Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-прогностическое значение факторов риска развития врожденных пороков сердца у детей

На правах рукописи

Безрукова Дина Анваровна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

АСТРАХАНЬ -2002

¿г/

Работа выполнена в Астраханской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Силпщева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев доетор медицинских наук, профессор В.И. Григанов

Ведущая организация: НИИ педиатрии НЦЗД РАМН

7002 гпття и ' /

Защита состоится /■/^///¿■ьу 2002 года в ' ' часов на заседании диссертационного совета К.208.005.01 при

Астраханской государственной медицинской академии по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии

Автореферат разослан 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

к.м.н., доцент Л.В.Заклякова

/Vivз. 4-ГО. -SOS*, о</~ ^ <2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одной из наиболее актуальных проблем современной педиатрии являются врожденные пороки развития (ВПР), которые в последние годы в России занимают одно из первых мест как причина фетоинфан-тильных потерь и инвалидности у детей. Вместе с тем, в структуре ВПР наибольший удельный вес составляют врожденные пороки сердца (ВПС), частота которых в последние годы, по статистическим данным, постоянно растет. Распространенность ВПС у детей в настоящее время составляет 0,8-2,5% (Ю.Е. Вельтищев, Д.И.Зелинская, 2000).

В современных условиях, в связи с тенденцией к росту ВПС и возможным возрастанием роли экологических факторов в формировании этой патологии, проблема приобретает особую актуальность (Е.А. Кириллова и соавт., 2000). А priori можно полагать возрастание роли экологических факторов в формировании ВПС, поскольку врожденные пороки развития считаются одним из маркеров экопатологических состояний (A.A. Баранов, 1990). Так как формирование ВПС связано с действием повреждающих факторов в антенатальном периоде на 2-8 неделе беременности, крайне необходимым является выявление этих факторов уже в первом триместре беременности, а также их ранжирование по значимости.

До сих пор недостаточное внимание уделяется количественному выражению того или иного фактора, его прогностической значимости и информативности. В доступной литературе приводятся противоречивые, разрозненные сведения о взаимосвязи различных факторов риска с ВПС. Остается малоизученным и дискутабельным вопрос о соотношении фенотипических и генетических особенностей, в частности, антигенов HLA-системы в предрасположенности или резистентности плода к формированию ВПС. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости более углубленного изучения роли различных биологических, в том числе генетических, причин в реализации ВПС с целью их прогнозирования.

Установление роли каждого из исследованных факторов риска позволит своевременно скорректировать управляемые факторы и тем самым снизнть риск формирования ВПС. Использование в качестве источников прогноза возникновения ВПС иммуногенетического статуса, клинико-анамнестических и лабораторных данных позволяет построить прогностический сценарий, на основании которого возможен индивидуальный подход по антенатальной профилактике управляемых факторов риска развития ВПС.

Цель исследования.

Выявить ассоциацию антигенов системы НЬА, клинико-анамнестических факторов с риском развития ВПС для оптимизации

их диагностики и профилактики. Задачи исследования

1. Изучить иммуногенетический (НЬА) статус у детей с ВПС.

2. Выявить ассоциированную с антигенами системы НЬА предрасположенность к ВПС и особенностям их течения.

3. Дать количественную оценку клинико-анамнестическим, лабора-. торным признакам и стигмам дисэмбриогенеза по риску развития

ВПС.

4. Разработать прогностический алгоритм ВПС с использованием иммуногенетических, клинико-анамнестических и лабораторных признаков.

5. Разработать рекомендации по антенатальной профилактике управляемых факторов риска развития врожденных пороков сердца.

Научная новизна.

Выявлены НЬА-маркеры и протекторы развития ВПС у детей русской популяции и ориентов.

Впервые у детей русской популяции и ориентов путем установления прогностической информативности проведена комплексная оценка роли иммуногенетических, клинико-анамнестических и лабораторных факторов в реализации ВПС.

Определена количественно и представлена в виде таблиц прогностическая значимость генотипических и фенотипических факторов реализации, создан алгоритм прогноза возникновения ВПС.

