Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное лечение местнораспространенного и распространенного рака мочевого пузыря

российская академия медицинских наук_

Медицинский радиологический научный центр

РГК од На правах рукописи

КАРЯКИН Олег Борисович

Комбинированное лечение местнораспространенного и распространенного рака мочевого пузыря

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обнинск 1996

Работа выполнена в Медицинском радиологическом научном центре РАМН

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор А.Ф.Цыб

заслуженный деятель науки РФ, д.м.н, профессор Ю.С.Мардынский

Официальные оппоненты:

академик АЕН, профессор А.М.Гарин

д.м.н., профессор Б.П.Матвеев

д.м.н. A.B.Бойко

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт гагностики и хирургии Минздрава РФ

Защита диссертации состоится "10" декабря 1996 года в "И" часов на заседании Диссертационного совета Д.001.11.01. при едицинском радиологическом научном центре РАМН (249020, Обнинск, .Королева, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского диологического научного центра РАМН

Автореферат разослан ноября 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук \.Куликов

общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря (РМП) является второ{ по частоте опухолью среди онкоурологических заболеваний. По данны\ Б.П.Матвеева и К.М.Фигурина (1995 г.) на долю рака мочевого пузырз приходится 2,4% всех опухолей в России. По данным американской статистою опухоли мочевого пузыря составляют 9% опухолей у мужчин и 4% у женщш (C.Bormg, В.Squires, T.Tong, 1994).

К сожалению, в Российской Федерации отмечается поздня) обращаемость больных РМП. За первичной помощью в стадии Тз - Т. обращаются 52-55% больных опухолями мочевого пузыря, и 1/3 bhobi выявленных пациентов погибает от рака в течение первого года наблюденш (Б.П.Матвеев, К.М.Фигурин, 1995). Наибольшие трудности возникают npj выборе тактики лечения больных местнораспространенным РМП и пациентов с метастазами этого заболевания. Наиболее радикальным способом леченш больных в стадии Т2 - Тз является тотальная цистэктомия. Хотя эта операцш является радикальным методом при прорастании опухоли в клетчатку \ соседние органы (Т3б - Т4), у 30-65% больных имеются метастазы. Так, пс данным Skinner и соавт. (1988), поражение лимфоузлов при выполнен™ тазовой лимфаденэктомии и радикальной цистэктомии составило при pTi, рТг рТза и рТзб, соответственно, 6%, 30%, 31% и 65%. Следовательно, прг прорастании опухоли в клетчатку или соседние органы радикализм операции весьма сомнителен в связи с очень высоким риском развития местногс рецидива и метастатической болезни. Кроме того, часть больных имеют серьезные сопутствующие заболевания, которые являются противопоказанием для таких операций, другие же пациенты отказываются от этого травматичногс вмешательства. В таких случаях использование лучевой и химиотерапии позволяет улучшить результаты лечения. Так, проведенные исследование показали, что сочетание этих методов обеспечивает у ряда больных обнадеживающие результаты. Особенно важно, что такой подход позволяет не только улучшить результаты лечения, но и у части больных сохранить мочевой пузырь.

В связи с совершенствованием и развитием новых технологий е эндоскопической урологии значение этих методов в лечении инвазивного рака мочевого пузыря еще более возросло. В литературе также имеются сообщения с трансуретральной резекции опухоли в сочетании с химиолучевой терапией (W.U.Shipley и соавт., 1987, 1988). Такая комбинация позволяет увеличить число полных регрессий, что в дальнейшем также служит основанием для сохранения мочевого пузыря. Лазерная деструкция эффективна у больных поверхностным раком мочевого пузыря и применяется как самостоятельный метод. В лечении инвазивного рака этот метод используется с паллиативной целью для остановки кровотечения, а также, в сочетании с химиотерапией у

операбельных больных (Н.О.Ве^апс!, J.O.Sander, 1990; Мс.РЬее и соавт., 88). Однако, все указанные сообщения носят разрозненный, порой ютиворечивый характер, что диктует необходимость проведения следований в этом направлешш. Наиболее сложная проблема в лечении (льных опухолями мочевого пузыря - судьба больных с регионарными и даленными метастазами. Возможности современного лекарственного лечения ких больных должны позволить добиться регрессии метастатических 5разований, удлинить период ремиссии заболевания, улучшить качество изни.

Следовательно, разработка новых методов терапии местно-юпространенного и метастатического рака мочевого пузыря продолжает лаваться актуальной проблемой, решение которой позволит улучшить ;зультаты лечения и качество жизни больных.

Цель исследования: разработка, совершенствование и оценка новых етодов комбинированного лечения местнораспространенного и аспространеиного рака мочевого пузыря с использованием лучевой терапии, ямиотерапии, иммунотерапии и хирургических эндоскопических методов гчения для повышения их эффективности и улучшения качества жизни ольных.

Задачи исследования:

1. Разработать метод комбинированного лечения рака мочевого пузыря с применением химиотерапии в сочетании с химиолучевой терапией.

2. Разработать метод комбинированного лечения, сочетающий лазерную деструкцию опухоли и химиолучевую терапию.

3. Разработать способ комбинированного лечения с использованием лучевой терапии методом З-кратиого дробления дневной дозы, химиотерапии и трансуретральной резекции опухоли.

4. Определить показания и объем эндоскопических хирургических вмешательств (трансуретральная резекция, лазерная деструкция опухоли) в комбинированном лечении больных раком мочевого пузыря.

5. Изучит!» эффективность и возможность применения иммуномо-дуляторов в комбинированном лечении больных раком мочевого пузыря.

6. Разработать метод комбинированного лечения больных метастазами рака мочевого пузыря.

7. Оценить органосохранные возможности разработанных методов комбинированного лечения.

8. Провести сравнительную оценку непосредственных и отдаленных результатов лечения разработанных методов комбинированного лечения.

Научная новизна

Научная новизна заключается в разработке новых методо1 комбинированного лечения рака мочевого пузыря, позволяющих улучшил результаты лечения, у большинства пациентов сохранить мочевой пузырь I повысить качество жизни. Разработанные методы, сочетающие химиолучсвос лечение с эндоскопическими хирургическими вмешательствами могут служить у ряда больных альтернативой цистэктомии. Комбинированный подход к лечению метастатического рака мочевого пузыря позволил улучшить результаты лечения и качество жизни этих пациентов.

Практическая значимость

Разработанные методы комбинированного лечения местнорасп-ространенного рака позволили увеличить частоту регрессий опухоли и продолжительность жизни больных.

У большинства пациентов удалось сохранить мочевой пузырь, тем самым улучшить качество их жизни и снизить инвалидизацию.

Внедрение новых методов лечения в здравоохранение позволило использовать их у больных раком мочевого пузыря. Даны практические рекомендации по применению каждого из новых способов в зависимости от первичного распространения опухоли, факторов прогноза течения заболевания.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в

диссертации

Автор является непосредственным разработчиком и исполнителем комбинированных методов лечения рака мочевого пузыря. Им разработаны протоколы по исследованию и лечению больных этой патологией, а также создана компьютерная база данных по учету, оценке результатов и выживаемости пациентов. Автор постоянно принимал личное участие в диагностике, консервативном и оперативном лечении этих больных.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована-^ рисунками и ^таблицами. Указатель литературы содержит источников.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проанализированы результаты лечения 213 больных местнораспространенным и метастатическим раком мочевого пузыря. Исследование проводилось протокольным методом. Разработаны новые способы комбинированного лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря. Шесть глав диссертации посвящены лечению местнораспространенного

ака мочевого пузыря и одна глава - диагностике и лечению метастазов рака гочевого пузыря.

Содержание работы

Общая характеристика больных

В настоящей диссертационной работе представлены данные по омбинированному лечению 213 больных раком мочевого пузыря, из них у 186 ыл местнораспространешшй, а у 27 метастатический рак мочевого пузыря.

Основная часть исследова1гая посвящена разработке новых методов ечения местнораспространенного рака мочевого пузыря.

Общая характеристика 186 больных местнораспространенным раком ючевого пузыря в зависимости от возраста, пола, статуса активности по Larnofsky, распространения опухоли, функции почек, гистологической формы, тепени дифференцировки, сопутствующих заболеваний представлена в аблице 1.

аблица 1. Общая характеристика больных мсстнораспросграненным раком мочевого узыря.

