Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-патогенетическое значение содержания эстрогенов в ткани рака эндометрия

РГ8 ОД 1 -» СЕН »

ЧЕРНОБРОВКИНА Алла Евгеньевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЭСТРОГЕНОВ В ТКАНИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

специальность 14.00.14 - онкология

На правах рукописи

А В ТО РЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Л.М.Берштейн

Научный консультант:

доктор медицинских наук С.Я.Максимов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П.Баскаков доктор медицинских наук В.К.Гуркало

Ведущее научное учреждение: Центральный каучно-исследова-тельский рентгено-радиологический институт МЗ РФ.

Защита диссертации состоится "_"_i 999 г.

в 14 часов на заседании Специализированного совета (К. 074.38.01) в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (189646, Санкт-Петербург, Песоч-ный-2, ул. Ленинградская, д. 68)

Автореферат разослан "_" _ 1999 г.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова.

Ученый секретарь Специального совета,

доктор мед. наук Е.Б.Демин

Актуальность проблемы: Рак тела матки по уровню заболеваемости занимает 2-3 место среди злокачественных опухолей женских гениталий, приближаясь в ряде регионов по своей частоте к раку шейки матки (В.В. Двойрин и др., 1995; СЛ. Максимов, 1994; В.М. Мера-бишвили, 1996). Заболеваемость раком эндометрия за последние 10 лет возросла в 2 раза, что делает медицинские и социальные аспекты этой проблемы весьма актуальными (Я.В. Бохман, 1989, В. Nordstrom, 1995).

Рак эндометрия вызывает интерес многих специалистов: гинекологов, онкологов, морфологов и эндокринологов. Биологическое своеобразие рака тела матки состоит в том, что у большинства больных опухоль развивается на фоне предшествующих эндокринно-обменных нарушений. Аргументирована концепция о существовании 2 патогенетических вариантов этого заболевания: гормонозависимого и автономного. Однако, отдельные детали механизмов, приводящих к опухолевому росту в эпителии полости матки, еще далеки от своего завершения. В связи с этим, изучение эндокринных аспектов патогенеза сохраняет значимость вплоть до настоящего времени. Существенно также, что патогенетический подход предполагает и оценку гормональных факторов (B.L. Riggs, L.J. Melton, 1992; J.A. Cauley, D.G. Seeley et al., 1995) как способствующих развитию новообразования, так и влияющих на его клинико-морфологические особенности и дальнейшее течение.

Влияние гормонов, в частности, эстрогенов на канцерогенез может быть, как все больше выясняется в последнее время, двояким (J.G. Liehr et al., 1986; J:G. Liehr, 1990; Л.М. Берштейн, 1995).

Во-первых, в соответствии с популярной гипотезой "усиленной гормональной стимуляции" (М.С. Pike, 1987; В. Henderson, 1988; B.G. Wren, 1993; М.С. Pike et al., 1997) гормоны стимулируют деление клеток, увеличивая пул (совокупность) клеток, находящихся в состоянии активной пролиферации. В этих условиях возрастает возможность такого повреждения аппарата клетки, которое вызывает трансформацию. Подобное действие гормонов и, в частности, эстрогенов рассматривается как промоторное.

Во-вторых, постепенно накапливаются сведения о возможной ге-нотоксичности стероидных гормонов, в первую очередь эстрогенов. Это ставит вопрос о вероятном воздействии последних на процесс инициации неопластической трансформации, чему не уделялось пока достаточного внимания в клинических исследованиях (Л.М. Берштейн, 1995; J.G. Liehr et al., 1986).

Следует отметить, что исследование содержания эстрогенов в крови у больных раком тела матки не позволяет получить однозначного подтверждения избыточной продукции этих гормонов при данном заболевании, чем в значительной степени обусловлен интерес к определению внутритканевой концентрации эстрогенов в ткани опухоли эндометрия и визуально неизмененном эпителии полости матки. Соответственно, изучение и сопоставление в одной работе внутриопухолевого содержания эстрогенов, некоторых клинических особенностей заболевания и повреждения ДНК в ткани рака тела матки представляется весьма актуальным и характеризуется несомненной научной новизной, поскольку исследований такого рода до настоящего времени не проводилось.