Разработаны прогностические таблицы, позволяющие в женских консультациях, родильных домах, детских поликлиниках учесть риск и тяжесть течения ВПС.

Положения, которые выносятся на защиту.

1. Установлены иммуногенетические маркеры риска наличия (антигены НЬА-А25, В27, С\у1, ОЫЗ) или отсутствия (антигены НЬА-А9, А10) ВПС у детей.

2. Иммуногенетический статус, клинико-анамнестические факторы (высокий уровень стигматизации детей, проживание родителей в экологически неблагополучном регионе, профессиональные вредности, недостаточное и/или несбалансированное питание, а также

курение матери в первые 12 недель беременности) являются прогностически информативными по риску развития ВГ1С у детей. 3. Наличие в районе проживания родителей 3 и более поллютантов является экологически неблагоприятным фактором риска ВПС у детей.

Практическая ценность исследования.

Создан и внедрен в практику здравоохранения алгоритм прогноза ВПС, основанный на анализе клинико-анамнестических, лабораторных факторов и иммуногенетического статуса.

Разработаны прогностические таблицы, позволяющие в женских консультациях, родильных домах, детских поликлиниках учесть риск возникновения и тяжесть течения ВПС.

Внедрение результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, получена приоритетная справка по заявке на изобретение. Результаты исследования внедрены в работу кардиоревматологического и младшего соматического отделений областной детской клинической больницы, городской детской консультативно-территориальной поликлиники г. Астрахани, используются в учебном процессе на кафедрах педиатрического профиля Астраханской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 12-th International Medical Sciences Student Congress в Стамбуле; 1 Международной научной студенческой конференции ассоциации университетов Прикаспийских государств (Астрахань, 1998); итоговых научных сессиях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (Астрахань,2001); научном обществе детских кардио-ревматологов Астраханской области; представлялись на 1Х-ом съезде педиатров России (Москва, 2001); VII Международном конгрессе по иммунореабилитации "Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие" (Нью-Йорк, 2001). Законченная диссертация апробирована на совместном заседании кафедр педиатрического профиля педиатрического, лечебного факультетов и ФПО Астраханской государственной медицинской академии 25 декабря 2001 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследований, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, представленного 120 отечественными авторами и 103 зарубежными источниками. Текст изложен на 127 страницах, иллюстрирован 44 таблицами и 21 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе использованы клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы исследования.

В общей сложности, с учетом клинических, лабораторных и инструментальных методов обследовано 147 детей с различными вариантами ВПС: ДМЖП, ДМПП, ОАП, К А, триадой и тетрадой Фалло, ИЗСЛ, стенозом аорты, общим артериальным стволом, аномалией Эб-штейна и различными сочетанными ВПС. Верификация врожденных пороков сердца проводилась с использованием клинических данных, ЭКГ, эхо-КГ, рентгенографии органов грудной клетки, в ряде случаев допплеровской эхо-КГ и зондирования полостей сердца.

Изучение иммуногенетического статуса проведено у 94 детей (66 детей русской популяции - 1 группа и у 28 ориентов - татар и казахов - 2 группа). Оценка иммуногенетического статуса проводилась путем постановки микролимфоцитотоксического теста и выявления антигенов А, В, С и ОЛ-локусов системы НЬА (Ю.М.Зарецкая, 1983; Ю.М.Зарецкая, В.Ю.Абрамов, 1986). В качестве контроля использованы опубликованные данные по здоровым детям (А.А.Джумагазиев, 1992).

С целью выявления возможной взаимосвязи между иммуноге-нетическим статусом и особенностями течения ДМЖП, обследовалось 28 детей (18 русских и 10 ориентов) одного возраста и национальности с данным ВПС.

Проанализирована и установлена прогностическая значимость 50 клинико-анамнестических факторов риска у 62 детей с ВПС в сравнении с 60 условно здоровыми детьми без клинических признаков ВПС, составивших контрольную группу.