М 169 90,9%

1ол

Ж 17 9,1%

!озраст средний 55,96 /гатус активности по Kamofsky 0% - 16 :0% - 71 0% - 72 >0% - 27

\ - 2 (1,0%) 2 - 39(21,0%)

- 45 (24,2%) -1

^зб - 64 (34,4%) 78%

:4 - 36 (19,4%) -1

1ереходноклеточный рак - 175 (94,2%) 1едифференцированный рак - 9 (4,8%) Ьюскоклеточный рак - 1 (0,5%) ^ценокарцинома - 1 (0,5%)

}2 - 59(31,7%) }3-4 - 122(65,6%) }х - 5 (2,7%)

1арушение функции почек - 55 (29,5%) Сопутствующие заболевания -78(41,9%)

Как видно из представленных данных, основную группу больны: местнораспространенным раком мочевого пузыря составили мужчины - 16! (90,9%) пациентов, и лишь 17 (9,1%) были женщины. Соотношение мужчин 1 женщинам было около 10 к 1. Средний возраст больных был 55,9 лет. ^ половины пациентов статус активности больных был снижен до 60-70%, чтс характеризовало снижение нормальной активности и потребность I медицинской помощи. Подавляющее большинство пациентов было с поздниш стадиями рака мочевого пузыря, только у 39 (21%) первичное распространение опухоли соответствовало Тг. В стадии Тз - Т4 было 145 (78%) больных. Таки( поздние стадии заболевания являются наиболее трудными в выборе такта ¡о лечения, т.к. велика вероятность наличия регионарных и отдаленны) метастазов. По гистологическому строению у 176 (94,6%) больны> диагностирован переходноклеточный рак, у 8 (4,4%) - недифференцированные рак, в 1 (0,5%) случае - аденокарцинома и в 1 (0,5%) - плоскоклеточный рак. Пс степени гистологической дифференцировки преобладали низко- к недифференцированный рак йз^ - 110 (59,3%) больных. Существенным прогностическим признаком, влияющим на продолжительность жизни больных, является функция почек. В результате обследования нарушение функции почек, такие как одно- или двусторонний гидронефроз, отсутствие функции почки с одной стороны, выявлены у 55 (29,5%) больных. Сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые, эндокринные, желудочно-кишечные выявлены у 78 (41,9%) больных.

Комбинированное лечение местнораспространенного рака мочевого

пузыря

Среди указанных 186 больных комбинированное (химиотерапия и химиолучевая терапия) лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря проведено 50 больным раком мочевого пузыря. Большинство (90%) пациентов имели стадию заболевания Тз - Т4, у 36% выявлены нарушения функции почек, а 24% сопутствующие заболевания.

Показания для комбинированного лечения (химиотерапия и химиолучевая терапия): больные, у которых опухоль прорастает стенку мочевого пузыря, окружающую клетчатку (предстательную железу), определяется при бимануальной пальпации и выполнение тотальной цистэктомии связано с высоким риском развития местного рецидива и метастазов.

Схема комбинированного лечения представлена на рисунке 1.

Цп 70мг/м2 Цп 70мг/м2

_СМУ (2 курса) I_I

' * ' ДЛГ - 54-56Гр ^

О 35 65 Дни

СМУ - цисплатин, меготрексат, винблаепш; ДЛТ - дистанционная лучевая терапия; Цп - цисплатин.

Рис 1. Схема комбинированного (химиотерапия и хнмнолучевая терапия) лечения Зольных раком мочевого пузыря.

Согласно представленной схеме, лечение состояло из двух курсов химиотерапии по схеме СМУ (цисплатин, метотрексат, винбластин), с последующей дистанционной лучевой терапией в суммарной очаговой дозе (СОД) 50-54 Гр. В период лучевой терапии дважды, в начале и по окончании лучевой терапии, вводился цисплатин в дозе 70 мг/м2. Непосредственные результаты по оценке регрессии опухоли через 3 и 6 месяцев после окончания химиолучевой терапии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Динамика регрессии опухоли чере! 3 и 6 месяцев после комбинированного (химиотерапия и хнмнолучевая терапия) лечения.

Величина регрессии Регрессия опухоли

через 3 месяца через 6 месяцев

100% 13 (26%) 20 (40%)

Более 50% 18 (36%) 13 (26%)

Менее 50% 15 (30%) 11 (22%)

Прогрессирование 4 (8%) 6 (6%)

Итого: 50(100%) 50 (100%)

Как видно из таблицы, реализация полного эффекта лечения нарастала и через 6 месяцев полная регрессия опухоли достигнута у 40% больных. В этой группе проводилось динамическое наблюдение и контрольное обследование каждые 3 месяца.

В случае частичной (более 50%) регрессии опухоли, в зависимости от клинической ситуации - локализации "остаточной" опухоли, функции почек, общего состояния, как правило, проводилось хирургическое лечение. Трансуретральную резекцию "остаточной" опухоли выполнили у 10 (20%) из 13 больных с частичной регрессией опухоли. Троим больным (6%) проведена резекция мочевого пузыря, цистэктомия также выполнена 3 пациентам. Обязательно проводилась тазовая лимфаденэктомия с двух сторон со срочным гистологическим исследованием. В случаях выявления микрометастазов в регионарных (запирательных, внутренних подвздошных) лимфатических узлах, цистэктомия не проводилась и больному в последующем проводилась

химиотерапия. Результаты лечения по окончании первого года наблюдет: представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты комбинированного (химиотерапия и химиолучевая терапш лечения по окончании первого года наблюдения.

Состояние пациентов Количество пациентов (%'

I. Живы 44 (88%)

1. Живы без опухоли 28 (56%)

В том числе:

а) с сохраненным мочевым пузырем 26 (52%)

б) без мочевого пузыря 2 (4%)

2. Живы с опухолью 16 (32%)

II. Умерли

1. Умерли от рака 4 (8%)

2. Умерли от других причин 0 (0%)

III. Исчезли из под наблюдения 2 (4%)

Итого: 50 (100%)

Согласно данным таблицы 3, 52% больных по окончании 1-го года был! живы без опухоли с сохраненным мочевым пузырем.

Выживаемость больных определялась методом Kaplan-Meier по месяцам с учетом ее зависимости от степени и сроков регрессии опухоли и функцш почек. Данные о динамике выживаемости представлены в таблице 4.

Таблица 4. Выживаемость больных после комбинированного (химиотерапия I химиолучевая терапия) лечения в зависимости от регрессии опухоли и функции почек.

месяцы Групповой показатель выживаемости, в % Выживаемость в зависимости от регрессии через 3 месяца после лечения, в % Выживаемость в зависимости от регрессии через 6 месяцев после лечения, в % Выживаемость в зависимости от функции почек, в %

100% <100% 100% <100% Норма Патология

12 75 + 5,9 82+11,6 74 + 6,8 85 ± 8,0 70 ± 8,0 73 ± 7,3 81 ±9,8

Р >0,05 >0,05 >0,05

24 47 ± 6,8 64 ± 14,5 | 43 + 7,6 60 ±10,9 | 39 ± 8,5 57 + 8,1 | 25 ±10,8

Р >0,05 >0,05 <0,05

36 22 + 5,6 54 + 14,7 | 14 + 5,3 40 ±10,9 | 12 + 5,6 27 ±7,3 | 12 + 8,1

Р > 0,06 >0,05 >0,05

Как видно из представленных данных, выживаемость больных на период 12, 24 и 36 месяцев, соответственно, составила 75 ± 5,9%, 47 ± 6,8% и 22 ± 5,6%.

Анализ выживаемости показал выраженную тенденцию зависимости от степени регрессии опухоли. Так, в группе с полной регрессией опухоли через 3 и 6 месяцев после химиолучевой терапии через 3 года были живы 54 и 40% больных, соответственно. Тогда как в группе с неполной регрессией опухоли через 3 и 6 месяцев были живы, соответственно, 27 и 12% больных. Значительное влияние на отдаленные результаты лечения оказывает и состояние функции почек. Выживаемость больных с нормальной функцией почек была выше по сравнению с пациентами, где функция почек была нарушена. Причем на период двухлетней оценки эти различия были достоверны (р < 0,05).

Комбинированное (лазерная деструкция опухоли и хнмиолучевая терапия) лечение проведено 35 больным раком мочевого пузыря. У 84,4% больных выявлена стадия Тз - Т4 , нарушение функции почек было у 40,6% больных и у 37,5% сопутствующие заболевания.

