Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-радиологические параллели при рассеянном склерозе

На правах рукописи

РГБ ОД 2 9 ЯНВ 2004

ЗВАРТАУ Марина Эдвиновна

КЛИНИКО-РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2003

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, в Университете Ноттингема (Великобритания) и Государственном университете Вейна (США).

Научный руководитель: академик РАМН, заслуженный деятель

науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии Скоромен Александр Анисимович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Клочева Елена Георгиевна;

доктор медицинских наук, профессор Макаров Андреи Юрьевич

Ведущая организация: Российская Военно-медицинская Академия

Защита состоится 18 февраля 2004 года в 13.10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.06 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Автореферат разослан «__2003 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, Профессор:

Дидур Михаил Дмитриевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рассеянный склероз (PC) - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется демиелинизацией и потерей аксонов с последующим усугублением неврологического дефицита (Тото-лян H.A., 1999; Столяров И.Д., 1999; Гусев Е.И. и др., 1997). Инвалидность, связанная с PC, приводит к значительным медицинским и социально-экономическим затратам и потерям. В северных странах каждый год выявляется около 20000 новых больных PC. Как правило, это молодые активные люди в возрасте 20-40 лет (Гусев Е.И. и др., 1997, 1999; O'Connor Р. et al., 2002) и даже дети (Тотолян H.A. и др., 2002). Заболеваемость рассеянным склерозом в Ленинградской области за последние 20 лет возросла с 0,4-0,7 до 1,3-1,7 на 100 000 населения (Заславский Л.Г.,2001).

Этиология PC до настоящего времени не раскрыта (Завалишин И.А. и др., 2000). Предполагают, что PC связан с воздействием сложного комплекса иммунных и генетических факторов (Тотолян H.A. и др., 1991, 1997, 2002; Бойко A.IÍ. и др., 1995; Гусев Е.И. и др., 1997, 2001; Судомоина М.А. и др., 1998, 1999; Беляева И.А., 2000; Заславский Л.Г., 2001). Существующие методы диагностики, лечения и реабилитации больных PC нуждаются в постоянном совершенствовании (Бар-хатова Б.П. и др., 2000; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Завалишин И.А., Переседова А.В, 2001).

За последние годы появился ряд препаратов, которые снижают активность PC, и препаратов, которые облегчают его симптомы (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Завалишин И.А., Переседова А.В, 2001; Коваленко П.А. и др., 2001; Khan О. et al., 2002; Zvartau-Hind М. et al., 2002). Идёт постоянный поиск удобных и валидных параметров диагностики и наблюдения больных в рамках клинических испытаний и в повседневной практике (Бисага Г.Н., 1996; Шутов A.A. и др., 1999; Столяров И.Д. и др., 1999; Гусев Е.И. и др., 2000). Многолетние поиски не привели к разработке серологического теста или метода анализа спинномозговой жидкости, которые бы позволили с достаточной чувствительностью и специфичностью определить тяжесть PC или измерить эффективность препаратов для его лечения.

Хорошо известно, что PC характеризуется изменениями в основном белого вещества мозга, которые выявляются при исследовании с помощью метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Поздняков A.B., 1994; Бисага Г.Н., Головкин В.И., 1997; Деревянко И.Н. и др., 1998; Евтушенко С.К. и др., 2001; Тотолян H.A., 2002). С помощью различных форм МРТ и их корреляции с патоморфологическимн изменениями в веществе мозга расширились представления о патогенезе заболевания. В частности, было показа но, что обострения PC связаны с появлением характерных новых очагов поражения на MP томограммах. Корреляция клинической картины с параметрами МРТ достаточно сложна. Известно, что появление очагов демиелини-зации на MP томограммах в режиме Т2 не всегда сочетается с изменениями клинической картины или обострением. Иногда достаточно большие очаги в полушариях мозга не вызывают никаких симптомов. В то же время почти невидимые очаги в стволе мозга или в спинном мозге вызывают выраженные и часто необратимые неврологические расстройства (Filippi М. et al., 2002).

Известно также, что так называемые "чёрные дыры" на Т1 МРТ являются зонами глубокой атрофии вещества мозга и потери аксонов и коррелируют с тяжёлым и необратимым ухудшением клинической картины. Вместе с тем, не существует метода надёжной идентификации и измерения "чёрных дыр" (Fu L. et al., 1998).

Атрофия ткани мозга является одной из самых важных причин безвозвратного нарушения неврологических функций (Miller D. et al., 2002). Измерение степени атрофии имеет большое значение в рамках клинических испытаний и наблюдении больных неврологами в поликлинике. Существует несколько методов измерения степени атрофии, однако их корреляция с клинической картиной далека от оптимальной. Кроме того, все эти методы технически сложны, длительны и требуют наличия дорогостоящего оборудования и компьютерных программ в специальных центрах по лечению PC.

С такими же сложностями связано изучение изменений макроскопически нормального межочагового белого вещества, которое позволяет охарактеризовать субстрат атрофии, приводящей к инвалидизации больных.

Продолжается поиск более простых и надёжных методов изучения и практического применения МРТ для определения тактики лечения больных PC. Требования к МРТ параметрам очень высоки, поэтому необходимо их постоянно совершенствовать с целью разработки более простых, и в то же время валидных показателей активности PC.

Наиболее актуальными направлениями представляются:

1. Совершенствование магнитно-резонансных методов исследования больных с целью углублённого понимания патогенеза PC;

2. Изучение связи между параметрами МРТ и клинической картиной заболевания;

3. Поиск более валидных методов измерения степени атрофии и выявление её корреляции с клиническими показателями;

4. Разработка и изучение более простых методов исследования степени атрофии для использования в рамках клинических испытаний и в наблюдении больных PC.

На этой основе были сформулированы цель и задачи настоящей работы.

Цель работы

Разработка надёжных и доступных для широкого клинического использования методов радиологического исследования для динамического наблюдения за больными PC и оценки тяжести заболевания, основываясь на сравнительном анализе показателей магнитно-резонансных методов и клинических проявлений PC.

Задачи исследования

1. Проанализировать клиническую корреляцию магнитно-резонансных параметров атрофии вещества мозга;

2. Разработать и оценить простой и доступный метод измерения степени атрофии ткани мозга;

3. Изучить магнитно-резонансные характеристики макроскопически нормального белого вещества мозга в поисках скрытых аномалий;

4. Проанализировать корреляцию клинических, магнитно-резонансных и серологических параметров в периоды вирусных инфекций у больных PC.

Научиая новизна исследования

- Доказана валидность метода СауаНеп в измерении объёмов субтенториальных структур мозга (структур задней черепной ямки);

Впервые показаны достоверные корреляции объёмов субтенториальных структур мозга со степенью неврологического дефицита; Впервые продемонстрированы изменения макроскопически нормального белого вещества мозга на стандартных МР томограммах;

- Впервые выявлены достоверные корреляции параметров оценки макроскопически нормального белого вещества со степенью неврологического дефицита; Обнаружена достоверность межъядерного показателя в определении степени атрофии ткани мозга, а также его корреляция со степенью неврологического дефицита;

- Впервые выявлены достоверные корреляции данных серологического исследования, МРТ параметров и клинической картины в периоды вирусных инфекций;

Научно-практическое значение работы

Научно-практическая ценность работы состоит в том, что: Результаты исследования расширяют представление о роли магнитно-резонансных методов исследования больных РС в повседневной клинической практике.