Цель и задачи исследования. Основная цель исследования состоит в сопоставлении содержания эстрогенов в ткани рака эндометрия с клиническо-морфологическими особенностями заболевания и повреждением (расплетением) ДНК в опухоли и нормальном эндометрии. В соответствии с целью исследования поставлены следующие конкретные задачи:

1. Определить концентрацию эстрогенов (эстрадиола) в опухолевой ткани и нормальном эндометрии при раке тела матки;

2. Сопоставить концентрацию эстрадиола в опухоли с пролифе-ративной активностью клеток, уровнем дифференцировки, инвазией в подлежащие ткани, клинической стадией новообразования и патогенетическим вариантом заболевания.

3. Изучить зависимость между содержанием эстрадиола в опухоли и степенью повреждения (расплетения) ДНК в ней.

4. Сопоставить содержание эстрадиола в опухолевой ткани и уровень рецепторов прогестерона и эстрадиола в нормальном и малигни-зированном эндометрии.

Научная новизна состоит:

1. В подтверждении существования локального накопления и синтеза эстрогенов в ткани рака эндометрия (о чем свидетельствовал количественно определяемый уровень этих гормонов в нормальном и опухолевом эндометрии) и в сопоставлении его интенсивности со степенью повреждения (расплетения) ДНК, что весьма важно для понимания механизмов гормонального канцерогенеза при раке эндометрия.

2. В сопоставлении содержания эстрадиола в опухоли и нормальном эндометрии с основными клинико-морфологическими характеристиками рака тела матки.

3. В оценке взаимосвязи тканевой концентрации эстрогенов в эндометрии с типом жироотложения как патогенетически значимым параметром в развитии рака тела матки.

Практическое значениеВ результате выполненной работы изучено содержание эстрадиола в опухолевой ткани и визуально неизмененном эндометрии у больных раком тела матки, а также выявлена взаимосвязь этих параметров со степенью повреждения (расплетения) ДНК и клинико-морфологической характеристикой опухоли, что может оказаться полезным как для понимания отдельных сторон патогенеза данного заболевания, так и для разработки в будущем новых подходов к оценке эффективности гормонотерапии при раке эндометрия.

Апробация работы._ Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании отделения онкогинекологии и лаборатории онкоэндокринологии НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова (1999); на международном симпозиуме онкологов стран СНГ (1996); на научно-практической конференции онкологов Украины (1997); на 1-й Российско-германской конференции акушеров, гинекологов и онкологов (1999). Материалы диссертации отражены в 8 научных печатных работах, подготовлены методические рекомендации "Методы изучения и клиническое значение вне- и внутриоиухолевой продукции эстрогенов у онкологических больных".

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Подтверждено существование и доказана значимость локального синтеза эстрогенов в опухолевой ткани эндометрия, в пользу чего свидетельствует достоверное различие в содержании этих гормонов в нормальном и опухолевом эндометрии.

2. Локальный (тканевой) синтез эстрогенгов при определенном типе жироотложения у больных раком тела матки, находящихся в постменопаузе, влияет на клинико-морфологические особенности новообразования у этих больных, что в свою очередь определяет течение заболевания и прогноз.

3. Содержание эстрогенов в крови больных раком эндометрия не связано с изученными клинико-морфологическими параметрами (патогенетический тип, стадия, дифференцировка, инвазия), равно как и с тканевой концентрацией эстрадиола в нормальной и малигнизированной ткани.

4. Увеличение концентрации эстрадиола в опухоли практически не влияет на митотическую активность, но приводит к увеличению числа патологических митозов в ней.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения и выводов, практических рекомендаций.

Работа содержит 112 страниц, иллюстрирована 7 рисунками, 22 таблицами и 3 фотографиями.

Библиография включает 118 источников отечественной и зарубежной литературы.

Особая признательность д.м.н., проф. О.Ф. Чепику - ведущему научному сотруднику отделения патоморфологии за обучение и помощь в оценке пролиферативной активности в микропрепаратах больных раком эндометрия.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы а методы исследования

В данной работе было обследовано 98 женщин с впервые выявленным раком тела матки. Все больные обследовались и лечились в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова с 1995 по 1997 гг.

Оденка параметров, характеризующих опухоль и организм.

Клиншо-морфологические данные.

Данные о диагнозе, стадии (по TNM-классификации), глубине инвазии опухоли и т.п. брались из историй болезни.В группах, где оценивались митотический индекс (МИ) и число патологических митозов (ЧПМ) в опухолевой ткани (см. ниже), пересматривались архивные стекла и давалось подробное гистологическое заключение. Для лабораторного исследования отбирались больные без декомпенсированной сопутствующей патологии.

