Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Комбинация бисфосфонатов и облучения с различными режимами фракционирования дозы в комплексном лечении больных с метастазами в кости рака молочной железы.

На правах рукописи

БОЛЬШАКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСЕЕВНА

КОМБИНАЦИЯ БИСФОСФОНАТОВ И ОБЛУЧЕНИЯ С РАЗЛИЧНЫМИ РЕЖИМАМИ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия; 14.01.12- онкология)

1 5 НОЯ 1Щ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

005055236

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России (директор - член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В.А.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Хмелевский Евгений Витальевич доктор медицинских наук, профессор Добровольская Наталья Юрьевна

Официальные оппоненты:

- член-корр. РАМН, профессор Мардынский Юрий Станиславович, ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России, зав. отделением лучевой терапии

- доктор медицинских наук, профессор Харченко Наталья Владимировна, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, зав. кафедрой онкологии и рентгенологии

Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» РАМН

Защита диссертации состоится « 26 ноября » 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_» октября 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор З.С. Цаллагова

Общая характеристика работы Актуальность проблемы.

Рак молочной железы является одной из основных причин смерти среди онкологических пациенток. На сегодняшний день, в связи с улучшением ранней диагностики заболевания, уровень 5-тилетней выживаемости возрос до 98% при ранних стадиях рака молочной железы, однако, выживаемость снижается до 83% в случае диагностики заболевания на этапе регионарного метастазирования и до 26% при наличии отдаленных метастазов [Jemal А, 2007].

Кости являются наиболее частой локализацией метастазов при РМЖ. С появлением новых терапевтических подходов медиана выживаемости пациентов с костными метастазами заметно увеличилась. В связи с этим отмечено повышение частоты осложнений, связанных с проявлениями костных метастазов, таких как, болевой сивдром, нарушение функции конечностей и/или органов, являющихся результатом патологических переломов, компрессии спинного мозга, а также опухолевой гиперкальциемии [Coleman RE., 1997]. Все вышеперечисленное ведет к ухудшению качества жизни больных [Kakonen SM, 2003; Coleman RE., 1997; Roudier MP, 2003; Yoneda T, 2005].

В последнее десятилетие бисфосфоиаты стали стандартом лечения пациентов с костными метастазами рака молочной железы, так как они блокируют процессы костной резорбции и нормализуют уровень кальция в крови, предотвращают развитие новых остеолитических очагов, снижают риск возникновения патологических переломов. Лучевая терапия уже в течение многих лет эффективно используется для лечения болевого синдрома, являющегося проявлением костного метастазирования. Проведено много рандомизированных исследований, изучающих оптимальные режимы фракционирования и дозы облучения, однако активные дебаты относительно наиболее эффективного паллиативного режима облучения еще не закончены.

Цель исследования.

Повышение эффективности паллиативного лечения метастазов рака молочной железы в кости путем определения оптимальных режимов облучения и сроков введения бисфосфоиатов.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность различных режимов ЛТ в зависимости от особенностей течения метастатического процесса и режимов лекарственной противоопухолевой терапии.

2. Оценить эффективность назначения бисфосфоиатов в зависимости от времени их введения, рецепторного статуса РМЖ и гиперэкспрессии онкобелка ШЖ2-пеи.

3. Оценить токсичность различных режимов ЛТ в сочетании с введением бисфосфоиатов, цитостатиков.

Научная новизна.

1. На базе одного лечебного учреждения при использовании единых стандартов обследования и критериев эффективности лечения проведена комплексная оценка новых методик облучения и сроков введения бисфосфоиатов у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

2. Сопоставлены полнота обезболивания, объективный, рентгенологический и функциональный эффекты, а также токсические проявления в раннем и отдаленном периоде после проведения химиолучевого лечения и терапии бисфосфонатами.

3. Получены данные о сравнительной общей эффективности новых режимов фракционирования и эффективности лучевой терапии в сочетании с ибандронатом.

4. Определен оптимальный вариант комплексного лечения (облучение в сочетании с введением бисфосфонатов), эффективный при метастазах рака молочной железы в скелет.

Практическая значимость работы.

Разработан новый вариант комплексного лечения пациенток с метастазами в кости рака молочной железы и выработаны показания к его практическому применению в онкологических лечебных учреждениях. Внедрение лучевой терапии крупными фракциями и сокращение длительности облучения позволит уменьшите трудозатраты персонала, амортизацию аппаратуры, то есть быть экономически целесообразным для учреждений практического здравоохранения.

Внедрение результатов исследования.

Предложенная методика внедрена в клиническую практику в ФГБУ «Российском Научном Центре Рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексный вариант лечения костных метастазов рака молочной железы с использованием крупнофракционного режима облучения и введением бисфосфонатов является эффективным и менее токсичным методом терапии данной категории больных.

2. На выбор варианта комплексного лечения костных метастазов рака молочной железы должны влиять такие факторы, как ожидаемая продолжительность жизни, сопутствующая патология.

Апробация материалов диссертации

Апробация диссертации состоялась 11 июня 2012 на научно-практической конференции ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 работы в ведущих научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописи и состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 186 ссылок (в том числе 13 отечественных и 173 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 9 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования

В исследование включено 215 больных раком молочной железы с метастатическим поражением костей, получивших паллиативное лечение (лучевую терапию, химио и/или гормонотерапию, лечение бисфосфонатами) в Российском научном центре рентгенорадиологии за период с 2000 по 2010 годы.