На основе сравнительного анализа методов измерения степени атрофии, являющейся причиной потери трудоспособности и инвалидизации больных РС, апробирован новый метод измерения атрофии, который доступен для применения в клинической практике.

Результаты исследования углубляют существующие представления о патогенезе РС на основе доказательства связи течения РС и показателей МРТ с вирусными инфекциями.

Следующие результаты диссертации представляются важными для совершенствования тактики лечения больных РС и для оценки эффективности лекарственных препаратов:

• Сведения о диагностической ценности степени атрофии мозга больных РС,

• Сведения о роли вирусных инфекций в течении РС;

• Внедрение в клиническую практику простого и доступного метода измерения межъядерного показателя, валидация которого проведена в диссертационной работе;

• Внедрение в клиническую практику предложенного способа оценки скрытых изменений макроскопически нормального белого вещества мозга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Измерение объёма субтенториальных структур мозга является информативным способом определения тяжести и особенностей течения РС;

2. Оценка межъядерного показателя является простым, доступным и информативным методом измерения степени атрофии мозговой ткани при РС;

3. Исследование МРТ характеристик межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга выявляет скрытые аномалии, которые коррелируют с клинической картиной больных РС;

4. Серологически подтверждённые вирусные инфекции приводят к усугублению клинических проявлений РС и ассоциированы с повышением контрастирования гадолинием на МР томограммах.

Внедрение результатов исследования

1. Регистрация вирусных и бактериальных инфекций проводится у всех больных РС в клинике неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и в неврологическом отделении ЛОКБ. Больные получают рекомендации о предотвращении и своевременном лечении инфекций.

2. Результаты МРТ головного мозга используются при диагностике, определении прогноза и тактики лечения больных РС в клинике неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, в неврологическом отделении ЛОКБ, а также в Государственном университете Вейна и Университете Ноттингема.

3. Определение объёмов структур мозга проводится в отделениях МРТ Государственного университета Вейна и Университета Ноттингема.

4. Измерение межъядерного показателя в Государственном университете Вейна включено в рутинный протокол обследования всех больных РС. Результаты заносятся в базу данных и используются для принятия решений о лечении больных и прогнозе заболевания.

5. Исследование МРТ характеристик макроскопически нормального белого вещества включено в протокол клинических исследований препаратов для лечения РС (протокол Государственного Университета Вейна — «Определение эффекта глати-рамера на показатели макроскопически нормального белого вещества мозга»).

Апробация работы

Результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих научных конференциях: XII Всероссийская Научно-практическая конференция неврологов, Ст.Петербург, июнь-июль 2003; Научное заседание кафедры неврологии и нейрохирургии СПГМУ им. акад. И.П.Павлова (апрель, 2003); Научное заседание Санкт-Петербургского Общества Неврологов (апрель, 2003); Съезд ЕСТШМЗ/АСТШМБ (Европейской и Американской Комиссий по лечению рассеянного склероза), Балтимор, С.Ш.А., Сентябрь, 2002; 12-ый съезд Европейского неврологического общества, Берлин, Германия, июнь 2002; 54-ый Съезд Американской Академии Неврологов, Денвер, С.Ш.А. Апрель 2002; Съезд ЕСТШМБ (Европейской Комиссии по лечению рассеянного склероза), Дублин, Ирландия, Сентябрь, 2001; 53-ий Съезд Американской Академии Неврологов, Филадельфия, С.Ш.А. Апрель-Май 2000; 11-ый съезд Европейского неврологического общества, Париж, Франция, апрель 2001; Консорциум по лечению рассеянного склероза, Ха-лифакс, Канада, июнь 2000; 125-ый съезд Американский Неврологической Ассоциации, Чикаго, С.Ш.А., сентябрь 2000; 52-ой Съезд Американской Академии Неврологов, Сан Диего, С.Ш.А. Апрель-Май 2000; Съезд неврологов Англии и Австралии, Сидней, Австралия, Апрель-Май 1997; Съезд неврологов Англии, Лондон, сентябрь 1996; 12-ый Европейский конгресс по Рассеянному склерозу, Копенгаген, Дания, сентябрь 1996; Съезд неврологического общества Мидландс, Ноттингем, Англия, Июнь 1996.

По теме диссертации опубликовано 8 статей и 10 тезисов докладов.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на ¡19 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, шести глав с характеристикой собственного материала и методов исследования, общего заключения, выводов и указателя литературы. В работе содержится 49 рисунков и 11 таблиц. Указатель литературы содержит 37 русскоязычных и 298 англоязычных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В настоящую работу включены результаты обследования 216 пациентов, из них 168 женщин, средний возраст 37,1±8,6 лет. У 156 больных выявлен ремитти-рующий-рецидивирующий (РРРС), у 60 - вторично прогрессирующий PC (ВПРС). Средняя продолжительность заболевания была 8,6±6,8 лет. Среднее значение шкалы неврологического дефицита EDSS составило 3,4±1,9. Контрольная группа включала 42 человека, из них 29 женщин, средний возраст 31,5±4,7.

Все больные подписали информированное согласие на участие в исследованиях.

Статистический анализ проводили при помощи Mann-Whitney ¿/-test, t-test, chi2, а также ANOVA. Корреляции определяли при помощи коэффициента корреляции Spearman.

Исследования отличались по протоколам МРТ, характеристикам больных и клиническим параметрам.

Исследование субтеиториальной атрофии при PC

В этом исследовании участвовал 41 больной PC (по критериям Poser С. et al., 1983) клиники Университета Ноттингема. У двадцати одного больного был РРРС, у 20-ВПРС.

Неврологический осмотр включал определение значений шкал неврологического дефицита Expanded Disability Status scale (EDSS, J. Kurtzke et al., 1983) и the Scripp's Neurological Rating Scale (SNRS, J. Sipe et al., 1984). Подсчитывали также показатель субтенториальных функций (ПСТФ, сумму показателей следующих функциональных систем EDSS: пирамидной системы, ствола мозга, мозжечка, чувствительности, и тазовых функций) и показатель спинномозговых функций (ПСМФ, результат вычитания значений функций ствола мозга и мозжечка из ПСТФ).

В этом исследовании также участвовали 15 человек из контрольной группы, которые были подобраны к группе сравнения (11 больных РРРС и 4 больных ВПРС) по возрасту и полу.

Больные PC и контрольная группа проходили MPT 1,5Т (Magnetom SP; Siemens Medical Systems) по протоколу MPRAGE (Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo), который позволяет получать изображения с толщиной слоя ткани мозга 1,407 мм за 5,25 минут. Все MP-томограммы переносили на компьютерную установку SPARC 10 (Sun Microsystems, Калифорния, США), где проводили их «слепую» обработку при помощи стереологической программы ANALYZE (MAYO Foundation, Миннесота, США). Целью этого раздела работы было измерение объёмов мозжечка, ствола мозга и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга (от Cl до СЗ).

