Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с предоперационной лучевой терапией

Фролов, Александр Сергеевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с предоперационной лучевой терапией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фролов, Александр Сергеевич Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с предоперационной лучевой терапией

На правахрукописи

Фролов Александр Сергеевич

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

14.00.14 — онкология

14.00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004 год

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук А.В. Черниченко

Научный консультант:

Доктор медицинских наук А.В.Бутенко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор С.Л. Дарьялова Доктор медицинских наук, П.В. Царьков

Ведущее научное учреждение:

Российский научный центр рентгено-рад иол огни

Защита диссертации состоится «23 » марта_2004 г.

в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена по адресу: 125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена.

Автореферат разослан «_»_;_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

И.А. Максимов

Актуальность проблемы.

В настоящее время во всем мире отмечается неуклонная тенденция к росту числа больных раком прямой кишки. По данным ВОЗ рак прямой кишки занимает 3-е место по показателям заболеваемости и смертности в общей структуре злокачественных новообразований.

В Российской Федерации также отмечается постоянный рост заболеваемости раком прямой кишки: численность больных за последнее 10-летие увеличилась почти в 1,5 раза. В г. Тольятти за последние 10 лет заболеваемость раком прямой кишки выросла в 2 раза - с 56 случаев в 1991 году (8,24 на 100000 населения) до 117 в 2001году (15,6 на 100000).

Результаты хирургических вмешательств, являющихся основным методом лечения больных раком прямой кишки, на протяжении последних 20 лет остаются практически без изменений. Причины неудач, прежде всего, кроются в достаточно большом количестве местных рецидивов, частота которых колеблется от 10 до 50%. Именно эти проценты являются потенциальным резервом для улучшения отдаленных результатов лечения.

явилось достоверное сокращение количества местных рецидивов без существенного влияния на выживаемость пациентов. Огромным недостатком большинства отечественных моноцентровых работ по изучению роли ЛТ в комбинированном лечении больных раком прямой кишки является недостаточно высокий показатель прослеженности пациентов в отдаленном периоде, в среднем не превышающий 80%, что значительно снижает достоверность полученных результатов.

В этой связи, опыт крупного онкологического учреждения г. Тольятти, в котором все этапы комбинированного лечения при раке прямой кишки (предоперационная ЛТ, объемы хирургических вмешательств) проводились по стандартизированным методикам, а 100% пациентов, завершивших лечение, были прослежены на протяжении 5 и более лет, представляет большой интерес для научного анализа.

Цель и задачи исследования.

Цель - улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки за счет применения комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

I. Провести сравнительную оценку непосредственных

результатов (осложнения и летальность) комбинированного .и хирургического лечения больных раком прямой кишки.

II. Оценить лучевые реакции и осложнения предоперационной лучевой терапии.

III. Провести оценку объективного ответа карцином прямой кишки на предоперационное лучевое воздействие.

IV. Изучить отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения (общая и безрецидивная выживаемость, локо-регионарные рецидивы) с учетом основных факторов прогноза.

V. Определить показания к комбинированному лечению у больных раком прямой кишки с использованием предоперационной лучевой терапии.

Научная новизна.

В работе обобщен материал Тольяттинского онкологического центра по комбинированному и хирургическому лечению больных раком прямой кишки с выполнением каждого этапа лечения по единому стандартизованному протоколу и 100% прослеженностыо больных, завершивших лечение в отдаленные (5 и более лет) сроки. Проведен анализ эффективности предоперационной лучевой терапии по результатам-объективного клинико-инструментального исследования больных и на основании анализа отдаленных результатов.

Научно обоснованы и индивидуализированы показания к комбинированному лечению больных раком прямой кишки в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза.

Практическая значимость работы.

Используемые методики могут быть применены в работе специализированных онкопроктологических отделений и онкологических диспансеров, имеющих возможность проведения адекватного лучевого и хирургического этапов лечения.

Внедрение результатов работы. Разработанные автором методики используются в клинической практике Тольяттинского онкологического центра, а также МНИОИ им. П.А.Герцена.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002), на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 35-летию онкологической службы г.Тольятти (Тольятти, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции (Пермь, 2003) и объединенной научной конференции отделений лучевой терапии, абдоминальной онкологии, лучевых методов диагностики, физико-технического, физических методов диагностики и лечения МНИОИ им.П.А.Герцена (январь 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, 2 — приняты к печати.

Объем и структура работы. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 49 отечественных

и 96 зарубежных источника. Работа изложена на 102 страницах машинописного текста, иллюстрирована 4 рисунками и 27 таблицами.

Содержание работы.

В основу исследования положены сведения о 248 больных раком прямой кишки, которым проведено лучевое, хирургическое и комбинированное лечение в онкологическом отделении Тольяттинского онкологического центра с использованием хирургического и комбинированного методов с 1990 г. по 1995 г.

Основную группу составили 110 больных раком прямой кишки, у которых проведено комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией по методике классического фракционирования дозы до СОД-40Гр.

В контрольную группу вошли 115 человек с аналогичным распространением опухолевого процесса, которым проводили только хирургическое лечение. В обеих группах выполнены клинически радикальные операции.

Паллиативная лучевая терапия проведена 23 больным. Мы использовали непосредственные результаты лечения этой группы больных только при оценке лучевых реакций и осложнений.

Сравнительный анализ эффективности проведен нами на основании данных результатов лечения основной и контрольных групп.

В обеих группах преобладают лица женского пола (52,7% и 56,5% соответственно). Средний возраст больных - 59,5 лет и по группам не различался.

По гистологической структуре опухоли у всех больных выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки.

Низкодифференцированные формы выявлены у 41,8% в основной и у 43,5% больных контрольной группы.

Распространенность опухолевого процесса по стадиям определяли согласно Международной классификации злокачественных опухолей по системе TNM (пятое издание, 1997г.).

Из 225 больных I стадия (T1-2N0M0) установлена у 23 (10,2%), II -(T3-4N0M0) - у 128 (56,9%), III - (T1-4N1-2M0) - у 66 (29,3%), IV - СГ1-4Ш-2М1) - у 8 (3,6%) пациентов. Достоверных отличий между группами по степени распространенности процесса (в том числе в зависимости от распространения процесса в локо-регионарные лимфатические узлы) не отмечено.

Хирургический этап лечения выполнен у всех больных (225) основной и контрольной групп. Все выполненные операции, расценены с общепринятых в онкологии позиций как клинически радикальные: брюшно-анальная резекция - 47,4%, экстирпация прямой кишки - 32,0%, передняя резекция - 12,2%, операция Гартмана - 7,1%. По объему оперативных вмешательств группы также не различались между собой.

Таким образом, распределение больных в группах по таким параметрам, как пол и возраст, морфологическая структура, распространенность опухолевого процесса, характер оперативного вмешательства было идентичным, что определяет возможность сравнения полученных результатов.

