Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Комбинированная базисная терапия тауредоном и плаквенилом при ревматоидном артрите

Р Г Б ОД

О 8 СЕНаШГемия медицинских наук россии

институт ревматологии

На правах рукописи

ТАУКУМОВА Лейла Алдуигаровна

УДК 616.72.-002.77-08

КОМБИНИРОВАННАЯ БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ТАУРЕДОНОМ И ПЛАКВЕНИЛОМ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.00.39 — ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1997

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор — академик РАМН, профессор В. А. Насонова).

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор медицинских наук Ю. В. Муравьев

доктор медицинских наук профессор В. П. Крикунов

доктор медицинских наук профессор Н. Н. Кузьмина

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится 12 сентября 1997 г. в 13 часов на заседании Диссертационного Совета Д.001.18.01 при Институте Ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, Д. 34а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Ревматологии РАМН

Автореферат разослан-1997 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии РАМН

кандидат медицинских наук И. С. Дыдыкина

ВВЕДЕНИЕ

ЛKiуалi.iiociь иpoiijiемы

Медикаментозная ¡ерапия является оспиной лечения вольных реимагоид-iii,im apipmoM (РЛ). Она пк.иочаоi 11 себя одновременное применение быстро действующих противовоспалительных (песчеропдпого 11 стероидною рядов) и длпелкпо деГюнуюшпх аншревматоидных (башепых) среде in. Последние являются гтавиым ее компонентом.

Маннснез РЛ являемся комплексным, помочу возможное!1. блокирования одним препаратом всех путей, ведущих к деструкции суетна, ечшаася маловероятной |Наеонова И. А.. 1994; Brooks Р. М., Schwarzer Л. С.. 1991]. Этому должна содействовать комбинированная терапия, главной целью ко юрой являемся повышение эффективности благодаря синергизму препаратов с разным механизмом действия и в то же время уменьшение токсичности за счет использования нх п меньших дозах [Насонова В.Л., 1994 г.; Kent К.С. с еоавт., 1996 г.].

Многие ревматологи Запада только сейчас отошли от традиционной "терапевтической пирамиды" и предлагают перенги к "step down bridge" принципу комбинированной icpaniin с последошпслыюй отменой более агрессивных базисных iipciiapaion но мере наступления лечебною эффекм. 11 lealey 1..Л. Wilske К.К.. 19X9 i.|. И последние годы стало уделяп.ся внимание принципу опшмиза-цни лечения, требующего ранней диш носпжи 1'Д и своевременного назначения елнрессивиых нренарагов |Насонова В.Д.. С'шпднн Я.Д.. 1996 i.; limery P., 1995: Kenl К.С. с соант. 1996 г.]. Однако, след}сi oimcihm.. что уже более I5jiei в России придерживаются данного принципа lepainm (Насонова В.Л. Сигидин ЯЛ.. 1979 г.].

Л| рессшшосп, базисной, а именно комбинированной к-рапин. в ранней фазе болезни, когда аутоиммунные механизмы еще пе сформировались окончательно. оказывается более целесообразной и эффективной, чем использование ною метла после \hioi олетнеч о 1ечсипя заболевания, резистентного к обычной lepanim (Cm иднн Я.Л.. 1996 г.: van der I leijtle D.M. с соав!.. 1989 1.: Motionen Т. с coaiu.. 1996 1.1

Конечной целью lepanun 1'Л являемся индукция полной ремиссии (Сигидин Я.Д., 1994 г., Prevoo M.L.L с соавт., 1996 г.), однако такая возможность по-

является только в редких случаях. Поэтому, если ремиссии достичь не удается, то главными направлениями в лечении РА, а именно комбинировашшой терапии, являются подавление активности иммунновоспалительного процесса, профилактика дальнейших необратимых изменений в суставах и повышение качества жизни больного РА. Это положение сохраняет актуальность и в настоящее время.

