Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Комбинированное лечение неорганных злокачественных небрюшинных новообразований с применением локальной химиотерапии

л

Національна академія наук України ^ Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології

ім. Р.Є.Кавецького Міністерство охорони здоров’я України Український науково-дослідний інститут онкології та радіології

Чорний Всеволод Вячеславович

УДК 616.553-006.04-089:615.277.3- 059

Комбіноване лікування неорганних злоякісних заочеревинних пухлин із застосуванням локальної хіміотерапії

14.01.07-Онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 1998

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті онкології та радіології МОЗ України.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор

Шалімов Сергій Олександрович, директор Українського науково-досадного інституту онкології та радіології МОЗ України.

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор Шляховенко Володимир Олексійович,

завідувач відділом ензімології

Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України

доктор медичних наук, професор Яремчук Олександр Якович, завідувач кафедрою онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Провідна установа - Донецький медичний університет ім. М. Горького МОЗ України

Захист відбудеться “______”____________1998 р о________годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д26.155.01 Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (252022, м. Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ЕЕПОР ім. Р.Е.Кавецького НАН України.

Автореферат розісланий “_______________”_______________199___р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук

І.В. Абраменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Неорганні заочеревинні пухлини займають 0.2-0.6% в груктурі онкологічних захворювань. У зв'язку з тим, що вони зустрічаються ідко, досвід їхнього лікування у окремих авторів невеликий, результати ^задовільні (Zahm S.H., Fraumeni J.F.Jr., 1997).

Серед методів лікування, що використовуються в онкології для ючеревинних пухлин, загальновизнаним с хірургічний (Eilber F.R. з співавт., ?97; Heslin M.J. з співавт., 1997; та ін.) і, в доповнення до нього, в останні роки істосовується телегаматерапія (Clark J.A. з співавт., 1996). Що стосується ■(користання хіміотерапії,- при заочеревинних пухлинах це питання залишається дкритим. Системна хіміотерапія у дорослих хворих вважається неефективною, а :гіонарна не розроблена (Napal L.S. з співавт.,1993; Zhang Gang з співавт., 1989).

Різноманітність морфологічних форм та незначний досвід лікування даної пології приводять до помітного відставання цієї області онкології від інших, аявні дані літератури в своїй більшості спираються на поодиничні юстереження. Вони суперечливі що до необхідності застосування додатково до рургічного інших, визнаних в онкології методів лікування.

Результати лікування, як правило, публікуються без урахування факторів,

о впливають на прогноз, хоча біологічні особливості різноманітних пухлин '.однакові. При такій ситуації неможливе адекватне порівняння результатів кування.

Таким чином, якщо виключити питання ранньої діагностики, то найбільш ггуальною є проблема вибору методу лікування заочеревинних пухлин.

Оскільки методи регіонарної хіміотерапії більш ефективні, ніж системні, іму що дозволяють досягти високої концентрації лікарських засобів у вогнищі >аження, а рецидиви заочеревинних пухлин мають локальний характер, набуває іукового та практичного інтересу місцеве застосування хіміопрепаратів в зоні зжлиїзого рецидивування або метастазування пухлини (Karakousis С.Р. з співавт., >97). Ми врахували протирецидивний ефект цього способу при лікуванні інших жалізацій раку (Шалимов С.А., Кейсевич JI.B., Кабан А.П. та інші, 1986).

Розвиток наведеного напрямку досліджень представлений в даній роботі.

Мета дослідження: Підвищення ефективності лікування хворих на органні заочеревинні новоутворення методом доповнення хірургічного ручання локальною хіміотерапією.

Задачі дослідження:

Визначення факторів, які впливають на розвиток рецидивів заочеревинних неорганних злоякісних новоутворень.

Розробка методу інтраопераційної локальної хіміотерапії заочеревинних неорганних злоякісних новоутворень.

Вивчення впливу локальної хіміотерапії на перебіг післяопераційного періоду та

розвиток ускладнень.

4. Порівняння ефективності методів лікування заочеревинних пухлин: тільї хірургічного, інтраопераційної локальної хіміотерапії, хірургічного в носднан з променевою терапією.

5. Оцінка віддалених результатів використаних методів лікування хворих.

Наукова новизна. Запропоновано метод комбінованого лікування хворі на неорганні злоякісні заочеревинні новоутворення із застосуванням локальн хіміотерапії. Вперше визначені прогностично суттєві фактори, які впливають виникнення рецидивів заочеревинних пухлин. Розроблені принципи лікувані даного контингенту хворих з застосуванням променевої терапії та локальн хіміотерапії.

Практичне значення отриманих результатів. Застосування локальн хіміотерапії безпосередньо після радикального вилучення пухлини знижує част рецидивів первинних новоутворень заочеревинного простору вдвічі порівняно тільки хірургічним лікуванням, і в 1.5 рази у порівнянні з застосуванні післяопераційного опромінення. Збільш; вся безрецидивний період з 5 до 9 міс. хворих після радикального вилученії, первинної заочеревинної пухлини, перебігу післяопераційного періоду не відзначене збільшення часто післяопераційних ускладнень, а також погіршення об'єктивних і суб'єктивні показників стану хворих.