Были использованы общепринятые анатомические границы мозжечка, ствола мозга и верхних сегментов шейного отдела спнпного мозга (Daniels D. et al., 1987; Aylvvard E. и Reiss A. et al., 1991).

Для измерения объёмов мы следовали принципу и методу Cavalieri (Gundersen Н., Jensen Е. et al., 1987, Mayliew Т., Olsen D. et al., 1991, Roberts N. et al., 1993). В соответствии с этим принципом можно получить объективное измерение объёма V области или предмета путём их рассечения множеством параллельных плоскостей, расстояние между которыми фиксировано (Т). Для того, чтобы избежать субъективности, первую плоскость помещают произвольно в пределах измеряемой области. На каждую плоскость помещается сетка и подсчитывается количество «точек» площади измерения, по формуле: V=Ta/p(P> + P2 + .../>„) [см3]

Р], Л, ■•• рп - это число «точек» в исследуемых плоскостях; alp - объём каждой «точки».

Вариабельность измерений одного исследователя была 2-3%. Воспроизводимость измерений между двумя исследователями составила 94-95%.

Сравнение субтенториальпых объёмов больных PC и контрольной группы.

Результаты показали, что все три объёма были значительно снижены у больных PC по сравнению с контрольной группой (табл. 1).

Таблица 1

Значения объёмов субтенториальпых структур мозга больных РС и контрольной группы (средппе значения н стандартные отклонения, см'1)

Контрольная группа N=15 Больные РС N=15

Ствол мозга 27,13 ±3,24*** 22,68 ± 2,47

Мозжечок 140,2 ± 15,1*** 126,0 ± 11,1

Спинной мозг 4,09 ±0,64*** 2,75 ± 0,58

Примечания: *** - р < 0,0001 при сравнении больных РС и контрольной группы.

Сравнение больных РРРС и ВПРС

Больные РРРС оказались значительно моложе, чем больные ВПРС, с более короткой продолжительностью заболевания и низкой степенью неврологического дефицита (табл. 2).

Средние объёмы ствола мозга, мозжечка и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга были значительно ниже у больных ВПРС по сравнению с больными РРРС (табл. 3).

Выявлена достоверная корреляция между всеми показателями объёмов: ствол мозга и верхние сегменты шейного отдела спинного мозга (;■ = 0,66, Р< 0,0001);

ствол мозга и мозжечок (/• = 0,56, Р = 0,0002);

мозжечок и верхние сегменты шейного отдела спинного мозга (г = 0,61, Р< 0,0001).

Анализ корреляции объёмов с клиническими и демографическими показателями представлен в табл. 4. Объёмы мозжечка и верхних сегментов шейного

отдела спинного мозга коррелируют с продолжительностью РС и всеми показателями неврологического дефицита. Величины объёмов ствола мозга коррелируют только с и ПСТФ.

Таблица 2

Демографические и клинические показатели больных РС (средние значения и стандартные отклонения)

Больные РРРС (N=21) Больные ВПРС (N=20) Всего (N=41)

Возраст (г) 32,6 ± 7,7* (21-47) 40,1 ±6,6 (29-50) 36,2 ±8,0 (21-50)

Пол Ж:М 15 : 6 13 : 7 28 : 13

Длительность заболевания РС (г) 5,5+4,3** (1-17) 12,1 ±6,6 (3-28) 8,7 ± 6,4 (1-28)

EDSS 1,8 ± 1,0*** (0-4) 5,6 ± 1,0 (3,5-6,5) 3,6 ±2,2 (0-6,5)

SNRS 91,4 ±9,6*** (62-100) 68,8 ±7,8 (53-79) 80,4 ± 14,3 (53-100)

ПСТФ 2,4 ±2,2*** (0-8) 7,9 ± 2,2 (3-12) 5,1 ±3,5 (0-12)

ПСМФ 1,8 ± 1,7*** (0-5) 6,0 ± 1,7 (3-10) 3,8 + 2,7) (0-10)

Примечания:

EDSS - Expanded Disability Status Scale; SNRS - Scripp's Neurological Rating Scale; ПСТФ - показатель субтенториальных функций; ПСМФ — показатель спинномозговых функций; При сравнении больных РРРС и ВПРС: * Р < 0,01; ** Р < 0,001; *** Р < 0,0001.

Таблица 3

Значения объёмов ствола мозга, мозжечка и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга (средние значения и стандартные отклонения, см3)

Отдел и количество РРРС ВПРС Все больные

наблюдений (Ы)

Ствол мозга 22,87 ±3,41 21,50 ±3,38 22,20 ±3,43

N 21 20 41

Мозжечок 122,9 ± 12,89* 114,3 ± 10,35 118,7+ 12,38

N 21 20 41

Спинной мозг 2,63 ± 0,67* 2,14 ±0,67 2,39 ± 0,7

N 20 19 39

Примечания:

EDSS - Expanded Disability Status Scale;

При сравнении больных РРРС и ВПРС: * Р < 0,02.

Таблица 4

Коэффициенты корреляции субтенториальных объёмов и других показателей (средние значения н стандартные отклонения)

Мозжечок Ствол мозга Спинной мозг

Возраст ns ns Ns

Продолжительность PC -0,34* ns -0,39*

EDSS -0,34* -0,13 ns -0,34*

SNRS 0,49** 0,34* 0,46**

ПСТФ -0,44** -0,32* -0,47**

ПСМФ -0,39* -0,30 ns -0,50**

Примечания:

При сравнении больных РРРС и ВПРС: * Р < 0,05; ** Р < 0,01.

Исследование состояния мемсьядерного показателя атрофии при рассеянном склерозе

В данном разделе работы были исследованы МРТ больных PC (по критериям McDonald W. et al., 2001) Медицинского Центра Государственного Университета Вейна. Всего мы включили в исследование 190 томограмм 134 больных PC (163 томограмм больных РРРС, 27 — ВПРС). Демографические, клинические данные и значение степени неврологического дефицита EDSS были получены во время амбулаторного приёма или из медицинских карт и представлены в табл. 5.

Таблица 5

Данные больных PC в исследовании МП

Больные РРРС (163) Больные ВПРС (27) Все пациенты (¡90)

Средний возраст (г) 39,6 47,9 40,2

Пол (М/Ж) 37/126 11/16 48/142

Средняя длительность заболевания РС (г) 8,2 12,5 8,5

Среднее значение Е088 2,8 6,3 3,2

Средний МП 0,10 0,24 * 0,11

Примечания:

* статистически значимая разница между больными РРРС и ВПРС, р < 0.0001.

Контрольная группа состояла из 20 человек, из них 16 женщин, средний возраст 31,0 ± 6,1 лет.

В исследовании оценивали стандартные Т1 томограммы с толщиной плоскости не больше 3 мм, предпочтительно 1 мм, без контрастного вещества и значительных артефактов движения. На первом этапе мы определяли так называемую межъядерную дистанцию (МД) (Н. В^кистсп й а1, 2001): расстояние между медиальными границами тел хвостатых ядер (латеральными стенками боковых желудочков мозга). Для этого выбирался наиболее каудальный из снимков, на котором чётко были видны оба рога боковых желудочков мозга и оба хвостатых ядра (тело и хвост) (рис. 1).