Комбинация таких базисных препаратов - парентеральное золото (гауре-дон) и аминохинолиновыс производные (плаквенил) - уже рассматривалась » литературе [Астапенко М.Г., 1966 г.; Sievers К. С соавт., 1963 г.; Scott D.L. с со-авт., 1989 г.; Porter D.R. с соавт., 1993 г.]. Сохраняющийся до сегодняшнего дня интерес к этим двум давно известным и используемым в ревматологии лекарствам не случаен, поскольку со времен J. Forestier и до сих пор препараты золота остаются лучшими базисными препаратами для лечения больных РА [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1995 г.; Сигиднн Я.А., 1994 г.] . Аминохинолиновыс производные, обладая очень мягким иммунодепрессивным действием значительно уступают по эффективности признанным препаратам золота, но выгодно отличаются минимальной токсичностью [Сигидин Я.А., 1994 г.]. Однако, вопрос о преимуществах этого сочетания в сравнении с монотерапией ими остается до настоящего времени нерешенным.

В то же время в течение вот уже 60 лет успешною использования ауротерапии в лечении РА обсуждается эффективная и минимальная токсическая доза парентерального золота и до сих пор нет четких мнений по этому вопросу |Кере-стень Т.И., 1979; J. Forestier, 1934; SiglerJ. с соавт., 1974 г.; Cats А., 1976 г.; Sharp J.T. с соавт., 1977 г.; Klinkhoff A.V., Teufel А., 1995 г.]. В практической деятельности врача-ревматолога оптимальный режим дозирования и эффективность ау-ротерапии зависят ог переносимости, что затрудняет широкое использование препаратов золота. Поэтому, немаловажной проблемой считается возможное и, выявления предрасполагающих факторов, маркеров побочных реакций ауротс-рапии [Берестснь Г.И., 1979 г.; Жуковская Г.Н., 1990 г.; Moutsopoulos U.M. с соавт., 1985 г.; Scopouli F.N., 1988 г.; Tisler M. с соавт., 1994 г.].

В последнее время в патогенезе РА уделяется внимание цитокинам н медиаторам воспалительного процесса, являющихся основными факторами трапе-

формации острого il хронического иммунного воспаления. В частности, растворимые' рецешоры 1IJI-2 (рМЛ-2р) рассмафнваюк'я как показатели острофазово-|о о I KLM а, позволяя их нспользова 1ь в качеаве кршериев эффективное ги базие-noii Iераппн 11 lapncc И.Я.. 1943. 1995 п.. Медведев Л.II.. 1996 [.... Keystone Н.С. с соавт. 1988 г.; Rubin L.A. с соавт., 1990 г., 1993 г.; Crilly А. с соавг., 1993 г.; MatsumoloT.. 1993 i.|.

В связи с вышеизложенным является актуальным изучение эффективности и нереносимосш данной комбинации sifcrfi.ix препаратов, выбора опщ-мадыюп дозы парентерального золота, выяснения возможности прогнозирования побочных эффектов ауротерапин и уточнения роли новых показателей ак-Iиипос'1 и заболевания, позволяющих использован, их в качестве критериев эффективности терапии у больных РА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Усовершенствование базисной терапии РА за счет использования комбинации препаратов с разным механизмом действия — тауредона и плаквенила.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провеем и сравншельную оценкч ^ффекшвпоеш и нереноспмосш мо-iioicpaiiiu! 1а\редоиом и комбинации ею с плаквешыом в 1ечепие 12 месяцев исследования е \ чем ом режима дошровапия парен i ера. на loi о io.ioia.

2. Изунш. эффект ивноемь п перепосимоемь avpoiepamin при изучаемых режимах дозирования тауредона (смаидаршая схема и малые дозы).

3. Утчпшь значение aiini-Ro (SSA) ашшел как возможных маркеров побочных реакций.

