Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-прогностическое значение инфицирования цитомегаловирусом в развитии частых заболеваний у детей-воспитанников домов ребенка

На правах рукописи

ДЖАЛЬМУХАМЕДОВА ЭЛЬМИРА ИСЛАМОВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНФИЦИРОВАНИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСОМ В РАЗВИТИИ ЧАСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ-ВОСПИТАННИКОВ ДОМОВ РЕБЕНКА

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань - 2015

Ь АПР 2015

т

005566944

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Безрукова Днна Анваровна

Официальные оппоненты: Крамарь Любовь Васильевна

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский универси

тет» Минздрава России, кафедра детских инфекционных болезней,

заведующая кафедрой

Эибсрман Александр Семёнович

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университе им. В.И. Разумовского» Минздрава России, кафедра госпитальной пе диатрни и неонатологии профессор кафедры

Ведущая организация: Государственное бюджетное образова тслыюе учреждение высшего профессионального образования «Пер вый Московский государственный медицинский университет им U.M.Сеч снова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « /Я мая 2015 года часов на заседанш

диссертационного совета Д208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астрахански! государственный медицинский университет» Минздрава России по ад рссу: 414000, г.Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайт ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский универси тот» Минздрава России http://agma.astranet.iTi

Автореферат разослан «Ii » Ob 2015 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.005.01 Заклякова Людмил

кандидат медицинских наук, доцент ^п Владимировн

Актуальность темы

Заболевания респираторной системы у детей характеризуются этиологическим разнообразием и малым числом клинических проявлений, не позволяющим достоверно верифицировать возбудителя [В.А.Булгакова и др., 2007; И.В.Василевский, 2008; М.С.Савенкова, 2011; Л.С.Намазова-Баранова, 2013]. У детей в организованных детских коллективах повторные случаи острых заболеваний связаны с персистирующими возбудителями, способствующими длительному снижению резистентности [В.В.Краснов и др., 2007; Е.И.Юлиш и др., 2011; А.А.Знаменская, 2011]. Немалая роль в формировании частых заболеваний у детей принадлежит вирусам герпетической группы, в числе которых, наряду с вирусами простого герпеса и вируса Эп-штейн-Барр все чаще упоминается цитомегаловирус (ЦМВ). Встраиваясь в ДНК клеток «хозяина», ЦМВ может длительное время не проявлять свое присутствие (латентная инфекция), сохраняя способность к реактивации на фоне снижения барьерных способностей иммунной системы носителя [А.А.Долгушева, 2010; Л.В.Крамарь, О.А.Карпухина, 2010]. Обладая тропностью к клеткам иммунной системы, ЦМВ, в свою очередь, способствует снижению резистентности, с развитием частых заболеваний верхних дыхательных путей и брон-холегочной системы, в т.ч. эпизодов бронхообструкции [О.В.Зайцева, 2008; А.С.Никогосян, 2014]. Продолжительность подобного снижения резистентности может достигать нескольких месяцев, оно сопровождается увеличением эпизодов и продолжительности госпитализации в круглосуточные стационары инфекционного профиля, ухудшает качество жизни детей. В периодической печати встречаются работы, посвященные прогнозированию внутриутробного инфицирования ЦМВ и его последствий для новорожденного [В.Е.Вольф, 1996; А.Ю.Звонарев, 1999; Л.В.Кравченко, 2008]. Работы, посвященные научному прогнозированию латентных форм и рецидивирующей перси-стирующей ЦМВ инфекции с использованием прогностических таблиц и прогностических коэффициентов отсутствуют, что определяет актуальность разработки прогноза развития частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВ инфицированностью (ЦМВИ) у детей, бази-

рующегося на совокупности клинико-анамнестических критериев и поиска методов их профилактики.

Цель исследования:

Установить роль цитомегаловируса в развитии частых заболеваний и создать модель прогнозирования и профилактики частых заболеваний у детей с инфицированностью цитомегаловирусом, поступающих в дома ребенка.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту инфицированности ЦМВ часто болеющих детей в домах ребенка;

2. Установить значимые клинико-анамнестические особенности часто болеющих детей с ЦМВ инфицированностью, дать количественную оценку факторам риска путем вычисления прогностических коэффициентов (ПК) для последующего создания алгоритмов прогноза этого состояния у вновь поступающих в дома ребенка детей;

3. Разработать прогностические таблицы для раннего выявления предрасположенности ребенка к частым заболеваниям, ассоциированным с ЦМВИ;

4. Изучить эффективность профилактического назначения препаратов интерферона альфа-2Ь (виферон), его комбинации с препаратами метаболического действия (глицин+биотредин) и вакцинации против Sir. pneumonia в предупреждении частых заболеваний у детей с ЦМВ инфицированностью в домах ребенка.