Показания для комбинированного (лазерная деструкция и химиолучевая терапия) лечения: больные местнораспространенным раком мочевого пузыря, с преимущественно узловой формой роста опухоли, прорастанием всей стенки мочевого пузыря или с "начальной" инвазией в окружающую клетчатку (предстательную железу), размером не более 5-6 см, у которых выполнение цистэктомии связано с риском развития местного рецидива или противопоказаниями к радикальному оперативному вмешательству в связи с сопутствующими заболеваниями, или отказом от операции. Схема и последовательность лечебных этапов для этой группы больных представлены на рисунке 2.

Ц.П.70мг/м2 Ц.П.70МГ/М2

I

55 Дни

ЛДО - лазерная деструкция опухоли, ДЛТ - дистанционная лучевая терапия, Ц.П. - цисплатин.

Рис.2. Схема комбинированного (лазерная деструкция опухоли и хнмиолучевая терапия) лечения.

Из представленной схемы следует, что первым этапом лечения выполнялась лазерная деструкция опухоли с целью уменьшения объема опухоли перед последующей химиолучевой терапией. Источником излучения служил отечественный аппарат "Радуга-1" на основе Ш-УАв лазера с длиной волны 1064 нм и выходной мощностью до 50 Вт включительно. Выполнялась лазерная деструкция эндофитной части опухоли. Операция проходила в среде

ЛДО

I

ДЛТ - 54-5 6Гр

углекислого газа, продолжительностью импульса 3 секунды на расстоянии 3-5 мм от опухоли, мощностью 30-40 Вт. Лучевая терапия проводилась стандартным методом - РОД - 2 Гр, суммарная очаговая доза составила 54-56 Гр. В период лучевой терапии дважды, в начале и по окончании, вводился цисплатин в дозе 70 мг/м2. В таблице 5 представлена динамика регрессии опухоли после лазерной деструкции в сочетании с химиолучевой терапией через 3 и 6 месяцев после окончания лечения.

Таблица 3. Динамика регрессии опухоли через 3 и 6 месяцев после проведенного комбинированного (лазерная деструкция опухоли и химиолучевая терапия) лечения.

Величина регрессии Срок оценки

3 месяца 6 месяцев

100% 8 (25%) 14 (43,8%)

более 50% 16 (50%) 10(31,3%)

менее 50% 6 (18,8%) 4 (12,5%)

Прогрессирование 0 (0%) 2 (6,2%)

Не оценивалось 2 (6,2%) 2 (6,2%)

Итого: 32 (100%) 32 (100%)

Из приведенных данных видно, что через 3 и 6 месяцев количество полных и частичных регрессий было примерно одинаковым и составило 75%. Через 6 месяцев число полных регрессий увеличивалось в полтора раза, что свидетельствует, как и в предыдущей группе, о длительном сроке реализации эффекта проводимого лечения.

У больных с частичной регрессией опухоли старались выполнить ее удаление с помощью эндоскопических хирургических методов или выполнялась резекция мочевого пузыря. Такие операции носили не только радикальный, но и органосохрапный характер, обеспечивая высокое качество жизни больных. Так у 9 (28,1%) пациентов мы выполнили трансуретральную резекцию остаточной опухоли, у 3-х из них в комбинации с лазерной деструкцией.

Результаты лечения по окончании первого года наблюдения представлены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты комбинированного (лазерная деструкция опухоли и химиолучевая терапнп) лечения по окончании первого года наблюдения.

Состояние пациентов Количество пациентов (%)

I. Живы 28 (87,5%)

1. Живы без опухоли 24 (75%)

В том числе:

а) с сохраненным мочевым пузырем 24 (75%)

б) без мочевого пузыря 0

2. Живы с опухолью 4 (12,5%)

II. Умерли

1. Умерли от рака 2 (6,3%)

2. Умерли от других причин 0

III. Исчезли из под наблюдения 2 (6,3%)

Итого: 32(100%)

Таким образом, уменьшение размеров опухоли, снижение ее инвазии создало возможность для выполнения органосохранных оперативных вмешательств. Следствием такой тактики явились обнадеживающие результаты лечения к концу 1-го года наблюдения. Так, 75% больных жили без опухоли с сохраненным мочевым пузырем, что свидетельствовало не только о хороших результатах лечения, но и о высоком качестве жизни пациентов.

Динамика погодовой выживаемости больных и зависимость от регрессии опухоли и функции почек представлены в таблице 7.

Таблица 7 Выживаемость больных после комбинированного (лазерная деструкция и химиолучевая терапия) лечения в зависимости от регрессии опухоли и функции почек.

Месяцы Групповой показатель выживаемости, в % Выживаемость в зависимости от регрессии через 3 месяца после лечения, в % Выживаемость в зависимости от регрессии через 6 месяцев после лечения, в % Выживаемость в зависимости от функции почек, в %

100% <100% 100% <100% Норма Патология

12 73 ±7,5 90 ± 9,5 65 ± 9,3 94 ± 5,6 50+11,8 86 ± 7,6 53 ± 12,9

Р >0,05 <0,01 <0,05

24 53 ± 8,3 70 ±14,5 | 46 ±9,8 78 ± 9,7 | 27 ± 10,5 71 ±9,9 | 27 ±11,4

Р >0,05 < 0,01 <0,05

36 33 ± 7,8 50 ±15,8 ] 27 + 7,8 50 ±11,8 | 27 ±10,5 48 ± 10,91 13 ±8,7

Р >0,05 <0,05 >0,05

Из представленных данных видно, что выживаемость больных на период 12, 24 и 36 месяцев, соответственно, составила 73 ± 7,5%, 53 ± 8,3% и 33 ±

7,8%. Проанализирована зависимость выживаемости от регрессии опухоли и функции почек. У больных с полной регрессией опухоли и нормальной функцией почек выживаемость была достоверно выше во все сроки наблюдения за больными и к 3 годам составила 50 и 48%, соответственно.

Комбинированное (лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дневной дозы в сочетании с химиотерапией) лечение

проведено 35 больным раком мочевого пузыря. У 80% пациентов была стадия заболевания Тз^, нарушения функции почек у 31,4% и у 57,1% сопутствующие заболевания.

Показания для комбинированного (лучевая терапия методом 3-х кратного фракционирования дневной дозы в сочетании с химиотерапией) лечения: больные местнораспространенным раком мочевого пузыря (Т2(т), Тза, Т36, Т4), у которых отмечался мультифокальный или инфильтративный рост опухоли размерами не более 6-7 см, имеющие противопоказания к радикальной цистэктомии в связи с сопутствующими заболеваниями или отказывающиеся от этой операции.

Схема лечения представлена на рисунке 3.

РОД-1ГрхЗр.в день СОД-бОГр Цисплатин 70мг/м2 Цисплатин 70мг/м2

10 20 30 Дни

Рис 3. Схема комбинированного (лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дневной дозы в сочетании с химиотерапией) лечения.

Суточная очаговая доза (3 Гр) подводилась за три фракции по 1 Гр с интервалом 4 часа между фракциями (8 час. - 12 час. - 16 час.). Лечение проводилось методом ротации на аппарате Рокус -М, угол качания составил 240°. Расстояние "источник-центр ротации" был 75 см. Размеры полей составляли 8 х 8 см или 8 х 10 см. Лечение проводилось до суммарной очаговой дозы 60 Гр за четыре недели. В первую и четвертую недели лучевого лечения больным дважды вводили внутривенно цисплатин в дозе 70 мг/м2. С целью определения возможного потенцирующего эффекта цисплатина, из 35 пациентов, включенных в это исследование, 18 больным препарат вводился в указанной дозировке, а 17 введение его не проводилось.

Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 8.

Таблица 8. Динамика регрессии опухоли через 3 и 6 месяцев после проведенного комбинированного (лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дневной , дозы в сочетании с химиотерапией) лечения.

Величина регрессии Срок оценки

3 месяца 6 месяцев

Полная (100%) 8 (22,8%) 12 (34,4%)

Более 50% 13(37,2%) 8 (22,8%)

Менее 50% 12 (34,3%) 11 (31,4%)

Прогрессирование 2 (5,7%) 4 (11,4%)

Итого: 35 (100%) 35 (100%)

Таким образом, полная и частичная регрессия опухоли через 3 месяца достигнута у 60%, а через 6 месяцев у 57,2% и в этой группе через 6 месяцев увеличилось количество с полной регрессией опухоли.

В результате проведенной химиолучевой терапии уменьшился объем и снизилась инвазия опухоли, что позволило провести оперативное лечение 4 больным, у которых отмечена регрессия опухоли более 50%. В одном случае выполнена резекция мочевого пузыря, троим пациентам проведен ТУР с последующим проведением химиотерапии по схеме СМУ.