Выделено 2 группы пациентов, в основе формирования которых лежала рандомизация по дозам и режимам крупнофракционного облучения. В качестве исторического контроля проанализирована третья группа с режимом ЛТ по ЗГр за 10-16 фракций:

Группа А — 96 (44,6%) пациенток, которым по поводу метастатического поражения костей и появлении болевого синдрома была выполнена дистанционная гамма терапия в режиме 6,5Гр х 3 фракции. Лучевая терапия выполнялась один раз в два или в пять дней.

Группа В - 87(40,5%) пациенток. В этой группе проводилась дистанционная гамма терапия в режиме 6,5Гр х 4 фракции один раз в два или пять дней.

Группа С - 32(14,9%) пациентки, которым при появлении костных болей на фоне метастатического поражения проводилось облучение РОД — ЗГр за 1016 ежедневных фракций.

Возраст пациенток, включенных в исследование, варьировал от 27 до 82 лет, медиана - 58 лет, большинство больных были старше 40 лет (95,4%), группы не различались по возрастному составу.

Морфологическое и/или цитологическое подтверждение диагноза имели все пациенты, группы были сравнимы по гистологическому строению первичной опухоли. У 99 больных был прослежен рецеиторньш статус и у 55 -оценено наличие онкобелка HER2/neu в опухоли, достоверных различий между группами не получено ни по одному га этих критериев.

175 пациентам раннее проведено радикальное лечение первичной опухоли, 171 (97,7%) - выполнена радикальная мастэктомия, у 4-х (2,3%) - экономный вариант хирургического вмешательства. Химиотерапия в неоадъювантном и/или адъювантном режимах и J1T выполнялись в 137 (78,3%) случаях. Группы были сравнимы по вариантам радикальною лечения первичной опухоли. Достоверно большее количество пациентов с исходной IV стадией заболевания было в группах 6,5Гр х 4 фракции и ЗГр х 10-16 фракций.

В таблице 1 приводятся критерии оценки исходного статуса метастатического очага, а также критерии оценки болевого синдрома и функционального состояния до и после облучения. Результаты облучения костных метастазов оценивались по клиническим данным (динамика болей, улучшение функционального статуса, общего состояния больной), а также по рентгенологическим данным. Метастазы рака молочной железы в кости подтверждались при помощи остеосцинтиграфии и рентгенографии и/или КТ исследования области поражения.

Таблица 1. Критерии оценки статуса пациенток.

Исходный статус Критерии оценки

Деформация пораженной кости Нет

Есть

Протяженность поражения облучаемого участка <3см/ 1 позвонок

3-10см / 2-5 позвонков

>10см / > 5 позвонков

Болевой синдром Отсутствует

Слабо звыражен (купируется ненаркотическими анальгетиками)

Умеренный (не купируется ненаркотическюли анальгетиками)

Выраженный (не купируется наркотическими анальгетиками)

Функциональное состояние Не нарушено

Нарушено, но обслуживает себя самостоятельно

Необходимо постороннее обслуживание

Прогрессирование заболевания после проведения радикального лечения было зарегистрировано в сроки от 3-х до 228 месяцев, достоверных различий в сроках появления регионарных и/или отдаленных метастазов не получено. Пациенткам с костными метастазами рака молочной железы, как правило, проводилось облучение нескольких отделов скелета. Характеристика и локализация костных метастазов представлена в таблице 2. Всего облучению в режиме 6,5Гр х 3 фракции подверглись 165 зон скелета, в режиме 6,5Гр х 4 фракции - 101 зона, в режиме ЗГр х 10-16 фракций 46 зон.

Осложненные костные метастазы, подвергшиеся облучению, составили 42,9%, из них угроза патологического перелома отмечалась в 9,6% случаев. Статистически значимых различий между группами по локализации костных метастазов и по уровню осложненных костных метастазов не выявлено.

Таблица 2. Распределение больных РМЖ по характеристике костных метастазов.

Признак Группа б,5ГрхЗфр Группа 6,5Грх4фр Группа ЗГрх10-16фр Всего

Кол-во больных 96 87 32 215

Локализация костных метастазов

Позвоночник 84 (50,9%) 52 (51,5%) 29(63,0%) ¡65(52,9%)

Кости таза 60 (36,4%) 38 (37,6%) 9(19,6%) 107(34¿%)

Трубчатые кости 16 (9,7Го) 7(6,9%) 4 (8,7%) 27 (8, 7%)

Прочие (грудина, ребра, лопатка) 5 (3,0%) 4 (4,0%) 4 (8,7%) 13 (4,2%)

Кол-во облученных зон 165 101 46 312

Протяженность метастатического поражения

<3см/1 позвонок 25 (15,2%) 15 (14,8%) 16 (34,8%) 56 (17,9%)

3-1 Осм/2-5 позвонков 98(59,4%) 64 (63,4%) 23 (50%) 185 (59^%)

>1 Осм / > 5 позвонков 19(11,5%) 14 (13,9%) 5 (10,9%) 38 (12,2%)

Нет данных 23 (13,9%) 8 (7,9%) 2 (4,3%) 33(10,6%)

Всего 165 101 46 312

Осложненные костные метастазы

Патологические переломы (длин, трубчатых костей) 16 (24,2%) 8 (17,4%) 6 (27,3%) 30(22,4%)