Научная новизна: Впервые на основе комплексного подхода у детей домов ребенка установлена прогностическая значимость инфицированности цитомегаловирусом в развитии предрасположенности к частым заболеваниям, вычислен прогностический вес статистически значимых факторов риска в биологическом и социальном анамнезе, клинических маркеров частых заболеваний у детей с ЦМВИ. Впервые создан электронный алгоритм прогнозирования ЧБД с ЦМВИ на этапе поступления в дом ребенка. Впервые показана клиническая эффективность

использования пневмококковой вакцины в целях профилактики частых заболеваний у детей с ЦМВИ.

Практическая значимость: Создан и внедрен в практику способ прогнозирования частых заболеваний у детей с ЦМВИ, позволяющий строить прогноз по минимальному набору клинико-анамнестических и лабораторных данных на этапе поступления в дом ребенка. Разработаны прогностические таблицы и методические рекомендации, позволяющие педиатрам домов ребенка прогнозировать развитие частых заболеваний у детей с ЦМВИ на этапе поступления в закрытое учреждение для последующего планирования профилактических мероприятий, направленных на повышение их резистентности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В организованных закрытых учреждениях (домах ребенка) с круглосуточным пребыванием более 60% часто болеющих детей инфицированы вирусом ЦМВ.

2. У детей с ЦМВИ частые заболевания верхних дыхательных путей протекают с проявлениями рецидивирующего бронхита, частыми эпизодами бронхиальной обструкции, что: а) увеличивает затраты на оказание им круглосуточной медицинской помощи по сравнению с прочими, в т.ч. часто болеющими детьми без ЦМВИ; б) ухудшает качество жизни детей с ЦМВИ за счет большей продолжительности пребывания в круглосуточных стационарах инфекционного профиля; в) замедляет их мнестическое и речевое развитие за счет сокращения продолжительности образовательного процесса.

3. С помощью прогностических таблиц с вероятностью 95% можно установить риски частых заболеваний у детей с ЦМВИ на стадии поступления в организованный коллектив закрытого типа и прогнозировать длительное среднетяжелое и тяжелое снижение резистентности.

4. Иммунизация ребенка пневмококковой вакциной способствует повышению резистентности и смягчению адаптации ребенка с ЦМВИ к новым социальным условиям закрытого детского коллектива.

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследований внедрены в работу государственного казенного учреждения социальной защиты Астраханской области специализированного дома ребенка «Капелька» (главный врач О.А. Иноземцева), в учебно-методический процесс на кафедре пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, на курсе семейной медицины ГБОУ ВПО Астраханского ГМУ МЗ РФ.

Апробация работы и публикации:

Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 15-18 февраля 2010г.; V российском Форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2011» 12-13 мая 2011г.; научно-практической конференции АГМА (Астрахань, октябрь 2011); XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 24-27 февраля 2012г.; VI российском Форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2012» 14-15 мая 2012г.; VI научно-практической конференции с международным участием «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург - 2013» 1-2 марта 2013г.; VII российском Форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2013» 13-14 мая 2013г.; XVII Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 14-16 февраля 2014г.; на заседании Астраханского регионального отделения Союза педиатров России (июнь 2014).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГКУЗ АО «СДР «Капелька», ГБУЗ АО ДГКБ№1. По материалам диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 281 источник, в числе которых 150 работ отечественных и 131 - зарубежных исследователей. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 20 рисунками и 2 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной академии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования:

Для решения поставленных задач за период с 2008 по 2013 гг. на базе ГКУЗ АО «СДР №1» и ГКУЗ АО «СДР №2» сплошным проспективным наблюдением было охвачено 262 воспитанника в возрасте от 0 до 4 лет, поступивших в дома ребенка. Использовались данные анамнеза жизни ребенка, семейный и генеалогический анамнез, социальная среда, из которой поступал ребенок, данные материнского анамнеза, их акушерско-гинекологический анамнез, материалы клинического и лабораторного обследования ребенка. Рассчитывался индекс резистентности (Jr) к моменту поступления (при наличии сведений о количестве острых заболеваний за предшествующий период онтогенеза) и, ежемесячно, за первые месяцы пребывания в доме ребенка.

Из числа детей, наблюдавшихся в доме ребенка дольше 3 месяцев, к группам детей со среднетяжелой и тяжелой адаптацией в общей сложности было отнесено 192 (91,87%) ребенка. При изучении преморбидного фона были исключены дети с грубой патологией ЦНС (5 детей), атопической патологией (11 детей), очагами хронической инфекции верхних дыхательных путей (3 детей), врожденными пороками и аномалиями развития бронхолегочной системы, бронхолегоч-ной дисплазией (3 детей). Оставшиеся 170 детей со снижением резистентности консультированы врачом иммунологом и обследованы

для исключения первичных иммунодефицитов и синдрома приобретенного иммунодефицита человека. Из оставшихся 170 детей были отобраны 80 детей, у которых методом случайной рандомизации при появлении признаков острого заболевания выполнено взятие биологического материала с целенаправленным поиском ДНК вирусов герпетической группы Human herpes virus 4 (Эпштейн-Барр), herpes simplex 1,2 (простого герпеса), human herpes virus-5 (Цитомегаловируса) методом ПЦР амплификации в слюне, моче и крови. Выделение ДНК ЦМВ из биологических сред ребенка являлось основанием для отнесения его в основную диагностическую группу (ОДГ; п=46). 32 часто болеющих ребенка, не инфицированных ЦМВ послужили группой контроля (КДГ). Из общего числа детей 2 ребенка были исключены по причине выбытия из учреждения до завершения обследования. Оставшиеся 78 детей от 1 до 4 лет жизни продемонстрировали высокую частоту инфицированное™ ЦМВ, которая составила 58,97 % (46 из 78).

