Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Выбор тактики лечения больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами

На правах рукописи

АЛИЕВ ВЯЧЕСЛАВ АФАНДИЕВИЧ

Выбор тактики лечения больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 МАЙ 2015

005568В**

Москва 2015

005568882

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» (директор -академик РАН, профессор М.И. Давыдов)

: Научи

| доктор

I

ыи консультант:

медицинских наук, профессор академик РАН

Официальные оппоненты:

Бердов

Давыдов Михаил Иванович

Борис Александрович

Борисов Василий Иванович

доктор медицинских наук по специальности хирургия, профессор по специальности онкология, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора медицинского радиологического центра им. А.Ф. Цыба -филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук по специальности онкология, профессор, Лауреат премии Правительства РФ, Заслуженный врач РФ заместитель главного врача по химиотерапии опухолей «Московского городского клинического онкологического диспансера №1 департамента здравоохранения города Москвы», заместитель главного онколога Департамента здравоохранения города Москвы

Правосудов Игорь Витальевич

доктор медицинских наук по специальности онкология, профессор, ведущий научный сотрудник отделения колопроктологии НИИ Онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, член Российской и Европейской Ассоциации Колопроктологов, вице -Президент

Международной Ассоциации Университетских Колоректальных Хирургов от стран Восточной Европы и России.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский Научный центр Рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «(23...».......Ф.^?....................20 П года в /0 часов на заседании

диссертационного совета Д 001.017.02 на базе ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» (115478 г. Москва, Каширское шоссе, д.23)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» (115478 г. Москва Каширское шоссе, д.24) и на сайте www.ronc.ru.

Автореферат разослан «.

..........20/Гп

года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шишкин Ю.В.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность проблемы лечения больных метастатическим колоректальным раком вызвана в первую очередь неуклонным ростом показателей заболеваемости населения этой патологией. В течение последнего десятилетия стратегический подход к лечению метастатического колоректалыюго рака претерпел существенные изменения. До недавнего времени циторедуктивные операции по поводу метастатического колоректального рака не рассматривались как метод комбинированного лечения, чаще врачи выполняли симптоматические операции. Выполнение различных оперативных вмешательств по поводу метастатического рака толстой кишки определяют негативные симптомы как со стороны первичной опухоли (кровотечение, стеноз), так и со стороны отдаленных метастазов (распад).

На сегодняшний день в мировой литературе нет ни одного сообщения о рандомизированном исследовании, демонстрирующем целесообразность и эффективность удаления первичной опухоли. Лечебный подход при бессимптомной первичной опухоли всегда был основан на проведении только лекарственной терапии. Последняя является, по мнению многих химиотерапевтов, единственным эффективным методом лечения. Нельзя не учитывать, что лечение генерализованного рака зависит от биологических свойств самой опухоли, ее резистентности к лекарственным препаратам. Показания к хирургическому лечению больных раком прямой и ободочной кишок с синхронными отдаленными метастазами при бессимптомной первичной опухоли требуют специального изучения и обсуждения. ,

Важным обстоятельством, определяющим интерес к разбираемой проблеме, является успешное развитие хирургии, анестезиологии и химиотерапии, позволившие расширить показания к выполнению

- г^ ' I

циторедуктивных операции. С одной стороны, существует расширение

показании к агрессивной хирургическои тактике, в том

ч1)'

еле -

.] 1 =

К !

выполнению органосохраняющего лечения больных раком прямой кишки за

счет развития хирургических технологий. Для повышения эффективности и безопасности хирургического лечения данной категории пациентов следует соблюдать дифференцированный подход к выбору оперативных приемов, позволяющих удалять пораженный орган с минимальным риском развития периоперационных осложнений и летальности.

С другой стороны, разработка новых современных схем лекарственного лечения и появление принципиально новых лучевых технологий дают мощный стимул для расширения показаний к использованию комплексного лечения больных метастатическим раком прямой кишки. Разработка новых лучевых технологий позволяет обеспечить повышение эффективности лучевой терапии, особенно - при низких локализациях первичной опухоли -с целью повышения резектабельности при местно-распространенных опухолях. Появление новых противоопухолевых препаратов и, оссобенно, применение их в режиме полихимиотерапии позволило увеличить продолжительность жизни (> 5 лет) этой категории больных, что послужило основанием для принятия решения о целесообразности профилактики местных рецидивов. В последние годы существенно пересмотрена позиция в отношении лечения пациентов, страдающих диссеминированными формами колоректального рака за счет использования комплексного лечения.

Таким образом, совершенствование хирургической техники и анестезиолого-реанимационного обеспечения, активное применение комбинированных и комплексных современных методов лечения позволили расширить возможности лечения при метастатическом раке толстой кишки. В связи с этим появился целый ряд спорных вопросов, решение которых позволило конкретизировать выбор тактики лечения у данной категории пациентов. Это обуславливает актуальность настоящего исследования.

I I

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - улучшение отдаленных результатов лечения больных раком ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами за счет оптимизации лечебной тактики.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить эффективность циторедуктивных операций (удаление первичного очага) у больных раком ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами.

2. Изучить роль и эффективность циторедуктивных операций сочетании с лекарственной терапией (комбинированного лечений) при метастатическом раке ободочной и прямой кишки по сравнению симптоматическими операциями (обходной анастомоз и колостома !

3. Оценить роль неоадьювантной химиотерапии у больн ободочной кишки и роль неодьювантной химиолучевой терапии при раке прямой кишки в сочетании с циторедуктивными операциями при комбинированном и комплексном лечении. '

4. Оценить непосредственные результаты циторедуктивных операций при колоректальном раке и неоадьювантной химиолучевой терапии при раке прямой кишки.

5. Изучить роль циторедуктивных лапароскопических вмешательств у больных раком ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами.

6. Изучить отдаленные результаты лечения больных раком прямой кишки, которым выполнены полные циторедуктивные операции (Я0-резекции).

I

ых| раком

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На репрезентативной выборке проведен детальный анализ результатов разработанного и апробированного в ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» дифференцированного подхода к лечению метастатического колоректального рака. При изучении непосредственных и отдаленных результатов лечения 896 больных (500 - ретроспективно, 396 - проспективно) доказана целесообразность удаления первичного очага, разработана и внедрена рациональная тактика лечения рака ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами.

Обоснован новый подход к лечению рака ободочной кишки с

i !

аленными метастазами, подразумевающим использование современных схем ; предоперационной лекарственной терапии при бессимптомной

I

I отд

пер вичнои опухоли.

При к етастатическом раке прямой кишки и бессимптомной первичной опухоли использована оригинальная методика одновременного проведения системиой| предоперационной полихимиотерапии и лучевой терапии на малый таз и регионарные метастазы (зона первичного очага). При раке прямой кишки IV стадии, соответствующей Т2.зЫхМь предложена методика комплексного лечения с использованием дистанционной лучевой терапии на первичный очаг РОД 5 Гр до СОД 25 Гр на фоне полирадиомодификации (патент РФ на изобретение № 2453345 «Способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами»). Одновременно с облучением им проводили системную полихимиотерапию по схеме «РОЬРОХ-6» в стандартных лечебных дозах (3 курса). Продемонстрирована безопасность разработанных в клинике методик.

Определены показания к выполнению полных циторедуктивных Ло-резекций у больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами после проведения предоперационного лечения. Разработанная методика комплексного лечения рака прямой кишки IV стадии с учетом выполнения полных циторедуктивных операций (Яо-резекций) позволила

увеличить показатели двухлетней общей выживаемости до 91% с; медианой 47 мес.

На основании полученных результатов проведенного исследования разработан научно обоснованный алгоритм лечения больных метастатическим раком ободочной и прямой кишки при бессимптомной первичной опухоли.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Теоретическая значимость работы - на репрезентативном материале ведущего онкологического учреждения России получены данные, касающиеся непосредственных и отдаленных результатов, обеспечивающих дифференцированный подход к хирургическому и комплексному лечению больных раком ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами.