Для повышения достоверности результатов мы использовали относительный показатель:

Межьядерный показатель (МП) = Межъядерная дистанция (МД) / расстояние между сторонами внутренней поверхности черепа.

Расстояние между сторонами внутренней поверхности черепа

Вариабельность измерений главного исследователя была 3%, нескольких исследователей - 5%.

Результаты показали, что МП был значительно выше у больных РС по сравнению с контрольной группой (0,11 у больных РС, 0,05 - у контрольной группы, Р=0,001).

Результаты также показали, что МП был значительно выше у больных ВПРС (0,24) по сравнению с больными РРРС (0,10, р=0,0001, табл. 5).

У мужчин (п = 48) МП был значительно выше, чем у женщин (среднее значение МП у мужчин 0,13, у женщин - 0,10 (р < 0,05)).

Была найдена значительная корреляция МП и степени неврологического дефицита ЕОББ (г=0,67; р=0,0001, рис. 2).

Межъядерная дистанция

Рис. 1. Больная 23 лет. МРТ головного мозга. Режим Т1. Отмечены границы для определения межъядерного показателя.

r=0,67;p=0,0001

о -1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

0123456789 10

EDSS

Рис. 2. Корреляция межъядерного показателя (МП) и степени неврологического дефицита (EDSS) больных PC.

Кроме того, показана значительная, хотя и более слабая корреляция между МП и длительностью PC (г=0,32; р<0,01).

Исследование состояния межочагового нормального белого вещества при рассеянном склерозе

В этом исследовании принимали участие 32 больных PC (по критериям Poser С. et al, 1983), которые участвовали в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании эффективности применения Интерферона бета-1а при PC в клинике Университета Ноттингема, из них 11 мужчин и 21 женщина. У 14 больных был РРРС, у 18 - ВПРС. Средний возраст больных был 40+2,5 лет (21-50). Среднее значение EDSS было 3,5 (значения от 0 до 6,5), средняя продолжительность заболевания - 8,7 лет (значения от 1 года до 28 лет).

Неврологический дефицит определяли по шкалам неврологического дефицита EDSS и SNRS, а также индексу оценки ходьбы (Ambulation Index - Schwid S. et al, 1997).

В контрольную группу было набрано 7 человек, из них двое мужчин и 5 женщин. Средний возраст контрольной группы был 32+3,1 года (20-44).

В исследовании использовали томограммы в режиме Т1 до и после введения контрастного вещества гадолиния. Все больные проходили МРТ до начала исследования, и в дальнейшем - через 6, 12 и 18 месяцев. «Слепой» анализ снимков больных до и после контрастирования проводили на компьютерной установке 'Analyze1. Оценка макроскопически нормального белого вещества проводилась при помощи определения региона интереса (ROI, рис. 3).

Старались выбирать как можно больший по размеру ROI, который не содержал видимых очагов демиелинизации, серого вещества или цереброспинальной жидкости (минимальный размер был 100 пикселей, средний - 159+33 пикселей). 81% всех ROI был взят из белого вещества височных долей, остальные - из затылочных или лобных.

Рис. 3. Больной 32 лет. МРТ головного мозга. Режимы: протонной плотности (слева), Т1 (в середине), Т1 с гадолинием (справа). Видно: пример выбора ROI участка интереса в межочаговом белом веществе.

ROI фиксировали на компьютере, и на последующих томограммах старались использовать участок той же локализации.

Среднюю интенсивность сигнала для каждого ROI измеряли автоматически. Главным показателем служил индекс контрастирования белого вещества (ИКБВ), который вычисляли следующим образом:

Объёмы структур мозга определяли по методу, описанному выше. Число очагов РС подсчитывалось на томограммах в режиме Т2.

Вариабельность измерений главного исследователя была 9%. Вариабельность измерений двух исследователей была 11 %.

У всех больных РС наблюдали повышение средней интенсивности сигнала после введения гадолиния, в то время, как в контрольной группе происходило ожидаемое снижение интенсивности сигнала (р < 0,001).

Средний ИКБВ оказался значительно выше у больных ВПРС (0,027+0,011) по сравнению с РРРС (0,0148+0,0063) (р = 0,0002) (рис. 4).

Интенсивность сигнала Интенсивность сигнала постконтрастного ROI - преконтрастного ROI

Интенсивность сигнала преконтрастного ROI

Рис. 4. Индекс контрастирования белого вещества (ИКБВ) у больных PC и контрольной группы. При сравнении контрольной группы и больных PC р < 0,001; при сравнении больных РРРС и ВПРС р= 0,0002.

Результаты исследования показали значительную корреляцию ИКБВ с показателями неврологического дефицита (EDSS, г = 0,59, р = 0,0004; SNRS, г = -0,63, р = 0,0001 (рис. 5); Ambulation index, г = 0,54, р = 0,0015). ИКБВ также коррелирует с объёмами белого вещества мозга (г = -0,42, р = 0,02) и мозжечка (г = -0,42, р = 0,02), возрастом больных (г = 0,36, р = 0,04) и продолжительностью PC (г = 0,39, Р = 0,028).

EDSS

Рис. 5. Индекс контрастирования белого вещества (ИКБВ) и показатель неврологического дефицита EDSS.

Вышеописанные корреляции и различия сохранились на 12 и 18 месяцах исследования.

При сравнении МРТ, на которых было отмечено появление новых очагов, с МРТ без недавних изменений было показано, что ИКБВ был значительно выше в периоды появления новых очагов на МРТ (0,022+0,008 в периоды появления новых очагов и 0,016+0,01 - в «тихие» периоды; р = 0,001).

Мы также сравнили ИКБВ в периоды клинических обострений РС с периодами ремиссии. Результаты показали, что ИКБВ был значительно выше в периоды обострений РС (0,024+0,009 в периоды обострений, 0,017+0,012 - в периоды ремиссий; р = 0,007).

Целью следующего наблюдения было узнать, что происходит со временем в межочаговом белом веществе. Для этого мы сравнили ИКБВ всех больных до начала исследования и спустя 18 месяцев. Результаты показали значительное повышение

Все больные ВПРС РРРС

Рис. 6. Изменение индекса контрастирования белого вещества (ИКБВ) от начала исследования (месяц 0) до его завершения (18 месяцев).

Соотношение острых респираторных вирусных инфекций и обострений PC

Исследование проводили в течение начальных 15 месяцев рандомизированного, плацебо-контролированного двойного слепого исследования интерферона бе-та-1ау 41 больного PC (28 женщин, 13 мужчин), диагносцированным по критериям Poser et al., 1983. Возраст пациентов был от 21 до 50 лет (средний возраст 35 лет). Значение медианы шкалы неврологических дефицитов EDSS составило 3,5 (0-6,5), медиана длительности PC пришлась на 6 лет (1-28 лет). У 21 больного был РРРС, у 20 - ВПРС.