Снижение высоты/ клиновидная деформация позвонка 50 (75,8%) 38 (82,6%) 16 (72,7%) 104(77,6%)

Всего 66 46 22 134

Функциональный статус пациентов до начала ЛТ

Не нарушен 71 (43%) 37(36,6%) 32 (69,6%)* 140(44,9%)

Нарушен, обслуживает себя самостоятельно 73 (44,3%)* 47 (46,5%)« 9 (19,6%) 129 (4и%)

Нарушен, необходима посторонняя помощь 21(12,7%) 17 (16,8%) 5 (10,8%) 43 (13,8%)

Всего 165 101 46 312

*р<0,05

Химиотерапия была назначена большей части пациенток (70,7%), статистические различия получены только при назначении схем с

9

антрациклинами, достоверно реже эти комбинации фигурировали в группе 6,5Гр х 4 фракции (р=0,015). Лучевая терапия выполнялась только при отсутствии обезболивающего эффекта на фоне ХТ, после завершения последней. Введение бисфосфонатов и/или гормонотерапия осуществлялись одновременно с ЛТ и последовательно. Достоверных различий в группах по назначению химио и/или гормонотерапии не выявлено, введение бисфосфонатов чаще наблюдалось в группах 6,5Гр х Зфракции и ЗГр х 10-16 фракций (р=0,001).

Таблица 3. Характеристика бисфосфонатов и времени их назначения пациентам по группам..

Вид бисфосфоната Группы Всего

б,5Гр х 3 фр 6,5Гр х 4 фр ЗГр х 10-1бфр

Клодронат 26 (19,4%)* 4 (7,8%) 5(11,1%) 35

Золедронат 26 (19,4%) 9(17,6%) 9 (20%) 44

Памидронат 48 (35,8%) 20 (39,2%) 26 (57,8%)* 94

Ибандронат 16(11,9%) 7 (13,7%) 4 (8,9%) 27

Нет данных 18 (13,5%) 11(21,7%) 1 (2,2%) 30

Всего 134 51 45 230

Время назначения бисфосфонатов.

ДоЛТ 83 (61,9%) 36 (70,6%) 19 (42,2%)* 138

Во время ЛТ 34 (25,4%) 7 (13,7%)» 19 (42,2%) 60

После ЛТ 17 (12,7%) 8 (15,7%) 7 (15,6%) 32

Всего 134 51 45 230

*-р<0,05

В целом группы сравнимы по видам назначенных бисфосфонатов и времени их введения (таблица 3).

Таким образом, группы не отличались по основным характеристикам: возрасту, гистологической структуре, рецепторному статусу, наличию онкобелка НЕЯ2/пеи, методу лечения первичной опухоли, по времени прогрессирования после радикального лечения, по вариантам отдаленного

метастазирования, по характеру костных метастазов. Некоторые различия были выявлены по вариантам системного лечения.

Методики лучевой терапии.

В отделении лучевой терапии РНЦРР применяли, как правило, одно- или двухпольные варианты фотонной терапии (1,2-6Мэв), причем различные отделы позвоночника чаще облучали с одного прямого заднего поля, любую половину таза - с переднего и заднего противолежащих полей, а крестец, в случае его изолированного поражения - с двух боковых направлений под углом 45-50°. Использовали принцип зонного воздействия, облучая лишь одну зону: половину таза, один из отделов позвоночника и так далее.

Методика введения биефосфонатов.

Клодронат (бонефос) назначали по 300 мг в/в капельно не менее 2 часов в течение 5 дней, повторное введение препарата осуществлялось через 28 дней, в некоторых случаях пациенты принимали бонефос в виде таблеток в дозе 1600 мг в сутки.

Золедронат (зомета) вводился в дозе 4мг в/в капельно в 100мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Длительность инфузии - не менее 15 мин, кратность назначения - каждые 3-4 недели.

Памидронат вводился в/в капельно в дозе 90 мг в 500мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2 часов, один раз в 3-4 недели.

Ибандронат вводился в/в капельно в дозе 4-6мг в течение 1-2 часов один раз в 3-4 недели в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорид.

Оценка токсических реакций после химиотерапии проводилась по критериям СТС - NCIC (Clinical Trial Center National Cancer Institute Canada), лучевой терапии по критериям RTOG/EORTC.

Статистическая обработка данных

При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований» [ICH Guidelines, 1998]. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия х2, для малых выборок рассчитывался точный критерий Фишера. Различия считались статистически достоверными при р <1- 0,05.

Все вычисления проводились на персональном компьютере с помощью пакетов SPSS 9,0 и STATISTICA 6,0.

Результаты исследования.

Непосредственный эффект лучевой терапии метастазов в кости рака молочной железы.

При анализе непосредственного эффекта принимали во внимание изменение болевого синдрома и функционального состояния пациентки. Непосредственный эффект оценивался нами сразу после окончания лечения.

При оценке связи между фактом снижения боли после ЛТ и другими клиническими и лечебными факторами получены достоверные различия в степени выраженности общего объективного обезболивающего эффекта между крупнофракционными режимами: 6,5Гр х 3 фракции и 6,5 х 4 фракции - 82,4% и 82,2%, соответственно, и среднефракционным режимом облучения ЗГр х 1016 фракций - 65,2% (р=0,024). Отмечена тенденция большего уровня снижения болей при облучении осложненных метастазов позвоночника с использованием режимов 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции, а также выявлена обратная корреляционная зависимость протяженности поражения от степени снижения болей (р=0,03). При сравнении групп по изменению функционального статуса больных отмечено, что улучшение функционального состояния наблюдалось при всех режимах фракционирования с одинаковой частотой - в 13-16% случаев.

