соответственно, что достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии - 69,9% и 31,1% (р<0,05).

Заключение.

Во многих индустриально развитых странах рак легкого представляет одну из самых актуальных проблем онкологии. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности, определенными трудностями своевременной диагностики и недостаточной эффективностью лечения. Стремительное нарастание заболеваемости раком легкого, поражающим наиболее деятельный и трудоспособный контингент населения, носит характер эпидемического бедствия, поэтому оно стало не только медицинской, но и социальной проблемой [51, 54, 149].

Лечебная тактика при раке легкого в силу биологических особенностей заболевания и многообразия гистологических типов не может быть однозначной. Для правильного выбора метода лечения основными факторами прогноза являются степень распространения опухолевого процесса, гистологическая структура опухоли и степень анаплазии, характер и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние органов и систем больного. Метод лечения сам по себе является одним из решающих прогностических моментов, значение которого тем больше, чем ближе вариант к радикальности [2, 90, 78].

В арсенал основных современных методов лечения больных раком легкого относят хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию. На сегодняшний день, очевидно, что рассчитывать на успех при лечении больных можно, только применяя комбинированную многоступенчатую терапию. Так, анализ неудач хирургического лечения свидетельствует, что 30-40% из них приходится на рецидивы в локорегионарной зоне. Это тот резерв, за счет которого можно улучшить результаты лечения, применяя дополнительную лучевую терапию [2, 10].

Широко применяется в настоящее время метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии до операции. Несмотря на определенные достоинства этой методики, имеется ряд существенных недостатков. Проведение лучевой терапии до операции, даже в дозах до 20-30 Гр, сопровождается увеличением в 1,5-2 раза количества послеоперационных гнойно-септических осложнений в виде бронхиальных свищей и эмпиемы плевры. Создается ситуация, когда, с точки зрения улучшения онкологических результатов, надо оперировать как можно раньше, а с позиции снижения числа послеоперационных осложнений, обусловленных лучевыми реакциями нормальных тканей, - позже, по мере стихания этих реакций. Таким образом, положительное влияние предоперационного облучения на продолжительность жизни определенной группы больных раком легкого зачастую нивелируется неблагоприятным воздействием лучевой терапии на здоровые органы и ткани.

В этом отношении большие преимущества имеет лучевая терапия в послеоперационном периоде, однако установлено, что доза, при подведении которой можно рассчитывать на полное или частичное уничтожение злокачественных клеток, достаточно высока и составляет в среднем 60-80 Гр. Подведение больших доз в послеоперационном периоде лимитируется также опасностью повреждения окружающих нормальных тканей.

С целью устранения имеющихся недостатков проводится поиск и разработка новых путей применения лучевой терапии. Предметом дальнейших исследований становится разработка способов уменьшения лучевого повреждения нормальных тканей при усилении радиотерапевтического эффекта на опухолевые клетки.

Для осуществления возможности облучения ложа удаленной опухоли или самой опухоли в случае ее нерезектабельности, возможности концентрации дозы на заданной глубине с резким ее падением за границами мишени, был разработан, а точнее, возрожден за счет совершенствования материального обеспечения метод интраоперационной лучевой терапии. Современный этап развития метода связан с появлением электронов различных энергий.

Метод ИОЛТ в сочетании с послеоперационной дистанционной лучевой терапией позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения и направить более высокую дозу на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а также позволяет сократить время пребывания больного в стационаре [56, 60, 80].

Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач местных рецидивов и отдаленных метастазов. Из практики каждому онкологу хорошо знаком феномен бурного метастазирования после успешного (радикального) лечения первичной опухоли локальным воздействием. Проблема микрометастазов дает нам весьма убедительный аргумент в пользу использования химиотерапии.

В наше время лекарственная терапия НМРЛ - один из наиболее динамично развивающихся разделов клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.

На основании анализа 10 больших рандомизированных исследований при НМРЛ было показано, что:

1) немелкоклеточный рак легкого является опухолью, чувствительной к химиотерапии;

2) химиотерапия увеличивает выживаемость по сравнению с активной симптоматической терапией;

3) химиотерапия в сочетании с операцией или лучевой терапией увеличивает длительность жизни больных;

4) максимальная эффективность химиотерапии HMPJ1 достигается при использовании цисплатин-содержащих комбинаций;

5) химиотерапия улучшает качество жизни больных;

6) работы последних лет (2000-2001 г.г.) демонстрируют возможность увеличения медианы выживаемости до 10 мес [161, 174].