Проведена порівняльна оцінка трьох основних методів лікування хворих заочеревинні злоякісні новоутворення: хірургічного, хірургічного

післяопераційною променевою терапією, хірургічного з регіонирнс хіміотерапією. Враховуючи простоту методу і придатність його для лікуван різноманітних гістологічних форм неорганних заочеревинних новоутворень, в може бути застосований практично в будь-якому хірургічному стаціонарі.

Особистий внесок. Автором запропонований і впроваджений в клініч практику метод комбінованого лікування неорганних злоякісних заочеревинн пухлин, що значно покращив найближчі і віддалені результати радикальн: хірургічних втручань. Автором визначені прогностичні суттєві фактори, > впливають на рецидивування заочеревинних новоутворень. Автор брав участь клінічному обстеженні і оперативному лікуванні означених хворих з 1994 по 19 рр., самостійно зібрав всі дані і сформував групи досліджуваних хворих, прої статистичні розрахунки.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладені на з'їзді онкологів України (13 - 15 вересня 1995 р.), II національному конгрі молодих вчених - медиків (м. Київ, 18 - 19 травня 1994 р.), XVI (м. Київ, 25 -травня 1995 р., УНДІОР) та XVIII (м. Київ, 15.05.1998 р., УНДЮР) науков конференціях молодих вчених і фахівців, засіданні Київського обласно товариства онкологів (17 листопада 1995 р.).

з

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 3 статті в іукових журналах, а також тези доповідей на IX з'їзді онкологів України (13 - 15 :ресня 1995 р.), на І зїзді онкологів країн СНД (м. Москва, 3-6 грудня 1996 р.).

Впровадження результатів роботи в практику. Розроблений метод ироко застосовується в лікуванні заочеревинних неорганних злоякісних звоутворень в кліниці УНДІОР. Крім того, виданий інформаційний лист №91-97 Іасіб комбінованого лікування хворих злоякісними заочеревинними пухлинами із стосуванням імобілізованого на поліметилсілоксані адріабластину”.

Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 140 орінках, з яких 127 машинописного тексту, 13 сторінок додатків. У складі >боти вступ, огляд літератури, три розділи власних досліджень, заключення, гсновки і практичні рекомендації. Вона ілюстрована 9 малюнками, 13 таблицями,

І графіками з відповідними 13 таблицями вірогідності. Список використаної тератури містить 40 вітчизняних і 171 зарубіжне джерело.

ЗМІСТ РОБОТИ

Дослідження базуються на вивченні 76 пацієнтів з позаорганними оякісними заочеревинними пухлинами, які отримали в Українському НДІ ікології та радіології різноманітні види лікування. Всі хворі пройшли повний ісяг обстежень для визначення ступеня розповсюдженості новоутворення. ;редній вік хворих склав 48±2 років, при цьому середній вік був однаковим як у •ловіків, так і у жінок, розрахований окремо.

Здебільшого приходилося спостерігати хворих ліпосаркомами, злоякісними :зенхімомами і саркомами з тканин кровоносних судин, а також саркомами з анин периферійних нервів. Ці чотири види новоутворень по частоті займали рше місце і в цілому спостерігалися в 55.1% від всіх заочеревинних пухлин.

Нижче подана таблиця 1 частот виникнення рецидивів з урахуванням зультатів гістологічної верификації (з 76 вивчених радикально оперованих орих), з якої витікає, що найбільш часто рецидиви виникали після радикального дапення ангіогенних сарком, ліпосарком, злоякісних мезенхімом, йоміосарком.

Для визначення стадії заочеревинної пухлини використана класифікаця ІМ/р'ШМ злоякісних пухлин (під. ред. Б. Шписсл з співавт., 1995 р.), що комендована Міжнародним протираковим союзом ВООЗ. Згідно цій асифікації основним критерієм визначення стадії є ступінь інвазії пухлини, явність регіонарних і віддалених метастазів. Результати класифікування пухлин стадіям наведені нижче, в таблиці 2.

В цілому цим хворим проведено 127 оперативних втручань (таблиця 3), з их 107 радикальних, 13 пробних і 7 паліативних. При більш докладному аналізі них, з 20 - ти хворих, яким проведене два втручання, у 10 (40%) повторні

операції закінчилися пробною лапаротомією, кожна третя операція була в 80 випадків пробною.

Таблиця

Найбільш часто рецидивуючі заочеревинні пухлини

Гістологічна форма заочеревинної пухлини Кількість хворих Число хворих з рецидивами

Ангіогенні саркоми 15 10 (66,7%)

Злоякісна мезенхімома 9 5 (55,6%)

Ліпосаркома 18 9 (50%)

Лейоміосаркома 6 3 (50%)

Нейросаркома 15 5 (33,3%)

Таблиця

Розподіл хворих по стадіям пухлинного процесу

Стадія І II III IV Всього

Абсолютна кількість хворих 5 . 63 4 4 76

Частка хворих, % 6.6 82.6 5.4 5.4 100

Таблиця

Кількість первинних і повторних оперативних втручань

Кількість оперативних втручань у одного хворого 1 2 3 4 5 7

Кількість хворих 45 20 5 4 1 1

Причини настільки великої частоти рецидивів у цих пухлин досі вивчалися. Це зв'язане з невеликою розповсюдженістью пухлин, що описуються.

При аналізі даних про зв'язок факту поновлення пухлинного росту в кожн групі хворих застосований розрахунок %2-розподілу. Отримані наступ результати: коефіцієнт зв’язку факту виникнення рецидиву від виду лікування

0,49. Іншими словами, виникнення рецидиву заочеревинної пухлини на 49 визначалося видом лікування. В іншому варіанті при вивченні впли морфологічної структури пухлини на виникнення рецидиву цей коефіцієнт б рівним 0,29 (29%).