При сравнении непосредственных результатов лучевой терапии метастазов в кости достоверно больший полный обезболивающий эффект выявлен в группе 6,5гр х 4 фракции - 26,8% против 14,5% при режиме 6,5Гр х 3 фракции и 2,2% при среднефракционном режиме облучения (р<0,05).

Окончательный эффект лучевой терапии метастазов в кости рака молочной железы.

При анализе окончательного эффекта лучевой терапии костных метастазов рака молочной железы мы учитывали данные изменения болевого синдрома. Также произведена оценка функционального состояния пациенток и репарации костной ткани. Динамика изменения болевого синдрома и функционального состояния пациенток изучались в течение 3 месяцев после завершения облучения, рентгенологическая эффективность лечения - не ранее чем через б месяцев.

Таблица 4. Динамика изменения болевого синдрома в зависимости от вариантов облучения.

Группы Болевой синдром до ЛТ Всего

Отсутствует Слабо выражен Умеренный Выраженный

6,5ГрхЗ фр (19,5Гр) 1 (0,6%) 33 (20,0%) 109(66,1%) 22 (13,3%) 165

6,5Грх4 фр (26Гр) 1 (1,0%) 19 (18,8%) 75(74,3%) 6 (5,9%) 101

ЗГрх10~1бфр 1 (2,2%) 19(41,3%)' 20 (43,5%) 6(13,0%) 46

Всего 3 71 204 34 312

Группы Болевой синдром после ЛТ Всего

Отсутствует Слабо выражен Умеренный Выраженный

6,5ГрхЗфр 96 (58,2%)* 66 (40,0%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 165

б,5Гр х 4фр 70 (69.3%) 27 (26,7%) 3 (3%) 1 (1%) 101

ЗГрх10-16фр 34 (73,9%) 10 (21,7%) 2 (4,4%) 0 46

Всего 200 103 7 2 312

*-р<0,05

В таблице 4 приведены данные изменения болевого синдрома до и через 3 месяца после ЛТ. Через 3 месяца после завершения лучевой терапии объективный эффект (полное и частичное уменьшение болей) был выявлен в 98,2% случаев в группе 6,5Гр х Зфракции, в 96% - в группе б,5Гр х 4 фракции, 95,6% - в группе ЗГр х 10-16 фракций, различия статистически не значимы. Показатель полного эффекта составил 58,2%; 69,3%; 73,9% , соответственно, меньшее число полных эффектов зарегистрировано в группе 6,5Гр х 3 фракции при сравнении с группами 6,5Гр х 4 фракции (р=0,07) и ЗГр х 10-16фр (р=0,049).

Окончательные данные по уменьшению болей после облучения в зависимости от протяженности поражения выявили достоверную обратную корреляционную зависимость: чем больше протяженность поражения, тем меньше уровень полной регрессии болевого синдрома (р<0,05). Расчет уровня улучшения двигательных функций у больных выявил, что в группе 6,5Гр х 3 фракции эти изменения составили 21,8%, в группе 6,5Гр х 4 фракции - 32,7%, в группе ЗГр х 10-16 фракций - 13%, то есть можно сделать вывод о том, что улучшение этого показателя при крупнофракционном облучении недостоверно выше. При анализе данных рентгенологического обследования костных метастазов эффект лечения определялся по следующим критериям: улучшение, без динамики, прогрессировать. Обследование проводили не раннее чем через 6 месяцев после завершения ЛТ. Различий в показателях полной и частичной репарации по рентгенологическим данным не получено, она составляет в зависимости от режимов облучения от 26% - 36,1% (р>0,05).

Зарегистрировано достоверное влияние наличия онкобелка Нег2/пеи в первичной опухоли на эффективность процессов репарации (р=0,01). Уровень полной и частичной репарации: 0% и 9,1% достоверно ниже при Нег2/пеи положительных опухолях, против 4,6% и 38,6%, соответственно, при Нег-2\пеи негативном варианте опухоли (таблица 5). Отмечено влияние локализации метастатического поражения кости на уровень репарации костной ткани: достоверно реже она отмечалась при облучении позвоночника (р=0,02).

Таблица 5. Эффективность облучения в зависимости от влияния онкобелка НЕЯ2/пеи на уровень репарации.

Эффективность лечения (рентгенологические данные) Статус Нег2/пеи Всего

Нег2/пеи+ Нег2пеи-

Полная регрессия 0 2 (4,6%)' 2

Частичная регрессия 1 (9,1%) 17 (38,6%)' и

Стабилизация 10 (90,9%) 25 (56,8%) 35

Всего 11 44 55

*-р=0,01

Прослеживается обратная корреляционная зависимость между уровнем репарации и интенсивностью болевого синдрома до начала лечения (таблица 6): при отсутствии болевого синдрома уровень полной и частичной репарации составляет 66,7%, при умеренном и выраженном болевом синдроме — 25,5% и 7,1%, соответственно, (полученные различия достоверны: р<0,05).

Таблица 6. Характеристика степени репарации костной ткани после облучения в зависимости от исходной интенсивности болевого синдрома.