Однако до настоящего времени не существует единого мнения об оптимальных сочетаниях химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства и, по мнению большинства авторов, этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Цель настоящей работы состояла в разработке и внедрении в клиническую практику режима комбинированного лечения HMPJI с использованием неоадъювантной химиотерапии в сочетании с радикальной операцией и ИОЛТ, изучении его эффективности и переносимости

В работе выполнен сравнительный анализ результатов лечения 77 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1996 по 2005 год. В основной группе было 36 пациентов, из них всем 36 - ти больным проведено комбинированное лечение в полном объеме, контрольную группу составили 41 пациент, которым выполнено хирургическое лечение с интраоперационным облучением. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим критериям: полу, возрасту, распространенности, локализации опухолевого процесса и гистологической структуре опухоли.

Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного, нормальных лабораторных показателях.

Всего проводили два курса полихимиотерапии по программе GP с интервалами между курсами в три недели.

Самым частым осложнением при проведении полихимиотерапии по программе GP явилась тромбоцитопения, которая наблюдалась у 21 пациента (58,33%), у 15 из них (71,43%) - тромбоцитопения I-II степени, и у 6 пациентов (28,57%) - тромбоцитопения III степени. Пик падения тромбоцитов приходился на 11-13 сутки и возвращался к исходному уровню на 19-21 сутки. Вторым по частоте осложнением при проведении полихимиотерапии по программе GP явилась лейкопения, которая наблюдалась у 11 больных (30,56%), из них у всех 7 - лейкопения I-II степени. Инфекционных осложнений, связанных с уменьшением количества лейкоцитов, не было отмечено. Протеинурия I степени отмечена у 4 больных. Наблюдалось повышение показателей биохимического анализа крови: креатинина I-II степени - у 5 пациентов, и у 4 больных зафиксировано повышение AJIT I степени. Алопеция I-II степени развилась у 2 пациентов.

Осложнения гастроэнтерологического и гематологического характера, возникшие при проведении химиотерапии по программе GP, носили кратковременный и обратимый характер и купировались назначением симптоматической терапии. При появлении тошноты, рвоты, ощущения тяжести в эпигастральной области назначались препараты с антиэметическим действием (метоклопрамид, латран, эмесет и др.), которые купировали данные симптомы. Лечебные мероприятия, включающие переливание свежей цитратной крови, лейкоцитарной массы, использование препаратов группы колониестимулирующих факторов (нейпоген, граноцит) и других стимуляторов гранулоцитопоэза, препаратов железа, были достаточно эффективны и позволяли в короткий срок нормализовать основные показатели периферической крови. В целом, осложнения, возникающие при проведении полиохимиотерапии по программе GP, носили кратковременный и нестойкий характер. При появлении тошноты, рвоты, спастических болей в эпигастральной области, в момент инфузии цитостатиков назначали препараты с антиэмитическим действием. Такие осложнения как лейкопения и тромбоцитопения тяжелой степени, энтерит, токсический гепатит и др. при проведении двух курсов лечения не отмечены. По данным разных авторов, при химиотерапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого частота возникающих осложнений препаратами цисплатином и гемзаром невысока и составляет от 14 до 19% [161, 173, 174]. В настоящем исследовании процент осложнений полихимиотерапии согласуется с данными литературы.

Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого лечения в обеих группах и осуществлялось по общепринятым онкологическим канонам. Следует отметить, что во время выполнения оперативного вмешательства во всех случаях отмечалась повышенная диффузная кровоточивость тканей, что вызывало необходимость повышенного внимания к гемостазу во время оперативного вмешательства. Необходимость тщательного гемостаза, а также сеанс ИОЛТ удлиняли в общем длительность операции на 15 - 20 мин.

Интраоперационное облучение проводилось в исследуемых группах по одинаковой методике оригинальным малогабаритным бетатроном МИБ-6Э, генерирующим пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ.