4. Изучить значение растворимого рецептора ИЛ-2 как критерия активное I и имм_\новоспали1сл1.ного процесса и пока кисля эффективности при изучаемых вариантах терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

I. Впервые в России проведем yi дубленный сравни тельный анализ тера-иевшчсской )ффек]ивпос1и и переносимое!и 12 месячной монотерапии тауре-доном и комбинации его с нлаквеннлом. влияния э/их вариантов терапии па клинические, лабораторные и рентгенологические параметры l'A. Продемонстрирован высокий лечебный эффект обоих видов терапии. Показано, что комби-

нация тауредона и плаквснила не имела преимуществ перед монотсраннен тау-редоном ни по выраженности терапевтического эффекта, ни по переносимости. Прогрессировать рентгенологических изменений в костях и суставах через 12 месяцев исследования зависело от давности заболевания, рентгенологической стадии болезни и клинического эффекта терапии.

2. Впервые изучена эффективность и переносимость малых доз тауредона при длительном лечении больных РА. Установлено, что малые дозы препарат обладают достаточным лечебным эффектом преимущественно у пациентов с кожно-слизистыми побочными реакциями и могут быть использованы в качестве поддерживающей терапии на фоне уже достигнутого клинического улучшения.

3. Показано, что анги-Яо (НЬЛ) антитела не могут рассматриваться как маркеры побочных реакций ауротерапии.

4. Определено значение растворимого рецептора ИЛ-2 и установлена ею роль как критерия активности болезни и показателя эффективности моиотераиии тауредоном и его комбинации с нлаквенилом.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Комбинированная терапия тауредоном и нлаквенилом характеризуйся выраженным лечебным эффектом у больных РА, но не обладает терапевтическим преимуществом в сравнении с монотерапией тауредоном.

2. Лечение малыми дозами тауредона возможно у больных с побочными эффектами, возникшими в результате ауротерапии, на фоне уже достигнутого клинического эффекта. Оптимальная доза тауредона должна подбираться индивидуально, что позволяет значительно улучшить его переносимость при длительном назначении и сохранить лечебный эффект.

3. Концентрация рИЛ-2р в сыворотке периферической кропи у больных РА отражает акгивность заболевания. РИЛ-2р может быть использован как показатель эффективности базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.

1. Показано, что комбинация тауредона и илаквенила по эффективное!!! и переносимости равноценна монотерапии тауредоном и может быть использована в практике врача-ревматолога.

2. Предложена методика ауротсрании в режиме малых доз, предусматривающая:

- временную отмену препарата золота до исчезновения побочной реакции;

- лечение осложнении в период оIмены препарат золота:

- проведение десенсибилизации по схеме, начиная с малых доз с постепеп-пым увеличенном до хороню переносимой и ¡ффекмпшой дозы;

- индивидуальный подбор оптимальной дозы (эффективной и минимальной Iокеичпо1'1) препарат золот.

3. Определены показания к переходу на режим малых до) туредона:

- побочные реакции легкой и умеренной степени выраженности;

- КОЖНО-СЛНЗИС1ЫС побочные реакции:

■■ достижение определенного лечебного эффекта.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Методика лечения РА как монотсранией. так и комбинацией его с плакиенилом, а также применение режима малых доз тауредона при возникновении побочных реакций используется в клиническом отделении Института ревматологии РАМН.

11УВЛ11КАЦИИ. Материалы диссертации опубликованы и приняты в печам. в девя I и неча I ных работах (4 с таIыт. I счап.я подана в печам, и 4 тезисы).

АПРОБАЦИЯ 1'АВОТВГ Материалы диссертации представлены на Всероссийской конференции ревматологов (Москва, ноябрь 1995 и 1996 гг.). на 4-м Российском котнрессе "Человек и лекаре то" (Москва, апрель 1997 т.). доложены па общее те ренматолоюв (Москва, апрель 1997 т.) п па заседании Ученою Совета Ппсшта ревмаюлот ни РАМН (май 1997 т.). II Всероссийском сьезде ревматологов (Тула, июнь, 1997 г.).

ОВЬЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на _страницах машинописного текста и состоит из введения, материалов и методов. обзора литературы, 3 глав собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает

отечественных и___иностранных источников. Диссертация иллюстрирована таблицами. рисунками.__фотографиями. Приведено клинических примеров.

Работа выполнена в лаборатории клинической фармакологии с функциями Центра по изучению антиревмагнчееких препаратов (руководитель - профессор Сигидин Я.А.) Института ревматологии (директор - академик Насонова 15.А.) РАМН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Основу работы составило динамическое наблюдение за 40 больными РА в течение 12 месяцев, находившихся на лечении в клинике Института ревматологии РАМН с 1994 по 1997 гг.

В исследование были включены пациенты с достоверным РА (в соответствии с критериями АКР) в активной фазе болезни, которые были рапдомизиро-ванно разделены на 2 группы по 21 и 19 человек для 12-месячного лечения монотерапией тауредоном в дозе 50 мг в нед. внутримышечно п комбинацией его с нлаквенилом но 200 мг/ сут.

Критериями включения явились: 1) достоверный диагноз 1'А; 2) активность заболевания; 3) возраст к моменту включения в исследование до 50 лег; 4) давность болезни до начала терапии до 5 лет; 5) рентгенологическая стадия не выше 3 (rio Штейнброкеру); 6) серонозитивность по РФ; 7) отсутствие в анамнезе указаний па использование прежде препаратов золота; 8) отсутствие клинически значимых сопутствующих заболеваний; 9) отсутствие каких-либо аллергических реакций в анамнезе.

Возраст обследованных больных колебался ог 24 до 50 лег и в среднем составил 42,8 года. Средняя длительность заболевания составила 2,8 лег. Как-видно из таблицы, в основном преобладали женщины в возрасте 41-50 лет, с давностью болезни от Здо 5 лет, 2 степенью активности заболевания и И рентгенологической стадией по Штейнброкеру.

Таблица I. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

При- [Тол Возраст Давность бо- Актив- Р1 стадия ФПГ

знаки лсши ность болезни

Число М. Ж. 2» 31 41 0-1 1-2 3-5

пациентов 30 40 5(1 1 2 3 1 2 3 1 2

40 2 36 5 12 23 II 5 24 5 21 ** * 4 6 22 12 14 2h

Где * - р<0,00б, ** - р- 0,004,»»»- р<0,0| <х2)

lice больные имели 1 и 2 степень функциональной недостаточности суставов (ФПС). Так. 1 степень имели 14 больных - 35%. 2 сюнень 26 - 65%.

Вольные в каждой группе были сопоставимы по возрасту, длительности, акшвносш ¡аболевапня. peimeiio.ioi пчсской стадии и cicneiin функциональной недостаточности.

А>ро1иомала1 натрия (препарат тауредоп фирмы "Byk Gulden". Германия) использовался в иньекниях но 10. 20. 50 mi внутримышечно.

1 идроксихлорохин был представлен пренараюм нлаквенил фирмы "Sanofi Winlhrop Chinon" (Англия), выпускаем!,im в драже по 200 мг.

Ауротерапию начинали в стационаре, начиная с 10 мг внутримышечно на 1 -Ii неделе терапии: при хорошей нсрсносимосш доза через неделю увеличивалась до 20 мг; и до 50 мг на 3-й неделе. Затем в данном режиме (доза 50 \н/нед в/м) аурогерапия была продолжена.

Нлаквенил присоединялся в дозе 200 мг в день больным, вошедшим в группу комбинации, после того как убеждались в удовлетворительной индивидуальной переносимости тауредопа.

Длительность терапии больных была рассчитана на 12 месяцев.

При развитии умеренно и слабо выраженных осложнений ауротерапии. в ряде случаев, на фоне уже досиннутою клиническою улучшения проводилась дальнейшая поддерживающая терапия препаратами золота, используя малые дозы тпуредоиа и удлинение интервала между иньекниями. Минимальная ра-ювая доза была при этом 2 мг (с последующим у величением до 5-25 мг). а максимальный пшервал между нньекцнями - 3 недели.