Болевой синдром Эффективность лечения (рентгенологические данные) Всего

Полная репарация Частичная репарация Общая эффективность Стабилизация

Отсутствует 0 2 (66,7%) 2 (66,7%)' 1 (33,3%) 3

Слабо выражен 3 (7,1%) 16(38,1%) 19 (45,2%) 23 (54,8%) 42

Умеренный 4(3,6%) 24 (21,8%) 28(25,5%)' 82 (74,6%) 110

Выраженный 0 1 (7,1%) 1(7,1%)' 13 (92,7%) 14

Всего 7 43 50 119 169

* - р<0,05

Одним из критериев оценки эффективности лучевой терапии костных метастазов является отказ или уменьшение приема обезболивающих препаратов. Мы проанализировали динамику приема анальгетиков в зависимости от режима облучения у 140 пациентов (таблица 7).

Таблица 1. Динамика приема обезболивающих средств после проведения облучения.

Динамика приема анальгетиков Режимы фракционирования Всего

6,5Гр х 3 фр 6,5Грх4фр ЗГр х 10-16 фракций

Без изменений 12(16,7%) 2 (4,5 %) 6 (25%) 20

Уменьшение дозы 49(68,1%) 25 (56,8%) 12(50%) 86

Прием прекращен 11(15,2%) 17 (38,6%)* 6(25%) 34

Всего 72 44 24 140

р=0,004

После проведения облучения положительный ответ в виде полного или частичного отказа от приема обезболивающих препаратов наблюдался в 83,9% случаев. Достоверных различий в уровне уменьшения дозы принимаемого анальгетика не получено. Прекращение приема обезболивающих достоверно чаще (р=0,004) наблюдается в группе пациенток, получивших лучевую терапию в режиме б,5Гр х 4 фракции по сравнению с группой 6,5Гр х 3 фракции, различия во всех остальных случаях статистически незначимы.

Таблица 8. Окончательный обезболивающий эффект ЛТ в зависимости от режимов фракционирования.

Режимы фракционирования Окончательный эффект Всего

Полный Частичный ОЭ Стабилизация Прогр.

6,5ГрхЗ фр (19,5Гр) 96 (58,2%) 65 (39,4%) 161 (97,6%) 3(1,8%) 1 (0,6%) 165

б,5Гр х 4 фр (26Гр) 70 (69,3%) 29 (28,7%) 99 (98%) 1 (1%) 1 (1%) 101

ЗГр х 10-16 фр 34 (73,9%) 11(23,9%) 45 (97,8%) 1(2,2%) 0 46

Всего 200 105 305 5 2 312

Таким образом, уровень окончательного полного обезболивающего эффекта у больных с метастазами в кости рака молочной железы достигнут в

16

58,2% и 69,3% случаев после облучения в режимах 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции, соответственно (р=0,07). Достоверных различий в уровне общей эффективности также не получено - 97,6% и 98%, соответственно. При изучении динамики изменения двигательных функций у больных отмечено недостоверно большее улучшение этого показателя при крупнофракционных режимах облучения. В группе 6,5Гр х 4 фракции чаще регистрируется прекращение приема обезболивающих препаратов (р=0,004).

Оценка эффективности комбинации бисфосфонатов и облучения метастазов в кости рака молочной железы

Анализ эффективности комбинации бисфосфонатов и облучения при метастазах в кости рака молочной железы указал на наличие тенденции к увеличению уровня ОЭ при назначении бисфосфонатов. Изучение зависимости уменьшения болей от времени введения бисфосфонатов указало на достоверно больший уровень ПР при применении бисфосфонатов во время курса лучевой терапии при режимах облучения 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции - 78,1% и 100%, соответственно. При режиме облучения ЗГр х 10-16 фракций выявлена тенденция к увеличению полной регрессии болей при введении бисфосфонатов до и во время курса облучения - 76,5% и 75%, соответственно (таблица 9). Нами проанализировна динамика изменения болевого синдрома в зависимости от вида введенного бисфосфоната. Выявлено, что большая частота уменьшения болевого синдрома регистрируется при введении ибандроната — 96,3% при сравнении с золедронатом и памвдронатом (р=0,006), а также при комбинации ибандроната с гормонотерапией (р<0,05). При оценке уровня репараций костной ткани на фоне комбинации бисфосфонатов с облучением наметилась тенденция к увеличению уровня полных репараций при назначении ибандроната. Следовательно, можно сделать вывод о важности вида вводимого бисфосфоната.

Таблица 9. Окончательный обезболивающий эффект JIT в зависимости от времени введения бисфосфонатов и режима облучения.