Следует отметить, что при таком виде лучевой терапии увеличивается интегральная нагрузка на мочевой пузырь и соседние органы. Запланированную дозу 60 Гр удалось подвести у 29 (82,6%) из 35 больных, т.е. 6 пациентам в связи с развитием лучевых реакций лечение прекращено на дозе менее 60 Гр. Вследствие развития лучевого цистита у 2 больных вынуждены прекратить лучевую терапию на дозе 52-54 Гр. У 4 больных в связи с развитием ректита также не удалось достичь суммарной очаговой дозы 60 Гр: в 2-х случаях лечение прекращено на дозе 48-50 Гр, а в 2-х других на дозе 54-56 Гр.

Результаты лечения по окончании первого года наблюдения представлены в таблице 9.

Таблица 9. Результаты комбинированного (лучевая терапия методом 3-х кратного фракционирования дневной дозы в сочетании с химиотерапией) лечения по окончании первого года лечения.

Состояние больных Количество (%)

I. Живы 30 (85,7%)

1. Живы без опухоли В том числе: а) с сохраненным мочевым пузырем б) без мочевого пузыря 2. Живы с опухолью 16 (45,7%) 16 (45,7%) 0 0 14 (40%)

II. Умерли 5 (14,3%)

1. Умерли от рака 2. Умерли от других причин 3 (8,6%) 2 (5,7%)

III. Исчезли из под наблюдения 0 0

Итого: 35 (100%)

Как следует из данных таблицы, к концу первого года наблюдения 85,7% были живы без опухоли с сохраненным мочевым пузырем, что подтверждает высокую непосредственную эффективность такого вида лечения у больных местнораспространенным раком мочевого пузыря.

Выживаемость больных в зависимости от введения цисплатина, регрессии опухоли и функции почек представлена в таблице 10.

Таблица 10. Выживаемость больных после комбинированного (лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дневной дозы в сочетании с химиотерапией) лечения и ее зависимость от функции почек и введения цисплатина.

месяцы Групповой показатель выживаемости, в % Выживаемость в зависимости от регрессии через 3 месяца после лечения, в % Выживаемость в зависимости от регрессии через 6 месяцев после лечения, в % Выживаемость в зависимости от функции цочек, в% Выживаемость в зависимости от введения цисплатина, в %

100% <100% 100% <100% Норма Патология + -

12 71±7,6 100 ±0 63 ± 9,3 92 ± 7,8 59 ±10,2 68 ±9,3 80 ±12,6 79 ± 10,2 62 ±11,1

Р <0,01 < 0,01 >0,05 >0,05

24 57 ± 8,3 100 ±0 144 ± 9,5 92 ±7,8 136 ±10,0 60 ± 9,8 150 ± 15,8 68 ±11,6 143 ±11,3

Р <0,01 <0,01 >0,05 <0,07

36 43 ± 8,3 75±15,3 133 ± 9,0 77 ±2,1 123 ±8,7 44 ±9,9 140 ±15,5 63 ±12,1 125 ±9,9

Р <0,05 <0,01 >0,05 <0,05

р - достоверность ; + - группа больных с введением цисплатина ; - - группа больных, которым цисплатин не вводился.

Как видно из представленных данных, выживаемость больных вне зависимости от введения цисплатина (среднее значение) на период 12, 24 и 36 месяцев, соответственно, составила 71 ± 7,6% и 57 ± 8,3% и 43 ± 8,3%. Изучено

влияние цисплатина на выживаемость больных при комбинации с лучевой терапией.

Полученные данные показывают, что у пациентов, где цисплатин комбинировался с лучевой терапией, выживаемость была выше по сравнению с теми, где цисплатин не вводился. Так на период 24 и 36 месяцев выживаемость в группе с цисплатином была выше, и, соответственно, составила 68% и 63% по сравнению с контрольной группой, где она составила лишь 43% и 25%. Наблюдаемое различие было статистически значимым (р < 0,05).

Полученные данные свидетельствуют, что лечение больных местно распространенным раком мочевого пузыря методом 3-кратного фракционирования дневной дозы является эффективным способом. Полная и частичная регрессия опухоли достигнута у 60% больных. Анализ показал, что выживаемость больных на период 24 и 36 месяцев соответственно составляет 57% и 43%. Следует подчеркнуть, что разница выживаемости была достоверно лучше у больных с полной регрессией опухоли через 6 месяцев после химиолучевого лечения. У больных с полной регрессией опухоли выживаемость также была достоверно выше, по сравнению с пациентами, где отмечена неполная регрессия опухоли.

Комбинированное (трансуретральная резекция опухоли, лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дозы и химиотерапия) лечение проведено 32 больным раком мочевого пузыря.

Показания для комбинированного (трансуретральная резекция опухоли, лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дозы и химиотерапия) лечения: больные местнораспространенным раком мочевого пузыря (Т2(т),Тза.Тзб4), у которых опухоль расположена в пределах стенки или имеется "начальное" прорастание в окружающую клетчатку (предстательную железу), что позволяет выполнить ее полную или частичную трансуретральную резекцию с последующим проведением химиолучевой терапии.

Лечение состояло из последовательных и преемственных этапов: трансуретральной резекции опухоли, лучевой терапии методом 3-х краткого фракционирования и химиотерапии. Схема лечения представлена на рисунке 4.

РОД 1ГрхЗр.в день Цисплатин70мг/м2

I

СОД-бОГр

,2

1

0

10

20

30

40

50 Дни

Рис 4. Схема комбинированного (трансуретральная резекция опухоли, лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дозы и химиотерапия) лечения.

В этой группе у 62,5% больных была стадия Т3_4, нарушение функции почек выявлено у 18,8% и у 46,9% были сопутствующие заболевания.

Первым этапом проводимого лечения была трансуретральная резекция опухоли. Целью оперативного вмешательства было максимальное удаление эндофитной части опухоли, выступающей в просвет мочевого пузыря, т.е. уменьшение объема опухоли.

Лучевая терапия проводилась методом 3-кратного фракционирования дозы. Дневная доза подводилась трижды, по 1 Гр с 4-х часовым интервалом в 8, 12 и 16 часов и составила 3 Гр ежедневно. Суммарная очаговая доза доводилась до 60 Гр.

Данные о регрессии опухоли через 3 и 6 месяцев после проведенного лечения представлены в таблице 11.

Таблица 11. Динамика регрессии опухоли через 3 и б месяцев после комбинированного (трансуретральная резекция, лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дневной дозы и химиотерапия) лечения.

Величина регрессии Срок оценки 3 месяца 6 месяцев

Полная 100% 12 (37,5%) 15 (46,9%)

Более 50% 14 (43,8%) 11(34,4%)

Менее 50% 5 (15,6%) 4 (12,5%)

Прогрессирование 1 (3,1%) 1 (3,1%)

Не оценивалась 0 (0%) 1 (3,1%)

Итого: 32 (100%) 32 (100%)

Из приведенных данных видно, что через 3 и 6 месяцев полная и частичная регрессия (46,9+34,4%) отмечена у 81,3% больных.

Больные с полной регрессией опухоли обследовались каждые три месяца. Четверым больным с остаточной опухолью через 5-6 месяцев после проведенного лечения выполнена трансуретральная резекция, что позволило удалить опухоль и сохранить мочевой пузырь.

Результаты лечения по окончании первого года представлена в таблице

Таблица 12. Результаты комбинированного (трансуретральная резекция, лучевая терапия методом 3-кратиого фракционирования дневной дозы и химиотерапия) лечения по окончании первого года наблюдения.

Жизненный статус пациентов Количество (%)

I. Живы 28 (87,6)

1. Живы без опухоли

а) с сохраненным мочевым пузырем 19 (59,3)

б) без мочевого пузыря 0

2. Живы с опухолью 9(28,1)

П. Умерли

I. От рака 2(6,2)

2. От других причин 1 (ЗД)

Ш. Исчезли из-под наблюдения 1 (3,1)

Итого: 32 (100%)

Следовательно, эта методика комбинированного лечения позволила добиться полной и частичной регрессии опухоли у 81,3% больных, причем у 46,9% отмечено полное исчезновение опухоли через 6 месяцев после окончания лечения. К концу первого года наблюдения 59,3% больных жили без опухоли с сохраненным мочевым пузырем.

Выживаемость больных после комбинированного лечения в зависимости от регрессии опухоли и функции почек представлена в таблице 13.