Для оценки вклада ОРВИ в усугубление симптомов PC нами были использованы клинические и иммунологические методы доказательства перенесённой ОРВИ, а также клинические и радиологические (объём контрастирования гадолинием на МРТ) методы определения активности PC.

Клиническое обследование больных проводили I раз в месяц в течение 9 месяцев, затем через каждые 3 месяца в течение следующих 9 месяцев. Во время осмотра регистрировали значение EDSS. Больные вели дневники, в которых они отмечали все симптомы PC, а также все другие симптомы, в том числе проявления респираторных и других инфекций. Записи в этих дневниках рассматривались врачом и больными во время приёма.

Для объективного подтверждения вирусных инфекций кровь больных ежемесячно в течение первых 9 месяцев исследовали на антитела к следующим вирусам: вирус гриппа А, вирус гриппа В, респираторно синцитиальный вирус, адено-, цитомегало и энтеровирусы. Эти тесты проводились стандартным методом фиксации комплемента. Серологическим подтверждением инфекции считали повышение титра антител в 4 или более раза в двух анализах крови, взятых с интервалом 1 месяц.

Для оценки связи вирусных инфекций и активности РС мы определяли периоды риска и периоды отсутствия риска.

Рис. 7. Больная 31 года. МРТ головного мозга. Режим Т1 с гадолинием. А. Измерение интенсивности сигнала и стандартного отклонения межочагового макроскопически нормального белого вещества. В. Измерение объёма контрастирования очага демиелинизации.

Период риска, связанный с клиническими симптомами ОРВИ, включал 14 дней до первого симптома ОРВИ и 14 дней после (всего - 4 недели). Все другие

периоды считались периодами отсутствия риска. При определении периода риска, связанного с серологической инфекцией, мы включали 2 недели до даты положительного серологического исследования, и 2 недели после даты следующего анализа крови (всего - 8 недель, так как серологию крови проверяли один раз в месяц). Все остальные периоды считались периодами отсутствия риска. Выбор этого периода риска был связан с тем, что выработка антител начинается через 2 недели после инфицирования вирусом (Anderson Е. et al., 1985).

Также была собрана информация о вакцинациях 34 больных в течение исследования.

В нашем исследовании использовали 1,5Т магнитно-резонансный томограф на котором получали Т1 3D MP-RAGE снимки до и после введения гадолиния. Анализ проводили с использованием программы анализа MPT Analyze (Silicon Graphics) в соответствии с рис. 7.

Сначала мы определяли максимальную интенсивность сигнала межочагового макроскопически нормального белого вещества на Т1 томограмме (рис. 7А) по формуле:

Х = Y + 3SD,

Где X - максимальное значение интенсивности сигнала; Y - среднее значение интенсивности сигнала; SD - среднее отклонение.

После этого выделяли кубический участок ткани, который включал контра-стируемый очаг (рис. 7В). В этом участке ткани подсчитывали все воксели (участки ткани минимального размера в форме куба), интенсивность сигнала которых превышала максимальную интенсивность сигнала нормального межочагового белого вещества (X), и их сумма принималась за объём очага.

Вариабельность измерений одного исследователя была 7,5%.

Вирусные инфекции и обострения PC

Всего было зарегистрировано 114 случаев ОРВИ у 34 больных из 41 (83%). Среднегодичная частота инфекций была 2,4. Из этих случаев ОРВИ 19 были непосредственно связаны с обострениями PC (17%).

Таблица б

Связь обострений рассеянного склероза с вирусными инфекциями и с повышением титра антивирусных антител

Период Пациенты х Обострения Частота обост-

недели рений в год

Все вирусные инфекции*

- Периоды риска 430 27 3,3

- Периоды отсутствия риска 2086 65 1,6

Серопозитивные вирусные

инфекции**

- Периоды риска 64 7 5,7

- Периоды

отсутствия риска 1552 50 1,7

Примечания:

*р = 0,004, отношение шансов 2,0 (95% доверительный интервал 1.3-3,2). **р = 0,006, отношение шансов 3,4 (95% доверительный интервал 1,5-7,8).

Всего больные перенесли 92 обострения PC. Из них 27 возникли в периоды риска, связанные с симптомами ОРВИ (29%).

В эти периоды риска возникало в 2 раза больше обострений PC (относительная частота обострений 3,3; р = 0,004, отношение шансов OR 2,0, доверительный интервал 1,3-3,2), чем в периоды отсутствия риска (относительная частота обострений 1,6, табл. 6).

В периоды риска большинство обострений возникало в течение первых двух недель после начала ОРВИ.

Серологически подтверждённые инфекции и обострения PC

Серологические исследования проводили в течение 9 месяцев. За это время больные перенесли 64 ОРВИ. Из этих инфекций только 8 были подтверждены повышением титра противовирусных антител (вирус гриппа В (6), аденовирус (1), PCB (1)) (12.5%). Один эпизод повышения титра антител прошёл бессимптомно. В серологические периоды риска наблюдалось значительное повышение частоты обострений PC (среднегодичная частота обострений 5,7) по сравнению с периодами отсутствия риска (р = 0,006, отношение шансов 3,4, доверительный интервал 1,5-7,8, табл. 6). Частота обострений PC во время периодов отсутствия серологического риска была близкой к частоте обострений во время периодов отсутствия риска, связанного с симптомами ОРВИ.

Мы также сравнили группы больных, которые получили (8 из 41) и не получили вакцинацию против гриппа, и не нашли значительной разницы по частоте ОРВИ (2,1 и 2,6, соответственно), обострений PC (3,0 и 2,8), и повышения титра противовирусных антител (0,13 и 0,27).

Серологически подтверждённые инфекции и активность PC на МРТ

На МРТ, сделанных в периоды серологического риска, было в среднем найдено 1,13 очагов (1 - 6). В периоды отсутствия риска на томограммах было в среднем найдено 0,69 очагов (0 - 4). У трёх больных было найдено значительное повышение контрастирования на МРТ в периоды серологического риска. В эти же периоды у этих трёх больных были зарегистрированы обострения PC. На трёх МР томограммах, сделанных в периоды серологически подтверждённых инфекций, было подсчитано 1206 контрастируемых вокселей. На 16 томограммах этих же трёх больных, сделанных в периоды отсутствия риска, было найдено 350 контрастируемых вокселей (р<0,0001, отношение шансов=4,5, 95% доверительный интервал 4,0-5,1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной целью настоящего исследования было совершенствование методов магнитно-резонансного исследования для оценки тяжести PC и динамического контроля его течения. Для этого был проведён сравнительный анализ нескольких параметров МРТ и клинических проявлений заболевания. Были протестированы следующие гипотезы:

Объёмы субтенториальных структур являются значимыми показателями активности PC;

Объёмы субтенториальных структур коррелируют с показателями неврологического дефицита;

- Линейный показатель степени атрофии (межъядерный показатель) коррелирует с показателями неврологического дефицита;

Исследование обычных МРТ в режиме Т1 отражает значительные изменения макроскопически нормального межочагового белого вещества;

Клиническая и радиологическая активность РС значительно повышается во время серологически подтверждённых вирусных инфекций.