Проведено определение некоторых показателей (а-ГФДГ и СДГ) ферментного статуса лимфоцитов у 48 новорожденных с ВПС по методу Р.П. Нарциссова (1969) путем инкубации мазков крови в суб-

стратной смеси с последующей цитохимической окраской. В качестве контроля были изучены цитохимические параметры у 102 условно здоровых новорожденных.

С целью изучения взаимосвязи между ВПС и MAP проанализированы 87 четко распознаваемых согласно международным критериям MAP у 99 детей с ВПС (57 русских и 42 ориента) в сравнении с 131 ребенком контрольной группы (соответственно 83 русских и 48 ориен-тов).

Данные, полученные при анализе биологических, клинико-анамнестических, иммуногенетических признаков, обрабатывались с помощью неоднородной последовательной процедуры распознавания Вальда (Е.В.Гублер, 1990). Их информативность определялась количественно в виде прогностических коэффициентов, определение которых осуществлялось по специально разработанной оригинальной компьютерной программе на IBM-PC-XT.

На основании выявленных иммуногенетических, клинико-анамнестических, лабораторных признаков и MAP построен алгоритм прогноза ВПС.

Результаты исследования

Изучение антигенного профиля HLA у детей основной и контрольной групп, анализ характера распределения специфичности по А, В, С и DR-локусам позволили установить значимость иммуногенетических механизмов в предрасположенности организма ребенка к реализации ВПС.

Результаты HLA-типирования по локусу А у русских детей показали, что наибольшая значимость и сила ассоциации с ВПС характерна для антигена А25 (х2 =12,13; RR=33,87). Антиген гистосовме-стимости А10 как у русских, так и у ориентов с ВПС встречался с пониженной частотой, другими словами, играл роль протектора развития ВПС (х2 =13,78; RR=0,14 у русских и %2 =5,95; RR=0,12 у ориентов). Другим протектором ВПС у детей русской популяции являлся

антиген HLA-A9 (j2 =7,54; RR=0,14).

По локусу В общим иммуногенетическими маркером риска возникновения ВПС у исследованных детей обеих популяций являлся

антиген HLA- В27 (х =14,63; RR=5,90 у русских их" =5,42; RR=18,49 у ориентов).

HLA-антигены локуса С: Cwl (х2 =6,51; RR=3,27) и Cw2 (х"-6,58; RR=2,66) ассоциативно связаны с ВПС у русских детей.

Приближаются к цифрам, характерным для иммуногенетических маркеров ВПС значения Xй К®- антигена С\у5 у детей русской национальности {12 =2,34; 1111=7,09). Изучение распределения специфичности НЬА-антигенов локуса С у ориентов с ВПС не выявило достоверной связи какого-либо антигена с рассматриваемой патологией. Однако распространенность НЬА-С\у1 =1,25; Ш1=2,61), С\у2 (%' =0,19;

1111=1,58) и Су»6 (х,2=0,01; 1111=1,92) стремилась к доминированию. У русских детей положительная корреляция антигенов С\у1 и С\\'2 с ВПС была гораздо выраженнее в сравнении с ориентами. НЬА-С\уЗ и Cw4 встречались с пониженной частотой, следовательно, являлись "нейтральными" антигенами риска развития ВПС у всех обследованных детей. По антигенам локуса Б К выраженная положительная ассоциативная связь с ВПС отмечалась у русских детей по ОЯЗ-антигену

(X2 =4,91; Ш1=8,20).

Проведенный анализ распределения НЬА-антигенов показал, что основное число ассоциативных связей носит умеренный характер, не превышая 8-9. Лишь для 2 антигенов ассоциативная связь с ВПС была более выражена: для НЬА-А25 у русских детей (ИЛ -33,87) и НЬА-В27 у ориентов (ЯК- 18,49). У всех детей с ВПС достоверно чаще встречается НЬА-антиген В27. У детей русской национальности дополнительными маркерами предрасположенности к ВПС можно считать антигены А25, С\у2 и Б КЗ. Протектором ВПС у детей обеих исследованных групп является НЬА-антиген А10. Защитными свойствами по отношению к рассматриваемой патологии отличается также антиген гистосовместимости А9 у русских детей..