Таблица 13. Выживаемость больных, леченных комбинированным (трансуретральная резекция, лучевая терапия 3-кратным фракционированием дневной дозы и химиотерапия) методом, и ее зависимость от регрессии опухоли и функции почек.

Мес. Групповой показатель выживаемости, в % Выживаемость в зависимости от регрессии опухали через 3 месяца после лечения, в % Выживаемость в зависимости от регрессии опухоли через 6 месяцев после лечения, в % Выживаемость в зависимости от функции почек, в %

100% <100% 100% <100% Норма Патология

12 93 ±4,8 100 87 ± 8,7 100 85 ±9,9 91 ±5,9 100

Р >0,05 >0,05 >0,05

24 61 ±9,2 69 ±12,8 | 53 ±14,2 73 ± 12,3 | 46 ± 13,8 65 ±9,9 | 40 ±21,9

Р >0,05 >0,05 >0,05

36 39 + 9,2 38 ±13,5 | 40 ±12,6 40 ±13,6 | 38 ±13,5 43 ±10,6 | 20 ±17,9

Р >0,05 >0,05 >0,05

Из представленных данных видно, что выживаемость больных через 12,24 и 36 месяцев, соответственно, составила 93±4,8%, 61±9,2% и 39±9,2% и практически не зависела от степени регрессии опухоли на первых этапах наблюдения за больными. Представленные данные продолжительности жизни

на период двух лет выше, чем в других группах после различных видов комбинированного лечения.

Комбинированное (химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином) лечение проведено 37 больным раком мочевого пузыря без регионарных и отдаленных метастазов. В связи с тем, что больным одной группы (19 человек) проведена химиолучевая терапия с иммуномодулятором Бестатином, а другим (18) без этого препарата, характеристика приводится раздельно в таблице 14. Распределение больных по группам проводилось методом случайного отбора (рандомизация).

Таблица 14. Характеристика больных, леченных комбинированным (химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином) методом.

Характеристика пациентов Химиолучевая Химиолучевая

терапия терапия без

с Бестатином Бестатина

пол и/ж 18/1 18

Возраст (средний) 56,4 54,2

Т2 5 7

Т3а 4 1 3 1

т3б 8 73,6% 4 61,1%

т4 2 ] 4 ]

Переходноклеточный рак 17 16

Недифференцированный рак 2 0

Аденокарцинома 0 1

Гистопатологическая

дифференцировка опухоли

С; 7 7

о2 8 8

Оз 4 3

Статус активности по КагпоГкку

90% 1 1

80% 8 10

70% 8 6

60% 2 1

Сопутствующие заболевания 9 (47,3%) 10(55,5%)

Нарушение функции почек 4 (21,1%) 3 (16,7%)

Настоящее исследование проведено в рамках клинических испытаний препарата Бестатин по решению Фармкомитета МЗ СССР. Бестатин синтезирован японской фирмой "Ниппон Каяку" и относится к группе

иммуномодуляторов со слабыми противоопухолевыми свойствами. Бестатин выделяется из актиномицинов и является дипептидом, который иигибирует аминопептидазу В и воздействует на поверхность мембраны клетки. Цель клинических испытаний:

1) изучение эффективности химиолучевой терапии в комбинации с Бестатином,

2) определение иммуномодулирующего действия этого препарата для предотвращения миелосупрессии и иммуносупрессии, вызываемой лучевой терапией и химиотерапией.

Схема комбинированного лечения представлена на рисунке 5.

Цисплатин Цисплатин

уомг/м2 70мг/м2

Бестатин 30 (90мг) в течение курса I

лучевой терапии и 4 недели после окончания

5 10 15 20 25 дни

ДЛТ РОД 2Гр, СОД 50Гр

Рис 5. Схема комбинированного (химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином) лечения больных раком мочевого пузыря.

Дистанционная лучевая терапия проводилась методом стандартного фракционирования в РОД - 2 Гр до СОД - 50 Гр. Цисплатан вводился дважды, в начале и по окончании лучевой терапии, в дозе 70 мг/м2.

С целью иммунокоррекции больным 1-й группы назначали Бестатин по 1 капсуле (30 мг) перорально, 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. Десяти пациентам этой группы препарат назначался в вышеуказанной дозировке, а 9 пациентам - со второй половины (24-26 Гр) лучевой терапии доза препарата увеличивалась до трех капсул в день, т.е. составляла 90мг. После завершения химиолучевой терапии больные продолжали принимать препарат в течение 4 недель в аналогичной дозе.

Данные о регрессии опухоли через 3 и 6 месяцев после проведенного лечения представлены в таблице 15.

Таблица 15. Регрессия опухоли после комбинированного (химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином) лечения.

Величина регрессии ХЛТ с Бестатином ХЛТ без Бестатина

3 мес. 6 мес. 3 мес. 6 мес.

Полная 100% 1 (5,3%) 5 (26,3%) 2(11,2%) 2(11,2%)

Более 50% 12(63,1%) 9 (47,4%) 8 (44,4%) 10 (55,5%)

Менее 50% 5 (26,3%) 2 (10,5%) 8 (44,4%) 6 (33,3%)

Прогрессирование 1 (5,3%) 3 (15,8%) 0(0) 0(0)

Итого: 19(100%) 18(100%)

Таким образом, после проведенной химиолучевой терапии с Бестатином (I группа) через 3 месяца полная и частичная регрессия опухоли достигнута у 68,4% больных, а у больных без Бестатина у 55,6%. Через 6 месяцев в I группе полная и частичная регрессия опухоли отмечена 14 (73,7%) больных, а во второй у 12 (66,7%). По частоте регрессии опухоли после проведенного лечения статистической разницы не получено (р < 0,05), т.е. Бестатин не повышает регрессию опухоли в процессе химиолучевого лечения.

Из 37 пациентов радикальные хирургические вмешательства после химиолучевой терапии в связи с остаточной опухолью выполнены 14 больным, следовательно, к концу 1-го года наблюдения к 7 пациентам с полной регрессией опухоли добавились еще 14, которым выполнены радикальные хирургические вмешательства и в итоге 21 (56,8 %) больной не имел опухоли к этому сроку наблюдения.

Результаты лечения по окончании первого года наблюдения представлены в таблице 16.

Таблица 16. Результаты комбинированного (химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином) лечения по окончании первого года наблюдения.

Состояние пациентов Количество (%)

I. Живы 36 (97,3%)

1. Живы без опухоли 22 (59,4%)

в том числе:

а) с сохраненным мочевым пузырем 21 (56,8%)

б) без мочевого пузыря 1 (2,7 %)

2. Живы с опухолью 13 (35,1%)

П. Умерли

1. Умерли от рака 1 (2,7 %)

2. Умерли от других причин 0

III. Исчезли из наблюдения 0

Итого: 37 (100%)

В таблице 17 представлена выживаемость больных после химиолучевой терапии в комбинации с Бестатином и ее зависимость от функции почек и регрессии опухоли через 3 и 6 месяцев после окончания лечения.

Таблица 17. Выживаемость больных раком мочевого пузыря, леченных комбинированным (химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином) методом.

Месяцы Групповой показатель выживаемости, в% Выживаемость в зависимости от регрессии опухоли через 3 месяца после лечения,в % Выживаемость в зависимости от регрессии опухоли через 6 месяцев после лечения, в % Выживаемость в зависимость от функции почек, в %

100% <100% 100% <100% Норма Патология

12 95 ± 4.8 100 94 ± 5,6 100 93 ±6,6 93 ± 6,5 100

Р >0,05 >0,05 >0,05

24 65 ± 10,6 100 | 56+11,7 80 ± 17,8 | 60 ± 12,6 67 ±12,1 | 60 ±21,9

Р <0,01 <0,01 >0,05

36 45 ±11,1 100 | 39 ±11,5 80 + 17,8 | 33 ±12,1 53 ±12,8 | 20 ±17,8

Р <0,01 <0,01 >0,05

Выживаемость на период 12, 24 и 36 месяцев, соответственно, составила 95 ± 4,8%, 65 ± 10,6% и 45 ± 11,1%. Она была достоверно выше у больных с полной регрессией опухоли (р < 0,01).