Время введения бисфосфонатов Окончательный эффект Всего

ПР ЧР Стабилизация Прогрессирование

6,5Гр х 3 фракции

ДоЛТ 50 (59,5%) 32(38,1%) 1 (1.2%) 1 (1,2%) 84

Во время ЛТ 25 (78,1%)« 7 (21,9%) - - 32

После ЛТ 12(66,7%) 5 (27,8%) 1 (5,6%) - 1S

Нет бисфосфонатов 16 (55,2%) 12 (41,4%) 1 (3,4%) 29

0,5Гр х 4 фракции

ДоЛТ 22 (59,5%) 15(%) - - 37

Во время ЛТ 7(100%)* - - - 7

После ЛТ 5 (62,5%) 2 (25%) 1 (12,5%) - 8

Нет бисфосфонатов 39(72,2%) 13(24,1%) 1 (1,9%) 1 (1,9%) 54

ЗГр х 10-16 фракций

ДоЛТ 13 (76,5%) 4(23,5%) - - 17

Во время ЛТ 15 (75%) 5 (25%) - - 20

После ЛТ 4(57,1%) 3 (42,9%) - - 7

Нет бисфосфонатов 1 1

р<0,05

Таким образом, при анализе зависимости окончательного обезболивающего эффекта облучения от времени введения бисфосфонатов выявлено, что полное обезболившие достоверно чаще достигалось при одновременном использовании бисфосфонатов и крупнофракционных режимов лучевой терапии, чем при их последовательном применении - 82,1% и 60,5%, соответственно (р=0,0И) (таблица 10). Наилучшие результаты отмечены при введении ибандроната - 96,3% (р=0,006).

Анализ токсических реакций.

Были проанализированы токсические реакции, возникающие на фоне

лучевой терапии, последовательного химиолучевого лечения и введения

18

бисфосфонатов. Согласно классификации токсичности ШСЮ/ЕСЖТС к ранним общим реакциям мы отнесли: тошноту, астению; к ранним местным -эзофагиты, рекгиты/колиты, эпидермиты.

Таблица 10. Зависимость полной регрессии болевого синдрома крупнофращионных режимов облучения от времени введения бисфосфонатов.

Время введения бисфосфонатов относительно ЛТ Режимы облучения Всего

6,5ГрхЗ фракции б,5Гр х 4 фракции

Больные с ПР при последовательной ЛТ (до + после облучения) 62 (60,8%) 27 (60%) 89 (60,5%)

Всего больных с последовательной ЛТ 102 45 147

Больные с ПР при одновременной ЛТ 25 (78,1%) 7 (100%)* 32 (82,1%)*

Всего больных с одновременной ЛТ 32 7 39

*-р=0,011

Достоверных различий в общем уровне ранней токсичности не выявлено (р>0,05). Статистически значимые различия получены для ранних токсических реакций максимальной II степени выраженности между группами 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции - 2,45% и 8,8%, соответственно, (р<0,05). При этом отличия в уровне местной ранней токсичности II степени составили - 1,8% и 6,9%, соответственно, (р<0,05).

Поздние лучевые реакции представлены поздними лучевыми фиброзами, которые чаще всего развиваются в паравертебральной области при облучении метастазов в позвоночнике. Полученные достоверные различия между 3-х и 4-х фракционным облучением (в группе 6,5Гр х 4 фракции уровень постлучевых фиброзов оказался достоверно выше в 4 раза (р=0,04)) отражают дозозависимый характер данного типа постлучевых повреждений. У пациентов с режимом облучения ЗГр х 10-16 фракций данный вид токсичности не был оценен в связи с ретроспективным характером сбора информации.

Нами был сделан вывод о том, что наличие бисфосфонатов в схемах лучевого или химиолучевого лечения не увеличивает количество ранних общих и местных, а также поздних токсических реакций.

Были изучены реакции периферической крови при проведении лучевой терапии и последовательного химиолучевого лечения. Лейкопения достоверно чаще регистрировалась в подгруппе, где проводилось химиолучевое лечение (р=0,006). Её уровень выше в группах 6,5Гр х 4 фракции и ЗГр х 10-16 фракций (р=0,007), при оценке данных по тромбоцитопении отмечено, что чаще она выявляется в группе 6,5Гр х 4 фракции (р<0,05), различия статистически значимые. Была проанализирована частота развития лейкопении в зависимости от схем химиотерапии. Достоверно чаще лейкопения 3 и 4 степени наблюдается в группе крупнофракционной лучевой терапии 6,5Гр х 4 фракции после химиотерапии с препаратами таксанового ряда, антрациклинами, и комбинации навельбина с кселодой. Необходимо с осторожностью назначать ЛТ после вышеуказанных схем химиотерапии даже при последовательном варианте лечения, особенно при режиме 6,5Гр х 4 фракции, или применять с целью профилактики колониесгимулмрующие факторы.

При оценке побочных явлений, наблюдаемых на фоне введения бисфосфонатов, отмечен недостоверно больший процент случаев повышения уровня креатинина (р=0,3). В целом, при введении бисфосфонатов на фоне ЛТ нами не выявлено каких-либо значимых токсических проявлений.

Подводя итоги исследования, следует отметить, что различия в уровне

полного обезболивающего эффекта и общей эффективности между группами с

крупнофракционными режимами облучения недостоверны. При изучении

динамики изменения двигательных функций у больных отмечено недостоверно

большее улучшение функционального состояния пациенток также при

крупнофракционных режимах облучения. Зарегистрировано более частое

прекращение приема обезболивающих препаратов в группе 6,5Гр х 4 фракции,

полученные различия статистически значимы. Анализ эффективности

комбинации бисфосфонатов и облучения указал на наличие тенденции к

20

увеличению уровня объективного эффекта при их назначении. Также был сделан вывод о важности вида вводимого бисфосфоната в пользу ибандроната и времени их назначения.