У детей основной и контрольной групп изучались имеющиеся анамнестические и клинические факторы риска на всех этапах онтогенеза (пренатальный, интранатальный, постнатальный, этап поступления в дом ребенка), выполнялся расчет прогностической значимости каждого из изучаемых факторов. Проведено сопоставление клинической эффективности профилактических мероприятий у 30 детей группы риска по частым заболеваниям, ассоциированным с ЦМВИ и у 10 детей, получивших профилактическое вакцинирование пневмококковой вакциной. Для детей, поступающих в дом ребенка, по данным онтогенеза, клинического наблюдения и лабораторных исследований, на этапе карантина составлялся индивидуальный прогноз частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ и, при положительном прогнозе, выполнялось назначение препаратов, направленных на их профилактику.

При оценке полученных результатов проводилась статистическая обработка материала общепринятыми методами описательной статистики анализа соответствия распределения количественных признаков закону нормального распределения. Вычисление ПК, чувствительности (Se), специфичности (Sp) признака выполнялось с по-

мощью специально разработанного приложения для Microsoft Excel 2003, определение значимости различий распределения признака в группах - методом опровержения нулевой гипотезы однородности распределения с использованием программы Statistica 6.0 на IBM PC с ОС Windows ХР.

Результаты исследования:

В ходе исследования было отмечено, что тяжелая адаптация, заканчивающаяся формированием соматовегетативных нарушений, требующих лечебных мероприятий, к исходу первого года пребывания в учреждении, начинается с резкого нарушения резистентности, с сохранением высоких значений Jr более 6 месяцев адаптации. Нарушение резистентности, позволяющее отнести ребенка к категории часто болеющих встречается у 95% вновь поступающих в дом ребенка детей. Вариант приспособительно-адаптивных реакций, при котором соматовегетативные расстройства воспитанника дома ребенка нивелируются параллельно сокращению частоты острых заболеваний после двух - трех месяцев вхождения в коллектив, соответствует среднетяжелой адаптации и начинается также, как и при тяжелом варианте, с резкого нарушения резистентности в течение первых двух месяцев. Индекс резистентности при этом варианте возвращается к значениям, соответствующим возрастной норме по прошествии 4-6 месяцев адаптации.

Динамическое наблюдение за резистентностью 262 вновь поступивших в дома ребенка детей, проводимое на 1 этапе исследования, показало (рис. 1), что по прошествии трех месяцев адаптации резистентность 73,7% детей может расцениваться как низкая и очень низкая. Оценка тяжести адаптации 156 ЧБД, у которых сведения личного анамнеза содержали какую либо информацию о состоянии резистентности к моменту поступления, показала, что к исходу трех месяцев наблюдения устойчивое значение Jr>0,67, соответствующее «очень низкой резистентности» наблюдалось у 89 (57%) детей. У 58 (37,2%) детей восстановление Jr медленно происходило в течение года пребывания в доме ребенка под влиянием проводимых противоэпидемических, общеукрепляющих и педагогических мероприятий, а рези-

стентность всего 9 (5,77%) детей восстановилась за полугодие. У остальных ЧБД динамические изменения резистентности характеризовалась «волнообразным» течением с рецидивами ухудшения после очередной госпитализации в стационар круглосуточного пребывания и непродолжительными эпизодами улучшения показателя после серии повторных эпизодов ОРИ.

65,8% -

Змее 6 нес 9 »ее 12 нес 15 «ее 18 нее

■ до 0,5 □ 0,5-0,67 ■ более 0,67

Рис. 1. Распределение детей по уровню индекса резистентности (1г) в зависимости от длительности пребывания в доме ребенка

В ряде случаев особенности частых заболеваний могут быть связаны с малосимптомными проявлениями латентной инфекции у детей. По сведениям, полученным в ходе научного поиска из работ, посвященных частым заболеваниям у детей, одним из малоизученных возбудителей, обладающих тропностью к иммунной системе ребенка и способным нарушать резистентность ребенка даже при латентном течении инфекции, является цитомегаловирус, что и послужило поводом для следующего этапа исследования.

При выполнении вирусологического обследования 80 воспитанников подтверждена высокая распространенность ЦМВ в когорте ЧБД, проведен анализ прогностической значимости каждого из факторов риска. Результаты вирусологического обследования часто болеющих детей методом ПЦР на выявление ДНК ЦМВ в биологических средах (кровь, слюна, моча) подтвердили высокую распростра-

ненность персистирующего течения ЦМВИ (ПЦМВИ) у детей, проживающих в условиях дома ребенка.