При дослідженні впливу віку на виникнення рецидиву коефіцієї отриманий аналогічним чином, склав 0,22. Всі дані коректні на 95% довірчої інтервалі, тобто діапазон впливу вивчених чинників на процес виникнен рецидиву заочеревинної пухлини стосується всієї сукупності вивчених хвор» Зв'язку рецидивування із статтю пацієнта не встановлено, оскільки частота їхньо

иникнення була рівною як у чоловіків, так і у жінок.

Таким чином були визначені фактори, які покладені в основу для ормування груп хворих.

Ефективність лікування оцінювалася за наявністю або відсутністю рецидиву ючеревинної пухлини в різноманітні терміни спостереження та середнім еріодом відсутності рецидиву.

Загальна післяопераційна смертність радикально оперованих хворих склала ,2% (4 випадки). Серед причин ранньої післяопераційної летальності - серцево-ггенева недостатність, набряк мозку, який виник в результаті крововтрати, грітоніт (2 випадки), кишкова непрохідність, незрощення швів дванадцятипалої ішки, кровотеча з ерозії стравоходу і шлунку (у хворого з супутнім цукровим абетом).

З 76 хворих, оперованих радикально з приводу злоякісних пухлин ючеревинного простору, для створення аналогічних за віком, гістологічною руктурою утворення та стадії захворювання груп, відібрані для порівняння льки 63 пацієнти. Інші 13 враховані лише при вивченні частоти тих або інших отологічних форм пухлин, а також для визначення чинників, на підставі яких /ли згруповані хворі.

При формуванні груп для порівняння за основу взяті хворі з локальною шіотерапією, орієнтуючись на яких, засобом підбору аналогічних пар хворих, :дадені дві інші групи. Враховуючи відсутність впливу статі пацієнта на прогноз хворювання, ці відмінності між групами хворих при аналізі не враховувалися.

В кожну з груп включені по 21 хворому, яким проведене тільки хірургічне кування (1 група - контрольна), хірургічне в поєднанні з опроміненням (2 група), рургічне з локальною хіміотерапією (3 група).

Всі пацієнти були функціонально компенсовані (без необхідності додаткової рапії наявних супутніх захворювань) і здатні перенести комбіноване оперативне ручання будь-якого ступеня складності, тому ускладнення віднесені за рахунок юведеного лікування.

Методи лікування і характеристика основних показників, на підставі яких облена вибірка, наведені в таблиці 4.

Таблиця 4.

ізподіл хворих по методам лікування, віку та стадії захворювання.

етод лікування Число Вік хворих, років Стадія пухлини

хворих М ± т Р М ±1X1 Р

рургічний 21 49,3 2,7 р<0,05 2 0,2 р<0,05

рургічний з променевою терапією 21 47,2 3,3 р<0,05 2 0,9 р<0,05

рургічний з локальною штерапією 21 47,1 3,7 “ 2 0,1 “

При оцінці наведених в даній таблиці показників не виявлено статистичі вірогідних відмінностей між набраними групами по середньому віку і стад пухлини,тобто групи були практично ідентичними за віком та стадією пухлини.

В таблиці 5 подана структура кожної з груп по морфології пухлин. Груг хворих з комбінованим лікуванням мали ідентичний склад морфологічних фор заочеревинних пухлин, особливо це відноситься до найбільш розповсюджених них - ангіогенних сарком, ліпосарком і нейрогенних сарком, що зустрічалися в 70% випадків. Таким чином, група хворих з локальною хіміотерапією бу. порівняна з іншими описаними групами пацієнтів по всім прогностично важливі чинникам, що є необхідною умовою для дослідження і порівняння результатів подальшому.

Таблиця

Склад груп по морфологічній структурі пухлин.

Метод лікування Хірургічний Хірургічний з локальною химіотерапією Хірургічний 3 променевою терапією

Гістологія Всього Частка % Всього Частка % Всього Частка %

Ангіосаркома 4 19 4 19 4 19

Ліпосаркома 5 23,8 5 23,8 5 23,8

Гемлімфангіома 2 9,5 2 9,5 2 9,5

Лейоміосаркома 2 9,5 2 9,5 2 9,5

Нейрогенні пухлини 6 28,6 6 28,6 6 28,6

Фибросаркома 1 4,8 1 4,8 1 4,8

Злоякісна мезенхімома 1 4,8 1 4,8 1 4,8

Всього 21 100,0 21 100,0 21 100,0

В роботі використовувались також архівні матеріали УНДІОР з 1982 роп Математична обробка результатів лікування проведена на ЕОМ. Для статистичі; обробки даних використовувався критерій вірогідності Стьюдента, а такс обчислення апроксимуючих кривих по методиці визначення поліномінально тренду, який характеризував невипадкові тенденції аналізованих дані розрахунок х 2 ’ розподілу (Обучение медицинской статистике /Под ред. С. Лванга и Чжо-Ек Тш.-М.:Мєдицина, 1989.-С.81-83)

Загальна характеристика сформованих груп хворих.

