Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с предоперационным облучением

На правах рукописи

ЕВДОКИМОВ Леонид Валерьевич

003068418

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ И ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

14.00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск - 2007

Работа выполнена в отделении лучевых и хирургических методов лечения заболеваний абдоминальной области ГУ «Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Бердов Борис Александрович доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

Мардынский Юрий Станиславов;;"

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гулидов Игорь Александрович доктор медицинских наук, профессор Пророков Василий Васильевич

Ведущая организация - ФГУ «Российский научный центр рентгенора-диологик Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 22 мая 2007 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 001.01 1.01 при ГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМН» по адресу: 249036 г. Обнинск, Калужская область, ул. Королева, Д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМ11».

Автореферат разослан « _ ]_ » апреля 2007 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Последние два десятилетия отмечены продолжающимся ростом удельного веса рака ободочной кишки в структуре злокачественных новообразований [Аксель Е.М. и др., 2001; Чиссов В.И. и др., 2005; Helm J.F. et al., 1999; Scheiden R. et al., 2005; Jemal A. et al., 2006]. В настоящее время хирургический метод лечения рака ободочной кишки по-прежнему является основным. При этом результаты хирургического лечения продолжают оставаться неудовлетворительными. Операция выполнима лишь у 70% впервые обратившихся за помощью больных, а 5-летняя выживаемость за последние 20 лет изменилась весьма незначительно и составляет в среднем около 65-75% [Воробьев Г.И. и др., 1999; Сухолинский В.Н. и др., 1999; Харченко В.П. и др., 1999; Vieira R. et al., 2004; Angelopoulos S. et al., 2004; Rodriguez-Moranta F. et al., 2006; Simunovic M. et al., 2006]. Рецидивы заболевания, продолженный рост в лимфатических узлах, отдаленные метастазы развиваются в первые 2 года после радикальной операции, являясь причиной смерти больных.

Публикации о результатах адъювантного лекарственного лечения свидетельствуют о том, что существующие химиотерапевтические препараты достаточно эффективны и увеличивают 5-летнюю выживаемость в группах радикально оперированных больных [Gray R. et al., 2004; Labianca R. et al., 2004; Smith R. et al., 2004; Glimelius B.et al., 2005; Twelves С. et al., 2005; Link К. et al., 2005]. Однако авторы не отрицают необходимости поиска новых методов лечения, и, в частности, исследования возможности сочетания различных видов лучевой терапии с операцией.

Несмотря на более чем 30-летнюю историю использования, возможности традиционной лучевой терапии в лечении больных раком ободочной кишки продолжают оставаться весьма ограниченными. Причиной является радиорезистентность опухолей толстой кишки и относительно высокая чувствительность к лучевому воздействию окружающих здоровых органов и тканей брюшной полости.

Накопленный опыт интенсивной предоперационной лучевой терапии больных раком ободочной кишки, внедрение в клиническую практику источников высоких энергий, позволяют при дистанционном облучении избежать выраженных общих и местных лучевых реакций, совместить предоперационное облучение с радикальной операцией и улучшить при определенных клинических ситуациях 5-летнюю выживаемость за счет увеличения сроков безрецидивного течения и снижения уровня смертности от отдаленных метастазов [Пророков В.В. и др., 1996; Воробьев Г.И. и др., 1999; Голдобенко Г.В и др., 1999; Сухолинский В.Н. и др.,1999; Харченко В.П. и др., 1999; Золотков А.Г. и др., 2004].

Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) позволяет подвести высокие однократные дозы излучения непосредственно на опухоль за счет прямой ее визуализации во время операции. При этом интактные окружающие органы (мочеточники, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа, тонкий и толстый кишечник) могут быть выведены из поля облучения за счет дополни-

тельной мобилизации, ретракции или их экранирования. Защиту подлежащих тканей обеспечивает адекватный подбор энергии пучка, позволяющий свести к минимуму лучевую нагрузку на эти органы и ткани. Таким образом, интраопе-рационная лучевая терапия создает возможность облучения в высокой дозе тех зон, к которым подведение аналогичных доз при традиционной дистанционной лучевой терапии невозможно без угрозы повреждения здоровых органов и тканей [Чиссов В.И и др., 1996; Зырянов Б.Н. и др., 1999; Мусабаева Л.И. и др., 2000; Бердов Б.А. и др., 2001; Abe М. et al., 1984; Glehen F. et al., 2000; Haddock M. et al., 2001; Lehnert T. et al., 2001; Lindel К. et al., 2001; Petersen I. et al., 2002; Pezner R. et al., 2002; Taylor W. et al., 2002]. Оптимальным источником при ИОЛТ является высокоэнергетическое электронное излучение. Его физические характеристики - быстрое падение дозы на заданной глубине, гомогенное распределение в тканях — имеют несомненные преимущества перед гамма-излучением в существенном снижении риска развития лучевых повреждений.

Исходя из этого, представляется перспективным разработать методику лечения больных раком ободочной кишки, включающую в себя предоперационную и интраоперационную лучевую терапию.

Цель исследования. Повышение эффективности радикального оперативного вмешательства у больных раком различных отделов ободочной кишки за счет предоперационного облучения первичной опухоли и лимфатических коллекторов 1-2-го порядка, интраоперационной лучевой терапии зон центрального (3-го) лимфатического коллектора.

Задачи исследования

1. Разработать методику комбинированного лечения опухолей толстой кишки с применением пред- и интраоперационной лучевой терапии для фиксированных отделов ободочной кишки и интраоперационной лучевой терапии для подвижных ее отделов.

2. Изучить частоту общих и местных лучевых реакций у больных после интенсивного предоперационного облучения.

3. Изучить особенности раннего послеоперационного периода.

4. Исследовать влияние предоперационного и интраоперационного облучения на функции печени, почек, поджелудочной железы, водно-электролитного обмена, гипофизарно-надпочечниковой системы в раннем послеоперационном периоде.

5. Оценить отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных раком ободочной кишки.

Научная новизна. Впервые для больных с опухолями, локализующимися в ограниченно подвижных сегментах толстой кишки, разработана и апробирована в клинике методика предоперационного облучения первичной опухоли и лимфатических коллекторов 1-2-го порядка и интраоперационной лучевой терапии

зоны центрального лимфатического коллектора для профилактики интраопе-рационного метастазирования и возникновения регионарных рецидивов. У больных с опухолями подвижных отделов ободочной кишки установлена возможность сочетания оперативного вмешательства только с интраоперационной лучевой терапией с целью профилактики регионарного рецидивирования. Разработаны и апробированы технические средства и приемы хирургического лечения в условиях интраоперационной лучевой терапии.

Практическая значимость. Разработанный метод улучшает результаты лечения больных раком ободочной кишки, что дает возможность рекомендовать его для практического применения в ведущих онко-радиологических центрах, а также лечебных учреждениях, оснащенных ускорителями электронов.

Апробация работы. По материалам исследования опубликовано 10 научных работ в отечественных изданиях. Материалы диссертации доложены на VII ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2003).