В последующем обычная схема ауротерапии была названа стандартной, а и тененная - схемой малых доз.

Умеренно выраженными побочными реакциями считали: при кожно-слизистых - быстропроходящие макулопапулезную или уртикарную сыпь, аф-гозныи стоматит: при гематологических - анемию (Нв <100 г/л), тромбоцитопе-нпю (<100x10 0/л), лейкопению (<3.0x10 9/л). юзипофилтно (Ч>%); при почечных - протеппурию (">0.5 г/л). Режим поддерживающей icpaniHi малыми дозами тауредона назначался после полного исчезновения указанных побочных реакций.

Лечение базисными препаратами проводилось на фоне продолжающегося приема НПВП, а также небольших доз кортикосгероидов (5-10 мг/суткн у 2 больных), которые до назначения базисных препаратов не оказывали выраженного лечебного действия. 8 больных (по 4 человека в каждой группы) нуждались в частом (не реже одного раза в месяц) внутрисуставном введении кортикосгероидов.

Предшествующая базисная терапия больных включала применение ами-нохинолиновых производных у 15 больных, сульфопренаратов - у 1, Д-пенициламина - у 1, метотрексата - у 2, отсутствие какого-либо дли гельно-действующего препарата - у 21 пациента.

Для оценки эффективности терапии применялись 12 стандартных показателей, используемых в Институте ревматологии РАМП, из них 7 клинических: интенсивность боли в суставах (в баллах от 0 до 3) и но визуальной аналоговой шкале (ВАШ - от 0 до 10 см), утренняя скованность (продолжительность в минутах и выраженность в баллах от 0 до 3), число воспаленных суставов, число болезненных суставов, суставной индекс Ричи; и 5 лабораторных критериев активности РА - СОЭ, СРБ, серомукоид, РФ, ЦИК.

Суммарная и индивидуальная оценка эффективности терапии проводились через 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Для индивидуальной оценки лечебного эффекта препаратов динамикой перечисленных выше параметров считали их изменение на 20% и более по сравнению с исходной величиной.

Оценка эффекта лечения проводилась по 5 категориям: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без перемен и ухудшение.

Клиническую ремиссию рассматривали как состояние, при котором отмечались 5 из 6 следующих критериев в течение 2 месяцев: 1) отсутствие боли в суставах, 2) отсутствие утомляемости, 3) длительность утренней скованности не более 15 мин, 4) отсутствие боли и болезненности при движениях, 5) отсутствие припухлости суставов, 6) СОЭ ие более 20 мм/ч для женщин и 15 мм/ч для мужчин (АРА, 1981 г.).

Положительную динамику 8 и более критериев рассматривали как значительное улучшение; 4-7 - как улучшение; 1-3 - без перемен; отрицатель-

мую динамику хотя бы одного из оцениваемых параметров при отсутствии положительной динамики дру| их показателей, как ухудшение.

Учитывалась также динамика фоновой противовоспалительной терапии kopi нкоск-роиднычи iipenapaiaMii. возможное н> уменьшения дозы или полной ölMei 1 ы I ормопов. применяемых per os. и урежения части.! внутрисуставных нпьекцин I .uoKOKopi и кондов.

Для оценки эффективности герапнн был использован индекс актвност taöo [снаппи DAS (Disease Activity Score), принятый Hl H.AR Standing Commit-lee в 1995 i.

Для оттенки функциональной активности и качества жизни пациента были оценены cienenb функцнопальной недостаточное!и (ФПС) и индекс функциональной недостаточности (TD1), определенный с помоптыо Станфордской анке-11,1 оценки здоровья (I1AQ).

Переносимость препаратов требовала тщательного мониторинга, включающего в себя контроль анализов крови и мочи 1 раз в педелю, сахара, билирубина, трансаминаз. холестерина и креаттпгина в сыворотке крови 1 раз в 3 месяца. Указанные исследования проводились по унифицированным методам в биохимической (заведующая к.б.п. Л.II. Кашпнкова) и иммунологической (заведующий профессор Л.И. Сперанский) лабораториях Института ревмаголоши РАМП.