Результаты исследования показали пользу и значение двух различных методов измерения атрофии мозга. Главная причина, заставляющая искать новые методы измерения атрофии, заключается в том, что атрофия отражает потерю аксонов, лежащую в основе прогрессирующего и необратимого неврологического дефицита. Более половины белого вещества состоит из аксонов, и их потеря при РС приводит к значительным структурным изменениям. Потеря миелина, отёк, глиоз и сосудистые изменения также играют большую роль, однако значение дегенерации аксонов было подтверждено спектроскопическими исследованиями, которые использовали аксональные и нейрональные суррогаты. При достижении определённой степени поражения аксонов болезнь переходит в стадию вторичной прогрессии, и с этого момента её лечение имеющимися на сегодняшний день препаратами в большинстве случаев, безуспешно. Измерение атрофии играет значительную роль в определении эффекта препаратов и тактики лечения РС.

Нами были исследованы соотношения субтенториальных объёмов мозга, клинических и демографических показателей 41 больного РС и 15 контрольных субъектов. Мы апробировали принцип СауаНеп для определения объёмов мозжечка, ствола мозга и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга. Результаты показали, что все три объёма были значительно снижены у больных РС по сравнению с контрольной группой, подтверждая наличие атрофии вещества мозга у больных РС. Кроме того, эти объёмы были ниже у больных ВПРС по сравнению с больными РРРС, что отражает более значительную степень атрофии у больных ВПРС. Анализ корреляции объёмов с клиническими и демографическими показателями показал, что объёмы субтенториальных структур коррелируют с длительностью РС и показателями неврологического дефицита. Определение этих объёмов предоставляет важную информацию об активности РС.

Использование сложных установок и программ невозможно в повседневной клинической практике. Вместе с тем, измерение атрофии играет значительную роль в определении тяжести РС у каждого индивидуального больного. Поэтому нами был исследован простой линейный метод измерения межъядерного показателя (МП) в качестве индикатора степени атрофии на 190 томограммах головного мозга больных РС и 20 томограммах контрольной группы. Наши результаты показали, что МП был значительно выше у больных РС по сравнению с контрольной группой, что является индикатором атрофии вещества мозга и расширения боковых желудочков мозга. МП был значительно выше у больных ВПРС, отражая более значительную степень атрофии у этих больных. У мужчин МП был значительно выше, чем у женщин. Результаты также показали значительную корреляцию между МП и показателем неврологического дефицита а также длительностью РС. Наше исследование показало, что межъядерный показатель является достоверным линейным параметром измерения атрофии и имеет низкую

вариабелыюсть. Измерение МП не требует значительных затрат, обучения и усилий. Оно занимает несколько минут и может быть проведено во время приёма больного в поликлинике.

Также было изучено состояние макроскопически нормального белого вещества мозга при PC при помощи исследования обычных МРТ в режиме Т1 (до и после введения гадолиния) у 32 больных PC и 7 контрольных субъектов. Измерен эффект гадолиния на интенсивность сигнала участков белого вещества, которые представляются макроскопически нормальными на МРТ. У всех больных PC наблюдали повышение средней интенсивности сигнала после введения гадолиния, в то время, как в контрольной группе происходило ожидаемое снижение интенсивности сигнала. Это отражает диффузное нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера у больных PC в макроскопически нормальном белом веществе. Индекс контрастирования белого вещества (ИКБВ) был значительно выше у больных ВПРС по сравнению с РРРС, показывая более высокую проницаемость гематоэнцефалического барьера у этих больных. ИКБВ значительно коррелировал с длительностью PC и со степенью неврологического дефицита (EDSS, SNRS, индекс оценки ходьбы). Кроме того, ИКБВ коррелировал с объёмами белого вещества мозга и мозжечка. Значение ИКБВ было значительно выше в периоды появления новых очагов на МРТ и в периоды клинических обострений PC. Изменения в белом веществе постепенно нарастали в течении 18 месяцев исследования. Наше исследование показало, что при PC присутствуют диффузные изменения межочагового белого вещества мозга с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера. Эти изменения коррелируют с клиническими и другими радиологическими показателями. Их мониторинг возможен не только в рамках клинических испытаний препаратов, но и в клинической практике.

В работе было также проведено исследование соотношения вирусных инфекций и активности PC (клинической и радиологической) у 41 больного PC в течение 15 месяцев. Средняя годичная частота вирусных инфекций была 2,4. Из них 17% были непосредственно связаны с обострениями PC. 29% обострений PC возникли в периоды риска, связанные с клиническими симптомами ОРВИ. В периоды вирусных инфекций возникало в 2 раза больше обострений PC. Серологическое подтверждение ОРВИ было получено у 19.5% больных. Серологически подтверждённые инфекции приводили к значительному повышению частоты обострений PC (отношение шансов 3,4) и активности PC на МР томограммах (увеличению объёма контрастирования гадолинием).

ВЫВОДЫ

1. Оценка степени атрофии мозга имеет большое значение в определении тяжести PC и тактики его лечения. Измерение объёмов субтенториальных структур мозга (мозжечка, ствола мозга и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга) больных PC является надёжным способом оценки степени атрофии мозга. Изменение объемов субтенториальных структур достоверно коррелирует с клиническими характеристиками PC.

2. Метод измерения атрофии СауаПеп позволяет достоверно отразить степень функционального дефицита больных РС. Он удобен и достоверен для применения в рамках клинических испытаний.

3. Определение межъядерного показателя на МРТ больных РС является валидным линейным методом измерения степени атрофии вещества мозга, который коррелирует с клиническими показателями. Этот метод прост, позволяет быстро получить результат (процедура занимает около минуты) и удобен для применения в клинической практике.

4. Изменения накопления контраста в межочаговом макроскопически нормальном белом веществе мозга при РС присутствуют на всех стадиях заболевания и ухудшаются с его прогрессированием и в периоды обострений.

5. Степень контрастирования межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга при РС достоверно отражает тяжесть клинической картины и течение РС.

6. Клиническая картина РС и его активность на МРТ (новые очаги демиелшш-зации, объём контрастирования) значительно усугубляются в периоды вирусных инфекций.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

1. При диагностике, консультировании и лечении больного РС необходимо принимать во внимание не только стандартные параметры МРТ (число, расположение очагов демиелинизации, число «чёрных дыр»), но и степень атрофии головного мозга.

2. При анализе МРТ больного РС рекомендуется регистрировать межъядерный показатель. Его значение и динамика его изменения может быть использована как дополнительный индекс активности заболевания и степени атрофии.

3. Измерение атрофии компьютеризованными методами с использованием метода СауаПеп рекомендуется в рамках клинических испытаний препаратов для лечения РС.

4. При наблюдении больных РС рекомендуется измерять степень контрастирования межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга. Значительное увеличение контрастирования может означать начало обострения РС, которое потребует лечения стероидными препаратами.

5. Измерение степени контрастирования межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга рекомендуется проводить в рамках клинических испытаний препаратов для лечения РС.