Методика лучевой терапии: лучевую терапию проводили в режиме классического фракционирования дозы (дневная доза 2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю) до суммарной очаговой дозы 40 Гр (66 ед. ВДФ).

Всем больным проводили дистанционную лучевую терапию на гамма-терапевтических аппаратах "Агат-Р", "Рокус-М". Объем облучения формировали на основании распространенности опухолевого процесса с учетом локорегионарных путей лимфооттока. В объем включали всю прямую кишку и прилегающие лимфатические узлы вместе с окружающей клетчаткой (зоны субклинического распространения опухоли, и возможного выхода опухоли в жировую клетчатку).

Планирование лучевой терапии было строго индивидуальным. В зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса-использовали: статическое облучение (двух-, четырехпольные методики), либо подвижное (секторное качание) с углами вращения 240-120 градусов, или их сочетание.

Непосредственные результаты лечения оценивали на основании динамики клинических проявлений болезни, выраженности лучевых

реакций и осложнений," переносимости лучевого и хирургического компонентов лечения, степени регрессии опухоли. Отдаленные результаты изучали на основании- 1-5 летней продолжительности жизни больных и безрецидивной выживаемости. Из 225 больных у 2 (0,9%) пациентов группы комбинированного лечения имели место первично-множественные метахронные опухоли. Учитывая первично-множественный характер заболевания у этих больных мы проводили сравнительный анализ только непосредственных результатов и исключили их из анализа отдаленных результатов исследования.

Статистическую обработку материала проводили с использованием критерия Стьюдента.

Результаты исследования.

Непосредственные результаты эффективности лучевой терапии оценены нами у 133 больных получавших лучевую терапию как с паллиативной целью (23 больных), так и как компонент комбинированного лечения (110 больных - основная группа). Считаем правомерным подобное объединение, т.к. лучевой компонент у этих больных не отличался по методике фракционирования, объему облучения, подведенной дозе.

Субъективный положительный эффект в виде улучшения общего состояния, уменьшение болей, тенезмов, выделение крови и слизи, в процессе проведения лучевой терапии был отмечен у 125/133 (94,0%)

больных. Характер жалоб и выраженность симптомов не изменились к моменту завершения лечения у 8/133 (6,0%) пациентов.

Регрессию опухоли в процессе лечения оценивали на основании сравнительного анализа данных рентгенологического и эндоскопического методов исследования, выполненных до начала и после завершения курса противоопухолевого воздействия. Непосредственный эффект от проведения лучевой терапии в предоперационной дозе, по данным рентгенологического исследования, оценен у 86 из 133 пациентов.

Отсутствие отрицательной динамики на фоне проведения лучевой терапии отмечено у 97,7% больных, при этом отчетливая положительная динамика зарегистрирована более чем у половины рентгенологически обследованных пациентов.

Непосредственный эффект предоперационной лучевой терапии оценивали также по данным контрольной ректоскопии, которая была выполнена у всех 133 больных получавших лучевую терапию. Регрессия опухоли по данным эндоскопического обследования отмечена у 98/133 (73,7%) больных.

При сопоставлении результатов рентгенологического и эндоскопического методов обследования оценка эффекта проведена у 86 больных. По совокупным данным положительная динамика отмечена у 86,1%, а отсутствие эффекта - у 13,9% больных. У 2 больных с отрицательной динамикой по рентгенологическим данным отмечена

положительная динамика в виде значительного уменьшения экзофитного компонента опухоли и возможностью осмотра проксимальной границы опухоли, т.к. до лучевой терапии не представлялось возможным проведение эндоскопа за зону опухолевого поражения.

Таким образом, на основании изменения клинических проявлений болезни, данных рентгенологического и эндоскопического методов обследования можно заключить, что лучевая терапия* в режиме классического фракционирования в СОД-Зб-40Гр не приводит к ухудшению общего состояния и росту опухоли. В то же время лучевая терапия в указанных дозах улучшает общее состояние и уменьшает объем опухолевого поражения более чем у половины больных.

Общих лучевых реакций отмечено не было.

Из 133 пациентов, начавших курс лучевой терапии в режиме классического фракционирования до СОД-36-40Гр, лечение в запланированном объеме завершили 128 (96,2+1,7%).

Лечение было прервано у 5 (3,8%) пациентов в связи с развитием симптомов кишечной непроходимости у 3-х пациентов на дозах 10Гр, 14Гр и 18Гр, и развитием других осложнений у 2 - (гангрена 1-го пальца стопы, сердечно легочная недостаточность). Эти больные были исключены нами из дальнейшего анализа лучевых реакций и осложнений.

Основным критерием оценки местной лучевой реакции при проведении курса лучевой терапии у больных раком прямой кишки является частота и выраженность лучевого цистита и ректита.

На дозах 30-34Гр ректит легкой степени выраженности (учащение стула) отмечен нами практически у всех пациентов, что не препятствовало завершению лечения на фоне симптоматической терапии. Однако, у 14 из 128 больных (10,9%) явления ректита были выраженными (стул до 6-10 раз в сутки, тенезмы, боли, чувство жжения в прямой кишке, у 4 повышение температуры до субфебрильных цифр). У 9 из 14 больных явления выраженного ректита развились на дозах 38-40Гр, т.е. после завершения курса облучения. У 5 пациентов подобная реакция была зафиксирована в процессе лечения на СОД 30-32Гр, что не позволило нам продолжать лучевую терапию. Вынужденный перерыв составил от 3 до 5 лечебных дней симптоматической терапии (дезинтоксикационная терапия, колибактерин, бифидумбактерин, линекс, имодиум и т.п.). После стихания реакции курс лучевой терапии был завершен в запланированных дозах. 12-ти из 14 больных с выраженным ректитом в последующем были выполнены-клинически радикальные операции.

Лучевые циститы отмечены нами значительно реже, у 58 из 128 больных (45,3%). У 49 были легкой степени выраженности на дозах 30-40Гр, не требовали прерывания курса, лучевую терапию продолжали на фоне уросептиков. У остальных 9 пациентов явления цистита были выраженными

и выявлены одновременно с явлениями выраженного ректита, что потребовало введения в схему купирования реакций уросептиков.

В то же время необходимо учитывать, что в зависимости от способа подведения дозы (2 противолежащих поля, 4 поля, секторное качание, оптимизация) доза на мочевой пузырь может варьировать от 100 до 60%. Продолжая анализ лучевых реакций мы не получили прямой зависимости развития циститов от дозы пришедшейся на мочевой пузырь. Различия показателей статистически недостоверно (р>0,05).

Контрольная группа (115 чел.) была отобрана из больных, у которых, на основании обследования процесс представлялся резектабельным. В то же время только 92 из ПО больных основной группы были признаны резектабельными до начала лечения. 18 (16,4%) пациентам лучевую терапию проводили с паллиативной целью. В результате проведенной предоперационной лучевой терапии и выраженной регрессии опухоли, создались условия для проведения 2-го хирургического этапа лечения.