С учетом повышения уровня негематологической и гематологической токсичности, выявляемой при проведении последовательного химиолучевого лечения с использованием режима 6,5Гр х 4 фракции, для сохранения лучшего качества жизни больных, без снижения уровня полного и общего эффекта лечения можно рекомендовать для пациенток с метастазами в кости рака молочной железы использовать комплексное последовательное химиолучевое лечение с крупнофракционным режимом 6,5Гр х 3 фракции с включением в схему терапии ибандроната, введение, которого должно осуществляться до или на фоне ЛТ.

Выводы.

1. Полный обезболивающий эффект у больных РМЖ с метастазами в кости достигнут в 58,2% и 69,3% случаев при облучении в режимах 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции, соответственно (р=0,07). Достоверных различий в уровне общей эффективности также не получено - 97,6% и 98%, соответственно.

2. Полное обезболивание достоверно чаще достигалось при одновременном использовании бисфосфонатов и крупнофракционной лучевой терапии, чем при их последовательном применении - 82,1% и 60,5%, соответственно (р=0,011). Лучшие результаты зарегистрированы при введении ибандроната -96,3% (р=0,006).

3. Уровень полной и частичной репарации (по рентгенологическим данным) составляет среди всех режимов фракционирования 26% - 36,1%: статистически значимых различий не выявлено. Достоверно реже полная и частичная репарация регистрировалась при HER2/neu - позитивных опухолях - 0% и 9,1% соответственно, в отличие от HER2/neu -негативных - 4,6% и 38,6% соответственно (р=0,01), а также при облучении позвоночника —16,5% (р=0,02).

4. Уровень ранней и поздней токсичности при самостоятельной JIT и последовательном XJIJI выше при использовании режима 6,5Гр х 4 фракции. Статистически значимые различия получены по частоте токсических реакций 2 степени выраженности в группах 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции - 2,45% и 8,8%, соответственно, (р<0,05), и по частоте поздних лучевых фиброзов паравертебральной области - 7,1% и 31,1%, соответственно, (р<0,05).

5. Введение бисфосфонатов в схемы комплексного лечения не повышает уровня общей ранней и поздней, а также гематологической токсичности. Анализ данных гематологической токсичности указывает на больший уровень лейкопений 3 и 4 степени (9,3%) в группе крупнофракционного облучения 6,5Гр х 4 фракции, особенно при использовании препаратов таксанового ряда, антрациклинов и комбинаций навельбина с кселодой.

6. Оптимальным вариантом облучения костных метастазов РМЖ с учетом суммарной эффективности и риска токсических реакций является крупнофракционный режим 6,5Гр х 3 фракции (СОД 19,5Гр), реализуемый на фоне терапии бисфосфонатами.

Практические рекомендации

При планировании лучевой терапии у пациентов с костными метастазами рака молочной железы рекомендуется использовать ибандронат одновременно с режимом облучения 6,5Гр х 3 фракции, что повышает общую эффективность комплексного лечения.

Список сокращений

KT - компьютерная томография JIT- лучевая терапия РМЖ - рак молочной железы ПР - полная регрессия РОД — разовая очаговая доза СОД — суммарная очаговая доза XJUI - химиолучевое лечение 4P — частичная регрессия

RTOG/EORTC - Radiotherapy Oncology Group/ European Organization Research and Treatment of Cancer

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Е.В. Хмелевский, В.К. Боженко, Г.А. Паныпин, М.Н. Добренький, С.А. Большакова. Факторы прогноза эффективности лучевой терапии метастатических поражений скелета. //Российский онкологический журнал, 2006, №4, С. 16-19.

2. Большакова С.А. Метастазы в кости рака молочной железы: механизм развития, осложнения, современный взгляд на сочетание бисфосфонатов и лучевой терапии. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии,- 2012.

(ЩЬййр^/уезйик.гпсгг.ги/уевшасМ1/рарсгз/ЬоЬЬ_у1 l.htm).

3. Хмелевский Е.В.; Панылин Г.А., Добровольская НЛО., Большакова С. А. Поиск оптимальных доз и режимов дистанционного облучения метастазов в скелет при прогнозируемой продолжительности жизни больных более трех месяцев.// Вопросы онкологии, 2012, Т.58, №3, С.380-386.

4. Большакова СА. Комбинация бисфосфонатов и облучения при лечении пациентов с метастазами в кости рака молочной железы.// Врач-аспират', 2012, №4.3 (53), С.369-375.

Подписано в печать:

23.10.2012

Заказ № 7753 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Рак молочной железы является одной из основных причин смерти среди онкологических пациенток. На сегодняшний день, в связи с улучшением ранней диагностики заболевания, уровень 5-тилетней выживаемости возрос до 98% при ранних стадиях рака молочной железы (РМЖ), однако, выживаемость снижается до 83% в случае диагностики заболевания на этапе регионарного метастазирования и до 26% при наличии отдаленных метастазов [83].

Кости являются наиболее частой локализацией метастазов при РМЖ. Существует два основных типа костных метастазов - остеобластические и остеолитические, возникающие в результате разбалансировки между остеобластными медиаторами костной формации и остеокластными медиаторами костной резорбции. При РМЖ в 80% случаев выявляются остеолитические очаги [98], которые характеризуются увеличением активности остеокластов и образованием очагов костной деструкции [86].

С появлением новых терапевтических подходов медиана выживаемости пациентов с костными метастазами увеличилась. В связи с этим отмечено большее количество осложнений, связанных с проявлениями костных метастазов, таких как болевой синдром, нарушение функции конечностей и/или органов, являющихся результатом патологических переломов, компрессии спинного мозга, а также опухолевой гиперкальциемии [17]. Все вышеперечисленное ведет к ухудшению качества жизни больных [43,86,147,185].