Стадирование всех 98 наблюдений осуществлялось согласно Международной классификации РТМ (FIGO, 1988) с дополнениями, полученными в результате разработки концепции минимального рака эндометрия (СЛ. Максимов, 1994).

Соответственно, обследованные больные по стадии заболевания распределились следующим образом : I стадия - 84 больные (85,7 %), II стадия - 5(5,1%), III стадия - 6(6,1%), IV стадия - 3 больных (3,1%).

Средний возраст больных составил - 58,4±0,8 года (от 29 до 79 лет), максимальная заболеваемость РТМ отмечена в возрастной группе от 50-69 лет. На репродуктивный период пришлось 12,3% наблюдений, 10,8% - на пременопаузальный, а большая часть выборки - 77,6% - на постменопаузу. Длительность постменопаузы была от 1 до 28 лет ( в среднем 11,8 + 0,5 лет).

По гистологическому типу 98 больных РТМ распределялись следующим образом : аденокарцинома эндометрия - у 91 больной (93%), редкие формы РТМ - у 7 ( 7,1% ), в т.ч. папиллярная аденокарцинома - 5 (5,1% ), светлоклеточный рак - 2(2,1%).

Распределение по степени морфологической дифференцировки: высокодифференцированный рак эндометрия - 18 наблюдений (18,4%), умереннодифференцированный - 71 (72,4%), низкодифференцированный - 9 (9,2%).

Руководствуясь разработанными в онкогинекологической клинике НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова критериями, на основании клини-ко-лабораторных данных к I (гормонозависимому) патогенетическому варианту РТМ было отнесено 70 наблюдений (71,4%), ко II (автономному) -28(28,6%).

Гормонально-метаболический статус

Оценка гормонально- метаболического статуса включала в себя характеристику репродуктивной системы (состояние менструальной функции) и некоторых антропометрических показателей. Оценивались рост больных, масса их тела, измерялась окружность талии и бедер.

По формуле Брока оценивался избыток или дефицит веса:

вес тела, кг - идеальный вес, кг_* 100 %

идеальный вес, кг

С той же целью рассчитывался и индекс Кетле:

вес, кг [рост,м]2

Определение содержания эстрогенов (эстрадиола) в сыворотке крови, нормальном эндометрии и опухоли.

Концентрацию эстрадиола (Е2) в сыворотке крови и его содержание в тканевых экстрактах определяли радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирм "Белорис" (Белоруссия) и "Farmos Diagnostica" (Оулу, Финляндия).

Оценка повреждения (расплетения) ДНК.

Степень повреждения (расплетения) ДНК, вызванного щелочью, в ткани нормального и малигнизированного эндометрия определялась с помощью флюоримегрического метода H.C.Birnboim, J.J. Jevcak (1981) в модификации, предложенной Н.И. Рябченко и соавт. (1984).

Определение митотического индекса и числа патологических митозов.

Митотический индекс ( МИ ) - представляет собой количество делящихся путем митоза клеток в расчете на 5000 клеток, выражается в промилях (%о) и высчитывается по формуле :

Н*1000 % А

где Н - подсчитанное количество фигур митотического деления, А - количество просмотренных клеток на 100 полей зрения. Подсчет митозов проводился под иммерсионным увеличением микроскопа окуляр (10х, объектив 90х).

Определение рецепторов стероидных гормонов.

Содержание рецепторов эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР) в ткани нормального и малигнизированного эндометрия определялось уголь-декстрановым радиолигандным методом по S.Saez et al. (1978) в модификации, описанной ранее (Е. Tsyrlina et al., 1987; G. Leclercq, 1987).

Статистическая обработка результатов.

Статистический анализ данных был проведен с помощью компьютерного метода и пакета прикладных программ "STATISTICA", позволяющего определить средние значения, стандартные отклонения, ранговые и линейные корреляции по Спирмену и Пирсону.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Все полученные результаты, как правило, были разбиты на 5 групп и оценивались следующим образом :

I - во всей обследуемой группе больных раком тела матки;

II - больные раком тела матки в постменопаузе;

III - больные раком тела матки репродуктивного возраста;

IV - больные раком тела матки РТМ в постменопаузе, у которых соотношение окружности талии и бедер было больше или равно > 0,85 (с андроидным (верхним) типом жироотложения).