Каждому больному осуществлялось реп 11 сполот нческое исследование кисIей и дисталытых отделом стоп, при необходимости - также друт их вовлеченных в нат o.ioi нчеекпй процесс суставов, в реп п сполот ическом отделении Института ревматологии РАМН (заведующий - к.м.н A.B. Смирнов). У 36 пациентов оценена в соответствии с рекомендациями A.Larsen |I.arsen А.. 1977 i.: приняты HULAR в 1993 r.J динамика рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп через 12 месяцев терапии.

У всех больных было проведено исследование методикой мммуиофер-MCimioio анализа определение ашп-Ко (SSA) апштел с целью выявления их значения, как возможного маркера побочных реакций ауротерапин с использованием коммерческих тест-систем «Immulisa» (USA). Исследование проводилось

в иммунолог ической лаборатории Института ревматологии РАМН (заведующий профессор А.И. Сперанский).

30 больным, выбранным случайно, осуществлялось определение уровня растворимого рецептора интелейкшш-2 (ИЛ-2) под влиянием монотершши тау-редоном и комбинации его с нлаквенилом до лечения, через 6 и 12 месяцев лечения с помощью методики иммупоферментного анализа с использованием коммерческого набора «Innotest hlL-2Rs» фирмы lnnogenetics N. V. (Belgium). Исследование проводилось в биохимической группе отдела коррекции профилактики аутоиммунных нарушений Института ревматологии РАМН (ст. научный сотрудник к.б.н Т.В. Лебедева).

Статистическая обработка материала проводилась методом вариационной статистики с определением вероятности случайности для полученных различий, основанном на сравнении результатов в различные периоды обследования с первоначальными величинами показателей у каждого больного с использованием t критерия для сопряженных и несопряженных величин, выполненные в программе "Statistical Различия между исследуемыми группами проведены с помощью Wilcoxon Mann Whithney (U-test). Различия по частоте выявления качественных показателей между группами оценивали в таблице сопряженности 2x2 с помощью х2 с коррекцией но Йетцу. Корреляционный анализ выполнен но Сннрме-ну.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Влияние тауредона и комбинации его с нлаквенилом на основные клинико-лабораторные показатели активности РА.

При анализе лечебного влияния изучаемой терапии на проявления РА выявлено, что на фойе применения обоих вариантов, а также схем ауротерапип. как стандартной, так и малых доз тауредона, уменьшается клинпко-лабораторная активность заболевания, снижается частота системных проявлений, уменьшается потребность в собственно противовоспалительной терапии, но отмечается дальнейшее рентгенологическое нрофесснрованне в суставах. Однако, при сравнении терапевтического эффекта комбинированного назначения тауредона и илаквенила в сранении с монотерапией тауредоном достоверных различий между группами не обнаружено.

Уже через 3 месяца наблюдения наблюдалось заметное снижение клипн-ко-дабораюриой акппшоеш заболевания. Динамика показателей оценена у 19 больных I ..........(у 12. лечившихся но стандартной схеме, и 7. получавших малые дои.1 1а_\ редона). и у 18 больных 2 |р\ппы. лечившихся но стандартной схеме. Ьы.ш исключены 3 нациста: 2 т 1, I ш 2 тр\пн. 1'е;улыаты показали, ч[о в обеих |рмшах больных, независимо от схемы назначения тауредона. достоверные тмепенпя претерпели все клинические показатели, а из лабораторных 1акие как СО ) и 1'<1>. без смашешческн значимых различий в лечебном >ффск-1с. При индивидуальной оценке зффекшнносш препаратов явное улучшение бмчо .постигнуто у большинства больных 1-й группы.

15 течение следующих 3 месяцев наблюдения из испытания выбыли еще 4 нациста, но 2 из каждой группы в связи с побочными реакциями.