Полученные в исследовании данные имеют непосредственное практическое значение, позволяют сформулировать современную стратегию лечения метастатического колоректального рака. На основании проведенных клинических исследований разработаны показания к выполнению циторедуктивных операций различного объема и оценена эффективность отдаленных результатов комбинированного лечения диссеминированного рака ободочной и прямой кишки, противоопухолевой химиолучевой терапии с учетом основных факторов прогноза. При раке ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами оценены роль и место в комбинированном лечении лапароскопических вмешательств. При одновременном применении системной полихимиотерапии зарегистрирована частичная, а иногда и полная регрессия как первичной опухоли, так и

отдаленных метастазов. Использование дополнительных курсов

полихимиотерапии в течение двух месяцев дает возможность усилить противоопухолевый эффект и обосновать рациональность выполнения как

I

неполных (Яг-резекций циторедуктивных операций в объёме удаления

ис^гемйои

первичного очага), так и полных (Ro-резекций). При прогрессировании опухолевого процесса обоснована онкологическая бесперспективность хирургического этапа лечения без витальных показаний.

Разработана и внедрена методика предоперационного лечения при бессимптомной первичной опухоли в клинической практике ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина», что также отражено в рекомендациях по лечению метастатического колоректального рака с синхронными отдаленными метастазами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены данные о 896 больных с клиническим диагнозом "рак ободочной/прямой кишки IV стадии", получивших хирургическое, комбинированное и комплексное лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» в 01.1999-06.2014.

Для облегчения анализа материала все пациенты разделены на 3 группы в зависимости от методов лечения:

1 группа - хирургическое лечение - больные раком ободочной/прямой кишки, которым выполняли только паллиативные хирургические вмешательства. Данная группа больных набрана ретроспективно до 2004 г. (п=374);

2 группа - комбинированное лечение - больные, которым выполнили паллиативные хирургические вмешательства с последующим проведением лекарственной терапии. Часть больных в эту группу набраны ретроспективно до 2005 г., часть проспективно - после 2005 г. (n=331);

3 фуппа - комплексное лечение - больные, которым на первом этапе проводили предоперационную химиотерапию при РОК и химиолучевую

при РПК. Затем выполняли циторедуктивные операции с ационной лекарственной терапией (п=99). Эта группа набрана вно нерандомизированно в 2009-2014 гг. (табл. 1).

терапию

i

rt^eonef

по пр

эспектй

Таблица 1

Распределение больных по виду лечения с учетом выполненного паллиативного вмешательства и локализации первичного очага

Операция 1 группа п=374 2 группа п=331 3 группа п=99 Всего

мРОК мРПК мРОК мРПК мРОК мРПК

ЦРО 195 (85,9%) 121 (82,3%) 183 (91%) 119 (91,6%) 10 (100%) 86 (96,6%) 714

СО 32 (14%) 26 (17,6%) 18 (8,9%) 11 (8,4%) 0 3 (3,3%) 90

Всего 227 147 201 130 10 89 804

Циторедуктивные операции выполнены: в первой группе 316 (84,4%) больным, из которых Ло-резекции 17 (5,4%); во второй группе 302 (91%), 26 (8,6%) в полном объеме (Яо); циторедуктивные операции в третьей группе выполнены 96 больным (97%), из которых Яо-резекции 37 (39%).

Для оценки роли и места эндовидеохирургических вмешательств в программе комбинированного лечения больных мРОК в 2010-2012 гг проведено проспективное рандомизированное исследование, в которое включены данные о 89 больных. В основную группу с удалением первичной опухоли лапароскопическим доступом включено 44 пациента. Контрольную группу составили 45 больных, которым циторедуктивная выполнена традиционным лапаротомным доступом.

Проведен анализ результатов лечения больных ободочной/прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами зависимости от количества метастатических очагов: менее 5 метастаз

т операция

раь

:ом I

в |

I

ОВ, I

включая солитарные (в печень, легкие, яичники, тонкую кишку и т.д.) и

|

более 5 метастазов в одном органе (метастазы в одной доле печени, в одном легком), множественное метастатическое поражение, а также поражение более чем в одном органе (табл. 2).

Таблица 2

Частота отдаленных метастазов в зависимости от числа метастатических очагов

п< •ражение отдаленного органа < 5 очагов > 5 очагов Всего

П( чен^ ; 238 (39,7%) 361 (60,2%) 599

П{ чеш]+ д |угой орган 0 166(100%) 166

Лс гкие | 16(42,1%) 22 (57,6%) 38

Яг чники 7 (53,8%) 6(46,1%) 13

К нцеромг тоз 0 39(100%) 39

Ч1ШКИ+1 анцероматоз 0 6(100%) 6

Пpoчи¿ 10(28,7%) 25 (71,4%) 35

! Всего 271 625 896

Все больные с метастазами в печень разделены по такому же критерию, (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных колоректальным раком с метастазами в печень после ЦРО по группам лечения в зависимости от локализации первичного очага и количества

метастазов

Количество МТС 1 группа п=258 2 группа п=229 3 группа п=62 Всего

мРОК* мРПК** мРОК* мРПК** мРОК* мРПК**

До 5 очагов 52 (33,5%) 36 (34,9%) 52 (38,5%) 30 (31,9%) 3 (42,8%) 40 (72,7%) 213 (39,1%)

>5 очагов/поражен ие 2 органов 103 (66,5%) 67 (65,1%) 83 (61,5%) 64 (68,1%) 4 (57,1%) 15 (27,3%) 336 (60,1%)

Всего 155 103 135 94 7 55 549

* Данные между группами РОК статистически недостоверны СЫ-^иагс р=0,77015 ** Данные между группами РПК статистически достоверны СЫ-Бдиаге р=0,000!

Для всей выборки пациентов, а также в подгруппах больных, указанных выше, оценивались непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комплексного лечения.

В третью группу (комплексное лечение) включено 89 больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, которым на первом этапе проведена предоперационная химиолучевая терапия. При

клинической стадии T3N0/CT1-3N1.2 и отсутствии поражения циркулярного края резекции по данным МРТ использовался курс дистанционной конформной 3D CRT лучевой терапии по короткой программе первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр в дней до СОД 25 Гр). Одновременно с лучевой терапией проводилась полихимиотерапия по схеме FOLFOX-6, начиная с первого Дня облучения (всего 3 курса). Во время лучевой терапии использованы радиомодулирующие агенты: СВЧ-гипертермии (ГТ)+полимериая композиция с метронидазолом (per rectum). При подозрении на вовлечение латерального края резекции (CRM+) по данным предоперационного обследования (МРТ), т.е. при диагностированном местно-распространенном опухолевом процессе (T4NXM i/T3NxM х или протяженности первичной опухоли более 10 см), а также при низко расположенных опухолях в прямой кишке (вблизи зубчатой линии) проводили пролонгированную химиолучевую терапию. На I этапе этим больным проводили курс дистанционной конформной 3D CRT лучевой терапии на первичный очаг в РОД 4 Гр три раза в неделю до СОД 36-40 Гр. Одновременно с лучевой терапией больным проводили полихимиотерапию по модифицированной схеме XELOX (капецитабин 650мг/м2 х2 р в день per os 1-19 дни, оксалиплатин 50 мг/м2 в 3; 10; 17 дни внутривенно капельно в 5 %-ном растворе глюкозы). В последующем проводили 3 курса полихимиотерапии по стандартной схеме XELOX.

В третьей группе всем пациентам раком прямой кишки (п = 86), получившим предоперационную химиолучевую терапию, выполнена оценка безопасности и переносимости неоадьювантного лечения.

После химиолучевого лечения всем больным проведена оценка ее эффективности в соответствии с критериям RECIST. При стабилизации и положительном эффекте выполняли хирургические вмешательства различного объема, как на прямой кишке, так и на отдаленных метастазах

(1РД на

!

течение 5 больны

im !

(одномоментно или поэтапно). При выполнении Ro-резекции всем больным проводили адьювантную полихимиотерапию в течение 6 мес.