V - больные РТМ в постменопаузе, у которых соотношение окружности талии и бедер было меньше < 0,85 (с ганоидным (нижним) типом жироотложения ).

Содержание эстрогенов, как отмечалось, определялось в нормальном и опухолевом эндометрии на грамм сырого веса ткани и в пересчете на мг белка.

В данной работе была сделана попытка обьяснения некоторых механизмов возникновении рака тела матки с привлечением сведений о тканевой концентрации эстрогенов в нормальном и малигнизированном эндометрии.

Таблица 1

Средние значения содержания эстрогенов в нормальном и малигнизированном эндометрии во всей группе исследуемых больных раком тела матки.

Ткань Число обследованных больных Содержание эстрадиола М ± т

Нормальный эндометрий (пг/г ткани) 52 85,5 ± 7,5

Опухоль (пг/г ткани) 78 135,7 ± 16,0

1 = 2,8;

Нормальный эндометрии (пг/мг белка) 52 2,1 ± 0,19

Опухоль (пг/мг белка) 78 2,6 ± 0,3

1 =1,41

Примечание: М- средняя арифметическая величина; т - средняя ошибка М;

I - коэффициент для оценки различия средних.

(При / > 2 разность средних арифметических может быть признана существенной и неслучайной, то есть достоверной): р <0,05.

Прежде всего, мы (после исключения значений, не входящих в доверительный интервал) обнаружили ранее не установленное, достоверное различие в содержании эстрогенов (эстрадиола) в опухолевом и визуально неизмененном эндометрии. На нашем материале количественные

критерии избыточной стимуляции (основанные на сведениях о величине медианы изученных параметров) оказались следующими: во всей группе обследованных больных эстрадиол в опухоли (на г веса) >135 пг, эстради-ол в опухоли (на мг белка)> 2,60 пг, в нормальном эндометрии (на г веса) >85 пг, в нормальном эндометрии (на мг белка) >2,10 пг.(табл. 1).

У менопаузальных больных раком тела матки, особенно с учетом типа жироотложения различие в содержании эстрогенов в опухолевом и визуально неизмененном эндометрии было выражено, в еще большей степени.

При сравнении величин, характеризующих отношение концентрации эстрадиола в опухоли и нормальном эндометрии у различных групп больных выяснилось, что в репродуктивном возрасте эта величина более высока, чем у больных, находящихся в менопаузе, а у больных с нижним типом жироотложения - несколько выше (особенно в пересчете на белок), чем у больных с андроидным типом, что, несомненно, может иметь и патогенетическое значение (табл. 2).

Таблица 2

Соотношение содержания эстрадиола в опухоли и нормальном эндо-

метрии у обследованных групп больных раком тела матки

Признак Вся группа Репродуктивный возраст Постменопауза Постменопауза

Больные с верх, типом жироотложения Больные с нижн. типом жироотложения

Отношение содержания эстрадиола в опухоли и нормальном эндометрии в пересчете на сырой вес ткани (пг эстрадиола/ г ткани). 1,58±0,12 1,93 ±0,36 1,51±0,13 1,51±0,15 1,67±0,17

Отношение содержания эстрадиола в опухоли и нормальном эндометрии в пересчете на белок (пг эстрадиола/ иг белка). 1,23+0,11 1) 1,68+0,17 |> 1,09±0,09 0,85+0,29 1,14±0,09

Примечание : 1) - р < 0,05

Как выяснилось в ходе проводимых исследований, тканевое содержание эстрогенов было связано с клинико- морфологическими особенностями рака тела матки следующим образом. Всей группе больных раком эндомерия, находящихся в менопаузе, свойственно увеличение содержания эстрадиола в опухоли и отношения "эстрадиол в опуходи/эстрадиол в нормальном эндомерии" по мере нарастания стадии заболевания, т.е. распространения процесса. Принципиальные различия обнаружены между больными с верхним и нижним типом жироотложения (т.е. при величине отношения талия/бедра, соответственно, > = 0,85 и < 0,85) : у больных с верхним типом, характеризующимся инсулинорезистентностью и большей выраженностью связанных с ней метаболических нарушений (снижением толерантности к глюкозе, гиперлипидемией и т.д.), увеличение отношения

Таблица 3

Коэффициенты корреляции по Пирсону (постменопаузальные больные раком тела матки с верхним типом жироотложения 5).