Через 6 месяцев лечение продолжили 33 нациста: 17 пациентов - в 1 I руине (8, лечившихся но стандартной схеме, и 9. получавших малые дозы тау-редопа) и 16 - во 2 группе (11 и 5. соответственно). При пом отмечалось дальнейшее нарастание лечебного эффекта. Однако, во 2 группе у больных, получавших малые дош тауредона. ни одни нч лабораторных кртериеи не претерпел каких-либо ¡начпмых изменении. г)т. по-видимому. можно об|,яспии, во-первых. преобладанием больших с | емаюлш ическими сдвшами и прокчшурп-сй. чю вынуждало нас измспяп. к'ранию; во-вюрых. сохранявшимся акмпвиым 1еченпем болезни.

При индинидуллыюй оценке эффекитиосш препаратов через 6 месяце» о1мечепо улучшение у большей чаеми наннешов. кн< в группе монотерапии в 76.4%. а в т руппе комбинации препаратов - и 75%.

В период между 6 и 9 месяцами выбыли т исследования 9 6ojh.hi.ix: в I группе - 4, во 2 - 5 в связи с побочными реакциями и недостаточным эффектом терапии.В течение 9 месяцев получали лечение 27 пациентов: 13 - в 1 группе (7 по стандартной и б гто схеме малых доз) и 14 во 2 группе (9 и 5. соответственно). Сохранялась тенденция к дальнейшему значимому снижению всех клинических показателен, а лабораторные 1есты снижались в 1ех же пределах, что и в период 6 месяцев исследования. 11ри индивидуальной опенке лечебною эффекта через 9 месяцев общая частота улучшений нарастает и составляет 92% в 1 и 85%

во 2 ¡•руинах, без значимых различий между группами и внутри каждой г руппы в зависимости от схемы ауротерашш.

12 месячное исследование закончили 23 больных: 12, получавших моно-терапи тауредоном, и 11 - комбинацию его с плаквенилом. И группе моисиера-пии по стандартной схеме лечились 5 пациентов и 7 получали малые дозы тау-редона, в группе комбинации - 7 и 4, соответственно.

Данные сравнительного анализа показывают (таблицы 2, 3), что сохранялось улучшение большинства основных критериев эффективности под влиянием изучаемых вариантов терапии и наблюдалась дальнейшее нарастание лечебною эффекта, проявляющееся в увеличении степени достоверности изменений всех клинических показателей. Число значимо улучшившихся лабораторных параметров не возросло, напротив у пациентов, лечившихся малыми дозами гауре-дона, в группе комбинации, такие показатели, как СОЭ и РФ не претерпели достоверных изменений, по-видимому, в связи с малочисленностью груши,!. Индивидуальная оценка эффективности 12 месячной терапии продемонстрировала фактически одинаковый и высокий результат (таблица 4). В целом, улучшение было достигнуто у 80-90% больных, завершивших годовой курс терапии, достоверных различий по числу ремиссий и улучшений в обеих группах не выявлено. Следует отметить, что в группе монотерапии за весь исследуемый иери-

Таблица 2. Динамики показателей через 12 мес. наблюдения у больных, закончивших исследование и лечившихся по стандартной схеме

Показатели 1-я 1 руипа -тауредон п-5 2-я группа - тауредон щлаквенил и 7

Mi.ni Р М±ш Р

1. Боль в суставах в баллах -2,0±(1,01 <0,001 -2,57+0,26 <0,001

2. Боль в суставах но 10 см вшу-альной аналоговой шкале -6,810,48 <0,001 -7,5±0,4 <0,001