Група з тільки хірургічним лікуванням складалася з 21 хворого сформована в якості контрольної. З 11 хворих, раніше оперованих в УНДІОР, і надійшли в клініку в зв’язку з виникненням рецидивів пухлин, радикаль вилучення новоутворень виконане в 7 випадках (64%), 4 операції (36е закінчилися лапаротомією. Повторні рецидиви виникли у 4 пацієнтів, з яких

ренесли радикальні операції. Всі інші хворі, які увійшли в дану групу були дикально прооперовані. Згідно клінічним спостереженням, тенденція до меження обсягу оперативного втручання приводила до прогресування хлинного зростання і в третині випадків до неможливості повторного дикального хірургічного лікування.

Загальна кількість ускладнень після операцій була в межах 28%. жладнення виникли тільки у хворих, яким проводилися повторні операції з иводу рецидиву заочеревинної пухлини.

В ранньому післяопераційному періоді померло 2 хворих (9.5%) від рітоніту, викликаного незрощенням швів 12-палої кишки і внаслідок значної ововтрати (серцево-легенева недостатність).

Група з хірургічним лікуванням в сполученні з променевою терапією «уж складається з 21 пацієнта.

У зв'язку з наявністю позитивного ефекту опромінення та для порівняння зультатів розробленої нами методики інтраопераційної локальної химіотерапії ормована група пацієнтів, яким проведений курс до- і/або післяопераційної оменевої терапії без додаткового застосування будь-яких інших методів :ування. Хворим проводився курс опромінення по дробово-протягненій тодиці з разовою дозою 2.25 Гр і сумарній дозі ЗО - 35 Гр на зону видаленої клини.

При дослідженні складу групи по структурі оперативних втручань .значена наступна особливість: використання післяопераційного опромінення іволило значно знизити кількість повторних комбінованих втручань (до 2, зівняно з 5 у групі з тільки хірургічним лікуванням), які, як відомо, гірше зе носять ся хворими.

Відзначена менша частка хворих, яким виконана пробна лапаротомія (4 зівняно з 7 у групі з тільки хірургічним лікуванням) як після комбінованих, так і ля некомбінованих втручань, а також практично повна відсутність необхідності повторних комбінованих операціях. Окрім означених, одному пацієнту зведені 5-та та 6-та радикальні некомбіновані операції. Використання ляопераційної променевої терапії, судячи по результатах, дозволило створити ший антибластичпий ефект.

Загальна частка післяопераційних ускладнень склала 9.4%, а рання ляопераційна смертність - 5% (1 хворий).

За своїм складом описана група близька для порівняння найближчих та цалених результатів з контрольною.

Група, що досліджується, включала хірургічне лікування з локальною ліотерапією у 21 хворого.

Більшу частину групи склали жінки у віці від 41 до 60 років, що відповідає ільному розподілу хворих в інших групах.

Всі хворі, які увійшли в дану групу, були спочатку радикалі прооперовані. Більша частина з них (13) отримала локальну химіотерапію під ’ першої операції, інші 8 - при вилученні рецидивів пухлин, результати лікуваї яких природно бувають гірше. Трьом хворим локальна хіміотерапія проводил; двічі, причому у однієї з них була 4 стадія ангіолейоміосаркоми, що б; діагностована під час першої операції.

Після локальної хіміотерапії необхідність в повторній операції з привс рецидиву виникла у 3 хворих (17.6%), причому у одного з них рецидив виї вдруге. Значно менше було пробних оперативних втручань (2 випадки) г повторних операціях в порівнянні з групою з тільки хірургічним лікуванням.

Загальна частка ускладнень 29%, така ж як і в групі з тільки хірургічн лікуванням. Слід відзначити відсутність таких грізних ускладні післяопераційного періоду як кровотеча (на відміну від групи з променев терапісіо), незрощення швів порожніх органів, загноюванних процесів черев порожнини і заочеревинного простору, відсутність розвитку тонкокишко нориці (в групі з тільки хірургічним лікуванням).

Локальна хіміотерапія є новим напрямком у лікуванні заочереви* новоутворень, що визначає необхідність розробки методів застосуваї препаратів, критеріїв відбору хворих, розгляду можливості поєднання цього в і лікування з іншими узвичаєними методиками.

Логічним з нашої точки зору для локального застосування € використар сухої суміші кремнійорганічної сполуки - поліметилсілоксана, оскільки він воло значним ступенем адгезії до тканин, що містять жирову клітковину, антибластиком. Згідно клінічним дослідженням поліметилсілоксан не виклиі будь-яких макроскопічних змін поверхні внутрішніх органів.

Як препарат, що застосовувався в поєднанні з поліметилсілоксаш використаний адріабластин, як один з найбільш ефективних і маючий широк спектр застосування при різноманітних злоякісних новоутвореннях., що відповів розмаїттю гістологічних форм заочеревиних неорганних новоутворень. Методи за допомогою якої формувалась суміш поліметилсілоксану та адріабластину б) опублікована раніше (Шалимов С.А. з співавт., 1989). Надалі для спрощеь термінології це поєднання буде називатись “імобілізований адріабласти Потреба у змішуванні виникла через необхідність рівномірної обробки ло пухлини та прилеглих органів малою за масою (до 100 мг) кількіс адріабластину. Загальна маса використаного препарату складала від 2 до 4 Наведена суміш автоклавувалась сумісно з матеріалами, які використовувались і час хірургічного втручання.