Особое значение в успехе комбинированного лечения имеет интервал между лучевой терапией и операцией. Интервал должен быть адекватен-выбранной методике фракционирования, разовой и суммарной очаговым дозам. В нашей работе, учитывая классический режим фракционирования и СОД-40Гр, оптимальный срок выполнения операции после последней фракции облучения составляет 2-3 недели. Средний интервал в основной группе 16 дней. В интервале свыше 21 дня оперировано 6 (5,5%) больных,

что было связано с лучевыми реакциями - у 2 (0,9%), либо терапевтической подготовкой к операции из-за наличия сопутствующих заболеваний - у 4 (3,6%).

Из 115 больных контрольной группы, осложнения в раннем послеоперационном периоде возникли у 16 (13,9%). В группе больных, после предоперационной лучевой терапии осложнения развились у 9 из 110 (8,2%) больных.

Наиболее часто при комбинированном и хирургическом методах встречались гнойные осложнения -5,5% и 8,7% соответственно. Анализ частоты послеоперационных осложнений показал, что как после комбинированного, так и после хирургического лечения послеоперационные осложнения встречаются одинаково часто и не зависели от объема оперативного вмешательства. Различие показателей статистически недостоверно (р>0,05).

Послеоперационная летальность на 225 изучаемых больных составила 2,7%. Все 6 летальных исходов приходятся на контрольную хирургическую групйу. В основной, группе комбинированного лечения, послеоперационной-летальности не отмечено. Наиболее часто (50,0%) причиной послеоперационной летальности явился перитонит. Второй по частоте причиной смерти после операций является острая сердечно-сосудистая недостаточность (33,3%). Так, у одного больного причиной смерти стал инфаркт миокарда, у второго - тромбоэмболия легочной артерии. У одного

пациента смерть наступила на 2-е сутки после операции в связи с кровотечением из крестцовых вен.

Таким образом, при анализе частоты послеоперационных осложнений и летальности не выявлено достоверных различий в группах комбинированного и хирургического лечения.

Степень лучевого патоморфоза после проведения предоперационной лучевой терапии нам удалось выяснить всего у 93 (84,6%) из 110 больных основной группы. Отсутствие лучевого патоморфоза отмечено только у 15,1% больных. В 84,9% случаев в опухоли отмечены лучевые повреждения различной степени выраженности. Отсутствие IV степени лучевого патоморфоза, с учетом уровня подводимых доз вполне объяснимо. Тем не менее, при распространенности первичной опухоли ТЗ-Т4 (п=62) патоморфоз III степени выявлен в 16 (25,8%) случаях. При низкой степени дифференцировки III степень лучевого патоморфоза зарегистрирована у 37,0% против 6,1% при дифференцированной аденокарциноме (р<0,05).

Из анализа отдаленных результатов исключено 2 пациента контрольной группы с первично-множественными злокачественными опухолями. Следовательно, продолжительность жизни и безрецидивная выживаемость изучена у 110 больных основной и 113 - контрольной групп. Прослеженность 223 больных составила 100%.

Рецидив заболевания выявлен у 9 (8,2±2,6%) из 110 больных первой группы и у 26 (22,6±3,9%) из 115 больных контрольной (Р<0,05).

При анализе результатов частоты развития рецидивов в зависимости от глубины инвазии опухоли выявлены статистически достоверные различия показателей при выходе опухоли за пределы стенки кишки 11,4% и 36,4% соответственно (Р<0,05). Дальнейший анализ частоты развития рецидивов мы провели в зависимости от распространенности процесса в регионарные лимфатические узлы (таблица 1).

Таблица 1

Частота рецидивов в зависимости от наличия метастазов в региональных лимфатических узлах

Наличие МТБ в л/узлы

Метод лечения Кол-во • Кол-во % Кол-во Кол-во %

больных рец. бол-х рец.

Лучевая терапия + 37 4 10,8 73 5 6,9

хирургическое лечение ±5,1* ±3,0

Хирургическое 34 13 38,2 81 13 16,1

лечение ±8,3* ±4,2

*различие показателей статистически достоверно (р<0,05).

Анализ результатов показал статистически значимую разницу в частоте развития рецидива в зависимости от распространения опухоли в регионарные лимфатические узлы. При распространенности процесса в лимфатические узлы рецидивов меньше при комбинированном лечении.

Продолжительность жизни пациентов является основным критерием эффективности противоопухолевого лечения.

Продолжительность жизни больных в зависимости от метода лечения

изучена и представлена в таблице 2.

Таблица 2

Продолжительность жизни больных в зависимости от метода лечения

Метод лечения Число Из них пережили (годы, %±м)

больных 1 2 3 4 5

Комбинир 110 101 91* 76* 63 57

ованный 91,8±2,6 82,7±3,6 69Д±4,4 57,3±4,7 51,8±4,8

Хирурги- 113 95 75* 61* 55 46

ческий 84,1±3,4 65,22±4,4 54,0±4,7 48,7±4,7 40,7±4,6

♦различие показателей статистически достоверно (р<0,05).

По критерию 3-летней продолжительности жизни в группе комбинированного лечения выживаемость составляет 69,1% и достоверно выше таковой при только хирургическом лечении (54,0%). С четвертого и пятого года наблюдения показатель выживаемости в группе комбинированного лечения выше (на 8,6% и 11,1% соответственно), чем в группе хирургического лечения. Однако, имеющаяся тенденция улучшения 5-летних результатов не нашла статистического подтверждения.

Анализ выживаемости в зависимости от морфологической структуры, опухоли показал, что при низкодифференцированных формах аденокарциномы значимые различия определяются на 3-м и 4-м годах наблюдения (84,8% и 65,2% против 52,1 и 43,8% соответственно). При оценке 5-летней продолжительности жизни, несмотря на имеющуюся тенденцию, различие показателей нивелируется (52,2% - основная и 37,5% -

контрольная).

При анализе продолжительности жизни больных в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов не получено статистически значимых различий показателей между группами. Тем не менее, если при N0 3-х и 5-летние результаты различаются на 13,2% и 7,7%, то при поражении лимфатических узлов малого таза разница составляет 21,1% и 20,6% соответственно.

Пятилетняя продолжительность жизни в зависимости от стадии опухолевого процесса представлена в таблице 3.

Таблица 3

5-летняя продолжительность жизни больных в зависимости от стадии опухолевого процесса и метода лечения

Метод лечения Стадия (%±м)

1 ст. 2 ст. 3 ст. 4 ст.