В мировой практике метод комбинированного лечения рака легкого с ИОЛТ находится пока на стадии клинической апробации, хотя и применяется давно в лечении злокачественных новообразований других локализаций. Использование малогабаритного бетатрона с фиксированной энергией электронного пучка 6 МэВ, установленного непосредственно в операционной, для проведения интраоперационной лучевой терапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, - довольно редкое явление не только в России, но и мировой практике. Невысокая энергия электронного пучка (6 МэВ), генерируемая малогабаритным бетатроном, с 80% изодозой на глубине до 1,5 см от поверхности тубуса требовала определения клинических показаний при выполнении радикальных операций у больных раком легкого в зависимости от локализации процесса, объема оперативного вмешательства, а также в условиях выполнения бронхопластических операций. Особенностью используемого аппарата является тубусное формирование электронного пучка с фиксированной энергией пучка быстрых электронов, что не создает объективных трудностей при формировании радиационного поля.

При оценке результатов комбинированного метода лечения важным критерием является течение раннего послеоперационного периода и послеоперационная летальность. Учитывая высокую травматичность выполняемых при раке легкого операций, любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода.

Проведенный анализ результатов течения раннего послеоперационного периода у больных исследуемых групп не выявил статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений. В контрольной группе послеоперационные осложнения возникли у 11 пациентов из 41, что составило 26,8%. В исследуемой группе осложнения отмечены у 8 больных из 36, что составило 22,2%. Различия в количестве осложнений в изучаемых группах статистически не достоверны (р > 0,05).

При анализе структуры и характера осложнений отмечено, что наиболее часто встречающимся осложнением явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого. Среди больных исследуемой группы она развилась у 3 пациентов, что составило 8,33%. В контрольной группе это осложнение имело место у 4 пациентов (9,8%). В исследуемой группе у 2-х (5,56%) пациентов имел место свернувшийся гемоторакс после пневмонэктомии, что потребовало реторакотомии с удалением свернувшегося гемоторакса. Свернувшийся гемоторакс в контрольной группе после пневмонэктомии сформировался у 1 пациента (2,4%).

Относительно небольшое количество развившихся осложнений у больных исследуемых групп мы объясняем использованием тщательно спланированной и отработанной методики проведения интраоперационного облучения, а кроме того, применением в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на улучшение дренажной функции бронхов, улучшение функции внешнего дыхания у больных раком легкого с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Комплекс включал: дыхательную гимнастику, перкуссионный массаж, аэрозольные ингаляции (использование ультразвуковых ингаляторов) препаратов с муколитическим действием, ингаляции фитанцидами, назначение бронхолитических препаратов. Больным с признаками воспалительного процесса в бронхиальном дереве дополнительно назначалась антибиотикотерапия с учетом чувствительности патогенной флоры к антибактериальным препаратам. Положительный эффект после операции оказывали ранние санационные бронхоскопии, которые начинали выполнять со вторых суток.

При анализе послеоперационной летальности выявлено, что непосредственно после оперативного вмешательства умерло 2 пациента в основной группе, и 3 пациента в группе контроля. Послеоперационная летальность составила, таким образом, 5,56% и 7,3% соответственно. Разница статистически недостоверна (р>0,05). По данным литературы, послеоперационная летальность после хирургических вмешательств по поводу рака легкого в среднем составляет от 3,8 до 9,2% [2, 10]. Причиной смерти больного основной группы явился прогрессирующая острая сердечно — сосудистая недостаточность вследствие развившегося в I- е сутки острого инфаркта миокарда. Источником образования тромбов у больных основной и контрольной группы явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала. У одного больного контрольной группы произошло острое эрозивное кровотечение из ствола легочной артерии после бронхопластической операции (верхняя лобэктомия слева с циркулярной резекцией левого главного бронха) вследствие несостоятельности межбронхиального анастомоза с развитием бронхиального свища, и острая сердечнососудистая недостаточность у больного контрольной группы после нижней билобэктомии на фоне бронхиального свища.

Нами установлено, что уровень послеоперационной летальности в сравниваемых группах статистически одинаков, дополнение режима комбинированного лечения, включающего операцию и ИОЛТ неоадъювантной химиотерапией, не приводит к увеличению частоты летальных исходов.

При плановом гистологическом исследовании операционного материала проводилась оценка степени лекарственного патоморфоза -комплекса индуцированных лечением альтеративно-деструктивных нарушений паренхимы и стромы с развитием компенсаторно-приспособительных изменений, главным образом за счет стромы опухоли и окружающих опухоль тканей.