Враховуючи той факт, що методика використовується інтраопераційі рішення про доцільність застосування імобілізованого адріабластину прий\ хірург, що оперує. В ситуації, коли виникає необхідність локального застосуваи

ього препарату, потрібно виходити з двох основних положень:

1. Доцільність застосування імобілізованного адріабластину. Ми передусім иходили з тих критеріїв, якими користуються при призначенні системної іміотерапії.

2. Показники гомеостазу хворого в момент призначення інтраопераційного ісцевого застосування хіміопрепарату.

Одноразове застосування терапевтичної дози адріабластину рідко приводить

о лейкопенії, еритропенії і в кінцевому підсумку до імунодепресії. Ми вважаємо, (о використання терапевтичних доз адріабластину можливо практично у всіх ворих.

Однак під час оперативного втручання можливі ситуації, наслідки яких ожуть перешкоджати застосуванню інтраопераційної хіміотерапії. У зв'язку з им, нами пропонуються наступні критерії оцінки можливості проведення зкальної хіміотерапії:

A. Ступінь компенсації порушень, викликаних пухлинним процесом. У зорих з декомпенсацією показників гомеостазу доцільність застосування ткальної хіміотерапії є сумнівною.

Б. Ступінь розповсюдженості пухлинного процесу, наявність дисемінованої орми метастазування, а також наявність метастазів у паренхиматозні органи, що з були виявлені шляхом передопераційних інструментальних обстежень, ззрахунок необхідної кількості хіміопрепарата проводиться по звичайній етодиці для монохіміотерапії (ЗО мг/м2 у перерахуванні на чистий адріабластин). аявність метастатичної поразки очеревини є показанням до застосування жальної хіміотерапії.

B. Характер оперативного втручання. Якщо воно носить симптоматичний іо паліативний характер, то застосування локальної хіміотерапії вважається нами доцільним.

Г. Вибір подальшої тактики післяопераційного спеціального лікування, істосування даної методики не заважає проведенню променевої,

іутрішньоартерІальної хіміотерапії, за наявності відповідних показань.

Суміш наноситься на зони мобілізації пухлини, місця проростання її до сткової тканини, магістральних судин, паренхіматозних органів, ложе усуненої 'хлини, а також скелетовані нервові стовбури. Обробці підлягають також видалимі за технічних причин залишки пухлини.

Момент внесення препарату повинен відповідати закінченню оперативного ручання до перитонізації заочеревиного простору. Техніка внесення препарату ка ж, як і при нанесенні порошкоподібних антибіотиків.

У випадку запланованої санації дренажу не слід вносити препарат в місце, що їлягає дренуванню, оскільки не досліджена можливість руйнування обілізованого препарату розчинами антисептиків. Дренування оброблені місця

не вимагають.

При спостереженні за хворими, яким була проведена локальна хіміотерап по даній методиці, показана відсутність місцевих нагноєнь в зонах внесені препарату, некрозів в цих місцях. Описаний метод лікування легко переносить* хворими, що дозволяє застосовувати його під час розширених та комбіновані втручань.

Здебільшого не є можливим під час оперативного втручання судити п] злоякісність виявленої заочеревиної пухлини, тому, враховуючи певний відсоті рецидивування радикально усунених доброякісних пухлин, ми рекомендує» також застосовувати локальне нанесення імобілізованого адріабластину. І користь цього свідчать випадки багаторазових рецидивів доброякісної пухлини ( даними гістологічного дослідження), що з часом малігнізуєтся.

Проведено дослідження даних про перебіг післяопераційного періоду.

Більша частина хворих не подавала будь-яких специфічних скарг, які можі було б зв'язати із застосуванням імобілізованого адріабластину. Болючі відчут протягом першої доби носили дифузний характер, локалізуючись до 3-4 доби і стороні, де робилося вилучення пухлиного вузла. Інтенсивність проведені знеболюючої терапії залежала тільки від обсягу втручання, що показ порівняльний аналіз груп хворих.

У хворих, яким була проведена локальна хіміотерапія, спостерігалось біль значне підвищення температури у порівнянні з іншими дослідженими групами, середньому до 38С° (р<0.001) на наступну добу після оперативного втручаші Характер температурної кривої відповідає підвищенню протягом 2-3 годин, наступним спадом до нормальної величини.

Кількість виділеного ексудату враховувалася окремо з кожного дренажу, усіх групах досліджених хворих не виявлено відмінностей не тільки в характе] але і в кількості ексудату. В середньому відділялося біля 350 мл серозн кров’янистої прозорої рідини на протязі перших двох діб. В наступні дні кількіс ексудату поступово зменшувалася. Як правило вилучення дренажів робилося на 5 добу після операції, незалежно від того, застосовувалась локальна хіміотерап чи ні.

Враховуючи можливий імунодепресивний ефект адріабластину, б; проведений аналіз всіх післяопераційних ускладнень, включаючи нагноєні післяопераційной рани і в зоні дренажів.

В цілому відсоток післяопераційних ускладнень залежав від обся втручання, величини крововтрати і не залежав від застосування локальн хіміотерапії. Не спостерігалося підвищення відсотка нагноєнь післяопераційн рани і в зоні дренажу, про що свідчив характер ускладнень в групах, п досліджувались.