Из 80 часто болеющих детей (двое детей в дальнейшем выбыли), рандомизированных случайным методом (регистрация случая острого заболевания) у 46 (58,97%) детей в биологических средах выявлены ДНК возбудителя, свидетельствующие о латентном течении ЦМВИ. Эти дети составили основную диагностическую группу (ОДГ). У 32 часто болеющих детей (КДГ) тем же методом ни в одной из исследованных биологических сред ДНК ЦМВ не выявлено.

В каждой из групп были изучены и обобщены сведения прегра-видарного, пренатального, интранатального и постнатального периодов онтогенеза, прослежены особенности течения эпизодов ОЗ для того, чтобы установить различия в клинических проявлениях частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ от частых заболеваний, не связанных с этой инфекцией, а также вычислить наиболее значимые признаки предрасположенности к развитию снижения резистентности у детей домов ребенка, ассоциированного с ЦМВИ.

На прегравидарном этапе онтогенеза статистически значимых факторов риска не обнаружено.

В качестве потенциальных маркеров и факторов предрасположенности к частым заболеваниям, ассоциированным с ЦМВИ из анамнестических сведений первой половины беременности (рис.2) были рассмотрены острые заболевания верхних дыхательных путей, токсикозы, угроза прерывания первой половины беременности и постановка на учет в женской консультации в первой половине беременности с выполнением назначений акушера-гинеколога. Важное прогностическое значение для реализации ЦМВИ в этот период принадлежит фактору риска «угроза прерывания беременности в первом триместре»: чувствительность признака составила 8е=0,83 при специфичности 8р=0,71, а прогностический коэффициент ПК=+6,17 при достоверности различий распределения в группах сравнения с малой вероятностью совпадений (%2=5,77; р=0,016). Высокоспецифичным (8р=0,83), но менее чувствительным (8е=0,45) признаком оказались переносимые беременной острые заболевания верхних дыхательных путей в первой половине беременности: ПК=+4,36 с 8% вероятно-

стью совпадений распределения признака в группах сравнения (х2=3,06; р=0,08). Для беременности, протекавшей без угрозы прерывания в первой половине, установлен ПК=-4,61.

■■ПК —■—Хи

Рис. 2. Факторы риска пре и интранатального периодов онтогенеза Прим.:

1. ОРЗ 1 половины; 2. не было эпизодов ОЗ в 1 половине; 3. регулярное акушерское наблюдение; 4. угроза выкидыша; 5. не было угрозы выкидыша; 6. хроническая гипоксия плода; 7. не было ХГП; 8. О.гестоз; 9. не было гестоза; 10. ИППП; 11. нет ИППП; 12. маловодие; 13. не было маловодия; 14. не обследованная беременная; 15. незрелость, ЗВУР; 16. нет признаков незрелости; 17. вес при рождении 3000-4000; 18. вес при рождении менее 3 кг.; 19. 2 и более акушерских признака неспецифического ВУИ; 20. нет признаков инфицирования плода при рождении; 21. длина тела более 53см.

Для второй половины беременности установлены следующие достоверные различия частот основной и контрольной групп сравнения: хроническая внутриутробная гипоксия плода (ПК=2,0879; х2=4,3055; р=0,038), отечный гестоз (ПК=3,5342; х2=5,33; р=0,0209), отсутствие наблюдения беременности в женской консультации до момента обращения за помощью в учреждения родовспоможения (ПК=2,5527; х2=4,11; р=0,0426), ИППП, выявленные у беременной во

второй половине беременности (ПК=6,3403) увеличивают шансы предрасположенности будущего ребенка к частым заболеваниям на фоне ЦМВИ, с уровнем статистической значимости (х2=3,80; р=0,05). К факторам протекции отнесены: отсутствие клинических проявлений внутриутробной гипоксии плода (ПК=-3,0239; %2=4,31; р=0,038); беременность, протекающая без проявлений гестоза (ПК=-2,3568; х2=5,33; р=0,02).

К факторам риска ЦМВИ в ингранатальном периоде онтогенеза отнесены клинические проявления незрелости у ребенка в родах (ПК=4,0666; х2=12,74; р=0,0004) и низкая (менее 3000,Огр.) масса тела при рождении (ПК=1,5532; %2=4,21; р=0,0402), неспецифический симптомокомплекс внутриутробного инфицирования (ПК=3,1434; X =6,97; р=0,0083). Среди детей основной группы при рождении не было ни одного ребенка, длина тела которого превысила 95 перцен-тиль стандартизованных ВОЗ таблиц физического развития, в то время как частота детей контрольной группы по этому признаку составила 12,90% (х2 =3,92; р-0,0479). В связи с этим, длина тела при рождении, превышающая значения 95 перцентиля (53 см), может расцениваться как протекторный (ПК=-7,7346) по ЦМВИ признак с высоким уровнем достоверности (%2=3,92; р<0.05).