В последнее десятилетие, бисфосфонаты стали стандартом лечения пациентов с костными метастазами рака молочной железы, так как они блокируют процессы костной резорбции и нормализуют уровень кальция в крови, предотвращают развитие новых остеолитических очагов, снижают риск возникновения патологических переломов. Лучевая терапия уже в течение многих лет эффективно используется для лечения болевого синдрома, являющегося проявлением костного метастазирования. Проведено много рандомизированных исследований, изучающих оптимальные режимы фракционирования и дозы облучения, однако активные дебаты относительно наиболее эффективного паллиативного режима облучения еще не закончены.

Цель исследования.

Повышение эффективности паллиативного лечения метастазов рака молочной железы в кости путем определения оптимальных режимов облучения и сроков введения бисфосфонатов.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность различных режимов ЛТ в зависимости от особенностей течения метастатического процесса и режимов лекарственной противоопухолевой терапии.

2. Оценить эффективность назначения бисфосфонатов в зависимости от времени их введения, рецепторного статуса РМЖ и гиперэкспрессии онкобелка НЕ112-пеи.

3. Оценить токсичность различных режимов ЛТ в сочетании с введением бисфосфонатов, цитостатиков.

Научная новизна.

1. На базе одного лечебного учреждения при использовании единых стандартов обследования и критериев эффективности лечения проведена комплексная оценка новых методик облучения и сроков введения бисфосфонатов у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

2. Сопоставлены полнота обезбливания, объективный, рентгенологический и функциональный эффекты, а также токсические проявления в раннем и отдаленном периоде после проведения химиолучевого лечения и терапии бисфосфонатами.

3. Получены данные о сравнительной общей эффективности новых режимов фракционирования и эффективности лучевой терапии в сочетании с ибандронатом.

4. Определен оптимальный вариант комплексного лечения (облучение в сочетании с введением бисфосфонатов), эффективный при метастазах рака молочной железы в скелет.

Практическая значимость.

Разработан новый вариант комплексного лечения пациенток с метастазами в кости рака молочной железы и выработаны показания к его практическому применению в онкологических лечебных учреждениях. Внедрение лучевой терапии крупными фракциями и сокращение длительности облучения позволит уменьшить трудозатраты персонала, амортизацию аппаратуры, то есть быть экономически целесообразным для учреждений практического здравоохранения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексный вариант лечения костных метастазов рака молочной железы с использованием крупнофракционного режима облучения и введением бисфосфонатов является эффективным и менее токсичным методом терапии данной категории больных.

2. На выбор варианта комплексного лечения костных метастазов рака молочной железы должны влиять такие факторы, как ожидаемая продолжительность жизни, сопутствующая патология.

выводы:

1. Полный обезболивающий эффект у больных РМЖ с метастазами в кости достигнут в 58,2% и 69,3% случаев при облучении в режимах 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции, соответственно (р=0,07). Достоверных различий в уровне общей эффективности также не получено - 91,6% и 98%, соответственно.

2. Полное обезболивание достоверно чаще достигалось при одновременном использовании бисфосфонатов и крупнофракционной лучевой терапии, чем при их последовательном применении - 82,1% и 60,5%, соответственно (р=0,011). Лучшие результаты зарегистрированы при введении ибандроната -96,3% (р=0,006).

3. Уровень полной и частичной репарации (по рентгенологическим данным) составляет среди всех режимов фракционирования 26% -36,1%: статистически значимых различий не выявлено. Достоверно реже полная и частичная репарация регистрировалась при НЕК2/пеи -позитивных опухолях - 0% и 9,1%о соответственно, в отличие от НЕЯ2/пеи - негативных - 4,6% и 38,6%) соответственно (р=0,01), а также при облучении позвоночника - 16,5% (р=0,02).

4. Уровень ранней и поздней токсичности при самостоятельной ЛТ и последовательном ХЛЛ выше при использовании режима 6,5Гр х 4 фракции. Статистически значимые различия получены по частоте токсических реакций 2 степени выраженности в группах 6,5Гр х 3 фракции и 6,5Гр х 4 фракции - 2,45% и 8,8%, соответственно, (р<0,05), и по частоте поздних лучевых фиброзов паравертебральной области -1,1% и 31,1%), соответственно, (р<0,05).

5. Введение бисфосфонатов в схемы комплексного лечения не повышает уровня общей ранней и поздней, а также гематологической токсичности. Анализ данных гематологической токсичности указывает на больший уровень лейкопений 3 и 4 степени (9,3%) в группе крупнофракционного облучения 6,5Гр х 4 фракции, особенно при использовании препаратов таксанового ряда, антрациклинов и комбинаций навельбина с кселодой.

6. Оптимальным вариантом облучения костных метастазов РМЖ с учетом суммарной эффективности и риска токсических реакций является крупнофракционный режим 6,5Гр х 3 фракции (СОД 19,5Гр), реализуемый на фоне терапии бисфосфонатами.

Практические рекомендации

При планировании лучевой терапии у пациентов с костными метастазами рака молочной железы рекомендуется использовать ибандронат одновременно с режимом облучения 6,5Гр х 3 фракции, что повышает общую эффективность комплексного лечения.