Следовательно, химиолучевое лечение в сочетании с Бестатином (или без него) позволяет добиться полной и частичной регрессии опухоли у 55-66% больных. Проводимое химиолучевое лечение уменьшило объем опухоли, снизило инвазию в мышечные слои, что дало возможность выполнить 14 (37,8%) радикальных оперативных вмешательств и к концу 1-го года наблюдения 56,8% были живы без опухоли с сохраненным мочевым пузырем. Последующий расчет выживаемости показал, что на период наблюдения 36 месяцев она составила в группе больных, леченных химиолучевым методом с Бестатином, 45 ± 11,1%, а в контрольной группе 59 ± 11,9%. Разница в выживаемости была статистически не достоверна (р > 0,05), т.е. при лечении Бестатином была даже несколько ниже, по сравнению с контрольной группой. Это можно объяснить тем, что в основной группе 73,6% больных имели стадию заболевания Т3 - Т4, а в контрольной группе только 61,1% больных имели стадию Тз - Т4, т.е. в основную группу попали больные с более распространенной первичной опухолью и, следовательно, менее благоприятным прогнозом течения заболевания. Назначение Бестатина в период химиолучевой терапии не повлияло на регрессию опухоли и выживаемость больных в последующие сроки наблюдения.

Изучена динамика иммунологического статуса у больных раком мочевого пузыря в процессе проводимой химиолучевой терапии и при назначении Бестатина. Данные представлены в таблице 18.

Таблица 18. Влияние Бестатина на иммунологические показатели больных раком мочевого пузыря в процессе химиолучевой терапии._-_

Показатель Здоровые До лечения Середина лечения Окончание химнолучев- лечения

доноры бет Бестатин без Бестатнн Бестатин

Бестатина ЗОмг/сут Бестатина 30м(/сут 90ш/стт

Лимфоциты 1,6210,05 2,761040 2,0310,36 1,50+0,18* 1Д9Ю45" 0,8810,07* 1,32+0,19*

Т-лимфоцнты 1,11±0,05 1,90+0,14 14610,43 1,0910,11* 0,8210,10* 0^410,08*** 0,82Ю,13"

В-лнмфоцнты 032+0,03 0,6010,»6 ОЛЮ,10' 0,1710,02* 0,16Ю,04* ОД 010,02*** 04310,06*

Ту-супресоры х109/л 0Д(Ш),02 0,49±0,05 0,2910,06* 04510,03* 002+0,07* 0,16Ю,03* 0,43+0,13

Т!1-Х£Лперы 0,70+0,05 0,8210,09 03710,08* 0,4810,04* 04810,11* 045Ю,02* 0,67+043

ИостимушыеТ-

предшествстткн

(ауто-РОК) 0,15+0,02 0,1510,03 0,0710,02* 0,1110,02 0,06+0,02* 0,0310,01* 0,0410,01*

О гнет на ФГА,

нмп/мин 15 67511180 909012270 20301360" 1500+175* 8001255* 8001100* 18201800

Цнтотокснческин

50:1 57,443,4 55,914.1 - - 34,314,0 - 37,616,5*

25:1 45313,8 49,414,7 - - 18,613,8* - 26,515,6*

12:1 23,812,6 27414,6 - - 11,012,4* - 11312.9*

Фагоцитарное 524134 57313,1 53.0Ы.0 53,116,6 44,913,5* - 47,6153

число,%

Фагоцитарный 345Ю45 3,710,18 3,0111,2* 4,710,5** 2,910 ДЗ* - 3,410,4

индекс

♦Различия значимы по сравнению с соответствующими показателями в группе до лечения; р<0,05. ** Различия значимы по сравнению с показателями в контрольной группе (без бестатина); р<0,05.

В середине курса химиолучевого лечения (СОД 24-26 Гр) больных обеих групп (с Бестатином и контрольной группы) отмечено значительное снижение абсолютной численности лимфоцитов, в большей степени В-класса, с равномерным снижением числа иммунорегуляторных Т-клеток и резким ослаблением пролиферативной активности Т-клеток. У больных, получавших Бестатин, отмечено усиление поглотительной способности нейтрофилов: фагоцитарный индекс равен 4,7 ± 0,5 при 3,0 ± 0,2 в контроле; р<0,05 (таблица 18).

Таблица 19. Влияние Бестатина на иммунологические показатели больных раком мочевого пузыря после завершения химиолучевой терапии (через X и 3-24 мес.)

Показатель Сп>стя 1 мес после химиолучевой терапии Отдаленные результаты лечения

бет Бестатииа Бестатмн Бсстатин без Бестатин Бестатин

ЗОиг/сут 90мг/сут Бестатина ЗОмг/сут

Лимфоциты 2,091039 1,1110,13*,** 1.71Ю30* 2.6110,41 1,19+030* 1,90+0,50

Т-лимфоцкты 1,141030* 0,7110,09* 1,0010,17* 1,4510,15* 137Ю41" 1,051046*

13-ЛИмфоЦНТЫ 04910,04* 0,1610,03* 0,4910,12 0,561:0,14 0,4410,08 0,4810,10

Ту-сунрессиры 0,4310,14 0.14Ю.02*,"* 04310,08* 042Ю.05* 04610,08* 032ЮД0

Т^-хелперьг 0,741048 0,4010,05* 0,6910,16 0,5710,16 0,7610,19 0,72104« ..

х10'/л

Т^Гт 1,7 2,9 3,0 1,8 2,9 23

Постгимусные

предшествешшки 04910,ОУ 0,0610,01*,** 0,13+0,04 0,1210,04 0,1510,07 0,1010,08

(ауто-РОК)

Ответ на ФГА, 522612110 8301500*,** 701012300 27001846* 546011860 640012500

нмл/мин

Цитотокеичесющ

индекс, %:

50:1 37414,7* - 64412,6»* 49,6+2,7*** -

25:1 274154* - 49412,6" 35Л5,0\*** - 45316,7***

12:1 16,512,9* - 32,412^* * 274134*** - 21316,0***

Фагоцитарное 54,012,9* - 62,612,7** 52315,4 - 47,515,1

число,0/«

Фагоцитарный 3410,17 3,91048** 5,410,72*/** - 4,010,4

индекс

*,** Тоже, что и в табл.1.

*** Различия значимы по сравнению с показателями через 1 мес. после лечения; р<О,05.

Несмотря на благоприятные иммуномодулирующие эффекты Бестатина, клинические результаты, оцениваемые по проценту полных и частичных регрессий опухоли мочевого пузыря, у больных, принимавших Бестатин, не отличались от таковых в контрольной группе и составили 73,7 и 66,7% соответственно. Расхождения с данными литературы о клинической эффективности Бестатина у больных раком мочевого пузыря обусловлены, очевидно, менее продолжительным курсом лечения. Однако применение Бестатина при комбинированной терапии больных раком мочевого пузыря ослабляет степень постлучевой иммуносупрессии и нормализует иммунный гомеостаз больных, что позволяет считать целесообразным более длительное применение препарата при лечении рака мочевого пузыря.

Сравнительная оценка результатов в зависимости от методов комбинированного лечения рака мочевого пузыря с учетом первичного распространения опухоли, функции почек, непосредственных и отдаленных результатов лечения представлены в таблице 20.

Таблица 20. Результаты комбинированного лечения местнораспростраиеиного рака мочевого пузыря.

Вид лечения Кол-во пациен -тов т2 Т3-Т4 Нарушение функции почек Полная регрессия + частичная регрессия Отсутствие опухали и сохранение мочевого пузыря к концу 1-го года наблюдения 3-х летняя выживаемость

Химиотерапия и химиолучевая терапия 50 10% 90% 36% 66% 52% 22±5,6

Лазерная деструкция опухоли и химиолучевая терапия 32 15,6% 84,4% 40,6% 75% 75% 33±7,8

Лучевая терапия методом 3-х кратпого фракционирования дозы в сочетании с химиотерапией 35 20% 80% 31,4% 57,2% 45,7% 4318,3

Трансуретральпая резекция опухоли в сочеташш с лучевой терапией методом 3-х кратного фракционирования дозы и химиотерапией 32 31,3% 62% 18,8% 81,3% 59,3% 39+9,2

Химиолучевая терапия в сочетании с Бестатином 37 32,4% 67,6% 18,9% 70,2% 56,8% 45±11