3.Утренняя скованность (баллы) -2,0+0,3 1 <0,001 -2.0+0,01 <0,001

4. Утренняя скованность (минуты) -125,0+56,1 нд -157,8+31,3 <0,01

5. Число воспаленных суставов -9.6±0,68 <0,001 -8,42+0,92 <0,001

6. Число болезненных суставов -9.8+1.28 <0,001 -10,1+0,7 <0,001

7. Суставной индекс Ричи -19,4+1.9 <0,001 -20,5+2,29 <0,001

8. СОЭ (мм/ч) -24,214,46 <0,01 -24,2+7,4 <0,05

9. СРВ (мг/%) -1,48±0,66 нд -0,55+0,4 ид

10. РФ (латекс-тес 1) * -1.13+0.5 нд -1,32+0.35 <0,01

11. серомукоид (ел.) -0,2+0.1 нд -0,2910,08 <0,02

12. ЦИК(ед.) -145.0130,5 -0.01 -91,4+45,3 НД

Таблица 3. Динамика показателей через 12 мее. наблюдения у больных, закончивших исследование и лечившихся малыми дозами тауредона

IloK.i luie.nt 1-я группа - lavpe.ion П--7 2-я группа - тауредон ■ м.чакиснил п- 4

М ±ni Р М±ш Р

1 Tu п. и c\cuna\ » ñ.ijunv -2.2810,1« - 0,001 -2,030,4 ■ 0,02

2. Соль в суставах rio 10 см Визуальном ЛИа.НН tllioil I1IMIJ1C -7,28+0.52 '0,001 -7,010,7 •0,001

* УфСННЛЯ СКОВЛППиСП. (баЛЛЫ) -1,7 110,28 <0,01 -1,25 + 0.25 • 0,02

4. У фСМНЯЯ скившпшсть (минуты) -179,2±52,8 <0,02 -116,2+34.7 ил

Чие н> ночилеппил с\с1л»ов -10.71 1,118 • 0,001 -10,510,95 ' 0 001

í) 4lKlO OO Л L' i 11С 11 H l.l V С\С1ЛИОП -1 1,8 + 1,31 41,001 -13,11 1.58 ' 0,00!

7 I.IHVIOIÍ индекс IMl'lll -H.Sii.te •-U.ÜUl -24,7±4,П <t>,Ui

8. CO'J (мм/ч) -23,0±5,63 <0,01 -14,5+6,4 нд

V. Cl'L (Mb'iu) -1,08x0,62 "Д -1.85x0,5 MKU5

Ш РФ (латекс-тест) * -1,95+0,27 <0,001 -1,7+0,57 нд

11. ( сромукпил (ед.) -0,39+0,09 <0,01 -0,4510,06 <0,01

12 ЦИК (ел.) -81.4+37,1 НД -158,7+31,3 •0,02

* - 1'Ф, выраженный в десятичном логарифме титра.

од не было ни одного случая ухудшения. Общая частота ремиссий была высокой у закончивших годичную терапию пациентов (47,8%): в группе монотерапии тауредоном - в 58%, в группе комбинации - в 36% случаев. Причем, у пациентов

из последней группы, получавших малые дозы тауредона, часнма развиты ремиссии была ниже в 2,3 раза, чем у больных первой, а у лечившихся по сгап-даршой схеме aypoicpainiii - в 1,4 раза, соогвс1Стненно, но без значимых различии между ipynna.Mii и внутри каждой в зависимости от режима дозирования iay редопа.

Таблица 4. Индивидуальная оценка эффективности ■¡ечсния чере/ 12 месяцев v пациентов, iокончивших исследование

! а\ релон п=12 1 а> редон Ньтакиенил n- 1 1

l\ai el орни сланд.схема н-5 малые лозы н-7 скшд.схема 11- 7 мал i,le лозы п-4

IVMHCCIW (%) 3(60) 4(58) 3(43) 1 (25)

Значительное улучшение Ц20) 2(28) 3(43) 1 (25)

V 1\ 'имение Го) I (20) 1 (141 1 (14) 1 (25)

ÓC перемен 1" о) - - , 1(25)

), .\)ДШС1ШС (%) - - |

Iukhm образом, комбинированная терапия тауредоном и плаквенплом при

проведенном сравшмелыюм анализе кднннко-лабораюрной акшвност болезни н переносимости не обнаружила явных преимуществ перед монотерапией тауре-