У деяких хворих після вилучення заочеревинної пухлини були скелетовані човоди, що знаходились в зоні ложа пухлини, в зв'язку з чим було необхідно носити на них антибластик. Наступне спостереження за цими хворими показало, ) немас симптомів спазму сечоводів, порушень виділення сечі. У всіх хворих римана щодня достатня (1.350+0.5л) кількість сечі без патологічних змін.

Всі хворі, яким застосовувалася локальна хіміотерапія імобілізованим ріабластином, вперше одержували дозу з розрахунку 20-30 мг/м2 адріабластину, > фактично складало від 40 до 80 мг одноразово. При цьому в післяопераційному ріоді не спостерігалося тахікардії з ознаками аритмії, а тим більш розвитку [заркту міокарда.

В ранньому післяопераційному періоді в усіх досліджених групах не >еєстровано розвитку будь-яких реакцій непереносності, в тому числі й гргічних.

Отримані дані свідчать про відсутність статистично вірогідних відмінностей к більшістю порівняних величин в досліджених групах. Однак є деякі гономірності в динаміці концентрації сечовини крові, що різняться статистично рівні р<0,02 в дослідженій і контрольних групах.

Концентрація сечовини в крові починаючи з другої по сьому добу ляопераційного періоду у хворих після локальної хіміотерапії не піднімалася це 3.3 ммоль/л, хоча в інших групах - не менше 4.1 ммоль/л. Таким чином, після тосування імобілізованого адріабластину не відзначалося тенденції до льшення наведеного показника, що можливо пояснити затримкою сорбентом адуктів розчеплення білка.

Віддалені результати лікування.

Радикальне лікування рецидивів було проведено в усіх групах, користання післяопераційного опромінення в значному ступені дозволяло альмувати розвиток рецидиву, однак воно не проводилось в ранньому ляопераційному періоді через тяжкість операційної травми. Використання :альної хіміотерапії максимально скоротило терміни, необхідні для розвитку ■ибластичного ефекту. Це пояснює значне зменшення імовірності виникнення ;идивів.

В процесі спостереження за групами пацієнтів помічена особливість: поява идивних вузлів в меншому ступені вимагала розширення обсягу хірургічного учання. У порівнянні з тільки хірургічним лікуванням, після якого у 50% рих рецидивні пухлини усунені радикально, післяопераційне опромінення волило в подальшому радикально оперувати рецидиви у 60% хворих, а після ального застосування імобілізованного адріабластину - у 100%. Цей факт азує на більш сприятливий перебіг захворювання після радикального ративного втручання, що перешкоджас місцевому розповсюдженню

пухлинного процесу.

Основним показником ефективності лікування описаної патології рецидивування і 2-х річне виживання. Поновлення місцевого росту пухлинне вузла виникало в різноманітні терміни - від декількох місяців до 7-10 років, ускладнює порівняння методів лікування через значну помилку середні арифметичної термінів появи рецидиву. Тому був вжитий аналіз термії виникнення рецидиву на співпадаючих однакових часових проміжках.

При дослідженні отриманих даних враховувався розподіл хворих за ознаю наявності первинної або рецидивної пухлини, оскільки відомо, що повто] оперативні втручання мають значно гірший прогноз. Спочатку визначі тривалості безрецидивного періоду після проведеного первинного радикальне лікування в трьох групах хворих з вперше виявленими злоякісни заочеревинними новоутвореннями. Для порівняння величин безрецидивне періоду були взяті середні терміни появи рецидиву в перший рік після лікувані В більш пізні терміни через незначну кількість хворих провести порівняння було можливим.

Після радикального вилучення пухлини без додаткового спеціальне лікування у хворих спостерігалися: 1)виникнення рецидиву, 2)прс

розповсюдженого пухлинного ураження у вигляді метастазів в печінку, легені і п., 3)видужання. У 70% хворих рецидив виникав в вигляді 2-5 вузлів на мі< усуненої пухлини або по периметру в місцях її мобілізації. В 20% випадків це £ метастаз з локалізацією в правому або лівому боковому каналі очеревини.

Застосування післяопераційної променевої терапії не дозволяло запобігс виникненню рецидивів у місцях, які не потрапили в поля опромінення. Тільки і випадках з 21 рецидив виник в зоні видаленої пухлини, що вростала в здухвин кістку (1 спостереження), а також в білянирковій клітковині (2 спостереження).

Така ж тенденція до певної локалізації рецидиву спостерігалася у хвор після локальної інтраопераційної хіміотерапії. В одному випадку вузол винні місці усуненої пухлини, в інших 2 - в вигляді метастазу у протилежному і втручання правому боковому каналі, в проекції загальних здухвинних судин, імобілізований адріабластин нанесений не був.

Кількість рецидивів після тільки хірургічного лікування (11 хворих-31,4°/< хірургічного в комбінації з опроміненням (6 хворих-23,1%) не залежала від обо оперативного втручання. По гістологічній структурі після простого вилучен пухлини найчастіше рецидивували саркоми з нейрогенної тканини (3), дещо ріді - ангіогенні саркоми (2), а після комбінованої операції - практично тіль ліпосаркоми (6). Після комбІЕЮваного лікування найчастіше рецидивува ліпосаркоми і ангіосаркоми.

У хворих, яким під час радикальної операції застосована локаль хіміотерапія, відзначене окрім зменшення відсотка рецидивів (2 хворих-15,4і

:ож значне збільшення тривалості безрецидивного періоду з 5,4 міс. та 4,2 міс. 9 місяців відповідно (р<0.05), що є свідоцтвом ефективності розробленого гаду. Тому при першій радикальній операції з приводу заочеревинної пухлини вважаємо обов'язковим локальне застосування вищезазначеного препарату.