Параметр Стадия болезни1 Степень дифференциров-кнг Глубина инвазии3

Эстрадиол крови -0,05 0,02 0,28

Эстрадиол в опух, ткани (на г веса) -0,06 -0,31 0,06

Эстрадиол в опух, тканй (на мг белка) 0,474 -0,01 -0,22

ОТНОШЕНИЕ Эстрадиол в опух, ткани (на г веса) Эстрадиол в норм, ткани (на г веса) 0,26 0,62* -0,18

ОТНОШЕНИЕ Эстрадиол в опух, ткани (на мг белка) Эстрадиол в норм, ткани (на мг белка) 0,02 0,53* -0,34

Примечание:

1.от меньшей стадии к большей

2. от более к менее дифференцированной опухоли

3. от меньшей глубины инвазии к большей

4.достоверная значимость параметра (р<0,05)

5.от ношение окружностей "талияУбедра">или =0,85

содержания эстрадиола в опухолевой ткани к его концентрации в нормальном эндометрии было связано с меньшей степенью дифференцировки опухоли (табл. 3), в то врег>,я как у больных с нижним типом жироотложения - с прогрессировавши новообразования (более далеко зашедшей клинической стадией) и более глубокой инвазией (табл.4), что в клиническом отношении нередко может иметь самостоятельное значение.

Таблица 4

Коэффициенты корреляции по Пирсону (постменопаузальные больные _раком тела матки с нижним типом жироотложения 5)._

Параметр Стадия болезни' Степень дифференцировки2 Глубина инвазнн'

Эстрадиол крови -0,05 -0,39 0,12

Эстрадиол в опух, ткани (на г веса) 0,24 -0,27 0,03

Эстрадиол в опух, ткани (на мг белка) 0,37 -0,24 0,19

ОТНОШЕНИЕ Эстрадиол в опух, тканн (на г веса) Эстрадиол в норм, ткани (на г веса) 0,714 -0,37 0

ОТНОШЕНИЕ Эстрадиол в опух, тканн (на мг белка) Эстрадиол в пори, ткани (на мг белка) 0,614 -0,25 0,594

Примечание:

5. от меньшей стадии к большей

6. от более к менее дифференцированной опухоли

7. от меньшей глубины инвазии к большей

8. достоверная значимость параметра (р<0,05)

9. отношение окружностей "талия/бедра"<0,85

При сопоставлении концентрации эстрогенов в опухоли с проли-феративной активностью клеток выяснено, что под влиянием эстрогенов не столько увеличивается митотическая активность в опухолях у больных раком тела матки (прежде всего, при верхнем типе жироотложения), сколько достоверно увеличивается число патологических митозов, которые являются важным признаком злокачественного процесса.

Следовательно, можно допустить, что тканевая насыщенность эстрогенами приводит не столько к абсолютному усилению пролиферации, сколько к повреждению процедуры митоза и митотического аппарата клетки.

При сопоставлении уровня эстрогенов в сыворотке крови у больных раком тела матки с клинико-морфологическими параметрами выяснено, что этот показатель оказался не связанным ни со стадией заболевания, ни со степенью дифференцировки опухоли, ни с глубиной ее инвазии в подлежащие ткани. Противоположная направленность данных при изучении тканевого содержания эстрогенов и эстрогенов в сыворотке крови, как было изложено выше, свидетельствует об автономной природе эстрогено-образования в нормальном и малигнизированном эндометрии. Поскольку в последнем, действительно, обнаруживается ароматаза (эстрогенсинтета-за) (Л.М. Берштейн, 1998; Б. Ви1ип е1 а1., 1994), следует полагать, что дальнейшее изучение активности этого фермента в ткани рака тела матки, равно как (не исключено) и применения его ингибиторов при данном заболевании, заслуживает углубленного внимания.

В данной работе исследовалось содержание эстрогенов непосредственно в здоровой и опухолевой тканях эндометрия, причем впервые это содержание было сопоставлено со степенью повреждения (расплетення) ДНК в том же материале. При оценке процентного содержания ДНК, оставшейся в неповрежденном (нерасплетенном) виде под воздействием щелочной среды и определяемой флюориметрическим методом (М.К. Татг^Нег еС а1, 1987), в визуально неизмененном эндометрии и в ткани опухоли средние величины, характеризующие значение этого параметра у больных раком тела матки, практически не отличались. Доля интактной ДНК в нормальном эндометрии и в опухоли составила в исследуемых группах, соответственно 30% и 35%. С учетом того, что в группе больных раком эндометрия в целом расплетение ДНК в визуально нормальной ткани коррелировало лишь с уровнем эстрадиола в опухоли и, напротив, повреждение ДНК в опухоли было прямо пропорционально содержанию стероидных рецепторов только в нормальном эндометрии, было интересным определить степень повреждения ДНК у больных в постменопаузе в зависимости от типа жироотложения. В группе больных раком тела матки с верхним типом жироотложения были выявлены следующие зависимости:

- положительная корреляция между уровнем эстрогенов сыворотки крови и нормальном эндометрии, с одной стороны, и процентным содержанием интактной ДНК в нормальном эндометрии, с другой.

- отрицательная корреляция или тенденция к ней при сопоставлении доли неповрежденной (интактной) ДНК в нормальном и малигнизи-рованном эндометрии и уровнем эстрогенов в опухолевой ткани. Таким образом, на основании этих данных может быть сделано заключение о том, что в то время как эстрогены крови обладают протективным (защитным, физиологическим) действием на состояние ДНК в эндометрии, внутритканевые эстрогены (особенно в опухолевой ткани при верхнем типе жироотложения) способствуют повреждению структуры (разрывам) ДНК, что может иметь значение и для патогенеза заболевания, и для понимания особенностей механизмов эстроген-индуцированного канцерогенеза.

Таблица 5

Содержание эстрогенов в исследуемых тканях у больных раком тела матки в постменопаузе, с "верхним" типом жироотложения.

Ткань Число обследованных больных Содержание эстрадиола М±пт

Нормальный эндометрий (пг/г ткани) 25 83,8 ± 9,6

Опухоль (пг/г ткани) 37 126,6 ± 20,9

1 = 2,0

Нормальный эндометрий (пг/мг белка) 25 2,4 ± 0,28

Опухоль (пг/мг белка) 37 2,06 ± 0,3

1 = 0,85

В группе больных раком тела матки в постменопаузе с нижним типом жироотложения обратная корреляция между тканевым содержани-

ем эстрогенов и интактной ДНК проявилась лишь в отношении расплете-ния ДНК в нормальном эндометрии и, следовательно, обнаруженные закономерности отличаются от тех, которые присущи больным с верхним (андроидным) типом отложения жира.

Систематизируя полученные данные, можно прийти к некоторым обобщениям по поводу роли эстрогенов в патогенезе рака тела матки в зависимости от типа жироотложения.

Как оказалось, большинство больных в постменопаузе с верхним типом жироотложения, характеризующимся, инсулинорезистентностью и большей выраженностью связанных с ней метаболических нарушений (см. выше) по совокупности клинических и морфологических признаков относились к I патогенетическому варианту (снижением телерантносги к глюкозе, гиперлипидемией). Данная группа больных характеризовалась следующими показателями: уровень эстрадиола в сыворотке крови составил 44,6 пмоль/л , содержание эстрадиола в нормальном эндометрии в среднем - 84,0 пг/г ткани (в пересчете на белок - 2,4 пг/мг), в опухоли- 126,6 пг/г ткани (в пересчете на белок - 2,0 пг/мг) (табл. 5), а увеличение отношения содержания эстрадиола в опухолевой ткани к его концентрации в нормальном эндометрии было связано с меньшей степенью дифференци-ровки опухоли, что не противоречит представлению о первостепенной роли эстрогенов как промоторов в возникновении рака тела матки на фоне других имеющихся эндокринно-обменных нарушений.

В группе постменопаузальных больных раком тела матки с нижним типом жироотложения эндокринно-обменяые нарушения были менее выражены и характеризовались следующими показателями эстрогениза-ции: уровень эстрадиола в сыворотке крови был ниже, чем при верхнем типе жироотложения - 31,0 пмоль/л, концентрация эстрадиола в нормальном эндометрии - 85,3 пг/г ткани (1,8 пг/мг в пересчете на белок), а в опухоли - 143,3 пг/г ткани (2,6 пг/мг в пересчете на белок) (табл. 6), что несколько превышает уровень эстрадиола в опухоли у больных с верхним типом жироотложения.