Оценка прогностической значимости НЬА-антигенов детей с ВПС путем вычисления прогностических коэффициентов (ПК) подтвердила выявленные ассоциативные связи определенных антигенов с изучаемой патологией, выделив в качестве маркера предрасположенности к ВПС НЬА-антиген В27 у всех детей, а также НЬА- А25, Cwl, Суу2 и ОКЗ у детей русской популяции (рис. 1).

□ русские

Iориенты

М А9 А10А24а25

А32 В15 В21

В27 (>1

См2

антигены ^^ ВЯЗ

Рис. 1. Наиболее значимые ПК по НЬА-антигенам у детей с ВПС

При вычислении частоты гаплотипов (Н), рассчитанной с помощью величины неравновесного сцепления между аллелями выяснилось, что для русских детей с ВПС была характерна высокая частота гаплотипов А2В7Сх (Н=42,4) и А2В27Сх (Н=34,0). Популяционная частота указанных гаплотипов-соответственно 34,6 и 10,5. Таким образом, в проведенных нами исследованиях, гаплотип А2В7Сх у русских детей с ВПС встречался в 1,23, а гаплотип А2В27Сх-в 3,24 раза чаще в сравнении с популяцией.

У ориентов же с ВПС в большей степени отмечалась повышенная встречаемость А2В12Сх-гаплотипа (Н=55,8), в меньшей -А2В27Сх (Н=17,3). Другими словами, у ориентов с ВПС гаплотип А2В12Сх встречался в 1,87 раза чаще по сравнению с популяцией, а А2В27Сх - в 1,64 раза. Гаплотип А2В7Сх у ориентов с ВПС, наоборот, выявлялся реже (Н=29,6), чем в популяции в целом (Н=34,6)(табл. 1).

Таблица 1

Распределение гаплотипов НЬА-А и НЬА-В у детей с ВПС

Русские Ориенты

Гаплотип Частота гаплотипа Гаплотип Частота гаплотипа

А2 В5 Сх 27,8 А2 В7 Сх 29,6

А2 В7 Сх 42,4 А2 В12 Сх 55,8

А2 В27 Сх 34,0 А2 В27 Сх 17,3

А29 В12 Сх 12,4

Примечание: частота гаплотипов рассчитана на 10000 населения

Таким образом, у русских детей отмечалась положительная ассоциация с ВПС НЬА-антигенов А25, В27, С\у1, С\у2 и О КЗ, гаплотипов - А2В7Сх и А2В27Сх. У ориентов предрасположенность к формированию ВПС была связана с антигеном гистосовместимости В27 и гаплотипами А2В12Сх, А2В27Сх. Основным протектором ВПС у детей обеих этнических групп являлся НЬА-антиген А10; у русских детей выраженными протекторными свойствами отличался также антиген гистосовместимости А9.

При изучении особенностей распределения НЬА-антигенов у детей с дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП), являющимся одним из самых распространенных ВПС, выяснилось, что предрасположенность к развитию ДМЖП у детей русской популяции по совокупности критериев ассоциативной связи и прогностической значимости связывалась с повышенной частотой антигенов НЬА- А25, В27 и С\у2. У ориентов же единственным маркером ДМЖП являлся НЬА - В27.

Следовательно, у детей с ДМЖП спектр как маркеров предрасположенности, так и антигенов резистентности к данной патологии в сравнении с общей группой детей с ВПС, сужался. Кроме того, и маркерные, и протекторные свойства НЬА- антигенов в рассматриваемой группе, в основном, усиливались.

Антигены гистосовместимости ответственны не только за предрасположенность к развитию заболеваний, но и за характер течения ВПС.

При изучении особенностей течения пороков сердца у обследованных детей выяснилось, что дефект межжелудочковой перегородки более благоприятно протекает у детей с иммуногенетическим статусом, представленным антигенами с отрицательными значениями прогностических коэффициентов, т.е. не являющихся маркерами указанного ВПС. Напротив, у детей, имеющих в НЬА-статусе иммуногенети-

ческие маркеры предрасположенности к ДМЖП, отмечается утяжеление характера течения порока, выражающееся в раннем присоединении недостаточности кровообращения.