Комбинированное лечение (110) 77,8±14,7 7/9 51,б±б,3 33/64 48,6±8,5* 17/35 0/2

Хирургическое лечение (113) 85,7±9,7 12/14 43,6+6,3 27/62 22,6±7,5* 7/31 0/6

♦различие показателей статистически достоверно (р<0,05)

При III стадии заболевания 5-летняя продолжительность жизни составила: при комбинированном лечении 48,6%, при хирургическом методе лечения 22,6%. Различия показателей статистически достоверны (Р<0,05). При I и II стадиях значимых различий в выживаемости не получено.

Таким образом,- анализ ближайших и отдаленных результатов показал, что на частоту развития рецидива влияет глубина инвазии опухоли (выход за пределы прямой кишки), и наличие метастазов в локо-регионарной зоне. В то же время, такой неблагоприятный фактор прогноза, как метастазы в лимфатические узлы малого таза, не повлиял на продолжительность жизни. По критерию 3-летней продолжительности жизни в группе комбинированного лечения выживаемость достоверно выше, чем при только хирургическом лечении. 5-летняя продолжительность жизни при комбинированном лечении выше при III стадии заболевания (р<0,05).

ВЫВОДЫ:

1. Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в режиме классического- фракционирования в СОД-36-40Гр не сопровождается увеличением частоты послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с хирургическим лечением больных раком прямой кишки.

2. Предоперационная лучевая терапия в классическом режиме фракционирования в СОД-Зб-40Гр удовлетворительно переносится больными. Отсутствие тяжелых лучевых реакций позволило завершить лучевую терапию в запланированном объеме у 96,2% больных и у всех больных выполнить хирургический этап лечения в оптимальные (2-3 недели) сроки.

3. В результате предоперационной лучевой терапии субъективное улучшение (уменьшение болей, тенезмов, выделения крови и слизи) отмечено у 94,0% больных. Комплексное рентгенологическое и эндоскопическое обследование позволило зарегистрировать объективное уменьшение размеров опухоли у 86,1% больных.

4. При плановом морфологическом исследовании удаленного препарата лучевой патоморфоз И-Ш степени выявлен у 65,6% больных. III степень лучевого патоморфоза достоверно выше (37%) при низкодифференцированных формах, аденокарциномы прямой кишки, по сравнению с дифференцированными формами (6,1%).

5. Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в СОД-Зб-40Гр сопровождается тенденцией к снижению количества локорегионарных рецидивов при глубине инвазии ТЗ (на 13,6%) и достоверно уменьшает число местных рецидивов при глубине инвазии Т4 (на 25,0%). При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах предоперационная лучевая терапия достоверно снижает количество рецидивов на 27,4%, и увеличивает 5 - летнюю продолжительность жизни при III стадии рака прямой кишки (48,6 против 22,6%).

инструментального обследования), особенно в случае выявления низкодифференцированных форм аденокарциномы прямой кишки. Практические рекомендации

1. Для выбора тактики-лечения больных раком прямой кишки необходимо проводить комплексное обследование больных с обязательным включением рентгенологического, эндоскопического и эндосонографического исследований.

2. Для уменьшения тяжести лучевых реакций, особенно * лучевых циститов, в зависимости от степени местного распространения опухолевого процесса целесообразно использовать методику секторного качания или 4х-польный способ подведения дозы ионизирующего излучения.

3. Для снижения остроты лучевых реакций в процессе курса облучения целесообразно профилактическое проведение симптоматической терапии (уросептики, средства, регулирующие равновесие кишечной микрофлоры).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Шайдоров М.В., Фролов А.С., Забродина Т.И. Современный подход в лечении колоректального рака с метастазами в печень (КРРМП). // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции, М., 2002,-С.168.

2. Фролов А.С. Комбинированное лечение рака прямой кишки. // Самарский медицинский журнал, 2002, №8 - С.20-21.

3. Фролов А.С. Опыт применения лучевой терапии в паллиативном лечении рака прямой кишки. // В кн.: Сбоник тезисов, посвященный 35-летию онкологической службы г.Тольятти, Тольятти, 2002, - С.64.

4. Фролов А.С., Фельдман М.С. Комбинированное лечение рака прямой кишки. // В кн.: Сбоник тезисов, посвященный 35-летию онкологической службы г.Тольятти, Тольятти, 2002, - С.73.

5. Фролов А.С., Шайдоров М.В. Оптимизация методов лечения колоректального рака. // Российский онкологический журнал, 2003, принята к печати.

6. Фролов А.С., Черниченко А.В., Бутенко А.В., Шайдоров М.В. Оптимизация диагностики и лечения больных раком прямой кишки. // Тезисы VI Всероссийского съезда онкологов, Челябинск, 2004, приняты к печати.

Служба множптелыюП техники ГУРОПЦим ПП. Блохинл РАМН Подписано к печати 1 6.02.0 4 Г Заказ Wi 54 Тираж 100 экэ

342г

Оглавление диссертации Фролов, Александр Сергеевич :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 .Современные аспекты комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки (обзор литературы).

ГЛАВА 2.Характеристика клинических наблюдений и методов лечения.

2.1. Общие сведения о больных.

2.2. Методики обследования и лечения.

2.2.1. Обследование больных до начала специального лечения.

2.2.2. Методика предоперационной лучевой терапии.

2.2.3. Критерии оценки непосредственных результатов лечения.

ГЛАВА 3.Непосредственные результаты лечения больных.

3.1. Динамика клинических симптомов рака прямой кишки в процессе проведения лучевой терапии.

3.2. Изучение эффективности лучевой терапии на основании рентгенологических и эндоскопических данных.

3.3. Проявление общих и местных лучевых реакций в процессе проведения лучевой терапии.

3.4. Влияние предоперационной лучевой терапии на характер и переносимость хирургического этапа лечения.

3.5. Изучение степени лучевого повреждения опухоли.

ГЛАВА 4. Ближайшие и отдаленные результаты лечения.

4.1. Рецидивы.

4.2. Продолжительность жизни.

Введение диссертации по теме "Онкология", Фролов, Александр Сергеевич, автореферат

Актуальность проблемы.

В Российской Федерации также отмечается постоянный рост заболеваемости раком прямой кишки: численность больных за последнее 10-летие увеличилась почти в 1,5 раза (с 44,5 случаев на 100000 населения в 1993г. до 62,8 - в 2002г.), причем 60% случаев приходится на запущенные формы заболевания (49).

В г. Тольятти за последние 10 лет заболеваемость раком прямой кишки выросла в 2 раза - с 56 случаев в 1991 году (8,24 на 100000 населения) до 117 в 2001 (15,6 на 100000).