В совокупности, при оценке зависимости между уровнем тканевого эстрадиола и клинико-морфологическими признаками опухолевого процесса у больных с нижним типом жироотложения оказалось (как отмечалось выше), что при этом увеличение отношения содержания эстрадиола в опухолевой ткани к его концентрации в нормальном эндометрии связано с более далеко зашедшей клинической стадией, более глубокой инвазией, но с меньшим числом патологических митозов в опухолевой ткани. С другой стороны, как выяснилось при дополнительном анализе,

Таблица 6

Содержание эстрогенов в исследуемых тканях у больных раком тела матки в постменопаузе, с "нижним" типом жироотложения.

Ткань Число обследованных больных Содержание эстрадиола М + ш

Нормальный эндометрий (пг/г ткани) 22 85,3 ± 11

Опухоль (пг/г ткани) 32 143,3 ± 23,4

1 = 2,2

Нормальный эндометрий (пг/мг белка) 20 1,8 ± 0,25

Опухоль (пг/мг белка) 32 2,6 ± 0,45

1 =1,57

у больных с верхним типом жироотложения отношение "эстрадиол в опу-холи/эстрадиол в крови" позитивно коррелирует с числом патологических митозов, а соотношение "эстрадиол в опухоли/эстрадиол в нормальном эндометрии" - со степенью повреждения (расплетения) ДНК.

Таким образом, очевидно, что внутритканевое накопление эстрогенов неоднозначно влияет на клинико-морфологические проявления заболевания и на параметры, характеризующие повреждение ДНК в нормальном и мапигнизированном эндомерии, у больных раком тела матки с различным типом жироотложения.

С другой стороны, на основании данных определения содержания эстрадиола в опухолевой ткани и нормальном эндометрии у менопаузаль-ных больных раком тела матки можно прийти к заключению о том, на какой из проанализированных клинико-морфологических параметров следует ожидать преимущественного воздействия избыточной локальной эс-трогенной стимуляции, что может определять особенности дальнейшего течения заболевания и, не исключено, подбор необходимых лечебных воздействий при нем.

ВЫВОДЫ

1. Подтверждено существование локального (тканевого), синтеза эстрогенов в опухолевой ткани эндометрия, о чем свидетельствует достоверное различие в содержании этих гормонов в нормальном эндометрии и опухоли в пользу последней и что имеет важное значение для понимания механизмов гормонального канцерогенеза.

2. Чем выше содержание эстрадиола в ткани рака тела матки, тем больше распространенность опухолевого процесса у всей группы обследованных больных.

3. Больным раком тела матки в постменопаузе с верхним ("андроидным") типом жироотложения свойственны следующие особенности:

- менее выраженное различие по содержанию эстрадиола между опухолью и нормальным эндометрием, чем у больных с нижним типом жироотложения.

- позитивная корреляция между содержанием эстрадиола в опухоли и повреждением ДНК в ней.

- чем выше содержание эстрогенов в опухоли (или отношение содержания эстрогенов в опухоли к содержанию их в нормальном эндометрии), тем (наряду с увеличением распространенности опухолевого процесса) меньше степень ее дифференцировки.

4. Больные раком тела матки в постменопаузе с нижним ("гиноидным") типом жироотложения характеризуются следующими особенностями:

- более выраженным различием содержания эстрогенов в нормальном эндометрии и опухоли, чем больные с верхним типом жироотложения;

- чем больше отношение содержания эстрогенов в опухоли к содержанию их в нормальном эндометрии, тем больше не только стадия опухолевого процесса, но и глубина инвазии.

5. При оценке особенностей пролиферативной активности выявлено, что содержание эстрогенов в опухоли коррелирует не столько с ми-тотической активностью, сколько с увеличением числа патологических митозов; величина последнего показателя выше в группе менопаузальных больных с верхним типом жироотложения, чем в группе больных с "гиноидной" топографией жира.

6. Содержание эстрогенов в крови больных раком эндометрия не связано с изученными клинико-морфологическими параметрами (равно

как и с тканевой концентрацией эстрадиола в нормальной и малигнизиро-ванной ткани эндометрия) какими-либо коррелятивными взаимоотношениями.