Для оценки лечебного патоморфоза опухолей использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов, которые берутся из трех зон опухоли (периферической, промежуточной, центральной), что дает интегральное представление о степени распространенности необратимых изменений: индуцированных некрозов, кровоизлияний, апоптоза, патологических митозов (Галахин К.А. и соавт., 1998).

Степени лекарственного патоморфоза классифицировались согласно общепринятой классификации ВОЗ.

Полная патоморфологнческая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени - опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 2 из 36 больных (5,6%). III степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 9 из 36 пациентов (25,0%). Еще у 15 из 36 (41,7%) выявлен умеренный патоморфоз (II степень). У 5 из 36 (13,9%) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза. В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III—IV степени, эффективность проведенного химиолучевого лечения составила 30,6% (11 из 36 больных).

При изучении качества жизни у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого отмечено, что до начала лечения преобладают симптомы, связанные с клиническим проявлением основного заболевания. Через год с момента начала лечения качество жизни больных существенно ухудшалось и определялось объемом выполненного хирургического вмешательства, оно хуже у больных после пневмонэктомий и у больных после лобэктомий с изначально выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией. Однако, получены достоверные статистические различия по некоторым показателям у больных сравниваемых групп, это говорит о том, что проводимая неоадъювантная химиотерапия вызывает определенные изменения в области локорегионарного воздействия, а также органах и системах организма в целом, но это влияние нестойкое и ко второму году наблюдений статистической достоверности в различиях между показателями симптомных и функциональных шкал (кроме симптома -кашель) у двух групп больных не наблюдалось. Исходя из полученных результатов, можно констатировать, что проведение комбинированной терапии в объеме: радикальной операции с ИОЛТ и 2 - мя курсами неоадъювантной химиотерапии при существенном повышении выживаемости больных - не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов и может быть рекомендовано для широкого практического применения.

Главным критерием оценки нового метода лечения у онкологических больных являются отдаленные результаты. По данным литературы, первые два года после оперативного вмешательства при местнораспространненном немелкоклеточном раке легкого считаются критическим периодом, в течение которого выявляется наибольшее количество рецидивов и отдаленных метастазов [2, 10, 90, 105].

Нами прослежены двухлетние результаты у 71 пациента из 77, получивших лечение по сравниваемым схемам и переживших ранний послеоперационный период. При комбинированном лечении с ИОЛТ и неоадьювантной химиотерапией эта группа составила 34 пациента, при хирургическом лечении с ИОЛТ - 37 пациентов.

В группе больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ и неоадьювантной химиотерапией за двухлетний период наблюдения 29 из 34 больных живы без признаков рецидивирования и метастазирования, что составило 88,2%. Прогрессирование процесса отмечено у 4 пациентов (11,7%), из которых 3 умерло за истекший период (8,8%).

В контрольной группе из 37 пациентов через два года после оперативного вмешательства с ИОЛТ живы без рецидивов и метастазов 22 пациента (64,3%). Рецидивы и метастазы выявлены у 13 больных (35,1%), из которых 11 (29,7%) умерли от прогрессирования заболевания к исходу второго года наблюдения.

При применении ИОЛТ и неоадъювантной химиотерапии отмечалось статистически достоверное увеличение числа больных, переживших двухлетний срок наблюдения без признаков прогрессирования заболевания, по сравнению с хирургическим методом лечения и ИОЛТ (р<0,05). Кроме того, наблюдалось достоверное уменьшение числа рецидивов и метастазов, развившихся за этот же период времени после операции с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией (р<0,05)

Трех- и пятилетняя выживаемость, рассчитанная нами интервальным методом, свидетельствует о достаточной эффективности предложенного метода лечения у больных местнораспросраненным немелкоклеточным раком легкого. Трех- и пятилетняя кумулятивная безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и неоадъювантной химиотерапией составила 73,5% и 38,2%) соответственно, а в контрольной группе - 48,9% и 21,3% соответственно. Эти показатели статистически достоверны (р<0,05). Общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость в основной группе составила 82,4% и 41,1% соответственно. В группе контроля этот показатель составил 54,7% и 32,8% соответственно.

Статистическая достоверность различий между показателями выживаемости в исследуемых группах определялась с использованием исходных данных методом расчета обобщенного показателя % . Показано, что при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого показатель пятилетней безрецидивной и общей кумулятивной выживаемости выше по сравнению с отдаленными результатами контрольной группы, %2=4,5 р<0,05; и %2=4,8 р<0,05, соответственно.