Диссертация апробирована на научной конференции клинического сектора ГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМН» 20.11.2006 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками, 20 таблицами. Список литературы включает 188 источников, из них 73 отечественные и 115 иностранные работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу диссертационной работы положен анализ непосредственных и отдаленных результатов радикального лечения 163 больных раком различных отделов ободочной кишки в стадии заболевания ТЗ-4 N0 МО и Т1-4 N1-2 МО в период с 1994 года по 2005 год. В зависимости от метода комбинированного лечения и локализации первичной опухоли ободочной кишки были сформированы 2 исследуемые группы (таблица 1). Первая исследуемая группа представлена больными раком фиксированных отделов ободочной кишки (слепая, восходящий отдел, печеночный угол, селезеночный угол, нисходящий отдел), численностью 40 человек, которым проводилось интенсивное предоперационное облучение первичной опухоли и зон регионарного лимфоколлектора 1-2-го порядков в суммарной очаговой дозе (СОД) 18 Гр и интраоперационное облучение зоны регионарного лимфоколлектора 3-го порядка в разовой очаговой дозе (РОД) 20 Гр. Вторая исследуемая группа представлена 31 больным раком подвижных отделов ободочной кишки (поперечная и сигмовидная кишка), которым проводилось комбинированное лечение с интраоперационным облучением в

РОД 20 Гр зоны регионарного лимфоколлектора 3-го порядка. Для сравнения непосредственных и отдаленных результатов лечения для каждой исследуемой группы были сформированы группы хирургического контроля, представленные радикально оперированными больными раком ободочной кишки аналогичных локализаций: 33 радикально оперированных больных раком фиксированных отделов и 59 радикально оперированных больных раком подвижных отделов ободочной кишки.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от локализации опухоли

Отдел ободочной кишки Исследуемая группа 1 (Пред- и ИОЛТ) Группа хирургического контроля 1

Абс. % Абс. %

Слепая 13 18.3 6 6,5

Восходящий отдел 10 14,1 11 12

Печеночный изгиб 7 9,9 9 9,8

Селезеночный изгиб 5 7,0 2 2,2

Нисходящая 5 7,0 5 5,4

Исследуемая группа 2 (ИОЛТ) Группа хирургического контроля 2

Поперечная ободочная 6 8,5 5 5,4

Сигмовидная 24 33,8 52 56,5

Синхронно-множественный рак 1 1,4 2 2,2

Всего 71 100 92 100

В исследуемых группах и группах контроля количество мужчин и женщин было примерно равным. Возраст больных в группах колебался от 30 до 82 лет, составив в среднем 58 лет в исследуемых группах и 61 год в контрольных. Достоверных возрастно-половых различий в сравниваемых группах больных раком фиксированных и подвижных отделов ободочной кишки не было. Половина больных исследованных групп была представлена старшей возрастной группой - от 60 до 70 лет.

На момент лечения у 80% больных раком фиксированных отделов ободочной кишки с пред- и интраоперационным облучением (исследуемая группа 1) и у 74,1% больных раком подвижных отделов ободочной кишки с интраоперационным облучением (исследуемая группа 2) были осложнения основного заболевания различной степени тяжести. Чаще всего наблюдались явления толстокишечной непроходимости (75% в исследуемой группе 1,68% в исследуемой группе 2) и анемия (65% в исследуемой группе 1 и 54,8% в исследуемой группе 2) с преобладанием легкой и средней степени. В контрольных группах ослож-

нения болезни встречались примерно с такой же частотой, как и в исследуемых группах (р>0,05).

У большинства больных сравниваемых групп, вошедших в исследование, имелись различные сопутствующие заболевания, иногда требовавшие предоперационной терапевтической подготовки и, в ряде случаев, оказавших влияние на течение раннего послеоперационного периода. Чаще всего встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (30,2% в исследуемой и 39,3% в контрольной среди больных раком фиксированных отделов; 38,7% в исследуемой и 40,6% в контрольной среди больных раком подвижных отделов ободочной кишки), пищеварительного тракта (22,5% и 21,2% среди больных раком фиксированных отделов; 12,9% и 20,3% среди больных раком подвижных отделов). Заболевания легких, мочеполовой и эндокринной сфер встречались в сравниваемых группах реже, примерно с одинаковой частотой от 6,7% до 15,2%. В целом, почти 90% больных сравниваемых групп на момент начала лечения имели ту или иную сопутствующую патологию или их сочетание. Статистически достоверных различий по числу сопутствующих заболеваний в сравниваемых группах больных раком фиксированных и подвижных отделов ободочной кишки не было.

Наиболее часто встречающейся морфологической разновидностью рака во всех сравниваемых группах больных была умеренно дифференцированная аде-нокарцинома (60% и 60,6% в сравниваемых группах больных раком фиксированных отделов, 64,5% и 74,5% в сравниваемых группах больных раком подвижных отделов). Среди больных раком фиксированных отделов ободочной кишки на втором месте была низко- и недифференцированная аденокарцинома, составляя 25% и 27,2%, соответственно. Среди больных раком подвижных отделов ободочной кишки на втором месте по встречаемости была высокодиф-ференцированная аденокарцинома (19,3% в исследуемой группе и 15,2% в контрольной группе). Статистически достоверных различий по гистологическому строению опухоли в сравниваемых группах не было.

Окончательная стадия опухолевого процесса у больных формулировалась на основании гистологического исследования удаленного препарата. Основное количество больных в сравниваемых группах имело 2 стадию заболевания (ТЗ-4 N0 МО) — 80% и 81,8% среди больных раком фиксированных отделов ободочной кишки; 74,1% и 74,5% больных раком подвижных отделов. Статистически достоверных различий в сравниваемых группах фиксированных и подвижных отделов ободочной кишки в зависимости от стадии заболевания не было.

Методика комбинированного лечения. Интенсивное предоперационное облучение в СОД 18 Гр проводилось больным опухолями фиксированных отделов ободочной кишки (слепая, восходящий отдел, печеночный угол, селезеночный угол, нисходящий отдел). Больным с опухолями сигмовидного и поперечного отделов ободочной кишки предоперационная лучевая терапия не проводилась по причине физиологической подвижности этих сегментов кишки и

невозможностью точной локализации мишени облучения. Облучение проводили на гамма-терапевтической установке «Рокус М» и линейном ускорителе «Phillips SL-20» с энергией фотонов б МэВ. Для проведения предоперационной лучевой терапии использовался один дозовый режим. Суммарная доза в 18 Гр подводилась в течение 3-х последующих дней, начиная с понедельника, разовыми дозами по 6 Гр. В мишень предоперационной лучевой терапии включался пораженный опухолью сегмент толстой кишки с брыжейкой. Проксимальная, дис-тальная и латеральные границы полей облучения отстояли от границ опухоли на 4-5 см. Применялась 1 методика предоперационного облучения: статические противолежащие передне-задние поля при укладке больного лежа на спине и положении головки облучателя 0° и 180°. Очаговая доза рассчитывалась исходя из суммы вклада экспозиционных доз двух встречных полей. Оперативное вмешательство выполнялось через 24-48 ч после окончания предоперационной лучевой терапии. Радикальная операция с ИОЛТ проводилась в специально построенной для этих целей операционной, объединенной с ускорителем «Микротрон М» в специализированный блок для проведения интраоперационного облучения. Выбор вида и объема оперативного вмешательства осуществлялся в соответствии с общепринятыми онкологическими принципами.