Результаты многочисленных рандомизированных кооперированных и моноцентровых исследований по использованию комбинированного лечения с пред- или послеоперационной лучевой терапией, проводимой для сокращения количества локо-регионарных рецидивов, весьма неоднозначны, а порой и противоречивы. Существенные различия в режимах, дозах, объемах полей облучения, сроках выполнения хирургического этапа, а также в самих объемах хирургического вмешательства, создают большие трудности для корректной оценки и правильной интерпретации полученных результатов. Итогом большинства рандомизированных исследований по комбинированному лечению больных раком прямой кишки явилось достоверное сокращение количества местных рецидивов без существенного влияния на выживаемость пациентов. Огромным недостатком большинства отечественных моноцентровых работ по изучению роли ЛТ в комбинированном лечении больных раком прямой кишки является недостаточно высокий показатель прослеженности пациентов в отдаленном периоде, в среднем не превышающий 80%, что значительно снижает достоверность полученных результатов.

Цель и задачи исследования.

Основной целью работы является улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки за счет применения комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

I. Провести сравнительную оценку непосредственных результатов (осложнения и летальность) комбинированного и хирургического лечения больных раком прямой кишки.

II. Оценить лучевые реакции и осложнения предоперационной лучевой терапии.

III. Провести оценку объективного ответа карцином прямой кишки на предоперационное лучевое воздействие.

Научная новизна.

В работе обобщен материал Тольятинского онкологического центра по комбинированному и хирургическому лечению больных раком прямой кишки с выполнением каждого этапа лечения по единому стандартизованному протоколу и 100% прослеженностью больных, завершивших лечение в отдаленные (5 и более лет) сроки. Проведен анализ эффективности предоперационной лучевой терапии по результатам объективного клинико-инструментального исследования больных и на основании анализа отдаленных результатов.

Практическая значимость.

Разработанные автором методики используются в клинической практике МНИОИ им. П.А.Герцена, а также Тольятинского онкологического центра.

Заключение диссертационного исследования на тему "Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с предоперационной лучевой терапией"

ВЫВОДЫ:

1. Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в режиме классического фракционирования в СС)Д-36-40Гр не сопровождается увеличением частоты послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с хирургическим лечением больных раком прямой кишки.

2. Предоперационная лучевая терапия в классическом режиме фракционирования в СС)Д-36-40Гр удовлетворительно переносится больными. Отсутствие тяжелых лучевых реакций позволило завершить лучевую терапию в запланированном объеме у 96,2% больных и у всех больных выполнить хирургический этап лечения в оптимальные (2-3недели) сроки.

4. При плановом морфологическом исследовании удаленного препарата лучевой патоморфоз II-III степени выявлен у 65,6% больных. III степень лучевого патоморфоза достоверно выше (37%) при низкодифференцированных формах аденокарциномы прямой кишки, по сравнению с дифференцированными формами (6,1%).

5. Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в СОД-36-40Гр сопровождается тенденцией к снижению количества локорегионарных рецидивов при глубине инвазии ТЗ (на 13,6%) и достоверно уменьшает число местных рецидивов при глубине инвазии Т4 (на 25,0%). При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах предоперационная лучевая терапия достоверно снижает количество рецидивов на 27,4%), и увеличивает 5 - летнюю продолжительность жизни при III стадии рака прямой кишки (48,6 против 22,6%).

6. Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией в режиме классического фракционирования СОД-36-40Гр показано при глубине инвазии ТЗ-Т4, а также при подозрении на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (по результатам инструментального обследования), особенно в случае выявления низко дифференцированных форм аденокарциномы прямой кишки.

Практические рекомендации

1. Для выбора тактики лечения больных раком прямой кишки необходимо проводить комплексное обследование больных с обязательным включением рентгенологического, эндоскопического и эндосонографического исследований.

2. Для уменьшения тяжести лучевых реакций, особенно лучевых циститов, в зависимости от степени местного распространения опухолевого процесса целесообразно использовать методику секторного качания или 4х-польный способ подведения дозы ионизирующего излучения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Фролов, Александр Сергеевич

1. Александрова E.H. Действие гипертермии в сочетании с гамма-облучением на опухолевые клетки HeLa, находящиеся в разных стадиях роста // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. -Минск, 1984.-Вып. 12.-С. 115-117.

2. Александрова E.H. Жизнеспособность опухолевых клеток в зависимости от последовательности применения гипертермии и рентгеновского излучения // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск, 1985.-Вып.13.-С. 152-155.

3. Александров В.Б. Рак прямой кишки. М.: Медицина, 1977. -199 с.

4. Александров H.H., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З. и др. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М., Медицина, 1980,256с.

5. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Дисс. докт. мед. наук. М., 1991. 427 с.

6. Бердов Б.А., Вилявин Г.Д., Гапанюк О.Н. и др. Особенности оперативного лечения рака прямой кишки после крупно- и среднефракционного облучения // Хирургия. 1978. N 4. - С. 75-80.

7. Бердов Б.А., Сидорченков В.О., Ментешашвили Г.З. Пути повышения эффективности предоперационного облучения рака прямой кишки // Радиация и организм, Обнинск. - 1982. - С. 94-96.

8. Бердов В.А., Денисенко О.Н., Попов A.A. Статистический анализ результатов комбинированного лечения рака прямой кишки // Медицинская радиология 1983 - N 9. С- 23-27.

9. Бердов В.А.,Юрченко П.И. Индивидуальное планирование комбинированного лечения больных раком прямой кишки //Медицинская радиология 1992- N 9-10 С. 15-17.

10. Бондарь Г.В., Барсуков Ю.А., Башеев В.Х Органосохраняющие резекции прямой кишки при раке//Хирургия, 1988. N 11 .-с. 12-15.

11. Бойко A.B., Черниченко A.B., Дарьялова С.Л., Мещерякова И.А., Тер-Арутюнянц С.А. Нетрадиционное фракционирование дозы. Москва V Ежегодная Российская онкологическая конференция 27-29/XI 2001 г.

12. Гарин A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. Москва 1998 г.

13. Голдобенко Г.В. Радиомодификаторы в комбинированном лечении колоректального рака //Тезисы доклада. Европейская школа онкологов. -М.1993.

14. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко A.B., Киселева Е.С., Квасов В.А. Современная лучевая терапия: анализ достигнутого и взгляд в будущее. // Мед. радиол, и радиац. безопас. -1995. -40, №6. -с.39-45.

15. Демин В.Н., Мартынюк В.В., Сфинктеросохраняющие операции при раке прямой и сигмовидной кишок // III Всесоюзный съезд онкологов: тезисы докладов. Ташкент: Медицина, 1979. - с.110.

16. Зыбина М.А. Оптимальный вариант комбинированного лечения рака прямой кишки //Клиническая хирургия- 1980.- N 2.- С.4-6.

17. Иноятов И.М., Табатадзе К.Г., Кузнецов В.М. Хирургическое лечение рака прямой кишки //Пути совершенствования проктологичес кой службы.-М., 1989. -С.40-43.

18. Краевский НА., Соловьев Ю.Н., Ольховская И.Г. Патоморфоз опухолей // Архив патанатомии 1980.- N 8.- С.3-8.