Анемия новорожденного (ПК=3,7387; х2=12,29; р=0,0005), сохранение функционирующего открытого овального окна к концу первого месяца жизни (ПК=3,8646; %2=13,76; р=0,0002), затяжная желтуха (ПК=2,1015; Х2=3,82; р=0,05), врожденная пневмония (ПК=5,8275; X =3,06; р=0,08), субэпендимальные либо перивентрикулярные кисты сосудистого сплетения (ПК=+6,1161; х2=Ю,61; р=0,001 и ПК=+10,8239; х2=Ю,68; р=0,001) - маркеры предрасположенности в раннем неонатальном периоде (рис.3). Протекторное значение несут закрытие овального окна к месяцу жизни (ПК=-4,5864), физиологически быстрое разрешение неонатальной желтухи (ПК=-2,4097), показатели красной крови, не выходящие за пределы референсных значений (ПК=-4,2085). Отсутствие субэпендимальных или перивентрику-лярных кист головного мозга несут протекторное значение: ПК=-2,5280 и ПК=-1,9227 соответственно.

Хи-квадрат

Рис. 3. Неонатальные факторы риска и протекции ЦМВИ Прим:

1-затяжная желтуха; 2 - не было затяжной желтухи; 3 - клинические и инструментальные признаки сформировавшегося кровоизлияния в сосудистое сплетение; 4 - отсутствие изменений на НСГ, свидетельствующих о наличии кровоизлияний; 5 - субэпендимальные кисты по данным НСГ; 6 - нет субэ-пендимальных кист на НСГ; 7 - перивентрикулярный кисты на НСГ; 8 - нет перивентрикулярных кист на НСГ; 9 - анемия в клиническом анализе крови в периоде новорожденности; 10 - нет проявлений анемического синдрома; 11 -ООО (сохранение МАРС до 1 мес. жизни); 12 - закрытие ООО к 1 мес жизни; 13 - клинические проявления врожденной пневмонии в раннем неонатальном периоде; 14 - отсутствие клинических данных за поражение БЛС в неонатальном периоде.

С первых месяцев жизни у 82,61% детей ОДГ (38 из 46 в основной группе), в сравнении с группой контроля (9 из 32 детей - 28,13%) чаще (р=0,0001) отмечается задержка темпов развития в форме уплощения кривой помесячных прибавок массы тела и снижения показателей фактической массы тела относительно возрастных средних долженствующих значений, соответствующих пониженной или низкой массе тела.

Второй год жизни детей с ЦМВИ характеризуется снижением темпов прибавки длины тела и формированием низкорослости. Частота встречаемости детей с пониженными и низкими показателями

роста в основной группе составила 43 из 45 детей (95,56%), а в группе контроля - 21 из 32 (65,63%).

У 26,81%) (р=0,004) детей основной группы на этом этапе онтогенеза отмечалась задержка нервно-психического развития: у 43 из 45 (95,56%) детей по исходам первого полугодия жизни была отмечена задержка психомоторного развития на 2-3 эпикризных срока по 3 и более показателям.

Как видно из рисунка 4, 1г детей КДГ снижается к значению 0,5 случаев в месяц к окончанию первого полугодия адаптации. Дети ОДГ достигают этого показателя лишь по прошествии 18 месяцев адаптации, оставаясь часто болеющими на протяжении всего этого времени.

Рис. 4. Двухлетняя динамика средних значений индекса резистентности в ОДГ и КДГ (II2 - величина аппроксимации логарифмического тренда для каждой кривой).

Следует отметить, что частые заболевания респираторной системы у детей ОДГ чаще, чем в группе контроля, протекали с феноменом бронхиальной обструкции (х2=16,1719; р=0,001). Эпизоды об-структивного бронхита в первые месяцы жизни с последующими рецидивами обнаруживались у 38 из 45 детей (84,44%) ОДГ и у 8 из 24 (33,33%) детей группы контроля.

С первых месяцев жизни (рис. 5) у 16 детей ОДГ (35,56%), при развитии клиники острого заболевания дыхательных путей наблюдали реактивные изменения органов ретикулоэндотелиальной системы в форме гепатолиенального синдрома. В КДГ был отмечено два случая гепатолиенального синдрома (6,25%), обусловленных переносимой аденовирусной инфекцией. В последующем у этих детей более не отмечено ни одного эпизода гепатолиенального синдрома. Различие частот распределения признака в группах оказалось статистически значимым (х2=7,1222; р=0,0076).

90 80 70 60 50

%

40 30 20 10 0

основная контроль

□ бронхообструкгивный синдром ■ гепатолиенальный синдром

3 сохранение ООО до 6 месяцев жизни а пограничные нарушения мочевой системы

В блефароконъюнктивиты

Рис. 5. Частоты отдельных клинических синдромов у детей основной и контрольной групп

У детей основной группы было установлено более медленное (р=0,01) восстановление показателей гемоглобина периферической крови после его физиологического снижения. Так, у ЦМВ инфицированных детей в 29 из 46 (63,04%) случаев в 6 месяцев жизни выявлялось снижение показателей гемоглобина, соответствующего анемии легкой тяжести, в то время как в группе контроля распространенность признака составила 10 из 32 (31,25%).