6. Все больные РС должны быть предупреждены о влиянии вирусных инфекций на течение заболевания. Следует давать специальные рекомендации пациентам по предупреждению вирусных инфекций и мероприятиях при их возникновении (адекватная гидратация, контроль температуры и наблюдение за симптоматикой РС).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Звартау М.Э., Кап О., Лисак Р.Ф., Скоромец А.А. Атрофия вещества мозга при рассеянном склерозе и её значение в клинической практике// Учёные записки СПГМУ им. акад. И.П.Павлова. - 2003. - 10 (1). - С. 37-44.

2. Звартау М.Э., Скоромен А.А., Тотолян II.А. Атрофия головного мозга при рассеянном склерозе// Нейроиммунология. - 2003 - 1 (2) - С. 165-166.

3. Zvartau М., Edwards S., Irving W., Clarke H., Blunihardt L. Viral infection and disease activity in multiple sclerosis// Midlands Neurological Society annual meeting abstracts, Nottingham, U.K. June 8, 1996.

4. Edwards S., Zvartau M., Irving W., Clarke H., Blumhardt L. Viral infection and disease activity in multiple sclerosis// Abstracts of the meeting of British Association of Neurologists, London, U.K., September 1996.

5. Edwards S/, Zvartau М/, Irving W/, Clarke H., Blumhardt L. MRI and clinical disease activity in multiple sclerosis are increased at times of viral infection// Abstracts of the 12th ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in MS) meeting, Copenhagen, Denmark, September 1996, C. 134.

6. Zvartau M., Edwards S., Liu C., Humberstone M., Blumhardt L. Low grade leakage across the blood brain barrier correlates with disability in Multiple Sclerosis// Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry - 1997. - 63 - C. 693.

7. Edwards S., Zvartau M., Clarke H., Irving W., Blumhardt L. Clinical relapses and disease activity on magnetic resonance imaging associated with viral upper respiratory tract infections in multiple sclerosis// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. - 64 (6).-P. 736-741.

8. Edwards S.G., Gong Q.Y., Liu C, Zvartau ME, Jaspan T, Roberts N, Blumhardt L.D. Infratentorial atrophy on magnetic resonance imaging and disability in multiple sclerosis// Brain.-1999,- 122 (2).-P. 291-301.

9. Lisak D., Cochran M., Caon C., Zvartau-Hind M., Leutcher В., Tselis A., Lisak R., Khan O. Effect of variable dosing regimens of intravenous methylprednisolone (IVMP) on recovery during an acute exacerbation in multiple sclerosis patients admitted to the hospital// International Journal of MS care. - 2000. - 2 (2). - C. 6.

10. Bever C. and the CORAL Trial Examiners (incl. Zvartau-Hind M.). Large scale training in the use of the expanded disability status scale (EDSS): The value of scoring guidelines and videotape-based training in reducing inter-rater variability// Multiple Sclerosis.-2001,-7 (Suppl 1).-C. 105.

11. Caon C., Zvartau-Hind M., Din M., Khan O. A retrospective study in 300 relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients receiving immunomodulating therapy (IMT)// J. Neurol. - 2001. - 248 (Suppl. 2). - N. 194.

12. Khan O., Caon C., Zvartau-Hind M., Din M., Lisak R. Clinical response to change in immunomodulating therapy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis// J. Neurol. - 2001. - 248 (Suppl. 2). - N. 195.

13. Khan O., Caon C., Zvartau-Hind M., Din M., Lisak R. Clinical course before and after change of immunomodulating therapy in relapsing-remitting MS// Neurology. - 2001. - 56 (Suppl 3)-P.A355.

14. Khan O., Zvartau-Hind M., Caon C., Ching W., Lisak R., Tselis A.. Intercaudate nucleus ratio (ICR) in MS patients as a linear measure of brain atrophy// Multiple Sclerosis. - 2002. - Suppl.-N. 241-C.95.

15. Khan O., Caon C., Zvartau-Hind M. Emerging imaging concepts in MS// MS Connection. - Spring 2002. - P. 1-3.

16. Khan O., Zabad R., Caon C., Zvartau-Hind M., Tselis A., Lisak R. Comparative assessment of immunomodulating therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis// CNS drugs. -2002,- 16 (8). -P. 563-578.

17. Zvartau-Hind M, Caon C., Zabad R., Tselis A., Lisak R., Khan O. Glatiramer acetate for multiple sclerosis: a comprehensive review of mechanisms and clinical efficacy. Expert review// Neurolherapeutics. - 2002. - 2 (3). - P. 285-294.

18. Caon C., Zvartau-Hind M., Ching W., Lisak R.P., Tselis A.C., Khan O.A. Intercaudate nucleus ratio as a linear measure of brain atrophy in multiple sclerosis// Neurology. -2003.-60.-P. 323.

Благодарность:

Автор приносит искреннюю признательность заведующему кафедрой неврологии и нейрохирургии Государственного университета Вейна профессору Р.Ф.Лисаку; доценту этой же кафедры O.A. Кану, а также заведующему кафедрой неврологии Ноттингемского Университета профессору Л.Д. Блюм-харту за помощь в выполнении настоящего исследования.

Цель работы. 8

Задачи исследования. 9

Научная новизна исследования. 9

Научно-практическое значение работы. 10

Основные положения, выносимые на защиту. 11

Внедрение результатов исследования. 11

Апробация работы. 12

Структура и объём диссертации. 12

175 ВЫВОДЫ

1. Оценка степени атрофии мозга имеет большое значение в определении тяжести PC и тактики его лечения. Измерение объёмов субтенториальных структур мозга (мозжечка, ствола мозга и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга) больных PC является надёжным способом оценки степени атрофии мозга. Изменение объемов субтенториальных структур достоверно коррелирует с клиническими характеристиками PC.

2. Метод измерения атрофии Cavalieri позволяет достоверно отразить степень функционального дефицита больных PC. Он удобен и достоверен для применения в рамках клинических испытаний.

3. Определение межъядерного показателя на МРТ больных PC является валидным линейным методом измерения степени атрофии вещества мозга, который коррелирует с клиническими показателями. Этот метод прост, позволяет быстро получить результат (процедура занимает около минуты) и удобен для применения в клинической практике.

4. Изменения накопления контраста в межочаговом макроскопически нормальном белом веществе мозга при PC присутствуют на всех стадиях заболевания и ухудшаются с его прогрессированием и в периоды обострений.

5. Степень контрастирования межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга при PC достоверно отражает тяжесть клинической картины и течение PC.

6. Клиническая картина PC и его активность на МРТ (новые очаги демиелинизации, объём контрастирования) значительно усугубляются в периоды вирусных инфекций.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

1. При диагностике, консультировании и лечении больного PC необходимо принимать во внимание не только стандартные параметры МРТ (число, расположение очагов демиелинизации, число «чёрных дыр»), но и степень атрофии головного мозга.

2. При анализе МРТ больного PC рекомендуется регистрировать межъядерный показатель. Его значение и динамика его изменения может быть использована как дополнительный индекс активности заболевания и степени атрофии.

3. Измерение атрофии компьютеризованными методами с использованием метода Cavalieri рекомендуется в рамках клинических испытаний препаратов для лечения PC.