Статистическая обработка информации - при помощи программы Statistica Software (Statsoft, Tulsa), версии 6.1. Общая выживаемость определена со дня начала лечения до даты последнего наблюдения или смерти. Выживаемость вычисляли по методу Каплана-Мейер и сравнивали по Log-Rank Test, Cox's F-Test. Для сравнения качественных признаков использовали х2-тест с поправкой Йетса. Различия сравниваемых величин считали достоверными при р<0,05.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Комплексный подход с использованием предоперационной химио- или химиолучевой терапии - эффективный метод лечения рака ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами при бессимптомной первичной опухоли.

Выполнение обоснованных и рациональных циторедуктивных операций позволяет добиться удовлетворительных непосредственных, отдаленных и

фу

икциональных результатов как в группе больных с локализацией

первично^ опухоли в ободочной/прямой кишке. У больных с мРПК общая 2-и 5-лугн?|я выживаемость после выполнения циторедуктивных операций достоверно, в 1,2 раза, выше, чем у больных мРОК (при мРПК 2-летняя ОВ -44|о, а;5-летняя ОВ - 22%; при мРОК - 36 и 19% соответственно).

Выполнение лапароскопических вмешательств при раке ободочной кишки ¡создает возможность для начала проведения лекарственной терапии в более короткие сроки после операций.

Циторедуктивные операции в комбинированном лечении рака ободочной/прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами улучшают отдаленные результаты по сравнению с выполнением дренирующих и могут быть рекомендованы как обязательный этап лечения, при котором не увеличивается частота послеоперационных осложнений и

летальности. Проведение лекарственной терапии при условии выполнения циторедуктивных операций необходимо в режиме полихимиотерапии, так как монохимиотерапия у этой категории больных не улучшает отдаленные результаты. При симптоматических операциях общая 2-летняя выживаемость составила 10%, а медиана выживаемости - 5 месяцев; при выполнении циторедуктивных операций общая 2-летняя выживаемость составила 40%, а использование полихимиотерапии позволяет статистически достоверно (р<0,05) увеличить этот показатель до 60%.

Разработанная программа комплексного лечения метастатического рака ободочной и прямой кишки с использованием предоперационного химио-или химиолучевого лечения обладает приемлемым профилем токсичности, допустима как вариант выбора лечения больных с бессимптомным клиническим течением. У пациентов метастатическим раком ободочной кишки применение неоадьювантой терапии увеличило общую выживаемость в 1,4 раза по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением: годичная выживаемость составила 84,6%.

Полные циторедуктивные операции (Яо-резекции) при метастатическом раке прямой кишки позволяют увеличить показатель общей выживаемости во всех группах больных. После выполнения циторедуктивных операций с предоперационной терапией (3 группа) 2-летняя выживаемость 91%, 3-летняя - 82; 4-летняя - 65%. Медиана выживаемости -Среди больных 2 группы, получавших послеоперационную терапию, летняя выживаемость составила 71%, 3-летняя - 52%; 4-ле|няя ЗЯ%. | Медиана выживаемости - 34 месяца. При чисто хирургическом лечении (1 группа) 2-летняя ОВ - 66%, 3-летняя — 59% и 4-летняя - 33%, Медиана выживаемости-41 мес.

Единственным эффективным методом лечения рака прямой кишки IV стадии, является комплексный подход с использованием предоперационного лечения, которая позволяет обеспечить выполнение полных циторедуктивных операций (Яо-резекции), увеличивая при этом показатели

составила

I

43,7 (Лес.

ОЕ. Независимым фактором, оказывающим влияние на ОВ, являются

\

множественное поражение метастазами отдаленных органов, поражение более 2 ор ганов, глубина инвазии первичной опухоли с символом Т4, а также канцером; ггоз.

_ I

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Репрезентативная выборка, достаточный для анализа выживаемости ! период наблюдения за больными, детальный анализ исходов лечения наряду с применением адекватных методов статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности полученных результатов. Разработанная стратегия комплексного лечения метастатического колоректального рака апробирована и внедрена в практику в проктологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом.

Апробация диссертации состоялась 12 декабря 2014 г. на совместной научной конференции с участием хирургического отделения №3 (прокгологическое), отделения хирургического торакального и отделения хирургического №6 торако-абдоминального отдела, отделения хирургического №7 (хирургическое отделение опухолей печени и поджелудочной железы), отделения химиотерапии и клинической фармакологии, отделения комбинированных и комплексных методов лечения злокачественных опухолей, научно-консультативного отделения, отделения лучевой диагностики и лучевого лечения злокачественных опухолей ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, в том числе -10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 96 отечественных и 286 иностранных источников. Работа иллюстрирована 56 таблицами и 40 рисунками.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и

1

зарубежной литературы, касающейся проблемы хирургического и комплексного лечения рака ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами. Разработаны дизайн исследования и кодификатор базы данных. Разработан и внедрен новый способ лечения рака прямой кишки IV стадии (патент РФ на изобретение № 2453345). Проведена оценка переносимости новой методики неодьювантного лечения. Автор выполнил хирургические вмешательства при генерализованном колоректапыюм раке. Статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, оформление диссертации произведены автором.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «онкология», конкретно - пункту 4.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на анализе результатов лечения 896 больных раком ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, которые находились в хирургическом отделении №3 (онкопроктологическое) ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» с 01.1999 по 06.2014 включительно. Локализация первичной опухоли в ободочной кишке диагностирована у 455 больных, у 394 первичная опухоль локализовалась в прямой кишке; (чаще в сигмовидной кишке (55,3%), в прямой кишке - 43,8% (преобладало поражение среднеампулярного отдела - 27,6%). У 683 больных

диагностирована стадия, соответствующая символу М^, у 213 пациентов -М 1ь (ТТЧМ-классификация, 1ЛСС, 2009 г. 7 редакция). Поражение печени является доминирующим и составило 66,8% (559 пациентов), у 18,5% (166) наряду с поражением печени имелись метастазы в другие органы (поражение легких 38 больных (4,2%) и канцероматоз брюшины - 39 больных (4,3%). Изолированные метастазы в яичники составили 1,4%, а сочетание их с канцероматозом - 0,6%. У 16 пациентов выявлено изолированное поражение забрюшинных лимфатических узлов, что составило 1,8%.

В исследовании у каждого шестого больного (138 наблюдений) отмечено осложненное течение опухолевого процесса, что составило 15,4%, из которых кишечная непроходимость выявлена у 10,3%; токсико-анемический синдром - у 2,2%; перифокальное воспаление - у 1,3%; перфорация опухоли - у 0,7%; кровотечение из опухоли - у 0,3% пациентов.

Осложненные формы чаще встречались при локализации опухоли в ободочной кишке (19,3%), при локализации в прямой кишке - 12,1%. Чаще диагностировалась первичная опухоль, соответствующая символу Тз, как при

ра»

п(1я

пациентов

ау

эй (59,4%), так и при раке ободочной кишки (65,5%). У 22 (2,5%) первичная опухоль не выходила за пределы кишечной стенки (Т2),

5(0,6%) - символ Т1

От

месяца до 5 лет прослежено 867 (96,7%) пациентов. Умерли в

различны^ сроки 548 (63,2%) больных, за 319 (36,8%) на момент цензуирования продолжено наблюдение. При подсчете выживаемости не учтены 29 больных (3,3%), о которых не удалось получить сведений, и 39 (4,4%), которым хирургические вмешательства не выполняли. При изучении отдаленных результатов больные с первичной множественностью злокачественных опухолей не включены.

Для облегчения анализа материала мы раздели всех пациентов, вошедших в наше исследование, на 3 группы в зависимости от метода лечения (набраны до и после 2004 года).

В первой группу (хирургическое лечение) включены больные раюм

i I

ободочной/прямой кишки, которым выполняли паллиативные хирургические вмешательства. Данная группа больных, до 2004 года, изучена ретроспективно; всем пациентам до и после операции не проводили лекарственную терапию (п=374). 316 больным (84,4%) выполнены циторедуктивные операции, 17 из которых (5,4%) полные циторедуктивные операции (Ro-резекции). Симптоматические операции в этой группе выполнены 58 (15,5%) пациентам.