При анализе результатов исследования капиллярной крови у 36 из 46 детей-воспитанников (78,26%) ОДГ, по меньшей мере, один из эпизодов ОРИ, сопровождался тромбоцитопенией, в то время как в

группе контроля 0с2=33,1182; р=0,0001) этот признак встречался не чаще, чем у 3 из 32 детей (9,38%). Частоты распределения регистрируемых эпизодов нейтропении различаются с меньшей статистической значимостью (%2 =3,25; р=0,07), составляя ПК=+3,74 с увеличением частоты встречаемости в основной группе (17 из 46 детей -36,96% ОДГ против 5 из 32 детей - 15,63% в КДГ).

Раннее закрытие овального окна имеет протективную значимость и может быть косвенным признаком, исключающим вероятность ЦМВИ с ПК=-1,75 (Sp=0,78, Se=0,48). Второй стигмой дисэм-бриогенеза, свойственной детям с ЦМВИ, можно считать дополнительные трабекулы левого желудочка. Со статистически низкой вероятностью однородности распределения признака в группах (р=0,0034) эту аномалию развития сердца также следует отнести к условно специфическим маркерам ЦМВИ у часто болеющих детей (Se=0,54; Sp=0,81). У часто болеющих детей с ЦМВИ, независимо от пола, статистически чаще (р=0,0179) выявляли пограничные нарушения моче-выделительной системы. У ЦМВ инфицированных детей в домах ребенка чаще (р=0,044) наблюдаются рецидивы воспалительных заболеваний глаз (35,56%) против 12,5% в контроле), обусловленных moho- и микст колонизацией поверхностных и глубоких сред глаза патогенной и условнопатогенной флорой.

В результате обобщения полученных данных разработаны прогностические таблицы, по которым прогноз частых заболеваний у детей с ЦМВИ может быть построен до получения результатов ПЦР или иммунологического исследования на любом из этапов жизни ребенка. Достоверность полученных результатов подтверждена верификацией на 70 детях, в ходе которой установлена высокая чувствительность (Se=0,96) и специфичность (Sp=0,96) прогноза. Для расчета суммарного прогностического коэффициента с определением рисков частых заболеваний у детей с ЦМВИ используется таблица, в которой каждому признаку присвоены соответствующие прогностические коэффициенты и показатели информативности. Арифметическая сум-мация признаков позволяет для каждого этапа онтогенеза рассчитать итоговый ПК и, по достижении им значения +13, установить риск развития частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ, с вероятно-

стью реализации 95%. По результатам полученных расчетов для Ехсе11-2003 и более поздних версий была разработана электронная таблица, упрощающая процедуру прогнозирования.

Для оптимизации оздоровления детей с высоким риском частых заболеваний на фоне ЦМВИ в трех группах детей (по 5 равновозрастных мальчиков и девочек от 1 года до 3 лет жизни), отобранных по суммарному 2ДК>13, проведена оценка неспецифической профилактики при использовании интерферона альфа-2Ь (ОГП1) и его комбинации с препаратами метаболического действия (ОГП2): виферон+ глицин + биотредин. Результаты оздоровления сопоставлены между собой, с группой контроля, не получавшей означенных препаратов и с эффективностью противопневмококковой вакцинации. Через 18 месяцев у всех детей групп профилактики в слюне и моче сохранялись ДНК возбудителя. Применение препаратов интерферона и препаратов интерферона в комбинации с метаболитами не способствовало декон-таминации возбудителя из биологических сред инфицированных детей, не выявлено протекторное влияние ни изолированного, ни комбинированного применения интерферонов совместно с препаратами метаболического действия на реализацию рисков частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ. Отмечено статистически значимое изменение резистентности детей из группы риска по ЦМВИ через год после иммунизации конъюгированной пневмококковой вакциной. Через 3 месяца наблюдения индекс резистентности превысил значение 1г >0,5 лишь у одного из 10 наблюдаемых детей. Через 9 месяцев индекс резистентности у всех наблюдаемых после вакцинации детей не превышал референсных значений, свойственных хорошей резистентности (1г<0.33). К исходу года ни у одного привитого ребенка количество перенесенных острых заболеваний не превысило 4 случаев в год, что позволило отнести всех детей к «эпизодически» болеющим, а общее количество реализации синдрома частых заболеваний наблюдалось лишь у 1 ребенка из 10. Установлена статистически значимая разница частот ЧБД в группах у2=20,20 (р=0,003), свидетельствующая о клинической эффективности пневмококковой конъюгированной вакцины в предупреждении острых заболеваний респираторного тракта у детей домов ребенка, инфицированных ЦМВ. Протек-

тивная значимость метода профилактики оценивается с ПК=-10,41. Количество ЦМВ инфицированных детей дома ребенка, нуждающихся в профилактике конъюгированной пневмококковой вакциной для предупреждения одного случая ОРЗ в месяц 4,566, а вакцинация десяти детей с высоким риском частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ, предупреждает развитие частых заболеваний в 9 случаях.