Нами вжита спроба виявлення найбільш ефективного серед представлених ’одів лікування певних морфологічних форм заочеревинних пухлин (таблиця 6) юдячи з порівняння безрецидивних періодів (Кількість хворих відповідає даним лиці 5).

Таблиця 6

зіод відсутності рецидиву у найбільш розповсюджених злоякісних юутворень заочеревинного простору.

Гістологія Метод лікування

Хірургічний. Період (дні) Хірургічний 3 променевою терапією. Період (дні) Хірургічний з локальною хіміотерапією. Період (дні)

йрогенні зкоми 583+158 832±285 1348+702

посаркоми 729±202 439+246 8941174

ігіогенні жоми 406198 6781181 1040+344

йоміосаркоми 231±139 1666±1269 221+53

При окремому аналізі даних отриманий значний розбіг середнього рецидивного періоду, що не дозволило дістати вірогідних відмінностей між гами по впливу методу лікування на конкретну морфологічну форму іеревинної пухлини. Але тенденція, яка помітна в наведених даних, гверджується клінічним досвідом. Складається вона в наступних основних оженнях:

1.Найбільший вплив локальна інтраопераційка хіміотерапія виявляє на лини, що більш тривкі до променевої терапії (нейрогенні саркоми, ліпосаркоми інгіосаркоми, причому останній вид пухлин схильний до швидкого астазування).

2.Опромінення найбільш ефективно при лейоміосаркомах заочеревинного л'ору, на що локальна хіміотерапія має найменший вплив.

У всіх хворих, що мали другий рецидив заочеревинної пухлини після його ■ікального вилучення без додаткової спеціальної терапії, поновлення зростання іини відзначене і в третій раз. Використання післяопераційного опромінення юлило в третині спостережень уникнути появи рецидиву. Локальна

хіміотерапія виявилась ще більш ефективною: поява рецидивного ву спостерігалася лише у третини (33%) оперованих хворих (вірогідність віді р<0.05 тільки між групами з тільки хірургічним лікуванням та хіміотерапі імобілізованим адріабластином).

Після локальної інтраопераційної хіміотерапії при повторних рецидиї безрецидивний період коротше (6,5 ± 14,1 міс.), хоча статистично не відрізняєг від результатів звичайної радикальної операції (15,8±6,2 міс., р>0,1). Найбільп період відсутності рецидиву був після доповнення радикальної опері опроміненням (26,9±15,2 міс.).

Більше половини радикально оперованих хворих без додатков спеціального лікування померли в терміни до 2 років спостереження. Застосуваї післяопераційного опромінення сприяло збільшенню частки хворих, переживи цей термін до 67%, а одноразове використання імобілізованого адріабласті дозволило збільшити цей показник до 71%.

Під час завершення роботи були враховані дані про тривалі спостереження хворих, що одержували різноманітне лікування (таблиця 7).

Таблщ

Виживання та смертність хворих після застосованих методів лікування.

Термін Метод лікування

спостереження Хірур- гічний Хірургічний в поєднанні з опроміненням Хірургічний 3 локальною хіміотерапією

Померлі на протязі 1 року 29% 24% 5%

Померлі в термін від 1 до 2 років 24% 10% 24%

Пережили 2 роки 48% 67% 71%

Статистичний аналіз з використанням критерію вірогідності Стьюде показав наявність істотних відмінностей (таблиця 8) між тривалістю життя пі тільки хірургічного лікування і хірургічного з локальною хіміотерапією (Р<0.' При порівнянні групи хворих, яким застосований імобілізований адріабласт» групою пацієнтів, що одержували післяопераційне опромінення істот відмінностей не отримано. Звертаємо увагу на те, що локальна хіміотерг проводилась у хворих з рецидивними новоутвореннями заочеревинного просте результати лікування яких природно бувають гірші.

Таблиця 8

Тривалість спостереження хворих заочеревинними пухлинами з моменту вперше встановленого діагнозу.

Статус хворих Метод лікування

Хірургічний, міс Хірургічний з локальною хіміотерапією, міс Хірургічний в поєднанні з опроміненням, міс

ІВІ 33±12 46±8 54±9

мерлі 28±5 28±6 36±20

Таким чином, застосування локальної хіміотерапії в 1.6 рази збільшує валість життя хворих у порівнянні з тільки хірургічним лікуванням, при ючасній відсутності впливу на тривалість спостереження хворих до моменту ■рті. Слід наголосити, що йдеться практично в усіх випадках про одноразове госування хіміотерапії імобілізованим адріабластином. Тому метод, що ісується, володіє значною ефективністю при заочеревинних пухлинах і повинен и рекомендований для широкого клінічного застосування.

ВИСНОВКИ

Розроблений метод лікування заочеревинних злоякісних новоутворень з зикористанням імобілізованого адріабластину ефективний при лікуванні як іервинних, так і рецидивних заочеревинних новоутворень.

Эсновними факторами, які впливають на процес виникнення рецидиву ілоякісної неорганної заочеревинної пухлини є: вид лікування (коефіцієнт шливу - 0.49), морфологічна структура пухлини (0.29), вік хворого (0.22). використання описаної методики дозволяє збільшити двохрічне виживання (до 71%) порівняно з результатами тільки хірургічного лікування (48%), а також іісляопераційного опромінення (67%).