Больным раком правых отделов ободочной кишки выполнялась правосторонняя гемиколэктомия. Больным раком печеночного угла толстой кишки и поперечной кишки выполнялась правосторонняя гемиколэктомия с обязательной перевязкой срединных толстокишечных сосудов. Больным раком левой половины ободочной кишки выполнялась левосторонняя гемиколэктомия с перевязкой левых толстокишечных сосудов в месте ветвления их от нижнебрыжеечной артерии. С 1999 года всем больным раком левой половины ободочной кишки выполнились оперативные вмешательства с перевязкой нижнебрыжеечной артерии у устья и перевязкой нижнебрыжеечной вены под связкой Трейтца, что зачастую влекло за собой широкое удаление левой половины ободочной кишки с регионарной клетчаткой, лимфоузлами и формированием трансвер-зо/десцендо-ректоанастомоза (объем расширенной левосторонней гемиколэк-томии).

У больных раком фиксированных отделов ободочной кишки с пред- и ин-траоперационным облучением было выполнено 30 правосторонних гемиколэк-томий, 10 левосторонних гемиколэктомий. В группе хирургического контроля у больных фиксированных отделов ободочной кишки было выполнено 26 правосторонних гемиколэктомий и 7 левосторонних гемиколэктомий. У больных раком подвижных отделов ободочной кишки было сделано 6 правосторонних гемиколэктомий, 24 левосторонних гемиколэктомии/резекций сигмовидной кишки, одна субтотальная колэктомия. В группе хирургического контроля у больных раком подвижных отделов было выполнено 4 правосторонних геми-колэктомии, одна резекция поперечной кишки, 52 левосторонние гемиколэк-томии/резекции сигмы.

На первом этапе операции производилось радикальное удаление части

ободочной кишки с опухолью и клетчатки с лимфатическими узлами 1 -го и 2-го коллекторов. На втором этапе операции проводилась подготовка к проведению интраоперационной лучевой терапии, транспортировка больного к месту облучения и непосредственно сеанс интраоперационного облучения. Интактные органы и ткани выводились из поля облучения путем ретракции тубусом, влажными марлевыми салфетками или частичной мобилизации органа (двенадцатиперстная кишка, мочеточники, поджелудочная железа). Если в поле интраопе-рационного облучения попадали фрагменты органов и тканей, нежелательных для облучения, для их защиты использовались дополнительные алюминиевые блоки различных конфигураций. Доза одномоментного интраоперационного облучения составляла 20 Гр, энергия пучка 8 МэВ, поле круглое 8 см вдиаметре. Объектом для интраоперационной лучевой терапии являлась клетчатка с лимфоузлами, расположенными по ходу центральных артериальных стволов, кро-воснабжающих ободочную кишку. Это а. и v. mesenterica superior при опухолях, расположенных в правых и поперечной отделах толстой кишки (рисунки 1,2), и клетчатка парааортальной зоны с культей a. mesenterica inferior или ее стволом в случае перевязки a. et. v, cólica sinistra при расположении опухоли в левых отделах ободочной кишки. После окончания интраоперационного облучения больной возвращался в операционный зал для проведения реконструктивного этапа операции (3 этап).

Рисунок 1. Мишень ИОЛТ для левой и правой половины ободочной кишки

Рисунок 2. Карта дозового распределения при проведении ИОЛТ больному раком правой половины ободочной кишки

С 2000 года адъювантное послеоперационное лекарственное лечение препаратами 5-фторурацил/лейковорин по схеме клиники Мейо проводилось или рекомендовалось к проведению по месту жительства всем радикально оперированным больным стадии ТЗ-4 N0-2 МО и Т1-4 N1-2 МО исследуемых и хирургических групп. Лечение начиналось, как правило, в пределах 30-40 дней после операции и продолжалось 23-25 недель.

Результаты исследования

Лучевые реакции. Из всех больных, получивших интенсивную предоперационную лучевую терапию, только у трех (7,5%) были отмечены незначительные лучевые реакции, проявившиеся в умеренной слабости, тошноте, недомогании в первый день облучения, не потребовавшие отсрочки операции или отмены лечения. Местных лучевых реакций не было.

Иитраоиерационные осложнения. Два интраоперационных осложнения (ранение капсулы селезенки во время мобилизации и ранение стенки левого мочеточника) не связаны непосредственно с процедурой подготовки и проведения ИОЛТ. В процессе подготовки больного к ИОЛТ, транспортировки его в каньон, непосредственного проведения интраоперационной лучевой терапии не зарегистрировано каких либо изменений в состоянии больного. Методика жесткой фиксации аппликатора в операционном поле, препятствовала смещению аппликатора относительно мишени облучения и исключала давление его на подлежащие органы и ткани (нижняя полая вена, аорта, брыжейка тонкой кишки с сосудами).

Важнейшей задачей проведенной работы явилось комплексное изучение безопасности используемых вариантов лучевого лечения, особенно его интрао-перационного компонента. Безопасность предложенных вариантов комбинированного лечения оценивалась, в первую очередь, по течению раннего послеоперационного периода. Так же проводились сравнительные исследования функции ряда органов внешней и внутренней секреции по ряду биохимических и иммунорадиологических тестов.

Ранние послеоперационные осложнения. В исследуемой группе с пред- и интраоперационным облучением умер один (2,5%) больной, вследствие несостоятельности межкишечного анастомоза и развития калового перитонита. Трое (5%) больных раком подвижных отделов ободочной кишки группы хирургического контроля умерли в раннем послеоперационном периоде: один больной от перфорации острой язвы и язвенного кровотечения, двое от массивной тромбоэмболии легочной артерии. Наиболее часто встречающимися осложнениями в раннем послеоперационном периоде во всех сравниваемых группах были гнойно-воспалительные, среди них — нагноения лапаротомной раны (от 5% до 7,5%). Количество осложнений, потребовавших релапаротомии (спаечная кишечная непроходимость, абсцесс брюшной полости, несостоятельность анастомоза) в сравниваемых группах было примерно равным. У больных раком фиксированных отделов было выполнено две (5%) релапаротомии в исследуе-

мой и одна (3%) в контрольной группах. Среди больных раком подвижных отделов ободочной кишки — одна (3,2%) релапаротомия в исследуемой и 3 (5%) в контрольной группе. Всего в исследуемой группе больных раком фиксированных отделов ободочной кишки было 12 (30%) осложнений, в группе хирургического контроля - 11 (33,3%). У исследуемой группы больных раком подвижных отделов ободочной кишки было 11 (35,4%) осложнений, в группе хирургического контроля - 24 (40,6%). При сравнении летальности и частоты послеоперационных осложнений в сравниваемых исследуемых и хирургических группах различных отделов ободочной кишки, достоверных различий не получено.

В исследовании не зарегистрировано ни одного специфичного, непосредственно связанного с процедурой проведения интраоперационного облучения осложнения, ни во время подготовки операционного поля, ни во время установки аппликатора в операционной ране, ни во время транспортировки больного к месту облучения. Отсутствие интраоперационных и роста числа ранних послеоперационных осложнений показало, что проведение процедуры ИОЛТ безопасно для больного при согласованной работе операционной и радиологической бригад и должном соблюдении правил асептики и антисептики.

Анализ гормонального и биохимического статуса больных. Дополнительное изучение безопасности используемых вариантов лучевой терапии в исследовании проводилось по качественным и количественным изменениям функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы, водно-электролитного баланса и некоторых гормон-продуцирующих органов, управляющих стрессовой реакцией организма в раннем (до 14 сут.) послеоперационном периоде. Биохимические показатели (13 тестов) определяли в сыворотке крови до начала лечения, в первые сутки, на 4 сутки после операции и на 14 сутки послеоперационного периода. Гормональный статус оценивали по 5 радио-иммунологическим тестам, которые позволили определить уровень некоторых гормонов, продуцируемых гипофизом, надпочечниками, поджелудочной железой: альдостерон, АКТГ, кортизол, инсулин и С-пептид. Показатели определяли в сыворотке крови с использованием изотопа 1|25на базе отделения «ИН ВИТРО» радионуклидной диагностики до начала лечения, на 3,7 и 14 сутки послеоперационного периода.