Во вторую группу (комбинированное лечение) включены больные раком ободочной/прямой кишки, которым на первом этапе выполняли паллиативные хирургические вмешательства различного объема с последующим проведением лекарственной терапии (п=331, больные изучены ретроспективно и проспективно). Большинству пациентов, 302 (91%), выполнены циторедуктивные операции, 26 из которых (8,6%) — в полном объеме (Ro-резекции); симптоматические операции в этой группе выполнены 29 (8,8%) пациентам.

В третью группу (комплексное лечение) включены пациенты, которым на первом этапе проводилась предоперационная химиотерапия у больных мРОК и химиолучевая терапия у больных мРПК (п=99). В последующем выполнены циторедуктивные вмешательства различного объема с послеоперационной лекарственной терапией. Эта группа набрана путем проспективного нерандомизированного исследования в 2009-2014 гг. Циторедуктивные операции в этой группе выполнены 96 (97%) пациентам, 37 (39%) из которых в объеме Ro-резекции; симптоматические операции -лишь 3 больным (3%).

Наиболее часто выполняли резекции сигмовидной кишки - в 150 (32,9%) случаях, на втором месте - правосторонняя гемиколэктомия - 15 (25,3%). вмешательств. Среди больных с локализацией первичной |оп|холи в прямой кишке большинству выполнены сфинктеросохраняющие |операции:

чрезбрюшная резекция прямой кишки - 117 (29,6%) наблюдений и бр|юшио-

i

анальная резекция прямой кишки -58 (14,7%) пациентов, 1 больному (0,2%) с глубиной инвазии первичной опухоли Т2 и локализацией в нижнеампулярном отделе прямой кишки после проведения химиолучевого лечения выполнено трансанальное удаление опухоли (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика больных с учетом объема выполненного оперативного вмешательства в зависимости от локализации первичной опухоли

Операция Кишка Всего

Ободочная Прямая

Правостороняя гемиколэктомия 115 (26,3%) 0 115

Левосторонняя гемиколэктомия 56(12,7%) 0 56

Резекция сигмовидной кишки 150 (34,2%) 1 (0,2%) 151

Резекция поперечной ободочной кишки 5(1,1%) 0 5

Операция Гартмана 52(11,4%) 55(15,1%) 107

Операция Микулича 1 (0,1%) 0 1

Субтотальная колэктомия 2 (0,4%) 0 2

Колопроктоэктомия 0 1 (0,2%) 1

Чрезбрюшная резекция прямой кишки 7(1,5%) 117(31,9%) 124

Брюшно-анальная резекция прямой кишки 0 58(15,8%) 58

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки 0 93 (25,4%) 93

Трансанальное удаление 0 1 (0,2%) 1

Сигмостомия 5(1,1%) 30 (7,6%) 35

Трансверзостомия 18(4,1%) 10(2,7%) 28

Обходные анастомозы 27 (6,1%) 0 27

Всего 438 366 804

0 Первой группе среди 110 больных, которым выполнены орекукгивные операции 17 (15,5%) выполнены Ло-резекции (удаление

циго

первичного очага и отдаленных метастазов); во 2 группе 26 (23,8%) из 10?' больных выполнены подобные операции; в 3 группе - больные, которым

в предоперационном периоде проведена химиолучевая терапия, из 86 пациентов 37 (43,7%) удалось выполнить полные циторедуктивные операции Яо (табл. 5).

Таблица 5

Распределение циторедуктивных операций в зависимости от метода лечения

Вид лечения Абс. число ЦРО/Ко ГоИо

1 группа, хирургическое лечение 110/17 15,5

2 группа, комбинированное лечение 109/26 23,8

3 группа - комплексное лечение 86/37 43,1

Всего 305/80 100

Для оценки роли и места лапароскопических вмешательств в программе комбинированного лечения больных раком ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами в 2010-2012 гг. проведено проспективное рандомизированное исследование, в которое включено данные о 89 больных. В основной группе 44 пациентам |стадии Т]_4а Ннобое М^ операции выполнены лапароскопическим доступом, в

I '

контрольной группе 45 больным открытым доступом. При распределении больных между группами открытых и лапароскопических операций по | возрасту достоверности не выявлено (р>0,05; табл. 6). ! !'

I !

Таблица

Распределение больных по возрасту

Возраст, лет Операции

Лапароскопические, чел. (%) Открытые, чел. (%)

30-40 (молодой) 3 (6,82) 2 (4,44)

45-59 (средний) 13(29,55) 14(31,11)

60-74 (пожилой) 19(43,18) 21 (46,67)

75-89(старческий) 9 (20,45) 8(17,78)

Всего 44(100) 45 (100)

Совершенствование хирургической техники, успехи анестезиологии и реанимации, появление мощных антибактериальных препаратов повлияли на снижение числа интра- и послеоперационных осложнений и летальность. По данным отчетов отделения проктологии, в 2002 г. частота послеоперационных осложнений при выполнении радикальных операций,

составляла 7,4% (в большинстве случаев - несостоятельность швов анастомоза); послеоперационная летальность при выполнении паллиативных вмешательств достигала 3%. В 2005 и в последующие годы частота осложнений и летальность не превышали 2%.

В нашем исследовании послеоперационная (госпитальная) летальность на всю группу больных после выполнения паллиативных хирургических вмешательств составила 2,1%; на больных с локализацией первичной опухоли в; ободочной кишке приходится 2,7%, прямой кишки - 0,5%.

(|>бым интраоперационной кровопотери у пациентов, перенесших лапароскопические операции, был ниже, чем при традиционном доступе и составил 334,1±91,35 мл (1033,3±541,1 мл при традиционном). При этом время оперативного вмешательства в среднем удлиняется не более, чем на 90 мииут,|чт<{> связано с освоением техники лапароскопического оперирования.

В табл. 7 представлены частота всех гнойно-воспалительных осложнений у больных раком ободочной/прямой кишки.

Таблица 7

Частота гнойно-воспалительных осложнений

Послеоперационные осложнения Количество

мРОК мРПК

Перитонит 3 (0,6%) 2 (0,5%)

Пневмония 2 (0,4%) 1 (0,2%)

Нагноение п/о раны 7(1,6%) 5(1,3%)

Абсцесс в брюшной полости или в малом тазу 3 (0,6%) 4(1,1%)

Флегмона таза 0 3 (0,8%)

Сепсис 2 (0,4%) 3 (0,8%)

Плеврит 2 (0,4%) 0

Нет 419(95,5%) 348 (95,5%)

Всего 438 366

Частота всех послеоперационных осложнений составила 15,2%, при выполнении симптоматических операций - 11,2%.

При выполнении операций на ободочной кишке лапароскопическим доступом частота послеоперационных осложнений составила 6,8%.

За счет применения малоинвазивной техники эндовидеохирургЦческих

I

операций среднее время восстановления кишечной перистг льт|ики в основной фуппе (лапароскопический доступ) удалось сократить в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой (открытый доступ), : а время восстановления пассажа по кишке - в 1,4 раза. Уменьшение хирургической травмы, меньшее использование наркотических препаратов за счет лапароскопического доступа и прецизионной техники оперирования позволил снизить средний койко/день с 13 до 9 дней.

В табл. 8 представлены данные обо всех негнойных послеоперационных осложнениях.