Выводы

1. Установлено, что у часто болеющих детей, воспитывающихся в домах ребенка, наибольшая частота острых заболеваний отмечается в течение 3 месяцев после поступления в дом ребенка. При этом, доля детей с ЦМВ инфицированностью в структуре ЧБД, по результатам ПЦР диагностики в биологических средах составляет 58,97%, что способствует более стойкому нарушению резистентности, сохраняющемуся в течение полугода.

2. Определены статистически значимые факторы риска частых заболеваний на фоне инфицированности цитомегаловирусом детей в домах ребенка и рассчитаны их прогностические коэффициенты (ПК). К наиболее значимым факторам следует отаести: угрозу прерывания в первой половине беременности (ПК=+6,17) и отечный гестоз (ПК=+3,53), незрелость (ПК=+4,07) или высокоросл ость новорожденного (ПК=-7,73), кровоизлияния в сосудистых сплетениях (ПК=+9,31) и пневмония у новорожденного (ПК=+5,83), формирование кист субэпендимы (ПК=+6,12) или перивентрикулярного пространства (ПК=+10,82), закрытие овального окна к месяцу жизни (ПК=-4,59), нормальные величины гемоглобина к завершению периода новорожденное™ (ПК=-4,21), эпизоды увеличения печени и/или селезенки (ПК=+9,22), тромбоцитопении (ПК=+9,22) при интеркур-рентных заболеваних.

3. Предложены прогностические таблицы для раннего выявления предрасположенности ребенка к частым заболеваниям, ассоциированным с ЦМВИ, верификацией на 70 детях подтверждена высокая чувствительность (8е=0,96) и специфичность (8р=0,96) разработанной прогностической таблицы и алгоритма прогноза. Процент верификации составил 95,71%.

4. Курсовое применение интерферона альфа-2Ь (виферона) в комбинации с препаратами метаболической группы не улучшает резистентность у ребенка с ЦМВИ и не меняет прогноз реализации частых заболеваний. Становление резистентности, свойственной детям первых 4 лет жизни, у детей с ЦМВИ наблюдается, в среднем, через 18 месяцев с момента изменения социального статуса ребенка. Конъюгиро-ванная пневмококковая вакцина способствует улучшению резистентности и является средством эффективного предупреждения прогнозируемо высокого риска частых заболеваний у ребенка с ЦМВИ.

Практические рекомендации

1. Для уменьшения рисков частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ, у всех детей, поступающих в дома ребенка, следует проводить целенаправленное изучение предшествующих этапов онтогенеза с выявлением факторов риска и расчетом суммарного прогностического коэффициента с использованием прогностических таблиц. По достижении суммарным прогностическим коэффициентом порогового значения £ПК=+13 вероятность развития частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ, следует считать высокой.

2. При признаках реализации высокого риска частых заболеваний на фоне ЦМВИ в форме интеркуррентных заболеваний и снижения резистентности у детей домов ребенка необходимо исследование биологических сред (моча и кровь) на выделение ДНК ЦМВ методом ПЦР амплификации, а также изучение иммунного статуса.

3. Детям с высокими рисками частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ, требуется проведение неспецифической профилактики, включающей щадящие режимы закаливания, лечение интеркуррентных заболеваний, коррекцию рациона питания и иммунопрофилактику управляемых инфекций.

4. Проведение вакцинации конъюгированной пневмококковой вакциной следует считать альтернативой систематическому использованию препаратов заместительной интерферонотерапии с целью предупреждения частых заболеваний и увеличения резистентности у детей-воспитанников домов ребенка. У 9 из 10 детей с завершенной проти-вопневмококковой иммунизацией, выполненной на этапе поступле-

ния в дом ребенка, не реализуются риски частых заболеваний, ассоциированных с ЦМВИ.

Список научных работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Иммунизация Str.Pneumonia снижает частоту острых отитов у воспитанников дома ребенка (предварительные результаты) / А.А.Джу-магазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // // Журнал ин-фектологии. - 2012. - №3. _ С.76-80.

2. Роль пневмококковой вакцинации в частоте и продолжительности острых заболеваний детей домов ребенка / А.А.Джумагазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // Аллергология и иммунология. - 2013. - Т. 14. - №2. - С.99.

3. Джумагазиев, A.A. Цитомегаловирусная инфекция: влияние на здоровье детей раннего возраста / А.А.Джумагазиев,

3.И.Джальмухамедова, Д.В.Райский // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т.9. - №1. - С.8-23.