Анализ полученных в ходе исследования данных показал, что:

1. В биохимическом спектре сыворотки крови во всех исследуемых группах: хирургической, интраоперационного облучения и группой сочетания предоперационной лучевой терапии и интраоперационного облучения, наблюдался однонаправленный характер изменений показателей, а к 14 сут. послеоперационного периода у больных, получивших комбинированное лечение, показатели биохимического статуса возвращались к исходным значениям.

2. Сравнительные исследования изменений уровня биохимических тестов, относительно значений группы хирургического контроля, не выявили негативного влияния использованных схем комбинированного лечения с предоперационным

и интраоперационным облучением на функциональное состояние смежных с мишенью лучевой терапии органов.

3. Исследования гормонального статуса в группах больных с интраоперационным облучением и без него выявили преходящую реакцию надпочечников, проявившуюся в снижении уровня альдостерона, более выраженную к 7 суткам послеоперационного периода и ее разрешение к 14 суткам, а так же незначительную реакцию поджелудочной железы, проявившуюся в умеренном повышении уровня инсулина и С-пептида, с тенденцией к нормализации их содержания в крови больных к 14 суткам послеоперационного периода.

4. Сравнительные исследования гормонального статуса между группой комбинированного лечения с интраоперационным облучением и группой хирургического контроля показали умеренные различия по исследуемым параметрам. Это может свидетельствовать о некотором напряжении гормональной регуляции обменных процессов, инкреторной функции поджелудочной железы, водно-электролитного баланса в группе больных с интраоперационным облучением.

5. Результаты исследования биохимического статуса больных раком ободочной кишки в целом совпадают с полученными ранее при исследовании эффектов воздействия предоперационного и интраоперационного облучения у больных раком желудка и прямой кишки.

Лучевой патоморфоз опухоли. Для оценки влияния на опухоль толстой кишки интенсивного предоперационного облучения был изучен лучевой патоморфоз у всех больных, получивших в составе комбинированного лечения интенсивный предоперационный курс лучевой терапии в дозе 18 Гр за 3 дня равными разовыми дозами. Исследование, проведенное на 40 препаратах облученной опухоли показало, что патоморфологические изменения в опухоли в ответ на интенсивное предоперационное облучение в СОД 18 Гр отмечены в 66% случаев. Слабая степень патоморфоза отмечена в 48% случаев, умеренная -в 18%. Выраженных проявлений патоморфоза не отмечено ни в одном случае. В основном проявления патоморфоза зарегистрированы у аденокарцином G2-3, наиболее заметные у G3.

Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки. Средний период наблюдения за больными раком фиксированных отделов ободочной кишки исследуемой группы составил 58,5 мес., в группе хирургического контроля -43,3 мес. Анализ общей и скорректированной выживаемости показал отчетливое преимущество комбинированного лечения с пред- и интраоперационным облучением перед хирургическим методом у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки (таблица 2, рисунок 3).

Скорректированная 5-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения с пред- и интраоперационным облучением составила 87±6,1 %, в группе хирургического контроля - 53±11 % (р=0,009).

Таблица 2

Сводные данные 5-летней выживаемости, локальных и

регионарных рецидивах, отдаленных метастазах_

выживаемость фиксированные отделы подвижные отделы

исслед контр исслед контр

Общая 5-летняя 80,8±7,1* 44,3±10,6 78,7±8,6 70,1±8,3

Скорректированная 5-летняя 87±6,1* 53±11 81,8±8,4 80,9±6,5

Безрецидивная 5-летняя 76±7,4* 42±10 72,7±9,9 60,1±8,6

Локальные рецидивы 2 (5%) 2 (6,4%) 1 (3,2%) 1 (1,8%)

Регионарные рецидивы - 1 (3,0%) - 1 (1,6%)

Отдаленные метастазы 8 (20%) 9 (27,2%) 2 (6,4%) 9(15,2%)

* — р > 0,05

В рамках исследования был проведен факторный анализ выживаемости по критерию пола, возраста, степени дифференцировки опухоли, стадии заболевания. Проведенный анализ пятилетней выживаемости в сравниваемых группах показал отсутствие статистически достоверных различий выживаемости между группами больных раком фиксированных отделов ободочной кишки в зависимости от возраста и пола.

1,С

О.В

о,к

0.4 0.3 0.0

О 10 20 30 *0 50 ео

сроки наблюдения, месяцы — Исследуемая группа — Хирургическая группа Рисунок 3. Скорректированная выживаемость больных раком ободочной кишки (опухоли фиксированных отделов)

При анализе выживаемости по критерию степени дифференцировки опухоли были выявлены статистически достоверные преимущества комбинированного лечения с пред- и интраоперационным облучением при СЗ-4. Пятилетняя выживаемость в исследуемой группе больных с низко- и недифферен-

цированным раком составила 85,7±13%. В хирургической группе ни один больной с 03-4 не дожил до пятилетнего срока наблюдения (р=0,002). Среди больных высоко- и умереннодифференцированным (01-2) раком фиксированных отделов ободочной кишки пятилетняя выживаемость составила:87,5±6,8% в исследуемой группе, 85,3±7,9% в группе хирургического контроля (р=0,49). Анализ 5-летней выживаемости у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки с непораженными метастазами регионарными лимфатическими узлами (стадия заболевания ТЗ-4 N0 МО) показал достоверные различия показателей в сравниваемых группах. В группе с пред- и интраоперационным облучением 5-летняя выживаемость составила 88±6,6%, а в группе хирургического контроля - 63,2±10% (р=0,02). Различий выживаемости среди больных фиксированных отделов толстой кишки сравниваемых групп при стадии Т1-4 N1-2 МО не получено (р=0,12). Из 8 больных раком фиксированных отделов стадии Т1-4 N1-2 МО исследуемой группы, живы семеро, а из 6 больных группы хирургического контроля живы четверо.

Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных раком подвижных отделов ободочной кишки. Средний период наблюдения за больными раком подвижных отделов ободочной кишки исследуемой группы составил 47,8 мес., в группе хирургического контроля - 42,9 мес. Различий общей и скорректированной выживаемости среди больных раком подвижных отделов ободочной кишки в сравниваемых группах не было выявлено.

Скорректированная пятилетняя выживаемость в исследуемой группе составила 81,8±8,4%, в группе хирургического контроля - 80,9±6,5% (р=0,45). Факторный анализ выживаемости между сравниваемыми группами больных раком подвижных отделов ободочной кишки не показал статистически достоверных различий в зависимости от возраста, пола, степени дифференцировки опухоли и стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость больных раком подвижных отделов толстой кишки исследуемой и контрольной группы при 01-2 достоверно не различалась и составила соответственно 80,2±9,0% и 79,8±6,9% (р=0,45). Пятилетняя выживаемость больных раком подвижных отделов сравниваемых групп при вЗ-4 не рассчитывалась в связи их с малым количеством. Двое больных исследуемой и контрольной групп с СЗ-4 живы на сроках наблюдения 87 и 114 мес. Различий выживаемости в зависимости от стадии заболевания тоже не было получено. Пятилетняя выживаемость в исследуемой группе при стадии ТЗ-4 N0 МО составила 88,5±7,6%, в группе хирургического контроля при стадии ТЗ-4 N0 МО - 81,2±7,6% (р=0,38). Пятилетняя выживаемость в исследуемой группе при стадии Т1-4 N1-2 МО составила 5 7,1 ±24%, в группе хирургического контроля при стадии Т1-4 N1-2 МО - 82,1±11% (р=0,78).