Таблица 8

Частота иешойных послеоперационных осложнений

Послеоперационные осложнения Количество осложнений

мРОК мРПК

Несостоятельность швов анастомоза 6(1,3%) 14 (3,8%)

Несостоятельность культи 1 (0,2%) 1 (0,3%)

Кишечная непроходимость 2 (0,4%) 2 (0,5%)

Эвентрация 1 (0,2%) 3 (0.8%)

Некроз стомы 0 1 (0,3%)

Парез 0 2 (0,5%)

Кровотечения из брюшной полости 2 (0,4%) 1 (0,3%)

Кишечные кровотечения 1 (0,2%) 1 (03%)

Кровотечение из желудка 1 (0,2%) 2 (0,5%)

Острый панкреатит 1 (0,2%) 1 (03%)

Тромбоз вен н\к 4 (0,9%) 1 (03%)

Атония мочевого пузыря 0 1 (03%)

Мезентеральный тромбоз 1 (0,2%) 0

спон 1 (0,2%) 0

Почечная недостаточность 0 0

Отек легких 1 (0,2%) 0

ТЭЛА 0 1 (0,3%)

ОНМК 1 (0,2%) 1 (0,3%)

ДВС синдром 0 1 (0,3%)

Острые метаболические нарушения 1 (0,2%) 2 (0,5%)

Всего 438 366

Токсические проявления и степень их тяжести при комплексном лечении (3 группа) оценены у больных с локализацией первичной ^пухоли в прямой кишке, которым подводились различные дозы лучевой терапий в

соответствии с общепринятыми критериями токсичности (1МС1-СТС; V 3.0, 2010). Мы проанализировали наиболее часто встречающиеся виды токсичности (табл. 9, рис. 1).

Таблица 9

Токсичность после предоперационной лучевой терапией в зависимости от дозы облучения

Доза облучения Вид токсичности Всего

Гастроинтест. Проктит Гематол. Нейро.

СОД 25 Гр 7(12,3%) 1 (1,75%) 3 (5,3%) 3 (5,3%) 57

СОД 40 Гр 9(14,2%) 2 (4,2%) 0 4 (8,3%) 48

Различия по видам токсичности между двумя группами облучения статистически не достоверны р>0,5.

А

А'

о!4

хО

о/

Я»

<<г> ^

Рис. 1. Токсичность после использования различных доз лучевой терапии

Применение коротких программ облучения (СОД 25 Гр) при раке прямой кишки было наиболее безопасным по всем изучаемым видам токсичности. Токсичность, связанная с препаратами фторпиримидинового ряда, не требовала редукции дозы или отмены лечения. Все больные,

СОД 25 Гр

14,2%

СОД 40 Гр

включенные в исследование, получили предоперационную химиолучевую терапию в полном объеме.

Для оценки показателей лечебного патоморфоза были использованы критерии, предложенные Г.А. Лавниковой в 1976 г. в модификации 0\уогак 1997 года. Изучение степени лечебного патоморфоза в удаленных опухолях после различных вариантов неоадьвантной терапии при раке прямой кишки проведено на препаратах больных 3 группы (табл. 10).

Таблица 10

Степень лечебного патоморфоза опухоли в зависимости от вида облучения

Степень патоморфоза Первичная Регионарные л/у Метастазы

FOLFOX + 25Гр XELOX + 40Гр FOLFOX + 25Гр XELOX + 40гр FOLFOX + 25Гр XELOX + 40гр

I 8 (14%) 3 (6,3%) 1 (5,5%) 1 (16%) 4 (23,5%) 1 (14,3%)

II 24 (42,1%) 6 (12,5%) 3 (16,6%) 3 (50%) 3 (17,6%) 2 (28,5%)

III 18 (31,3%) 2 (4,1%) 4 (22,2%) 1 (16%) 2 (11,7%) 3 (42,8%)

IV 5 (8,7%) 0 2 (11,1%) 1 (16%) 3 (17,6%) 1 (14,3%)

Нет 2 (3,5%) 37 (77,1%) 8 (44,5%) 0 7 (41,2%) 0

Всего Изучено 57 100% 48 100% 18 100% 6 100% 17 100% 7 100%

Как видно из представленных данных, наиболее часто, (более 70%), зарегистрированы II/III степени лечебного патоморфоза при использовании короткой программы предоперационного облучения (СОД 25 Гр) с одновременным проведением полихимиотерапии по схеме FOLFOX-6. Полный лечебный патоморфоз (IV степени) зарегистрирован у 5 (8,7%) больных. Такая же тенденция увеличения частоты лечебного патоморфоза отмечена при изучении ее в регионарных лимфатических узлах и отдаленных метастазах.

В нашем исследовании общая выживаемость на всю группу была достоверно выше у больных с метастатическим раком прямой кишки по сравнению с больными метастатическим раком ободочной кишки. При раке прямой кишки 2-летняя ОВ составила 44%, 5-летняя - 22%; при раке ободочной кишки - 36 и 19 % соответственно. Различия в выживаемости статистически достоверны (р<0,05). Медиана выживаемости больных метастатическим раком прямой кишки после циторедуктивных операций составила 19 месяцев, а при раке ободочной кишки - 16 месяцев.

При условии выполнения ЦРО и локализации первичной опухоли в ободочной кишке отмечено достоверное улучшение показателей ОВ (2— летней) по сравнению с симптоматическими операциями с 10 до 40%, при этом прослеживается 5-летняя ОВ у 21% (рис.2А). Медиана выживаемости при выполнении симптоматических операций составила 5 мес., при циторедуктивных операций - 18 мес. При удалении первичного очага, локализованного в прямой кишке, 2-летняя ОВ составила 50% (рис.2Б). Различия в выживаемости между группами больных с локализацией опухоли в прямой и ободочной кишке статистически достоверны по трем тестам Wilcoxon Test, Cox-Mantel Test, Log-Rank Test (рис. 2).

CimiBtnePtCfCilKfi >mr.: Mas Cimfci« ftopoHm Suruwig (ВДоьМекг)

лоюгшарм первично«опуюлн вободочном чиже р<0 05 лоылммщкя первично* оп*оли в прямо» кии«е

° COTftae + Censored ' 0 ОсщШе + Cereored p<0,05

Рис. 2. Общая выживаемость больных в зависимости от вида операции.

Мы провели сравнительный анализ данных 1 и 2 групп больных, оценивая роль циторедуктивных операций и послеоперационной химиотерапии. Комбинированное лечение (2) улучшает показатели ОВ по сравнению с использованием чисто хирургического подхода (рис. ЗА). При использовании послеоперационной полихимиотерапии у больных раком ободочной кишки во 2 группе больных (комбинированное лечение) общая 2— летняя выживаемость составила 62%, а послеоперационная монохимиотерапия не улучшила показатель ОВ, он идентичен той, что при чисто хирургическом лечении (1 группа; рис. ЗБ). Различия в выживаемости между группами статистически достоверны (Chi-square=27,11426, df=2, Log-Rank Test p=0,000001).

CmJrtwFtqxTfwiString{KartevMeivl n<n «e CunulaiwProportanSuivi^ng(KapJavfcteier)

Рис. 3. Общая выживаемость больных мРОК, которым выполнены ЦРО в зависимости от вида химиотерапии При сравнении ОВ больных раком прямой кишки, которым выполнено удаление первичного очага с последующим проведением лекарственной терапии (2 группа) с 1 группой (хирургическое лечение), получено улучшение 2— и 5—летней выживаемости во 2 (комбинированное лечение) группе, что составляет 40,9 и 18,6% соответственно; (в 1 группе - 32,1 и 13,0% соответственно). Медиана выживаемости во 2 группе составила 28 мес., в 1 -20 месяцев. Различия в выживаемости между группами статистически достоверны р<0,05 (рис. 4).

Cunulative Proportion Sir ум rig (Kaplan-Meier)

° Complete + Censored

2 группа

МЕСЯЦЫ

Рис. 4. Общая выживаемость больных мРПК в зависимости от вида операции и дополнительного лечения.

Таким образом, полученные показатели общей выживаемости свидетельствуют о целесообразности выполнения циторедуктивных операций больным диссеминированным колоректальным раком.

В дальнейшем нами продолжен поиск путей улучшения отдаленных результатов лечения больных метастатическим колоректальным раком. С 2009 года у 99 пациентов с бессимптомной первичной опухолью лечение начиналось с химио- или химиолучевой терапии.

Анализ результатов комплексного лечения (3 группа) проведен в рамках проспективного нерандомизированного одноцентрового исследования больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами, у 10 из которых первичная опухоль локализовалась в ободочной кишке, а у 89 в прямой. В третьей группе всего прослежено 93 из 99 человек, 21 больной (22,5%) умерли от основного заболевания, а 72 пациента (77,4%) продолжают наблюдение. На рис. 5 представлена ОВ больных РОК при сравнении трех групп лечения.