4. При наблюдении больных PC рекомендуется измерять степень контрастирования межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга. Значительное увеличение контрастирования может означать начало обострения PC, которое потребует лечения стероидными препаратами.

5. Измерение степени контрастирования межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга рекомендуется проводить в рамках клинических испытаний препаратов для лечения PC.

6. Все больные PC должны быть предупреждены о влиянии вирусных инфекций на течение заболевания. Следует давать специальные рекомендации пациентам по предупреждению вирусных инфекций и мероприятиях при их возникновении (адекватная гидратация, контроль температуры и наблюдение за симптоматикой PC).

177

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Главной целью настоящего исследования было совершенствование методов магнитно-резонансного исследования для определения прогноза и тактики лечения больных рассеянным склерозом. Для этого был проведён сравнительный анализ нескольких параметров МРТ и клинических проявлений заболевания. Были протестированы следующие гипотезы:

- Объёмы субтенториальных структур являются значимыми показателями активности PC;

- Объёмы субтенториальных структур коррелируют с показателями неврологического дефицита;

- Линейный показатель степени атрофии коррелирует с показателями неврологического дефицита;

- Исследование обычных МРТ в режиме Т1 отражает значительные изменения макроскопически нормального межочагового белого вещества;

- Клиническая и радиологическая активность PC значительно повышается во время серологически подтверждённых вирусных инфекций.

Результаты диссертационного исследования показали пользу и значение двух различных методов измерения атрофии мозга.

Главная причина, заставляющая нас искать новые методы измерения атрофии, заключается в том, что она отражает потерю аксонов, которая лежит в основе прогрессивного и необратимого неврологического дефицита. Более половины белого вещества состоит из аксонов, и их потеря при PC приводит к значительным структурным изменениям. Потеря миелина, отёк, глиоз и сосудистые изменения также играют большую роль, однако значение дегенерации аксонов было подтверждено спектроскопическими исследованиями, которые использовали аксоиальные и иейрональные суррогаты. При достижении определённой степени поражения аксонов болезнь переходит в стадию вторичной прогрессии, и с этого момента лечение PC имеющимися препаратами крайне трудно и, в большинстве случаев, безуспешно. Измерение атрофии играет значительную роль в определении эффекта препаратов и тактики лечения PC .

Нами были исследованы соотношения субтенториальных объёмов мозга, клинических и демографических показателей 41 больного PC и 15 контрольных субъектов. Мы апробировали принцип Cavalieri для определения объёмов мозжечка, ствола мозга и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга. Результаты показали, что все три объёма были значительно снижены у больных PC по сравнению с контрольной группой. Средние объёмы ствола мозга, мозжечка и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга были ниже у больных ВПРС по сравнению с больными РРРС. Анализ корреляции объёмов с клиническими и демографическими показателями показал, что объёмы мозжечка и верхних сегментов шейного отдела спинного мозга коррелировали с длительностью PC и показателями неврологического дефицита. Величины объёмов ствола мозга коррелировали только со шкалой неврологического дефицита SNRS (Scripp's Neurological Rating Scale). Определение этих объёмов предоставит важную информацию при клинических испытаниях препаратов для лечения PC (рис. 47-48).

Использование сложных установок и программ невозможно в повседневной клинической практике. Вместе с тем, измерение атрофии играет большую роль в определении тяжести PC и тактики лечения индивидуального больного (рис. 49).

Поэтому нами был исследован простой линейный метод измерения межъядерного показателя (МП) в качестве индикатора степени атрофии на 190 томограммах головного мозга больных PC и 20 томограммах контрольной

Измерение атрофии головного мозга

Доля/объё паренхимы мозга

Доля/объём/ширина желудочков мозга

Межъядерный показатель

Объём субтенториальных структур О

Объём долей мозга, площадь corpus callosum

Объём супратенториальных структур

Объём белого и серого вещества мозга

Рис. 47. Параметры измерения атрофии мозга с использованием МРТ.

Число очагов на Т2 томограмме

Межъядерный показатель (на Т1 томограмме)

Объём очагов на Т2 томограмме

Число "чёрных дыр" наТ1 томограмме

МРТ головного мозга при клинических испытаниях препаратов

Индекс контрастирования межочагового белого вещества

Объём субтенториальных структур

Число и объём контрастируемых очагов

Доля паренхимы и желудочков мозга

Рис. 48. Схематическое изображение использования параметров МРТ головного мозга при PC в рамках клинических испытаний. группы. Наши результаты показали, что МП был значительно выше у больных PC по сравнению с контрольной группой. МП был значительно выше у больных ВПРС и у мужчин. Результаты также показали значительную корреляцию между МП и показателем неврологического дефицита EDSS. Кроме того, мы нашли значительную, хотя и более слабую корреляцию между МП и длительностью PC. Наше исследование показало, что межъядерный показатель является достоверным линейным параметром атрофии и имеет низкую вариабельность. Измерение МП не требует значительных затрат, обучения и усилий. Оно занимает несколько минут и может быть проведено во время приёма больного в поликлинике (рис. 49).

Также было изучено состояние макроскопически нормального белого вещества мозга при PC при помощи исследования обычных МРТ в режиме Т1 (до и после введения гадолиния) у 32 больных PC и 7 контрольных субъектов. Измерен эффект гадолиния на интенсивность сигнала участков белого вещества, которые представляются макроскопически нормальными на МРТ. У всех больных PC наблюдали повышение средней интенсивности сигнала после введения гадолиния, в то время, как в контрольной группе происходило ожидаемое снижение интенсивности сигнала. Индекс контрастирования белого вещества (ИКБВ) был значительно выше у больных ВПРС по сравнению с РРРС. ИКБВ значительно коррелировал с длительностью PC и со степенью неврологического дефицита (EDSS, SNRS, индекс оценки ходьбы). Кроме того, ИКБВ коррелировал с объёмами белого вещества мозга и мозжечка. Вышеописанные корреляции и различия сохранились через 12 и 18 месяцев исследования. Значение ИКБВ было значительно выше в периоды появления новых очагов на МРТ и в периоды клинических обострений PC. Изменения в белом веществе постепенно нарастали в течении 18 месяцев исследования. Наше исследование показало, что ИКБВ является показателем диффузных аномалий макроскопически нормального белого вещества, которые связаны с дефектом проницаемости гематоэнцефалического

Рис. 49. Схематическое изображение использования параметров МРТ головного мозга при PC при рутинном приёме больного. барьера при PC. Измерение ИКБВ возможно не только в рамках клинических испытаний препаратов (рис. 48), но и в клинической практике (рис. 49).

В работе было также проведено исследование соотношения вирусных инфекций и активности PC (клинической и радиологической) у 41 больного PC в течении 15 месяцев. Средняя годичная частота вирусных инфекций была 2,4. Из них 17 % были непосредственно связаны с обострениями PC. 29 % обострений PC возникли в периоды риска, связанные с клиническими симптомами ОРВИ. В периоды вирусных инфекций возникало в 2 раза больше обострений PC. Серологическое подтверждение ОРВИ было получено у 19.5 % больных. Серологически подтверждённые инфекции привели к значительному повышению частоты обострений PC (отношение шансов 3,4) и активности на MP томограммах.