Рецидивы заболевания. Основной процент рецидивов заболевания при стадии 2 и 3 приходился на первые два года наблюдения (таблица 3). От общего количества радикально оперированных больных в течение первых 2 лет наблюдения в исследуемой группе больных раком фиксированных отделов обо-

дочной кишки возникло 15% рецидивов, в контрольной группе-30,3% (р=0,034). В группах больных раком подвижных отделов ободочной кишки статистически достоверной разницы в количестве рецидивов в первые 2 года не отмечено.

Локальные и регионарные рецидивы. В исследуемой группе больных раком фиксированных отделов возникло 2 (5,0%) локальных рецидива в сочетании с отдаленными метастазами. В группе хирургического контроля их было тоже 2 (6,4%). В исследуемой группе больных раком подвижных отделов ободочной кишки отмечен один (3,2%) случай локального рецидива в сочетании с отдаленными метастазами и один (1,8%) случай локального рецидива в группе хирургического контроля. Достоверных различий в количестве местных рецидивов в сравниваемых группах не было.

Таблица 3

Динамика рецидивов заболевания в зависимости от локализации

опухоли и методики лечения

ГРУППА СРОК НАБЛЮДЕНИЯ, ГОДЫ Всего1

1 2 3 4 5 р

ОПУХОЛИ ФИКСИРОВАННЫХ ОТДЕЛОВ ОБОДОЧНОЙ кишки

Исследуемая абс 3 3 1 - 1 40

% 7,5 7,5 2,5 - 2,5 100

Хирургическая абс 7 3 - 1 1 33 0,14

% 21,2 9 - 3 3 100

Итого абс 10 6 1 1 2 73

% 13,6 8,2 1,3 1,3 2,7 100

ОПУХОЛИ ПОДВИЖНЫХ ОТДЕЛОВ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

Исследуемая абс 1 - 2 - - 31

% 3,2 - 6,4 - - 100

Хирургическая абс 3 6 2 - - 54 0,87

% 5,5 11,1 3,7 - - 100

Итого абс 4 6 4 - - 85

% 4,7 7,0 4,7 - - 100

Количество радикально оперированных больных в группе

В исследуемых группах больных, получивших комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией, не зарегистрировано ни одного случая регионарного рецидива в зоне центрального лимфоколлектора. У одного больного (3,0%) раком правой половины ободочной кишки стадии ТЗ N1 МО - (03) контрольной группы и одного больного (1,8%) раком сигмовидной кишки стадии Т4 N2 МО (вЗ) контрольной группы возникли регионарные рецидивы. Эта зона не подвергалась интенсивному лучевому воздействию до операции и ин-траоперационному облучению. В обоих случаях регионарные рецидивы послужили причиной смерти больных.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных фиксированных отделов ободочной кишки исследуемой группы составила 76±7,4%, группы хирургического контроля - 42±10% (р=0,029). Пятилетняя безрецидивная выживаемость в исследуемой группе больных раком подвижных отделов ободочной кишки составила - 72,7±9,9%, в контрольной группе - 60,1±8,6% (р=0,27).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, комбинация предоперационной и интраоперационной лучевой терапии с радикальным оперативным вмешательством не приводит к ухудшению непосредственных результатов лечения, при определенном сочетании клинико-морфологических факторов способствует улучшению показателей отдаленных результатов лечения. Предоперационный лучевой компонент лечения в СОД 18 Гр безопасен в применении у больных операбельным раком ободочной кишки, удобен в применении, не вызывает лучевых реакций, требующих отмены лечения. Он не влияет на течение раннего послеоперационного периода и способствует улучшению показателей отдаленных результатов лечения. Мы считаем, что метод предоперационной лучевой терапии применим ко всем больным операбельным раком ободочной кишки в зависимости от его локализации и может быть рекомендован к использованию в специализированных онкологических учреждениях, оснащенных линейными ускорителями электронов или источниками гамма-излучения.

Однако не следует переоценивать значения только одной предоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком ободочной кишки. Предоперационная лучевая терапия, преследуя цель усиления интраоперационной абластики, не способна повлиять на жизнеспособность тех опухолевых клеток, которые могут остаться неудаленными во время операции в зоне центрального лимфатического коллектора и предупредить развитие регионарного рецидива. Поэтому, тем больным, у кого риск возникновения регионарного рецидива повышен (больные стадией заболевания N2, гистологическая форма опухоли 03-4), включение в схему комбинированного лечения ИОЛТ может усилить эффективность лучевого компонента лечения и представить его целостным методом локо-регионарного воздействия на опухолевый процесс. Полученные результаты позволяют рекомендовать комбинированное лечение с предоперационной и интраоперационной лучевой терапией больных раком ободочной кишки к практическому применению в ведущих онкорадиологических центрах, оснащенных ускорителями электронов, и дальнейшим исследованиями в этом направлении онкологии и медицинской радиологии.

ВЫВОДЫ

1. Разработана и апробирована методика комбинированного лечения больных опухолями ободочной кишки, включающая предоперационную лучевую терапию первичного очага и зон лимфогенного метастазирования первого и второго

порядков, интраоперационное облучение отдаленных лимфоколлекторов и радикальную операцию на органе в сочетании с адекватной лимфодиссекцией.

2. Интенсивное предоперационное облучение СОД 18 Гр за 3 дня равными дозами не вызывает значимых изменений в самочувствии, легко переносится больными, в сочетании с интраоперационным облучением достоверно не увеличивает летальности, не изменяет частоты ранних послеоперационных осложнений (30% против 33% в хирургической группе) и специфики течения раннего послеоперационного периода.

3. Предоперационное и интраоперационное облучение не сопровождается выраженными изменениями функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы, водно-электролитного баланса в ближайшем послеоперационном периоде.

4. Одномоментное высокодозное интраоперационное облучение в сочетании с предоперационным облучением не приводит к нарушению функции гипофи-зарно-адреналовой системы и инкреторной функции поджелудочной железы, что свидетельствует об отсутствии грубых стрессовых реакций организма в раннем послеоперационном периоде.

5. Комбинированное лечение с пред- и интраоперационным облучением у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки по сравнению с хирургическим лечением является высокоэффективным адъювантным методом, позволяющим улучшить отдаленные результаты лечения и достичь более высоких показателей общей (80,8±7,1% против 44,3±10,6% в хирургической группе) и безрецидивной (76±7,4% против 42±10% в хирургической группе) выживаемости, предупредить возникновение регионарных рецидивов.

6. Показаниями к комбинированному лечению с пред- и интраоперационной лучевой терапией является наличие опухоли в фиксированных отделах кишки, имеющей строение низко- или недифференцированного рака.