Сш1ии*ерюрслюп&«умг1в<к*1аг>м«г} CtmWePrtpcrfonSi/vwH(KsiavMiw) _ __

»рок p>0,05 „та p>0,05

Рис. 5. Общая выживаемость больных мРОК в зависимости от метода лечения

ОВ больных РОК с синхронными отдаленными метастазами после выполнения ЦРО с использованием предоперационной химиотерапии (3 группа - комплексное лечение) была выше по сравнению с таковой 1 группы (хирургическое лечение). Так, I-летняя выживаемость в 3 группе составила 84,6%, а в 1 группе 55%. Различия в выживаемости между пациентами 3 и 1 группами статистически недостоверны по Log-Rank Test р=0,96455, но достоверны по Cox's F-Test р=0,01986. (рис.5А). При попарном сравнении 3 и 2 групп (комбинированное лечение) отмечено улучшение 1-летней ОВ в 3 группе больных (комплексное лечение). Различий в выживаемости не выявлено ни по одному тесту (Log-Rank Test р=0,90928, Cox's F-Test р=0,57085, Gehan's Wilcoxon Test p=0,69465). Следует отметить, что в 3 группе 5 из 9 человек продолжают наблюдаться до года, поэтому медиана выживаемости в этой группе не достигнута (рис.5Б).

Рис. 6. Обшая выживаемость больных мРПК в зависимости от метода лечения.

На рисунке 6 видно, что показатели ОВ у больных РПК с синхронными отдаленными метастазами, которым выполнены ЦРО, наилучшие показатели были получены в 3 группе (комплексное лечение), при комбинированном лечении (2 группа) ОВ была выше, чем при чисто хирургическом лечении (1 группа). Так, показатели 2- и 5-летней ОВ в 3 группе составили 75,1 и 36,5%, что практически в 2 раза выше, чем во 2 группе больных, 40,9 и 18,6% соответственно и выше по сравнению с 1 группой (32,1 и 13,0% соответственно), (рис. 6Б). Различия в выживаемости между всеми тремя группами статистически достоверны (Log-Rank Test 0,000001). При попарном сравнении мы получили достоверное увеличение показателей ОВ больных в 3 группе по двум тестам (Wilcoxon Test, Log-Rank Test p<0,05), т.е. при использовании в предоперационном периоде химиолучевой терапии. Медиана выживаемости в 3 группе (комплексное лечение) составила 43 месяца, во 2-й группе (комбинированное лечение) - 28 мес. и 20 мес. в I группе (хирургическое лечение), (рис. 6Б).

—1 груша 5,, —3 группа —2 группа

Таким образом, комплексная программа лечения больных мКРР с использованием на первом этапе химиолучевой терапии при локализации первичной опухоли в прямой кишке достоверно улучшает отдаленные результаты; а при локализации в ободочной кишке с неоадьювантной полихимиотерапией, последующей операцией и послеоперационной химиотерапией отмечена тенденция к улучшению отдаленных результатов лечения: значения ОВ лучше, но различия не носят достоверный характер.

Результаты лечения после выполнения полных циторедуктивных операций (Яо)

Всего в каждой группе больных, включенных в исследование, 80 выполнены подобные оперативные вмешательства, подразумевающие удаление первичного очага и отдаленных метастазов. Мы не учитывали синхронность или метахронность выполнения полных циторедуктивных операций (Яо-резекции). Всего прослежено 78 пациентов, судьба 28 (36%) -до смерти от основного заболевания, 50 (64%) больных продолжают наблюдаться. Медиана наблюдения в 1-й группе больных (хирургическое лечение) составила 34 месяца, медиана наблюдения во 2-й группе (комбинированное лечение) составила 27,1 месяцев и в 3-й группе (комплексное лечение) - 20,1 месяц. В 1-й группе из 110 выполненных циторедуктивных операций, 17 больным (15,5%) выполнены Яо-резекции; во 2 группе - 26 (23,8%) из 109; в 3 группе из 86 пациентов 37 (43,7%). Выполнение полных циторедуктивных операций Я0 или так называемых радикальных хирургических вмешательств увеличивают показатели ОВ больных во всех трех группах по сравнению с выполнением неполных циторедуктивных операций (Я2).

На рис. 7 представлены показатели общей выживаемости больных в трех группах с учетом выполнения Яо-резекций.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Mïier) RO

о Complete + Censored

p>0,05

24 36

Месяцы

Рис. 7. Общая выживаемость больных после выполнения полных циторедуктивных операций (Ro-резекции).

Как видно из представленных данных, в 3 группе больных, которым проводили комплексное лечение, отдаленные результаты лучше, чем в двух других. При сравнении всех 3 групп различия по показателям общей выживаемости статистически не отличались (Log-Rank Test, р=0,10829). Мы сравнили группы между собой попарно; общая 2-летняя выживаемость в 3 группе (комплексное лечение) была выше по сравнению с таковой во 2 группой (комбинированное лечение). Различия в выживаемости статистически недостоверны по Log-Rank Test (р=0,0719), но достоверны по другим тестам сравнения (Cox's F-Test р=0,004, Gehan's Wilcoxon Test p=0,02926, Peto & Peto Wilcoxon Test p=0,04939).

Среди больных 1 группы (хирургическое лечение) Ro-резекции не дополняла химиотерапия: 2-летняя ОВ составила 66% (+/-12), 3-летняя -59% (+/-13), до 4 лет дожили 33% (+/-12) больных. Медиана выживаемости в этой группе составила 41 месяц.

Во 2 группе пациентов, получавших послеоперационное лечение, общая 2-летняя выживаемость составила 71% (+/-10), 3-летняя - 52% (+/- 10), до 4 лет дожили 38% (+/- 10). Медиана выживаемости в этой группе составила 34 мес.

Общая 2-летняя выживаемость больных в группе комплексного лечения (3) составила 91% (+/- 6), 3-летняя - 82% (+/- 10), до 4 лет дожили 65% (+/-16). Медиана выживаемости в этой группе составила 43,7 месяца.

Таким образом, выполнение полных циторедуктивных операций (Яо) увеличивает показатели общей выживаемости больных во всех группах. Агрессивная хирургическая тактика, в том числе - выполнение мультиорганных резекций больным мРПК с использованием комплексной программы - эффективно, относительно безопасно и, следовательно, оправдано.

Мы проанализировали отдаленные результаты лечения по критерию ОВ больных с локализацией первичной опухоли в прямой кишке после проведения химиолучевой терапии (3 группа) в зависимости от степени лечебного патоморфоза (рис. 8).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) пзтоморфоз ° Complete + Censored p>0,05

О 12 24 36 48 60--- III степень

— нет

Месяцы

Рис. 8. Общая выживаемость больных раком прямой кишки третьей группы в зависимости от степени лечебного патоморфоза.

OB больных раком прямой кишки после проведения комплексного лечения достоверно не имела различий в зависимости от степени патоморфоза. При второй и третьей степени лечебного патоморфоза 2—летняя OB была лучше, чем при первой степени патоморфоза и его отсутствии. Так 2-летняя общая выживаемость при II-III степени лечебного патоморфоза

составила 81%, при I степени - 71%, при отсутствии признаков патоморфоза 2-летняя выживаемость составила лищь 20%. Необходимо отметить, что при IV степени лечебного патоморфоза все 5 больных живы, их наблюдают до 2 лет.

Таким образом, на основании проведенного анализа можно сделать вывод, что разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами с использованием неоадьювантной химиолучевой терапии переносима и обладает приемлемым профилем токсичности. На основании проведенного анализа продемонстрировано и обосновано выполнение RO-резекций. Наилучшие показатели достигнуты при использовании комплексной программы лечения только при условии выполнения Ro-резекции, что позволяет увеличить показатель общей 2-летней выживаемости с 76 до 91%. Отмечена четкая корреляция между степенью лечебного патоморфоза и общей выживаемостью: при высокой степени лечебного патоморфоза после проведенного лечения выше ОВ.