19. Киселева Е.С., Волкова М.А., Дарьялова С.А. Развитие метода комбинированного лечения злокачественных опухолей в

20. Московском научно-исследовательском институте им.Герцена //Хирургия.-1987.-N 8.-С.5-9.

21. Канаев C.B., Фролова З.В. Эффективность предоперационного облучения при раке прямой кишки. // Актуальные проблемы диагностики рака прямой кишки: Всесоюзный симпозиум (5-6 июля 1984, Калинин). -Л, 1984. -с.75-76.

22. Кныш В.И., Алиев В.М., Бондарь Г.В. Эффективность комбинированного и комплексного лечения больных операбельным раком прямой кишки //Вопросы онкологии.-1984.- N 10. С.42-47.

23. Кныш В.И., Бондарь Г.В., Алиев Б.М., Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение рака прямой кишки.- М.: Медицина, 1990.- 158с.

24. Кныш В.И., Черкес B.JL, Ананьев B.C. Пути улучшения результатов лечения колоректального рака. Российский онкологический журнал 2001r.-N 5, с. 25-28.

25. Кныш В.И., Бондарь Г.В., Алиев Б.М., Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение рака прямой кишки. М.: Медицина, 1990. - 199 с.

26. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. -М.: Медицина, 1997. -303 с.

27. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями / Под редакцией В.И.Чиссова.- М.: Медицина. 1989.- С. 344-369.

28. Лавникова Г. А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вестник АМН СССР.- 1976.-N 6. С. 13-19.

29. Душников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека.- М.: Медицина, 1977.- 327 с.

30. Легков A.A., Сагайдак В.Н., Ахметов М.Ш. Состояние лечебной помощи больным раком прямой кишки в г. Москве // Пути совершенствования проктологической службы: Материалы Первой конференции проктологов г. Москвы. М., 1989. -с.24-25.

31. Мельников P.A., Снешко Л.И., Александрии Г.П. Некоторые аспекты комбинированного лечения рака прямой кишки // Вопросы онкологии.- 1978.- N 4. С.77-81.

32. Одарюк Т.С., Покровский Г. А., Садовничий В. А. Выбор рационального метода лечения рака прямой кишки //Хирургия.1983.-N 3.-С.49-54.

33. Одарюк Т.С., Еропкин П.В., Садовничий В.А. Современные тенденции расширения показаний к сфинктеросохраняющим операциям у больных раком прямой кишки: Всесоюзный симпозиум (5-6 июля,1984, Калинин). -Л., 1984. -с.49-50.

34. Покровский Г.А., Брусиловский М.И., Одарюк Т.С. Комбиниро- ванные и расширенные операции при раке прямой кишки//Хирургия.- 1976.- N 4.- С.48-52.

35. Свиридова Т.Н. Отдаленные результаты радикального лечения при раке прямой кишки //Вопросы онкологии.- 1980.- N 5.- С.79-82.

36. Смирнов Н.М., Симбирцева Л.П., Снешко Л.И. Морфологические изменения рака прямой кишки под влиянием предоперационной лучевой терапии //Вопросы онкологии.- 1973.- N 6 С.49-56.

37. Сухов Б.С., Власова Н.П., Лазичев Ю.Д. и др. Функционально выгодные операции при раке прямой кишки // Пути совершенствования проктологической службы: материалы первой конференции проктологов г. Москвы. -М., 1989. -с. 40-41.

38. Токманцев A.B., Антонова A.M., Давыдов М.П. Лучевая терапия в плане комбинированного лечения малых раков прямой кишки //Пути совершенствования ироктологической службы.-М., 1989.-С.38-39.

39. Туранов В.В., Зыбина М.А. Репродуктивная способность клеток рака прямой кишки после предоперационной гамма-терапии //Медицинская радиология.-1975.- N 1.-С.57-59.

40. Федоров В.Д., Брусиловский М.И., Харитонов Ю.Ф. и др. Длительная выживаемость больных раком прямой кишки после радикальных операций // Сов. медицина, 1978. N 8. - С. 76-79.

41. Федоров В.Д., Киселева Е.С., Одарюк Т.С. Комбинированное лечение рака прямой кишки // Вест, хирургии. -1982. -28, N 2, -с. 42-47.

42. Федоров В.Д., Воробьев Г.М., Ривкин В.Л. Клиническая оперативная колопроктология: Руководство для врачей. М.: ГНЦ проктологии, 1994. -432с.

43. Царьков П.В. Хирургическая реабилитация больных раком нижнеампу-лярного отдела прямой кишки и анального канала: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1997. -30 с.

44. Черкес В.Л. Оценка эффективности хирургического лечения и факторы прогноза при раке прямой кишки: Автореф. Дисс. докт. мед. наук. -Москва, 1993.-3 1 с.

45. Чиссов В.И., Киселева Е.С., Дарьялова С.Л. и др. Наш опыт комбинированного лечения рака прямой кишки //Вестник АМН CCCP.-1988.-N6.-C.30-35.

46. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Панкова Г.А. и др. Факторы прогноза при хирургическом и комбинированном лечении больных раком прямой кишки //Актуальные вопросы диагностики и лечения рака прямой кишки.- Л., 1984.- С.70-71.

47. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М.: 2000 736с., ил.- 44.

48. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. Москва, 2003.

49. Baccanari D.P., Davis S.T., Knick V.C. et al. 5-Ethynyluracil (776C85): a potent modulator of the pharmacokinetics and antitumor efficacy of 5-fluorouracil. Proc Natl Acad Sci USA, 1993; 90: 11064-11068.

50. Baslev I., Pedersen M., Teglbjaerg P.S. Postoperative radiotherapy in Dukes' B and C carcinoma of the rectum and rectosigmoid. A randomized multicentre study. Cancer, 1986; 58: 22-28.

51. Berger C., de Muret A., Garaud P. Et al. Preoperative radiotherapy (RT) for rectal cancer: predictive factors of tumor downstaging and residual tumor cell density (RTCD): prognostic implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997;37:619-627.

52. Budman D.R., Metropol N .J., Reigner B. Et al. Preliminary studies of a novel oral fluoropyrimidine carbamate: capecitabine. J Clin Oncol, 1998; 16: 1795-1802.

53. Calvo F.A., Gomez-Espi M., Diaz-Gonzalez J.A. et al. Pathologic downstaging of T3-4Nx rectal cancer after chemoradiation: 5-fluorouracil vs tegafur. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001; 51: 1264-1270.

54. Camma C., Giunta M., Fiorica F. et al. Preoperative radiotherapy for respectable rectal cancer: a meta-analysis. JAMA, 2000; 284: 1008-1015.

55. Cedermark B., Johansson H., Rutqvist L.E. et al. The Stockholm I trial of preoperative short-term radiotherapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Stockholm Colorectal Cancer Study Group. Cancer, 1995; 75: 2269-2275.