СПИСОК РАБОТ,

опубликованных по теме диссертации

1. Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н., Невольских A.A., Евдокимов Л.В. Комбинированное лечение больных с опухолями желудка, ободочной и прямой кишок с пред- и интраоперационной лучевой терапией // Материалы первого съезда онкологов стран СНГ 3-6 декабря 1996, Москва, 1996. Часть 2. - С.589-590.

2. Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н., Невольских A.A., Евдокимов Л.В. Интраоперационная лучевая терапия больных опухолями ЖКТ в Обнинском Медицинском радиологическом научном центре РАМН // Тезисы докладов Всероссийской конференции: Современные проблемы клинической онкологии. Ульяновск, 1996. - С.12-13.

3. Евдокимов Л.В., Титова Л.Н. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака ободочной кишки //Тезисы докладов объединенной

конференции с международным участием "Медицинская физика-97, новые технологии в радиационной онкологии", Обнинск, 8-12 декабря 1997. - С.5.

4. Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Титова JI.H., Невольских A.A., Евдокимов JI.B., Рыков Р.Г. Интраоперационная лучевая терапия в лечении колоректального рака //Актуальные проблемы колопроктологии: Материалы III Всероссийской научно-практической конференции колопроктологов и Пленума правления Российского научно-медицинского общества онкологов 1-3 октября 1997. Волгоград, 1997. - С.11-12.

5. Евдокимов Л.В., Селиванов С.Н. Сочетанная предоперационная и интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком ободочной кишки // Актуальные проблемы колопроктологии: Тезисы конференции молодых ученых 30-31 мая 2002. — С.61-62.

6. Бердов Б.А., Евдокимов Л.В. Возможности лучевой терапии в комбинированном лечении рака ободочной кишки // Материалы VII Российского онкологического конгресса. Москва, 25-27 ноября 2003. — С.62-65.

7. Бердов Б. А., Евдокимов Л. В. Интраоперационная лучевая терапия в лечении рака ободочной кишки //Российский онкологический журнал, 2003.- №6. -С.51-54.

8. Бердов Б. А., Евдокимов Л. В. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака ободочной кишки //Российский онкологический журнал, 2005. - №2. - С. 12-15.

9. Евдокимов Л.В., Полуэктова М.В., Минаева Н.Г., Харченко И.Л., Хотулёва A.B., Чиркова Т.В. Анализ изменений функционального состояния гор-мон-продуцирующих органов у больных раком ободочной кишки при использовании интраоперационной лучевой терапии // Материалы VII Всероссийского научного форума «Радиология 2006» Москва, Центр международной торговли 25-28 апреля. - С.75.

10.Полуэктова М.В., Евдокимов Л.В., Хотулёва A.B., Воробьева O.A. Влияние пред- и интраоперационной лучевой терапии на биохимический статус больных в комбинированном лечении рака ободочной кишки // Материалы VII Всерос-. сийского научного форума «Радиология 2006» Москва, Центр международной торговли 25-28 апреля. - С. 196.

Подписано к печати 29.03.2007. Формат 60x84/16. Печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 4.

Отпечатано в AHO «ВНИИГМИ-МЦД», г. Обнинск, ул. Королева, 6

Актуальность проблемы:

Последние два десятилетия отмечены продолжающимся ростом удельного веса рака ободочной кишки в структуре злокачественных новообразований [1, 2, 35, 60, 61, 69, 92, 114, 119, 127]. В настоящее время хирургический метод лечения рака ободочной кишки по-прежнему остается основным. Результаты хирургического лечения в последние десятилетия продолжают оставаться неудовлетворительными, т.к. операция выполнима лишь у 70 % больных, а 5-летняя выживаемость среди радикально оперированных больных за последние 20 лет изменилась весьма незначительно и составляет в среднем около 60-70 % [9,14,17, 19, 30, 33, 42, 50, 63, 68, 78, 79, 80, 88, 128, 138, 168, 179]. Большая часть рецидивов заболевания после радикальной операции развивается в первые 2 года наблюдения и является причиной смерти больных.

Публикации о результатах адъювантного лекарственного лечения свидетельствуют о том, что существующие препараты и лечебные схемы эффективны и увеличивают 5-летнюю выживаемость в группах радикально оперированных больных [88, 89, 91, 95, 98, 103, 105, 116, 117, 126, 134, 147, 148, 155, 159, 172, 178]. Однако авторы не отрицают поиск новых методов лечения, и, в частности, исследования возможности сочетания различных видов лучевой терапии с операцией.

Опыт применения лучевой терапии в лечении рака ободочной кишки имеет более чем 30 летнюю историю, но до сих пор не получил достаточного распространения по ряду причин. Основная из них связана с трудностями целенаправленного лучевого воздействия на опухоль и высоким риском повреждения органов брюшной полости. Другая причина связана с бытующим в среде онкологов мнением, что рак толстой кишки это «сугубо хирургическая патология», имеющая не самый худший по сравнению с лечением опухолей других органов показатель 5-летней выживаемости.

Целью предоперационной лучевой терапии является девитализация наиболее радиочувствительных клонов опухолевых клеток и угнетение их митотической активности. Тем самым достигается снижение вероятности интраоперационного метастазирования и возникновения местных рецидивов.

Внедрение в клиническую практику источников высоких энергий, накопленный опыт предоперационной лучевой терапии больных раком ободочной кишки, позволяют при дистанционном облучении опухоли избежать выраженных общих и местных лучевых реакций, совместить предоперационное облучение с радикальной операцией и улучшить при определенных клинико-морфологических факторах 5-летнюю выживаемость за счет увеличения сроков безрецидивного течения и снижения уровня смертности от отдаленных метастазов [12,13, 14,16,17, 18, 25,26, 42, 44, 51, 52,63,66,68,76].

Интраоперационная лучевая терапия позволяет подвести высокие однократные дозы излучения непосредственно на опухоль за счет прямой ее визуализации во время операции. При этом интактные окружающие органы (мочеточники, двенадцатиперстная кишка кишка, поджелудочная железа, тонкий и толстый кишечник) могут быть выведены из поля облучения за счет дополнительной мобилизации, ретракции или их экранирования. Защиту подлежащих тканей обеспечивает адекватный подбор энергии пучка, позволяющий свести к минимуму лучевую нагрузку на эти органы и ткани. Таким образом, интраоперационная лучевая терапия создает возможность облучения высокой дозой излучения тех полей, к которым подведение аналогичных доз при традиционной дистанционной лучевой терапии невозможно без угрозы повреждения здоровых органов и тканей [6, 7, 27, 40, 70, 74, 76, 77, 101, 102, 109, 110, 112, 120, 131, 133, 150, 156, 157, 175, 184]. Оптимальным источником при ИОЛТ является высокоэнергетическое электронное излучение. Его физические характеристики - быстрое падение дозы на заданной глубине, гомогенное распределение в тканях имеют несомненные преимущества перед гамма-излучением в возникновении риска развития лучевых повреждений.

Исходя из этого, представляется перспективным разработать методику лечения больных раком ободочной кишки включающую в себя предоперационную и интраоперационную лучевую терапию.

Цель исследования:

Повышение эффективности радикального оперативного вмешательства путем разработки методики комбинированного лечения больных раком различных отделов ободочной кишки с предоперационным облучением первичной опухоли и ИОЛТ зон регионарного метастазирования.

Задачи исследования:

1. Разработать методику комбинированного лечения опухолей толстой кишки с применением пред- и интраоперационной лучевой терапии для фиксированных отделов ободочной кишки и интраоперационной лучевой терапии для подвижных ее отделов.