В табл. 11 продемонстрировано преимущество комплексного подхода в зависимости от основных факторов прогноза. Нам удалось достичь достоверных различий по показателям ОВ по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения при Mia стадии, метастазах в печени и глубины инвазии первичной опухоли с символом Тз. Достоверности различий не достигнуто при MiB стадии, символе Т4 и метастазах в легкие (табл. 11).

Таблица 11

Основные прогностические факторы при лечении рака ободочной/прямой кишки с

синхронными отдаленными метастазами

Фактор прогноза Вид лечения

Комплексный (Х/Л+ЦРСИ-ХЯ) ов (2-летняя) Р ЬЯТеэ! Комбинированный (ЦРО+ХАГ) ОВ (2-хлетняя) Р ииы Хирургический (ЦРО) ОВ (2-хлетняя) Р [.(ПЫ

м,6 70% Медиана не достигнута р=0,08 35% р=0,08 30%- р=0,001

М,. 76% р=0,002 СохТ Теэ! 65% р=0,28 50% р=0,02

Тз 83% р=0,001 40% р=0,05 40% р=0,003

Т4 60% Медиана не достигнута р=0,66 50% р=0,0119 50% р=0,006

Мтс в печень множеств 75% Медиана не достигнута р=0,006 30% р=0,213 30% р=0,03

Мтс в печень единичн. 79% р=0,0006 62% р=0,371 50% р=0,002

Мтс в легкие 40% р=0,71 40% р=0,5 40% р=0,3

выводы

1. Общая 2- и 5-летняя выживаемость после выполнения циторедуктивных операций достоверно (в 1,2 раза) выше у больных метастатическим раком прямой кишки по сравнению с больными метастатическим раком ободочной кишки. При раке прямой кишки она составила 44%, а 5-летняя 22%; при раке ободочной кишки - 36 и 19% соответственно. Медиана выживаемости больных метастатическим раком прямой кишки после циторедуктивных операций составила 19 месяцев, при раке ободочной кишки - 16 месяцев. Данные статистически достоверны (р<0,05).

2. При раке ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами после циторедуктивных операций общая выживаемость достоверно выше, чем после дренирующих операций. При симптоматических операциях общая 2-х летняя выживаемость составила 10%, а медиана выживаемости — 5 месяцев; при выполнении циторедуктивных операций общая 2-х летняя выживаемость составила 40%. Монохимиотерапия не улучшает данный показатель, а использование полихимиотерапии позволяет увеличить этот показатель до 60%. Данные статистически достоверны (р<0,05).

3. При раке прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами циторедуктивные операции увеличивают общую выживаемость по сравнению с симптоматическими, при которых общая 2-летняя выживаемость составила 25%, а медиана выживаемости - 12 месяцев; при удалении же первичного очага общая 2-летняя выживаемость составила 50%, а добавление после операции химиотерапии повысило показатель общей 2-летней выживаемости с 40 до 52%; медиана выживаемости составила 18 месяцев. Данные статистически достоверны (р<0,05).

4. При метастатическом раке прямой кишки использование неоадьювантной химиолучевой терапии (3 группа) улучшило показатели общей выживаемости; 2- и 5-летняя общая выживаемость составила 75,1 и 36,5%, по сравнению с не получавшими предоперационного лечения - 40,9 и 18,6% соответственно. Среди больных 1 группы, получивших только хирургическое лечение, этот показатель составил 32,1 и 13,0% соответственно. Медиана выживаемости в 3 группе (комплексное лечение) составила 43 месяца, а во 2 группе - 18 месяцев, и 20 месяцев в 1 группе. У больных метастатическим раком ободочной кишки 3 группы общая выживаемость повысилась в

I,4 раза: 1-летняя выживаемость составила 84,6%, а при хирургическом лечении - 60%. Медиана выживаемости не достигнута.

5. Выполнение циторедуктивных операций (Я0) при метастатическом

раке прямой кишки позволяет значительно увеличить показатель общей выживаемости во всех группах больных. После выполнения циторедуктивных операций с предоперационной терапией (3 группа) 2-летняя выживаемость составила 91%; 3-летняя - 82%; 4-летняя -65%. Медиана выживаемости - 43,7 месяца. Среди больных 2 группы, получавших послеоперационную терапию, 2-летняя выживаемость составила 71%, 3-летняя 52%; 4—летняя 38%. Медиана выживаемости - 34 месяца. При чисто хирургическом лечении (1 группа) 2-летняя общая выживаемость - 66%; 3-летняя -59%; 4-х летняя - 33%. Медиана выживаемости - 41 месяц.

6. Частота послеоперационных осложнений при циторедуктивных операциях составила 15,2%, при симптоматических операциях -

II,2%, при эндоскопически выполненных операциях - 6,8%. После выполнения циторедуктивных операций общая послеоперационнная (госпитальная) летальность составила 2,1%: при операциях на

35

ободочной кишке - 2,7%, при операциях на прямой кишке 0,5%. Разработанный способ лечения рака прямой кишки с отдаленными метастазами с использованием неоадьювантой терапии не вызывает существенного повышения токсичности. У большинства больных (42%) достигнута 2-я и 3-я степени лечебного патоморфоза, 4-я степень получена у 8% пациентов (5), которые продолжают наблюдение.

7. Использование эндовидеохирургической техники не приводит к увеличению интраоперационных осложнений. Время оперативного вмешательства удлиняется на 1,5 часа, время восстановления кишечной перистальтики сокращается в 2,5 раза, пассаж по кишке восстанавливается в 1,4 раза быстрее. За счет использования лапароскопического доступа и прецизионной техники оперирования средний койко/день снизился с 13 до 9 дней.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При осложненном течении опухолевого процесса со стороны первичной опухоли при раке ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами мы рекомендуем начинать специфическое лечение с удаления первичного очага; в последующем проводить лекарственное лечение. Выполнение симптоматических операций (колостомии и обходные анастомозы) не улучшают отдаленные результаты лечения этих больных не зависимо от дополнительного лечения по сравнению с выполнением циторедуктивных операций.

Циторедуктивные операции, в том числе лапароскопическим доступом, необходимо выполнять при единичном, множественном метастатическом поражении печени, а также при поражении более двух отдаленных органов, только при условии проведения послеоперационной лекарственной терапии двумя и более химиопрепаратами, так как это улучшает качество жизни

больных, избавляя их от тяжелых осложнений опухоли и создавая комфортные условия для проведения химиотерапии.

При бессимптомном клиническом течении со стороны первичной опухоли необходим адекватный выбор лечения. При раке ободочной кишки с бессимптомным течением со стороны первичной опухоли необходимо начинать лечение с лекарственной терапии. При бессимптомном течении первичной опухоли при раке прямой кишки необходимо начинать лечение с химиолучевой терапии. При стабилизации или положительном эффекте после проведенного лечения по основным критериям RECIST мы рекомендуем выполнять циторедуктивные операции, включая объем Ro.

Совершенствование хирургической техники, успехи анестезиологии и реанимации, появление мощных антибактериальных препаратов, достижения химиотерапии расширяют и обосновывают показания к выполнению операций в объеме Ro-резекций. Мы считаем рациональным и обоснованным выполнение подобного рода операций только в условиях комплексного подхода к лечению. При выполнении циторедуктивных операций у больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами риск самой паллиативной операции не должен превышать риска развития возможных осложнений и летальности.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Давыдов, М.И. Современная лечебная тактика при раке прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами / М.И. Давыдов, Ю.И. Патютко, М.Р. Личиницер, А.О. Расулов, С.И. Ткачев, В.А. Алиев, Д.В. Подлужный, И.Ш. Татаев, А.И. Овчинникова //Онкологическая колопроктология. — 2014. — №1. - С. 33-39.

2. Алиев, В.А. Нестандартные подходы к лечению больных метастатическим раком прямой кишки / В.А. Алиев. Д.В. Подлужный, М.Ю. Федянин, Д.В. Кузьмичев, А.О. Атрощенко,

Г.В.Лазарев// Онкологическая колопроктология. - 2011. -Т. 1,№3. - С.55-60.