56. Chen E.T., Mohiuddin M., Brodovsky H. Downstaging of advanced rectal cancer following combined preoperative chemotherapy and high dose radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994; 30: 169-175.

57. Collie-Duguid E.S., Johnston S.J., Boyce L. Et al. Thymidine Phosphorylase and dihydropyrimidine dehydrogenase protein expression in colorectal cancer. Int J Cancer, 2001; 94: 297-301.

58. Corman M.L. Carcinoma of the rectum. Colon and rectal surgery. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998, 733-762.

59. Corvo R. Rectal cancer: sphincter preservation with preoperative radiation therapy and conservative surgery. Rec Prog Med, 2001; 1: 41-44.

60. Corvo R., Pastrone I., Scolaro T., et al. Radiotherapy and oral capecitabine in the preoperative treatment of patients with rectal cancer: rationale, preliminary results and perspectives. Tumori, 2003; 89: 361-367.

61. Cunningham D., Coleman R. New options for outpatient chemotherapy the role of oral fluoropyrimidines. Cancer Treat Rev, 2001; 27: 211-212.

62. Diasio R.B. An evolving role for oral fluoropyrimidine drugs. J Clin Oncol, 2002; 20: 894-896.

63. Douglas H., Moertel C.G., Mayer RJ. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med, 1986; 315: 12941295.

64. Dunst J., Reese T., Sutter T. Et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol, 2002; 20: 3983-3991.

65. Fisher B., Wolmark N., Rockette H. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst, 1988; 80: 21-89.

66. Frykholm G.J., Glimelius B., Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum, 1993; 36: 564-572.

67. Galmarini C.M., Mackey J.R., Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol, 2002; 3: 415-424.

68. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Engl J Med, 1985; 312: 1465-1472.

69. Gerard J.P., Buyse M., Nordlinger B. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment of rectal cancer. Ann Surg, 1988; 308: 606-612.

70. Gerard J.P., Chapet O., Morignat E. Et al. Preoperative radiotherapy of rectal cancer. The Lyons experience, 1985-1996. Prognostic study apropos of 312 patients. AnnChir, 1999; 53: 1003-1010.

71. Glimelius B., Pahlman L. Preoperative radiotherapy in rectal cancer. Acta Oncol, 1999; 38:23-32.

72. Glynne-Jones R., Debus J. Improving chemoradiotherapy in rectal cancer. Oncologist, 2001; 6 (suppl 4): 29-34.

73. Goldberg P.A., Nicholls R.J., Porter N.H. et al. Long-term results of a randomized trial of short-course low-dose adjuvant preoperative radiotherapy for rectal cancer: reduction in local treatment failure (comments). Eur J Cancer, 1994; 11: 1602-1606.

74. Gordon P.H., Nivatvongs S. Principles and the practice of surgery for the colon, rectum and anus. St. Louis: Quality Medical Publ Inc; 1999: 720809.

75. Hafstrom L., Domellof L., Rudenstam C. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil, vincristine and CCNU for patients with Dukes' C colorectal cancer. Br J Surg, 1990; 77: 1345-1348.

76. Harstrick A. Future treatment options with capecitabine. Semin Oncol, 2000; 27(5 Suppl 10): 149-152.

77. Heald R.J. Moran B.J., Ryall R.D. et al. Rectal cancer: the Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg, 1998; 133: 894-899.

78. Higgins G., Humphry E., Dwight R. Preoperative radiation and surgery for cancer of the rectum: Veterans' Administration Surgical Oncology Group Trial II. Cancer, 1986; 58: 352-359.

79. Horn A., Morild I., Dahl O. Tumour shrinkage and downstaging after preoperative radiation of rectal adenocarcinomas. Radiother Oncol, 1990; 18: 19-28.

80. Ishikawa T., Utoh M., Sawada N. Et al. Tumor selective delivery of 5-fluorouracil by capecitabine, a new oral fluoropyrimidine carbamate, in human cancer xenografts. Biochem Pharmacol, 1998; 55: 1091-1097.

81. Janjan N.A., Khoo V.S., Abbruzzese J. Et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: the MD Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999; 44: 1027-1038.

82. Kaminsky-Forrett M.C., Conroy T., Luporsi E. Et al. Prognostic implications of downstaging following preoperative radiation therapy for operable T3-T4 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998; 42: 935941.

83. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Dutch colorectal cancer group: preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med, 2001; 345: 638-646.

84. Kennedy A.S., Van Echo D.A., Moesinger R. Et al. Phase I studies using capecitabine combined with conformai radiation therapy (RT), paclitaxel, CPT-11 and celecoxib in gastrointestinal malignancies. Proc ASCO, 2002; 21: 3021, 300B.

85. Kim J.S., Kim J.S., Cho M.J. et al. Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002; 54: 403-408.

86. King's Found Forum. Cancer of the colon and rectum: consensus statement. Br J Surg, 1990; 77: 1063-1064.

87. Kligerman M. Preoperative radiation therapy in rectal cancer. Cancer, 1975; 36: 691-695.

88. Kohne C.H., Cunningham D., Di C.F. et al. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol, 2002; 13: 308-317.

89. Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma (comments). N Engl J Med, 1991; 324: 709-715.

90. Lawrence T.S., Tepper J.E., Blackstock A.W. Fluoropyrimidineradiation interactions in cells and tumors. Semin Radiat Oncol, 1997; 7:260-266.

91. Liu G., Franssen E., Fitch M.I. et al. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol, 1997; 15: 110-115.

92. Marsh P.J., James R.D., Schofield P.F. Adjuvant preoperative radiotherapy for locally advanced rectal carcinoma. Results of a prospective, randomized trial. Dis Colon Rectum, 1994; 37: 1205-1214.

93. McLeod H.L., Murray G.I. Tumour markers of prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer, 1999; 79: 191-203.

94. McMullen K.P., Blackstock A.W. Chemoradiation with novel agents for rectal cancer. CI Colorectal Cancer, 2002; 2: 24-30.

95. Merchant N.B., Guillem J.G., Paty P.B. T3N0 rectal cancer: results following sharp mesorectal excision and no adjuvant therapy. J Gastrointest Surg, 1999; 3: 642-647.

96. Meta-analysis Group in Cancer: Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 1998; 16: 301-308.

97. Miwa M., Ura M., Nishida M. Et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, with generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer, 1998; 34: 1274-1281.

98. Mohiuddin M., Regine W.F., John W.J. et al. Preoperative chemoradiation in fixed distal rectal cancer: dose time factors for pathological complete response. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000; 46: 883888.

99. MRC Rectal Cancer Working Party. Randomised trial of surgeiy alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile cancer of the rectum. Lancet, 1996; 348: 1610-1614.