7. Впервые произведено сопоставление содержания эстрогенов (эстрадиола) со степенью повреждения (расплетения) ДНК в нормальном и опухолевом эндометрии. Выявлена положительная связь между степенью повреждения ДНК в нормальном эндометрии и концентрацией эстрогенов в опухоли, чего не наблюдается в малигнизированном эндометрии. Доля интакгной (нерасплетенной) ДНК коррелирует отрицательно с содержанием рецепторов эстрогенов и прогестерона в нормальном эндометрии, хотя в опухолевой ткани данная корреляция утрачивается. Соответственно, взаимоотношения такого рода, складывающиеся в нормальном эндометрии, а также в ткани опухолей у больных с "верхним" типом жироотложения (выводы 3 и 5), характеризуются менее выраженной автономностью, чем во всей группе изученных новообразований в целом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные о локальном синтезе (содержании) эстрогенов в ткани рака эндометрия, сопоставление их с клинико-морфологическими параметрами и повреждением (расплетением) ДНК в опухоли, могут оказаться полезным и для понимания отдельных сторон патогенеза данного заболевания и разработки в будущем новых подходов к оценке эффективности гормонотерапии при раке эндометрия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Содержание эстрогенов и эстрогенообразование в ткани опухолей эндометрия и молочной железы (связь с механизмами гормонального канцерогенеза, мишень для терапии).(совм. с Берштейном Л.М., Ларионовым

A.A., Евтушенко Т.П., Крюковай О.Г., Ивановой O.A., Семиглазовым

B.Ф., Бохманом Я.В.) Материалы международного симпозиума "Актуальные вопросы онкологии". Санкт-Петербург. 1996. с. 60-62.

• 2. Экстрагонадные эстрогены, возраст и гормональный канцерогенез. (совм. с Берштейном Л.М., Ларионовым A.A., Цырлиной Е.В., Га-маюновой В.Б., Евтушенко Т.П., Крюковой О.Г., Порошиной Т.Е., Зима-риной Т.С., Михайловым A.B., Черница О.И., Имянитовым Е.К., Юриным

A.Г., Бахидзе Е.В., Коваленко И.Г.). Материалы I съезда онкологов СНГ. Москва. 1996. с.80.

3. Экстрагонаднке и гонадные эстрогены, старение я возрастная патология: вмешательство экзогенных факторов, (совм. с Берштейном Л.М., Цырлиной Е.В., Гамакшовой В.Б., Ларионовым A.A., Евтушенко Т.П., Колесник О.С.) Материалы проблемной конференции "Старение и долголетие: системный к междисциплинарный подходы". Москва. Цитология. 1997. т. 39. с. 459.

4. Клинико-патоморфологмческсе значение содержания эстрогенов в опухолевой ткани эндометрия, (совм. с Берштейном Л.М., Максимовым С.Я., Чепиком О.Ф.). Материалы научно-практической конференции "Современный подход к диагностике и лечению гинекологического рака". Киев-Никслаев. Î997. с. 50.

5. Estrogen content in normal and malignant endometrium and clinico-morphological features of endometrial cancer, (with Berstem L., Gamajunova V., Chepick O., Kovalenko I). Proc. 15th EA.CR Meeting, Stockholm. 1998. p. 218.

6. Методы изучения и клиническое значение вне- и виутрнопухоле-вой продукции эстрогенов у онкологических больных, (совм. с Берштейном Л.М., Гамакшовой В.Б., Коваленко Й.Г., Чепиком О.Ф.). Методические рекомендации. Санкт-Петербург. 1999. 8.с.

7. Содержание эстрогенов в опухоли и кликико-морфологическая характеристика рака эндометрия: роль модифицирующих факторов, (совм. с Берштейном Л.М., Гамаюнозой В.Б., Коваленко И.Г., Колесник О.С., Васильевым Д.А., Квачевской Ю.О., Цырлиной Е.В., Чепиком О.Ф.). Санкт-Петербург. Вопросы онкологии. 1999. г. 45. №2. с. 142-146.

8. Утеротроппьш эффект эстрогенов и их содержание в ткани нормального я малигкйзированкого эндометрия: модифицирующее влияние ' табачного дыма. (совм. с Берштейном Л.М., Цырлиной Е.В., Гамакшовой

B.Б., Коваленко И.Г., Колесник О.С., Крюкозой ОТ., Джумасутанозой

C.B., Бахидзе Е.В.). Российский онкологический журнал (принято в печать). 1999.

9. Tissue estregen content and signs of insulin resistance in endometrial cancer: connection with DNA unwinding in the endometrium and clinico-niorphoiogicaS features of the caease. (with Berstem L., Gamajunova V., Kvachevskaja Ju., Tsyriina E.. Chepick O., iviaximov S.,Kovaienko ¡'., Urnancheeva A.). I lit. Inter, ivfesiing Gy/.ecci. Oncol. Budapest. 1995. (in press).