3. Федянин, М.Ю. Maintenance therapy following first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer: toxicity and efficacy - single institution experience / M Fedyanin A Tryakin, A Vyborova, D Chekini, I. Pokataev, O.Sekhina, V. Aliev. S. Gordeev, S. Tjulandin // J Med Oncology. - 2015. - 32:429; DOI 10.1007/s 12032-014-0429, Springer^Business Media New York, Published online 10 December 2014.

4. Хатьков, HE. Основные этапы развития лапароскопической хирургии в онкологической колопроктологии /И.Е. Хатьков, Ю.А. Барсуков, А.О. Атрощенко, В.А. Алиев. Д.В.Кузьмичев, Р.И. Тамразов, П.С. Тютюник // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН.-2012.-Т. 23, № 1,- С. 3-11.

5. Патент на изобретение № 2453345 (RU) 20.06.2012. Способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами / Ю.А. Барсуков, В.А. Алиев. С.И. Ткачев, Д.В.Кузьмичев, А.О. Атрощенко, М.И. Федянин

6. Алиев, В.А. Колоректальный рак с синхронными отдаленными метастазами: обоснование циторедуктивных операций и перспективы - взгляд хирурга / В.А. Алиев. Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, 3.3. Мемедли, А.О. Атрощенко // Онкологическая колопроктология. - 2012. - №4. - С. 15-21.

7. Алиев. В.А. Современные тенденции в лечении колоректального рака / В.А. Алиев. Ю.А. Барсуков, М.И. Давыдов // Современные медицинские технологии.-2013.-№ 10.-С. 12-17.

8. Хатьков, И.Е./ История развития лапароскопической хирургии / И.Е. Хатьков, Ю.А.Барсуков, А.О. Атрощенко, В.А. Алиев. Д.В. Кузьмичев, Р.И. Тамразов, С.С. Гордеев // Онкологическая колопроктология. - 2012. - №2. - С. 35-39.

9. Гордеев, С.С. Неоадьювантная химиотерапия колоректального рака-время изучать новую стратегию лечения? / С.С. Гордеев, А.О. Расулов, 3.3. Мамедли, В.М. Кулушев, В.А. Алиев // Вопросы онкологии.-2014.-Т. 60,№ 1.-С. 18-23

Ю.Алиев, В.А. Современные возможности лечения метастатического колоректального рака (обзор литературы) / Алиев В.А.. А.О. Расулов, А.Г. Маргарян, Ю.А. Барсуков// Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. - 2015. - Т. 26, № 1. - С. 3-13.

11. Емельянова, М.А. Выявление соматических мутаций в генах KRAS, BRAF, PIK3CA у больных колоректальным раком с помощью биологических микрочипов. / М.А. Емельянова, Ф.А. Амосенко, А.В. Семьянихина, Алиев В.А. Ю.А. Барсуков, А.О. Расулов, JI.H. Любченко, Т.В. Наседкина // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49.-С. 41-49.

12. Алиев, В.А. Тактика лечения больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами/ Алиев В.А.. А.О. Расулов, Ю.А. Барсуков, М.Ю.Федянин, Д.В. Подлужный // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. - 2015. - Т. 26, № 2. - С. 35-38.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Rasulov, А. / Cytoreductive surgery in colorectal cancer patients with synchronous lung metastases / A. Rasulov, Y.U.BarsuKov. V. Aliev, A. Allakhverdiev, D. Kuzmichev, A. Ovchinnicova, S. Gordeev, H. Djumabaev, V.Kulushev, A. Polynovskiy // European journal of SURGICAL ONCOLOGY (EJSO). - 34nd Congress of the ESSO. - 2931 October 2014. - Liverpool, UK Abstract book. - P. 117.

2. Алиев, В.А. / Обоснование выполнения циторедуктивных операций при метастатическом колоректальном раке- взгляд хирурга / В.А.

Алиев, IO.A. Барсуков, A.B. Николаев,.В.Кузьмичев,

A.О.Атрощенко, И.Ш. Татаев, Д.М. Мадьяров // Злокачественные опухоли. - 2012. - Т. 2, №2, С. 40-45

3. Алиев, В.А. / Циторедуктивные операции при диссеминированном колоректальном раке: аргументы «за» и «против» / В.А, Алиев, Ю.А. Барсуков, A.B. Николаев, 3.3. Мамедли, Д.В. Кузьмичев,

B.М. Кулушев, С. С. Гордеев, A.M. Павлова II Материалы ХШ Российского онкологического конгресса. - 17-19 ноября 2009 г. -

C. 125-130.

4. Барсуков, Ю.А. Современная стратегия создания высокотехнологических программ лечения в онкопроктологии / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д Олтаржевская, М.А.Коровина, A.B. Николаев, В.А. Алиев, В.В. Глебовская, Д.В. Кузьмичев, 3.3. Мамедли // Материалы XIII Российского онкологического конгресса. - 17-19 ноября 2009 г. - С. 104-108.

5. Kropotova, Е. Dawunregulation of AKR1B10 Expression in Colorectal Cancer / E.Kropotova, R. Tychko, O. Zinoveva, A.Zyiyanova, S. Khankin.V. Cherkes, V. Aliev // J Molecular Biology. - 2010. - Vol 44, №2.-P. 216-222.

6. Ботезату И.В. Детекция Генных мутаций в биопробах онкологических больных: сопоставление сканирующих методов NIRCA и SSCP / И.В. Ботезату, В.Н Кондратьева, В.Л. Черкес, Ю.А.Барсуков, В.П. Шелепов, А.В Лихтенштейн, ВА. Алиев // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, №5. - С. 549-553.

7. Алиев, В.А. Применение адьювантной терапии в лечении рака ободочной кишки / В.А. Алиев, Ю.А. Барсуков // Сборник статей по вопросам 1-й всероссийской конференции «Современные аспекты торакоабдоминальной онкологии» . - Москва, 16-17 октября 2008 г. -С.34-35.

8. Алиев, В.А. /Крупноклеточный нейроэндокринный рак / В.А. Алиев, Ю.А. Барсуков, А.Г. Перевощиков, Д.В. Кузьмичев, С. Т. Мазуров // Вестник «РОНЦ имени H.H. Блохина» РАМН. - 2009. - Т. 20, №2. -С.52-57.

9. Гордеев, С.С. / Возможно ли сужение показаний к предоперационной лучевой терапии у больных раком прямой кишки?/ С.С. Гордеев,

A.О. Расулов, Ю.А. Барсуков, В.Ф. Царюк, B.C. Ананьев, 3.3. Мамедли, Д.В.Кузьмичев, В.А. Алиев. Р.И. Тамразов // Колопроктология. - 2014. - №2(48). - С. 39-47.

10. Ткачев, С.И /. Современные технологии лучевой терапии: 1MRT.VMAT с использованием симультантного интергированного буста (SIB) в комплексном лечении плоскоклеточного рака анального канала / С.И. Ткачев, В.В. Глебовская, В.Ф. Царюк,

B.В. Водяник, В.А. Алиев // Современная онкология. - 2014. - Т. 16, №2. - С. 60-65.

П.Барсуков, Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, A.B. Николаев, В.А. Алиев. Д.В. Кузьмичев // Методические рекомендации под редакцией проф. Барсукова Ю.А. - М.: «Издательская группа РОНЦ», 2011.-96 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

мКРР - метастатический колоректапьный рак

мРПК - метастатический рак прямой кишки

мРОК - метастатический рак ободочной кишки

JIT - лучевая терапия

МХТ - монохимиотерапия

ОВ - общая выживаемость

ПХТ - полихимиотерапия

СО - симптоматические операции

СОД - суммарная очаговая доза

СПОН - синдром полиорганной недостаточности общая выживаемость

XJ1T - химиолучевая терапия

ЦРО - циторедукгивные операции

Ro - residual tumor 0 - полное удаление опухолевой массы

(первичной опухоли и отдаленных мтс)

Rj - residual tumor 2 - частичное удаление опухоли (наличие отдаленных мтс)

Отпечатано в типографии ООО "Печатный центр "Удача" Формат 148x210 мм. Заказ № 3127. Тираж 100 шт.