4. Пневмококковая вакцинация и заболеваемость детей, проживающих в условиях сочетанного воздействия антропогенной нагрузки и йодного дефицита / А.А.Джумагазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова, Д.А.Безрукова // Экология человека. - 2014. - №7. - С.44-49.

Список остальных научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Некоторые источники прогноза реализации внутриутробных инфекции у новорожденных / Э.С.Юсупова, А.А.Джумагазиев, Э.И.Джальмухамедова и др. // Вопросы современной педиатрии. -2006. - Т.5. - №1. - С.676-677.

2. Особенности цитоморфологической картины назального секрета у детей, воспитывающихся в домах ребенка / Д.В.Райский, А.А.Джумагазиев, Э.И.Джальмухамедова и др. // Мат. XIV Конгресса педиатров России. - М., 2010. - С.662.

3. Особенности физического развития при рождении у детей, поступающих в дома ребенка / Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова, О.А.Иноземцева // Труды Астраханской государственной медицинской академии. - Астрахань, 2010. - Т.41 (LXV). - С.93-94.

4. Социальные предпосылки программы дополнительной иммунизации детей, воспитывающихся в домах ребенка / А.А.Джумагазиев,

Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // Мат. Международной науч-практ. конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 2011. - С.96-100.

5. Персистирующее течение респираторных заболеваний у детей домов ребенка: возможные причины / А.А.Джумагазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // Мат. V Российского Форума «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний». - СПб 2011. - С.66-68.

6. Персистирующая цитомегаловирусная инфекция у детей-воспитанников домов ребенка ассоциирована со стойким снижением резистентности / А.А.Джумагазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // Мат. VI Российского Форума «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний». - СПб., 2012. - С.60-61.

7. Частота эпизодов бронхиальной обструкции при персистирующей цитомегаловирусной инфекции у детей-воспитанников домов ребенка / А.А. Джумагазиев Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // Мат. VI Российского Форума «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний». - СПб., - 2012. - С.61-62.

8. Роль пневмококковой вакцинации в частоте и продолжительности острых^ заболеваний детей домов ребенка / А.А.Джумагазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова и др. // Мат. VI научно-практич. конф. с междунар. участ. «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург- 2013» 1-2 марта 2013 г. - СПб., 2013. - С.96-97.

9. Прогнозирование частых заболеваний, ассоциированных с инфи-цированностью цитомегаловирусом у детей первых 4 лет жизни: Методические рекомендации для врачей / ГБУЗ АО Астраханский ГМУ; Сост: А.А.Джумагазиев, Д.А.Безрукова, Д.В.Райский,' Э.И.Джальмухамедова. - Астрахань. 2014. - 36с.

10. Особенности физического развития детей с персистирующей цитомегаловирусной инфекцией / А.А.Джумагазиев, Д.А.Безрукова, Э.И.Джальмухамедова, Д.В.Райский // Мат. всероссийской научно-практической конф. с междунар. участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Белгород, 26-27 сентября 2014 г. - Белгород 2014. - С.51-52.

11. Опыт внедрения дополнительной иммунизации (против пневмококковой инфекции и ветряной оспы) в домах ребенка / А.А.Джумагазиев, Д.В.Райский, Э.И.Джальмухамедова // Сборник

материалов XVII Конгресса педиатров России с междунар. участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 14-16 февраля 2014 г.). - М., 2014. -С.101.

Список сокращений

БЛС - бронхолегочная система

ГКУЗ СДР - государственное казенное учреждение здравоохранения специализированный дом ребенка

ДТЛЖ - дополнительная трабекула левого желудочка

НДС - иммунодефицитное состояние

ИППП - инфекции передающиеся половым путем

КГП - контрольная группа профилактики

КДГ - контрольная диагностическая группа

ЛЖ - левый желудочек

МАРС - малая аномалия развития сердца

MB С - мочевыделительная система

НПР — нервно — психическое развитие

НСГ - нейросонография

ОГП1 - основная группа профилактики 1

ОГП2 - основная группа профилактики 2

ОДГ - основная диагностическая группа

ООО - открытое овальное окно

ОРИ - острые респираторные инфекции

ПК — прогностический коэффициент

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХВГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфицированность

ЦНС - центральная нервная система

ЧБД - часто болеющие дети

BMI - body mass index (массо-ростовой индекс)

IgA - иммуноглобулины класса А

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM — иммуноглобулины класса М

Jr - индекс резистентности

Se - чувствительность

Sp - специфичность

TORCH - возбудители внутриутробных инфекций (токсоплазма, краснуха, хламидии и т.п.), объединяемые в группу из-за общности проявлений симптомокомплекса у новорожденного X2 ~ хи-квадрат

ДЖАЛЬМУХАМЕДОВА ЭЛЬМИРА ИСЛАМОВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНФИЦИРОВАНИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСОМ

В РАЗВИТИИ ЧАСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ-ВОСПИТАННИКОВ ДОМОВ РЕБЕНКА

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.01.2015 г. Тираж 100 экз. Заказ №3817

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.