2. Изучить частоту общих и местных лучевых реакций у больных после интенсивного предоперационного облучения.

3. Изучить особенности раннего послеоперационного периода.

4. Исследовать влияние предоперационного и интраоперационного облучения на функцию печени, почек, поджелудочной железы, водно-элекгролитного обмена, гипофизарно-надпочечниковой системы в раннем послеоперационном периоде.

5. Оценить отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных раком ободочной кишки.

Научная новизна:

Впервые для больных с опухолями, локализующимися в ограниченно подвижных сегментах толстой кишки, разработана и апробирована в клинике методика предоперационного облучения первичной опухоли и лимфатических коллекторов 1-2-го порядка и интраоперационной лучевой терапии зоны центрального лимфатического коллектора для профилактики интраоперационного метастазирования и возникновения регионарных рецидивов. У больных с опухолями подвижных отделов ободочной кишки установлена возможность сочетания оперативного вмешательства только с интраоперационной лучевой терапией с целью профилактики регионарного рецидивирования. Разработаны и апробированы технические средства и приемы хирургического лечения в условиях интраоперационной лучевой терапии.

Практическая значимость:

Новый подход улучшает результаты лечения больных раком ободочной кишки, что дает возможность рекомендовать его для практического применения в ведущих онко-радиологических центрах, а также лечебных учреждениях, оснащенных ускорителями электронов.

По материалам исследования опубликовано 10 научных работ.

выводы

1. Разработана и апробирована методика комбинированного лечения больных опухолями ободочной кишки, включающая предоперационную лучевую терапию первичного очага и зон лимфогенного метастазирования первого и второго порядков, интраоперационное облучение отдаленных лимфоколлеюгоров и радикальную операцию на органе в сочетании с адекватной лимфодиссекцией.

2. Интенсивное предоперационное облучение СОД 18 Гр за 3 дня равными дозами не вызывает значимых изменений в самочувствии, легко переносится больными, в сочетании с интраоперационным облучением достоверно не увеличивает летальности, не изменяет частоты ранних послеоперационных осложнений (30% против 33% в хирургической группе) и специфики течения раннего послеоперационного периода.

3. Предоперационное и интраоперационное облучение не сопровождается выраженными изменениями функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы, водно-электролитного баланса в ближайшем послеоперационном периоде.

4. Одномоментное высокодозное интраоперационное облучение в сочетании с предоперационным облучением не приводит к нарушению функции пшофизарно-адреналовой системы и инкреторной функции поджелудочной железы, что свидетельствует об отсутствии грубых стрессовых реакций организма в раннем послеоперационном периоде.

5. Комбинированное лечение рака ободочной кишки с пред- и интраоперационным облучением у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки по сравнению с хирургическим лечением является высокоэффективным адыовантным методом, позволяющим улучшить отдаленные результаты лечения и достичь более высоких показателей общей (80,8±7,1% против 44,3±10,6% в хирургической группе) и безрецидивной (76±7,4% против 42±10% в хирургической группе) выживаемости, предупредить возникновение регионарных рецидивов.

6. Показаниями к комбинированному лечению с пред- и интраоперационной лучевой терапией является наличие опухоли в фиксированных отделах кишки, имеющей строение низко- или недифференцированного рака.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак ободочной кишки занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической патологии, как в России, так и в большинстве стран Западной Европы и Америки. В России по показателям заболеваемости и смертности рак ободочной кишки стоит на 3 месте [60, 61, 62]. Основным и, как правило, единственным методом лечения этого заболевания является операция. Результаты хирургического лечения больных раком ободочной кишки, особенно распространенных форм заболевания не могут считаться удовлетворительными по причине высокой частоты локо-регионарных рецидивов и рецидивов заболевания в отдаленных органах.

Возможности традиционной лучевой терапии в лечении больных раком ободочной кишки весьма ограничены вследствие выраженной радиорезистентности опухолей толстой кишки и относительно высокой чувствительностью к лучевому воздействию здоровых органов и тканей брюшной полости (двенадцатиперстная кишка, петли тонких и толстой кишок).

Усилиями нескольких авторских коллективов интенсивная предоперационная лучевая терапия определена как адъювант хирургического лечения больных раком ободочной кишки. По данным ряда авторов [13, 14, 17, 18, 25, 26, 42, 51, 52, 63, 66, 67, 68], использование предоперационного дистанционного лучевого воздействия первичной опухоли, ближайших зон регионарного метастазирования (зоны 1 и 2-го порядков), а иногда зон центрального лимфатического коллектора, не влечет за собой выраженных лучевых реакций, существенно не меняет частоты и структуры послеоперационных осложнений, улучшает отдаленные результаты лечения. В настоящее время в схемах комбинированного лечения больных раком ободочной кишки с интенсивной предоперационной лучевой терапий используются разовые дозы 4-7,5 Гр подводимые за 1-5 дней до СОД 7,5-30 Гр.

Зона центрального лимфатического коллектора ободочной кишки удалена от первичной опухоли на достаточно большое расстояние, поэтому включение ее в поле лучевого воздействия влечет за собой необходимость облучения слишком больших объемов тканей. Это сопровождается повышенной лучевой нагрузкой на здоровые органы, что в конечном итоге способно негативно сказаться на течении раннего послеоперационного периода. Суммарные очаговые дозы при интенсивном предоперационном облучении независимо от методики ее проведения значительно отличаются от канцероцидных и не могут быть увеличены без риска развития тяжелых лучевых повреждений внутренних органов. Поэтому возможности интенсивного предоперационного облучения определены только цитостатическим воздействием на опухоль и последующее восстановление жизнеспособности облученных опухолевых клеток, оставшихся неудаленными в составе микрометастазов центрального лимфатического коллектора и парааортальной зоны, влечет за собой угрозу возникновения регионарного рецидива.

Относительная немногочисленность регионарных рецидивов среди других проявлений генерализации рака ободочной кишки, тем не менее, является серьезной, только в исключительных случаях решаемой хирургическим лечением проблемой. Ввиду того, что именно в зоне центрального лимфоколлектора, в дальнейшем могут развиться регионарные рецидивы, она нуждается в дополнительном к лимфодиссекции противоопухолевом лучевом воздействии. Для преодоления ограничений дистанционной лучевой терапии профессором Abe (1961) была предложена интраоперационная лучевая терапия, идея которой заключается в однократном, строго локальном облучении пучком ускоренных электронов места наиболее вероятного риска развития рецидива за счет прямой его визуализации. При этом интактные окружающие органы (мочеточники, 12перстная кишка, поджелудочная железа, тонкий и толстый кишечник) могут быть выведены из поля облучения за счет дополнительной мобилизации, ретракции или их экранирования. Защиту подлежащих тканей обеспечивает адекватный подбор энергии пучка электронов, позволяющий свести к минимуму лучевую нагрузку на эти органы и ткани. Таким образом, ИОЛТ дает возможность облучения высокой дозой тех полей, к которым подведение аналогичных доз при традиционной дистанционной лучевой терапии невозможно без угрозы повреждения здоровых органов и тканей.

Анализ данных мировой литературы по оптимизации дозы однократного облучения и в частности Ellis F. (1991 г.) свидетельствует, что доза 20 Гр подведенная однократно, равна 100 ед. ВДФ и изоэффективна 55— 60 Гр традиционного фракционирования [93]. Аналогичная доза обычно используется для проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии при раке ободочной кишки. Большие экспериментальные исследования убедительно продемонстрировали эффективность однократного излучения в дозе 20 Гр в гибели клеток аденокарциномы.