Из представленных данных видно, что большинство больных (62-90%) имели первичное распространение опухоли Т3-Т4. Нарушение функции почек при такой распространенности заболевания было у 18,8 - 40,6% больных. Однако, распределение больных в зависимости от этих факторов, имеющих важное прогностическое значение, различалось между собой во всех исследуемых группах. Выживаемость больных после комбинированного (химиотерапия и химиолучевая терапия) лечения была ниже по сравнению с пациентами, которым проведены другие виды терапии. Это объясняется тем, что в этой группе преобладали больные с поздними стадиями (90%) рака мочевого пузыря, а у 36% отмечалось нарушение функции почек. Кроме того, при лечении этих больных использовалась традиционная гамма-терапия в сочетании с химиотерапией. Вместе с тем, в группе больных, где проведено комбинированное (лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования в сочетании с химиотерапией) лечение, выживаемость больных была практически в 2 раза выше. В остальных группах 3-летняя выживаемость больных достоверно не отличалась между собой и составляла от 33±7,8% до 45+11%. В этих группах результаты лечения также зависели от первичного распространения опухоли. Частота полных и частичных регрессий варьировала от 57,2% до 81,3%, т.е. более чем у половины больных удалось добиться эффекта лечения. Важным результатом проведенного лечения является качество жизни пациентов. В настоящем исследовании оно определялось по индексу Калинку и по возможности сохранения мочевого пузыря. В результате проведенного лечения к концу первого года наблюдения от 45,7% до 75% больных жили без опухоли с сохраненным мочевым пузырем, т.е. сохранялся нормальный акт мочеиспускания и высокое качество жизни. Как было подчеркнуто ранее, первичная распространенность опухоли является ведущим признаком прогноза и течения заболевания. Для подтверждения этого проведен сравнительный анализ, и всех больных (186 пациентов) местнораспространенным раком мочевого пузыря разделили на две группы. В одну группу вошли больные, у которых опухоль не выходила за пределы стенки мочевого пузыря (Т2-Тза), в другую с прорастанием опухоли в клетчатку или предстательную железу (Т3б-Т4). Анализ показал, что 3-летняя выживаемость, вне зависимости от вида лечения, стадии Т2-Т3а составила 46 ± 11,3%, а в стадии Тзб-Т4 25 ± 8,6%, эти различия статистически достоверны (р<0,01). Полученные данные свидетельствуют, что первичное распространение опухоли, функция почек, общее состояние больных являются наиболее важными прогностическими факторами и определяют показания к каждому из видов комбинированного лечения. Проведенный анализ показал, что разработанные методы эффективны в лечении больных местнораспространенным раком, а непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты зависели от вышеперечисленных признаков. Эти данные позволяют уже сейчас дать практические рекомендации по различным видам комбинированного лечения и

помогут выбрать правильную тактику лечения местнораспроетраненного рака мочевого пузыря.

Комбинированное (трансуретральная резекция или лазерная деструкция опухоли в сочетании с химиолучевой терапией) лечение

показано больным, у которых опухоль находится в пределах стенки мочевого пузыря (Т2 - Т3а) или имеется "начальная" инвазия в окружающую клетчатку (предстательную железу), не определяется при бимануальной пальпации, размеры ее не превышают 5-6 см в наибольшем измерении, что позволяет выполнить ее полное или частичное удаление с последующим проведением химиолучевой терапии.

Такой подход обеспечивает хорошие непосредственные и отдалешше результаты и создает возможность для сохранения мочевого пузыря у большинства больных. Соответственно, комбинированное (химиотерапия в сочетании с химиолучевой терапией или лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дневной дозы в сочетании с химиотерапией) лечение показано больным, у которых опухоль прорастает стенку мочевого пузыря, окружающую клетчатку (предстательную железу), определяется при бимануальной пальпации, и выполнение тотальной цистэктомии связано с высоким риском развития местного рецидива и метастазов.

Вышеуказанные рекомендации, могут быть полезны урологам, онкологам, диагностам и другим специалистам, которые занимаются лечением больных раком мочевого пузыря.

Комбинированное лечение распространенного рака мочевого пузыря

Комбинированное лечение проведено 27 больным с регионарными и отдаленными метастазами рака мочевого пузыря (25 мужчин и 2 женщины). Возраст больных был от 28 до 72 лет, средний - 51,8 года. У 22 пациентов метастазы выявлены впервые в результате проведенного обследования, в 5 случаях развились у больных, ранее лечившихся в клинике МРНЦ РАМН.

В связи с тем, что по распространенности метастатического процесса больные отличались по локализации метастазов, их количеству, характеристика пациентов с регионарными (14+) и отдаленными метастазами (М+), а также результаты лечения представлены раздельно. Из 27 наблюдавшихся больных у 12 (44,4%) были метастазы только в регионарных лимфоузлах и не выявлены отдаленные метастазы. У 15 больных с отдаленными метастазами трое были с поражением скелета без изменений других органов, в остальных 12 случаях было комбинированное поражение легких, лимфоузлов, скелета.

Тактика лечения таких больных базировалась на комбинированном подходе, сочетающем химиотерапию, иммунотерапию и лучевую терапию. Поскольку во всех случаях диагностирован генерализованный процесс, базовым лечением была химиотерапия. Наиболее эффективной схемой лечения больных, на основании данных литературы, распространенным раком мочевого пузыря

является схема М-УАС (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин). В зависимости от общего состояния больных, функции почек, периода наблюдения проведено от 2 до 7 курсов химиотерапии. В среднем проведено 3,6 курса химиотерапии по схеме М-УАС. Со второго дня цикла химиотерапии начинали иммунотерапию реафероном. Реаферон вводили п/к по 2 млн ЕД ежедневно в течение 10 дней, т.е. в период химиотерапии суммарная доза реаферона составила 20 млн ЕД. Первые две-три инъекции реаферона сопровождались подъемом температуры до 38-39° с ознобом. В связи с этим больным назначался индометацин по 1 т. х 3 раза в день и 0,5г аспирина за 30 минут до инъекции реаферона. После окончания цикла химиотерапии больные выписывались на амбулаторное лечение под наблюдение онколога по месту жительства на 2-4 недели. Амбулаторно продолжалось введение Реаферона и доза увеличивалась еще на 30 млн ЕД. Таким образом, суммарная доза Реаферона на один цикл химиоиммунотерапии составляла 50 млн ЕД. У больных, где метастазы в лимфоузлы таза вызывали боли, связанные со сдавливанием сосудисто-нервного пучка, проводилась лучевая терапия на пораженные лимфоузлы. Разовая очаговая доза составляла 2 Гр на пораженные лимфоузлы, а суммарная не менее 40 Гр. Такое лечение проведено 8 больным. Двум больным, где отмечалась стойкая гематурия, боли в мочевом пузыре, выполнена лучевая терапия на область мочевого пузыря. Размер полей составил 8x10 см, суммарная очаговая доза не менее 50 Гр. В 3 (11,1%) случаях отмечена регрессия метастазов в лимфоузлах таза более 50%, в 7 (25,9%) случаях достигнута стабилизация метастазов, и в двух случаях прогрессирование лимфогенного метастазирования после проведенных двух курсов химиотерапии.

Необходимо подчеркнуть, что у больных с регрессией метастатической опухоли менее 50% (стабилизация) длительность эффекта в 5 случаях была более 6 месяцев, и срок наблюдения за этими больными составил от 11 до 27 месяцев. Следовательно, такая стабилизация метастатического процесса повлияла на сроки наблюдения за больными и может считаться объективным положительным эффектом проведенного лечения. Таким образом, у 8 (66,7%) из 12 пациентов с регионарными метастазами отмечена положительная динамика после проведенного комбинированного лечения.

Срок наблюдения за больными в этой группе был от 5 до 28 месяцев, в среднем 15,0 месяцев. Среди больных с отдаленными метастазами в 1 случае полная регрессия метастазов в надключичной области после комбинированного ( химиотерапия + лучевая терапия) лечения. Частичная регрессия достигнута у одного больного, у четырех (14,8%) отмечена стабилизация заболевания, у девяти (33,3%) пациентов - прогрессирование заболевания. У двух пациентов со стабилизацией заболевания этот период длился более 6 месяцев, и срок наблюдения составил 11 и 13 месяцев, что можно считать положительным ответом на проводимое лечение. Следовательно, из 15 больных с отдаленными

метастазами у 4 (26,7%) отмечен положительный эффект проводимого лечения. Таким образом, в результате комбинированного лечения у 12 (44,4%) из 27 больных с метастазами рака мочевого пузыря отмечен непосредственный и ближайший эффект проведенной терапии. Средний срок наблюдения больных с отдаленными метастазами составил 9,3 месяца.

Выживаемость ' больных определена по методу Kaplan-Meier и представлена на рисунке 6.

Продолжительность жизни в мес.

Рис. 6. Наблюдаемая выживаемость больных метастатическим раком мочевого пузыря.

Полученные данные показывают, что через год (12 месяцев) оставались живы 48 ± 9,6% больных, через 2 года 11 + 6,0%. Никто из наблюдавшихся больных не прожил более 3-х лет.