100. Nelson H., Sargent D.J. Refining multimodal therapy for rectal cancer . N Engl J Med, 2001; 345: 690-692.

101. Ngan S., Zalcberg J., Kell A. Et al. A phase I study of capecitabine with radiotherapy for locally advanced potentially operable rectal cancer. Proc ASCO, 2001; 20: 591.

102. NIH Concensus Conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA, 1990; 264: 1444-1450.

103. Nogueras J. Adjuvant therapy for rectal cancer. In: Beck D., Wexner S. Fundamentals of anorectal surgeiy. London: WB Saunders; 1998: 368381.

104. O'Connell M.J., Martenson J.A., Wieand H.S. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluirouracil with radiation therapy after curative surgeiy. N Engl J Med, 1994; 331: 502-507.

105. Paradiso A., Simone G., Petroni S. Et al. Thymidilate synthase and p53 primary tumour expression as predictive factors for advanced colorectal cancer patients. Br J Cancer, 2000; 82: 560-567.

106. Pazdur R., Lassere Y., Diaz-Canton E. Et al. Phase I trials of uracil-tegafiir (UFT) using 5 and 28-day administration schedules: demonstration of schedule-dependent toxicities. Anticancer Drugs, 1996; 7: 728-733.

107. Raymond E., Chaney S.G., Taamma A. Et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol, 1998; 9: 1053-1071.

108. Reis Neto J., Guilici F., Reis Neto Jr J. A comparison of nonoperative vs preoperative radiotherapy in rectal carcinoma. Dis Colon Rectum, 1989; 32: 702-710.

109. Rich T.A. Irradiation plus 5-fluorouracil: cellular mechanisms of action and treatment schedules. Semin Radiat Oncol, 1997; 7: 267-273.

110. Rider W., Palmer J., Mahoney L. et al. Preoperative irradiation in operable cancer of the rectum: report of the Toronto trial. Can J Surg, 1977; 20: 335-338.

111. Roche Data on file Xeloda Satellite symposium - Fourth Inter Conference Perspectives in Colorectal Cancer, Barcelona, 21 June 2002.

112. Rockette H., Deutsch M., Petrelli N. Effect of postoperative radiation therapy when used with adjuvant chemotherapy in Dukes' B and C rectal cancer: results from NSABP R-02. Proc Am Soc Clin Oncol, 1994; 13: 193.

113. Roh M., Petrelli N., Wieand H.S. Phase HI randomized trial of preoperative versus postoperative multimodality therapy in patients with carcinoma of the rectum (NSABP R-03). Proc Am Soc Clin Oncol, 2001; 20: 123a.

114. Roswit B., Higgins G.J., Keehn R. Preoperative irradiation for carcinoma of the rectum and rectosigmoid colon: report of a national Veterans Administration randomized study. Cancer, 1975; 35: 1597-1602.

115. Rougier P., Paillot B., LaBlanche A. Et al. 5-Fluorouracil (5-FU) continuous intravenous infusion compared with bolus administration. Final results of a randomised trial in metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer, 1997; 33: 1789-1793.

116. Sargent D.J., Niedzwiecki D., O'Connell M.J. et al. Recommendation for caution with irinotecan, fluorouracil and leucovorin for colorectal cancer. N Engl J Med, 2001; 345: 144-145.

117. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F. Et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res, 1999; 5: 2948-2953.

118. Schuller J., Cassidy J., Dumont E. Et al. Preferential activatin of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal patients. Cancer Chemother Pharmacol, 2000; 45: 291-297.

119. Scott N., Hale A., Deakin M. Et al. A histopathological assessment of the response of rectal adenocarcinoma to combination chemo-radiotherapy: relationship to apoptotic activity, p53 and bcl-2 expression. Eur J Surg Oncol, 1998; 24: 169-173.

120. Second report of an MRC Working Party. The evaluation of low dose preoperative X-ray therapy in the management of operable rectal cancer: results of a randomly controlled trial. Br J Surg, 1984; 71: 21-25.

121. Silverberg E., Boring C.E., Squires T.S. Cancer statistics. CA. Cancer J Clin. 1990; 40: 9-26.

122. Stockholm Colorectal Cancer Study Group. Randomized study on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma. Ann Surg Oncol, 1996; 3: 423-430.

123. Stockholm Rectal Cancer Study Group. Preoperative short-term radiation therapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer, 1990; 66: 49-55.

124. Swedish Rectal Cancer Trial. Initial report from a Swedish multicentre study examining the role of preoperative irradiation in the treatment of patients with respectable rectal carcinoma. Br J Surg, 1993; 80: 1333-1336.

125. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in respectable rectal cancer. N Engl J Med, 1997; 336:980-987.

126. Tepper J.E., O'Connell M.J., Petroni G.R. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: initial results of intergroup 0114. J Clin Oncol, 1997; 15: 2030-2039.

127. Thomas P., Lindblad A., and the GITSG. Adjuvant post-operative radiotherapy and chemotherapy in rectal carcinoma: a review of the Gastrointestinal Study Group experience. Radiother Oncol, 1988; 13: 245252.

128. Treumiet-Donker A.D., van Putten L.W., Wereldsma J.C. Postoperative radiation therapy for rectal cancer. An interim analysis of a prospective, randomized multicenter trial in the Netherlands (comments). Cancer, 1991; 67: 2042-2048.

129. Vaishampayan U.N., BenJosef E., Philip P.A. et al. A single-institution experience with concurrent capecitabine and radiation therapy in gastrointestinal malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002; 53: 675679.

130. Van Custem E., Verslype C. Integration of new cytotoxic agents in the managment of advanced colorectal cancer: where are we now and where do we go? Educational Book ASCO, 2002; 240-247.

131. Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H. et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-l in patient with advanced solid tumors. J Clin Oncol, 2000; 18: 2772-2779.

132. Villett C.G., Warland G., Hagan M.P. et al. Tumor proliferation in rectal cancer following preoperative irradiation. J Clin Oncol, 1995; 13: 1417-1424.

133. Wagjnan R., Minsky B.D., Cohen A.M. et al. Sphincter preservation in rectal with preoperative radiation therapy and coloanal anastomosis: long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998; 42: 51 -57.yi

134. Willett C.G., Badizadegan K., Ancukiewicz M., et al. Prognostic factors in stage T3N0 rectal cancer: do all patients require postoperative pelvic irradiation and chemotherapy? Dis Colon Rectum, 1999; 2: 167-173.

135. Wils J., O'Dwyer P., Labianca R. Adjuvant treatment of colorectal cancer at the turn of the century: European and US perspectives. Ann Oncol, 2001; 12: 13-22.

136. Yoon W., Choi J., Kim J. Et al. Enhanced tumoricidal effect of preoperative chemoirradiation using capecitabine for locally advanced rectal cancer. Proc ASCO, 2001; 20: 2165: 104b.