В исследованиях по изучению влияния ИОЛТ продемонстрировано, что органы и ткани, неизбежно попадающие в поле интраоперационного облучения (нижняя полая вена, аорта, забрюшинная клетчатка, мышцы) имеют радиотолерантность более чем 20 Гр, подведенных одномоментно. Органы же, имеющие значительно меньшую толерантность, могут быть выведены из поля облучения путем экранирования и ретракции. Принципиальной дозолимитирующей тканью при ИОЛТ является нервная, т.к. ее невозможно вывести из поля облучения. Однако, исследования показали, что при дозе 20 Гр однократного облучения в ней не происходит серьезных лучевых повреждений. Авторы, использовавшие в эксперименте на крупных животных интраоперационное облучение, получили лучевые повреждения нервной ткани в дозах, превышающих 20 Гр.

Наиболее соответствующей целям и задачам интраоперационной лучевой терапии больных раком ободочной кишки является энергия пучка ускоренных электронов от 8 до 12 МэВ. Подбором такой дозы при проведении ИОЛТ обеспечивается защита подлежащих здоровых органов и тканей в области поля интраоперационного облучения.

Разработанную и апробированную в МРНЦ РАМН схему лечения, сочетающую в себе достоинства интенсивного предоперационного облучения первичной опухоли и зон регионарного метастазирования 1-2—го порядков и ИОЛТ непосредственно на зону возможного регионарного рецидива во время оперативного вмешательства, мы считаем очень перспективной идеей в совершенствовании методик комбинированного лечения больных раком ободочной кишки. Таким образом, наряду с радикальным оперативным вмешательством, достигается адекватное противоопухолевое лучевое воздействие, как на первичную опухоль, так и на все зоны регионарного метастазирования рака для ободочной кишки.

В клинике МРНЦ РАМН в период с 1994 года по 2005 год комбинированное лечение с предоперационным и интраоперационным облучением проведено 71 больному раком ободочной кишки различных ее отделов. В зависимости от метода комбинированного лечения и локализации первичной опухоли ободочной кишки были сформированы 2 исследуемые группы. Первая исследуемая группа представлена больными раком фиксированных отделов ободочной кишки (слепая, восходящий отдел, печеночный угол, селезеночный угол, нисходящий отдел), численностью 40 человек, которым проводилось интенсивное предоперационное облучение первичной опухоли и зон регионарного лимфоколлектора 1-2-го порядков в суммарной очаговой дозе (СОД) 18 Гр и интраоперационное облучение зоны регионарного лимфоколлектора 3-го порядка в разовой очаговой дозе (РОД) 20 Гр. Вторая исследуемая группа представлена 31 больным раком подвижных отделов ободочной кишки (поперечная ободочная и сигмовидная кишка), которым проводилось комбинированное лечение с интраоперационным облучением в РОД 20 Гр зоны регионарного лимфоколлектора 3-го порядка.

В исследуемой группе больных раком фиксированных отделов ободочной кишки использовался один режим предоперационной лучевой терапии разовыми дозами 6 Гр подводимыми за 3 фракции, до общей дозы в 18 Гр. Эта методика, ранее широко использовавшаяся в нашем Центре у больных операбельным раком прямой кишки, показала себя легко переносимой больными, удобной в использовании, не ухудшающей непосредственных результатов лечения и улучшающей отдаленные результаты хирургического лечения. Как и другие авторы, применявшие предоперационное облучение ранее, в исследовании использовалась методика 2-х противолежащих полей гамма-терапевтической установке «Рокус М» и линейном ускорителе электронов «Phillips SL-20».

Интраоперационная лучевая терапия зоны центрального лимфоколлектора проводилась в дозе 20 Гр, поле 6-8 см Е-8 МэВ.

Для сравнения непосредственных и отдаленных результатов лечения для каждой исследуемой группы были сформированы группы хирургического контроля, представленные радикально оперированными больными раком ободочной кишки аналогичных локализаций: 33 радикально оперированных больных раком фиксированных отделов и 59 радикально оперированных больных раком подвижных отделов ободочной кишки.

Реализация на практике ИОЛТ потребовала разработки ряда оригинальных технических средств. В МРНЦ РАМН был создан специализированный блок для выполнения ИОЛТ, состоящий из операционной и, непосредственно примыкающему к ней каньона ускорителя и комнаты дистанционного управления и контроля за состоянием больного и работой оборудования. Для транспортировки больного к месту облучения и обратно было сконструировано устройство, исключающее перекладывание больного с операционного стола и связанные с этим потери операционного времени и возможные осложнения. Для формирования поля облучения использовался круглого сечения металлический аппликатор с возможностью его жесткой фиксации к транспортному устройству для исключения его смещения в операционном поле и давления на подлежащие органы.

Выбор вида и объема оперативного вмешательства осуществлялся в соответствии с общепринятыми онкологическими принципами.

Результаты хирургического и комбинированного лечения проанализированы по следующим основным позициям: лучевые реакции, лучевой патоморфоз, непосредственные результаты лечения, отдаленные результаты лечения.

Из всех больных получивших предоперационную лучевую терапию только у трех больных (7,5%) были отмечены незначительные лучевые реакции, проявившиеся в умеренной слабости, тошноте, недомогании в первый день облучения, не потребовавшие отсрочки операции или отмены лечения. Авторы, применявшие предоперационную лучевую терапию при раке ободочной кишки, тоже отмечали отсутствие местных и низкий процент (1,8%-20%) общих лучевых реакций, в основном слабой степени выраженности.

Исследование лучевого патоморфоза является одним из объективных методов оценки эффективности предоперационной лучевой терапии. Исследование, проведенное в МРНЦ РАМН на 50 препаратах облученной опухоли, показало, что железистый рак обладает определенной чувствительностью к интенсивному предоперационному облучению, наиболее заметной у его низкодифференцированной формы. Полученные данные согласуются результатами более ранних исследований других авторов, занимавшихся исследованием лучевого патоморфоза после интенсивного предоперационного облучения [21, 23, 44, 45, 52, 53]. Поэтому мы разделяем их точку зрения, что даже незначительные проявления лучевого патоморфоза, развившихся в результате предоперационного облучения свидетельствуют о сублетальных повреждениях опухолевых клеток, достаточных для потери ими способности к имплантации и дальнейшему размножению.

Важнейшей задачей проведенной нами работы явилось комплексное изучение безопасности используемых вариантов лучевого лечения, особенно его интраоперационного компонента. Безопасность предложенных вариантов комбинированного лечения оценивалась, в первую очередь, по течению раннего послеоперационного периода. Из других методик их оценки использовались сравнительные исследования функции ряда органов внешней и внутренней секреции по ряду биохимических и иммуно-радиологических тестов.

Анализ развития ранних послеоперационных осложнений показывает, что их общее число в сравниваемых группах примерно одинаково и различия между ними недостоверны. Никакой зависимости между методом проведенного лечения и причинами смерти больных в раннем послеоперационном не отмечено. По основным критериям, характеризующим течение раннего послеоперационного периода: частота недостаточности швов анастомоза, воспалительные осложнения, спаечная непроходимость, релапаротомия и т.д. существенных различий между сравниваемыми группами выявлено не было.