нтраопераційне застосування імобілізованого адріабластину не збільшує гастку післяопераційних ускладнень, легко переноситься хворими, не іризводить до розвитку цитостатичних ускладнень.

нтраопераційна локальна хіміотерапія є більш ефективною ніж звичайна сірургічна операція з приводу злоякісної заочеревинної неорганної пухлини.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ-

Три вперше встановленому діагнозі заочеревинної пухлини та плануванні ії итеративного вилучення є доцільним застосування імобілізованого дріабластину незалежно від морфологічної структури новоутворення та

кількості попередніх оперативних втручань.

2. Хіміотерапія імобілізованим адріабластином легко переноситься хворими, викликає післяопераційних ускладнень, тому її можна застосовувати у хвори компенсованими порушеннями показників гомеостазу.

3. Після застосування методу локальної хіміотерапії по запропонованій метод можливо призначення променевої терапії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.

1. Черный В.В. Результаты хирургического и комбинированного лечеі забрюшинных неорганных новообразований.// Клінічна хірургія. -1996.-№6 41-43.

2. Шалимов С.А., Кейсевич Л.В., Литвиненко А.А., Черный В.В., Дикий А Сравнительная характеристика методов лечения забрюшинных неоргани новообразований.// Клінічна хірургія.-1997.-№9-10.-с.37-39.

3. Черный В.В. Изучение факторов, влияющих на рецидивироваї забрюшинных опухолейУ/Вісник наукових досліджень.- 1997.-№6-7, с.48-50.

4. Чорний В.В. Досвід застосування іммобілізованого на поліметилсилокс адріабластину у хворих із злоякісними неорганними новоутворенії* позаочеревинного простору// IX з’їзд онкологів України. Тези доповідей.-Логос.-1995.-с.208-209.

5. Черный В.А., Черный В.В. Течение послеоперационного периода у больн: радикально оперированных по поводу злокачественной забрюшинной опух< с последующей обработкой иммобилизованным адриабластином.// I съ онкологов стран СНГ. Тезисы докладов. - М.: 3-6 декабря 1996 г.-с.696.

Чорний В.В. Комбіноване лікування неорганних злоякісних заочеревині пухлин із застосуванням локальної хіміотерапії,- Рукопис. Дисертація на здобу наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 Онколог Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.С.Кавецьк НАН України, Український науково-дослідний інститут онкології та радіології України, Київ, 1998.

Дисертаційна робота містить результати лікування заочеревинних пухлиі застосуванням розробленого автором методу локальної хіміотерапії. Порівняі результатів проведене з тільки хірургічним лікуванням і хірургічним в поєднані променевою терапією. Розроблений метод при одноразовому застосува зменшує у 2 рази частоту виникнення рецидивів заочеревинних новоутвор після їх радикального вилучення і водночас збільшує в 1.8 рази серед тривалість безрецидивного періоду. Використання локальної хіміотер; збільшило 2-річне виживання до 71%. Даний метод лікування не призводить розвитку ускладнень. Розроблені показання і протипоказання для даного метод)

Ключові слова: заочеревинна пухлина, рецидив, локальна хіміотерапія

Черный В. В. Комбинированное лечение неорганных злокачественных 1брюшинных новообразований с применением локальной химиотерапии.-укопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по тециалыюсти 14.01.07 - онкология,- Институт экспериментальной патологии, икологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого НАН Украины, Украинский НИИ акологии и радиологии М3 Украины, Киев-1998.

Диссертационная работа содержит результаты лечения забрюшинных пухолей с применением разработанного автором метода локальной имиотерапии. Сравнение результатов проведено с только хирургическим гчением и хирургическим в сочетании с лучевой терапией. Разработанный метод ри однократном применении уменьшает в 2 раза частоту возникновения гцидивов забрюшинных новообразований после их радикального удаления и ^непременно увеличивает в 1,8 раза среднюю длительность безрецидивного ериода. Использование локальной химиотерапии увеличило 2-летнюю аживаемость до 71%. Разработанный метод лечения не приводит к развитию :ложнений. Разработаны показания и противопоказания для данного метода.

Ключевые слова: забрюшинная опухоль, рецидив, локальная химиотерапия

Chorny V. V. Combined treatment of retroperitoneal malignant tumours with ical chemotherapy application.- The manuscript.

Tie thesis for a degree of Candidate of Medical Sciences in 14.01.07-oncology >eciality.- R.E. Kavetsky Institute for experimental pathology, oncology and idiobiology of Academy of Sciences of Ukraine, Ukrainian Research Institute for icology and radiology, Ministry of Health of Ukraine, Kiyv, 1998.

The thesis contains results from retroperitoneal tumours treatment after applying ie local chemotherapy method developed by the author. The comparison of results was irried out with only in respect of surgical treatment and combined surgical and idiation therapy. The developed method being applied once resulted in twice decrease f frequency of retroperitoneal tumor relapses occurance after tumours had been moved radically and simultaneously 1,8 times increase of the relapse-free period /erage duration. The use of local chemotherapy has improved two-year survival-rate up

i 71%. The developed method of treatment did not cause complications development, he indications and contra-indications were developed for the given method.

ey words: retroperitoneal tumour, relapse, local chemotherapy