При изучении влияния лучевой терапии на продолжительность жизни больных метастазами рака мочевого пузыря обращает внимание тот факт, что в группе больных, где полихимиотерапия сочеталась с лучевой терапией продолжительность жизни составила 14,8 ± 4,3 мес., а в группе больных, где лучевая терапия не проводилась - 9,1 ± 3,5 мес. Полученные данные свидетельствуют, что применение при необходимости лучевой терапии у больных с метастатическими поражениями статистически достоверно ( р < 0,05) увеличивает продолжительность жизни после комбинированного лечения. В срок наблюдения 12 месяцев выживаемость больных, где проводилась только химиотерапия, составляла 12,4%, тогда как в группе больных, где химиотерапия комбинировалась с лучевой терапией, выживаемость на этот срок была 44,3%.

ВЫВОДЫ

1 .Комбинированная терапия, включающая два курса химиотерапии .с последующей химиолучевой терапией, проведена больным местно-распространенным раком мочевого пузыря с глубокой инвазией опухоли (Тз_4 - 90% ), у которых выполнение тотальной цистэктомии связано с крайне высоким риском развития местного рецидива и метастазов. Проведенное лечение позволило добиться полной и частичной регрессии опухоли у 66% и 3-летней выживаемости у 22 ± 5,6% больных.

2. Комбинированное лечение (лазерная деструкция опухоли и химиолучевая терапия) проведено в основном больным с прорастанием опухоли всей стенки мочевого пузыря или "начальным" выходом в клетчатку (предстательную железу), что позволило достичь полной и частичной регрессии опухоли у 75% пациентов, и 3-летней выживаемости 33 ± 7,8%.

3. Комбинированное лечение (лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дозы в сочетании с химиотерапией) является эффективным методом лечения. Трехлетняя выживаемость больных после комбинированного лечения достоверно выше по сравнению с пациентами, которым проведена только лучевая терапия методом 3-кратного фракционирования дозы, и, соответственно, составляет 63 ± 12% и 25 ± 9,9%.

4. Комбинированное лечение (трансуретральная резекция, лучевая терапия методом трехкратного фракционирования дозы в сочетании с химиотерапией), проведенное больным местнораспрстранеьшым раком мочевого пузыря позволяет добиться полных и частичных регрессий у 81,3% больных и 3-летней выживаемости 39 ± 9,2%.

5. Эндоскопические хирургические вмешательства (трансуретральная резекция, лазерная деструкция опухоли) показаны у больных местнораспространенным раком мочевого пузыря, когда опухоль прорастает стенку мочевого пузыря, или имеется начальная инвазия в окружающую клетчатку (предстательную железу). Такое распространение позволяет выполнить радикальные или условно радикальные эндоскопические операции с последующим проведением химиолучевой терапии.

6. Применение иммуномодуляторов в комбинированной терапии раком мочевого пузыря целесообразно для коррекции первичного и вторичного (вследствие химиолучевой терапии) иммунодефицита. Сочетание Бестатина с химиолучевой терапией не оказывает эффекта на непосредственные и отдаленные результаты комбинированного

лечения. Проведение химиоиммунотерапии у больных метастазами рака мочевого пузыря оказывает положительный субъективный, уменьшает боли, улучшает качество жизни этих пациентов.

7. Комбинированное (химиоиммунотерапия и лучевая терапия) лечение больных метастазами рака мочевого пузыря позволило добиться положительного непосредственного эффекта у 44,4% пациентов. В результате проведенного лечения средняя продолжительность жизни больных с регионарными метастазами составила 15,0 ± 3,8 месяца , а у больных с отдаленными 9,3 ± 3,7 месяца (р<0,01).

8. Разработанные методы комбинированного лечения, вследствие сочетанного или последовательного использования различных видов противоо пухолевой терапии и достигнутого эффекта, создали возможность сохранения мочевого пузыря. К концу первого года наблюдения в зависимости от методики лечения от 45,7 до 75% больных жили без опухоли с сохраненным мочевым пузырем.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Хирургическое лечение Nd-YAG лазером рака мочевого пузыря //Всесоюзная конференция "Органосохраняющие и реконструктивные операции в онкологии" - Томск, 1991. - С. 116-118 (Соавт. К.Н.Сафиуллин).

2. Органосохранное лечение больных местнораспространенным раком мочевого пузыря //Всесоюзная конференция "Органосохраняющие и реконструктивные операции в онкологии". - Томск, 1991. - С. 122-123 (Соавт. Г.Н.Гришин).

3. Тазовая лимфаденэкгомия в диагностике и лечении метастазов рака мочевого пузыря //Материалы 2 Всесоюзного симпозиума. - Киев, 1991. - С.54-55 (Соавт. К.Н.Сафиуллин, С.С.Хнычев).

4. Комбинированное лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря //Медицинская радиология. - 1992. - №11-12. - С. 12-13 (Соавт. К.Н.Сафиуллин, А.М.Полтораков, Ю.В.Теплякова).

5. Combined chemoradiotherapy of bladder cancer (preliminary report) //Europ.J.Cancer. - 1993. - У.29А. - Suppl.6. - S. 231 (Соавт. Г.Н.Гришин).

6. Иммуномодулирующая терапия при раке мочевого пузыря //Мед. радиол. - 1993. - №12. - С. 19-22 (Соавт. К.Н.Сафиуллин, Г.С.Неприна, О.Е.Ватин, Е.С.Пантелеева).

7. Лечение инвазивного рака мочевого пузыря: результаты и перспективы //Материалы конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний". - Обнинск, 1994. - С. 57-62.

8. Лазеротерапия мочепузырных свищей после комбинированного лечения рака мочевого пузыря //Материалы конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний". - Обнинск, 1994. - С. 66-68 (Соавт. А.А.Дегтярева).

9. Комбинированная терапия рака мочевого пузыря с использованием дробления дневной дозы облучения и цисплатина //Материалы конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологичеких заболеваний". - Обнинск, 1994. - С. 71-74 (Соавт. Ю.С.Мардынский, Ю.В.Кацалап).

10. Иммуномодулирующее действие бестатина при комплексной терапии больных раком мочевого пузыря //Урол. нефрол. - 1994. - №2. - С. 34-37 (Соавт. Г.С.Неприна, Е.С.Пантелеева, О.Е.Ватин).

11. Возможности химиолучевой терапии в органосохранном лечении инвазивного рака мочевого пузыря //IV Всероссийский съезд онкологов "Проблемы современной онкологии". - Ростов-на-Дону, 1995. - С. 162163.

12. Динамика пострадиационных нарушений в иммунной системе больных раком мочевого пузыря //IV Всероссийский съезд онкологов "Проблемы современной онкологии". - Ростов-на-Дону. - 1995. - С. 200-201 (Соавт. Е.С.Пантелеева, Г.С.Неприна, О.Е.Ватин).

13. Иммунореабилитация больных раком мочевого пузыря //Международный журнал иммунореабшштации. - 1995. - №1. - С. 88 (Соавт. Е.С.Пантелеева, Г.С.Неприна, К.Н.Сафиуллин, О.Е.Ватин).

14. Химиолучевое лечение рака мочевого пузыря //Пленум Всероссийского общества урологов. - Кемерово, 1995. - С. 223-224.

15. Laser therapy in combination with chemotherapy in the treatment of bladder cancer /Я Endourology. - 1995. - V.9. - Suppl.l. - S. 110 (Соавт.К.Н.Сафиуллин).

16. Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний //Урол. нефрол. Отчет о конференции. - 1995. - №6. - С. 51 (Соавт.А.Ф.Цыб, Б.В.Бухаркин).

17. Использование высокоинтенсивных лазеров в онкоурологии //Урол. нефрол. - 1996. - №1. - С. 8-9 (Соавт. К.Н.Сафиуллин).

18. Комбинированное лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря //Урол. нефрол. - 1996. - №1. - С. 17-19 (Соавт. Ю.С.Мардынский, Г.Н.Гришин, О.В.Сахарова, Ю.В.Теплякова).

19. Интервенционные вмешательства в урорадиологии //Республиканская научно-практическая конференция "Генитоурорадиология". - Киев, 1996. - С. 57 (Соавт. Г.Н.Гришин, В.А.Куликов).

20. Комплексная лучевая диагностика в оценке эффективности лечения рака мочевого пузыря //Вестник рентгенологии и радиологии. - 1996,-№4. - С. 65 (Соавт. В.А.Куликов, Г.Н.Гришин).