Для более углубленной оценки иммуногенетического статуса изучались некоторые ферменты лимфоцитов (а-ГФДГ и СДГ), которые тесно связаны с НЬА-антигенами (Ю.М.Зарецкая, 1983).

Изучение активности СДГ и а-ГФДГ лимфоцитов па 3 сутки жизни показало, что у новорожденных с ВПС отмечалось угнетение активности а-ГФДГ в сравнении с контрольной группой детей, причем прогностически неблагоприятным было изменение активности указанного фермента как в сторону понижения, так и повышения (рис. 2).

□ Масса тела при рождении > 4 кг В Группа крови О (I)

Я Группа крови В(Ш)

□ СДГ (гр/лимф)> 17,4

□ альфа-ГФДГ (гр/лимф) > 9,7 Ш альфа-ГФДГ (гр/лимф) < 6,6

□ Рост при рождении 50 см Н Группа крови А(!1)

О Группа крови АВ(1\/)

□ СДГ (гр/лимф) <11,5

□ альфа-ГФДГ=6,6-9,7

Рис. 2. Значимые ПК риска и устойчивости к развитию ВПС по объективному статусу и лабораторным данным при рождении

Вместе с тем, у больных ВПС снижение активности фермента менее 6,6 гр/лимф, фиксировалось гораздо чаще по сравнению с детьми контрольной группы (ПК-4,62). Что же касается особенностей распределения другого митохондриального фермента - СДГ у детей с ВПС, то его повышенная активность (более 17,4 гр/лимф), наоборот, свидетельствовала о высоком риске ВПС (ПК-5,64).

По результатам исследований, прогностическая ценность исследования внутриклеточных ферментов была довольно высокой. Для детей с ВПС, в целом, было характерно уменьшение активности а-ГФДГ и повышение - СДГ.

Наряду с иммуногенетическими и лабораторными маркерами представлялось важным выявить также клинико-анамнестические факторы риска ВПС.

При комплексной оценке 50 клинико-анамнестических факторов риска ВПС (рис. 3) наибольшее прогностическое значение имел такой признак, как наличие у ребенка 5 и более стигм дисэмбриогенеза (ПК-4,65). Исследования показали, что существенное влияние на формирование ВПС оказывают также проживание родителей в экологически неблагополучном районе, курение будущей матери (в обоих случаях ПК-3,82), недостаточное и/или несбалансированное питание беременной (ПК-3,70), контакт матери с вредными химическими веществами в первые 12 недель беременности (ПК-3,11).

Немаловажным представлялось также изучение факторов статистически реже встречающихся у детей с ВПС. В наших исследованиях ведущими из них являлись такие признаки, как прием витамина Е и препаратов железа в первые 12 недель беременности (ПК соответственно -4,65 и -3,08), переношенная беременность (ПК=-4,15) и наличие у ребенка от 0 до 2 стигм дисэмбриогенеза (ПК=-2,05). Такие факторы, как прием поливитаминов в первые 12 недель беременности (ПК=-1,88), крупный плод (ПК=-0,95), наличие у ребенка 3-4 стигм дисэмбриогенеза (ПК=-0,77), возраст матери от 18 до 30 лет (ПК=-0,11), отличались меньшими протективными свойствами.

Дополнительно нами рассматривались и такие объективные признаки, как масса тела и рост ребенка при рождении, а также группа крови детей. Вычисление прогностической значимости перечисленных факторов позволило сделать вывод, что рост ребенка является более объективным параметром в сравнении с массой тела (рис. 2). Рост новорожденного менее 50 см (ПК - 3,02) является прогностически более неблагоприятным фактором риска наличия ВПС, чем масса менее 3 кг при рождении (ПК-0,44). Что же касается особенностей распределения

групп крови у детей с ВПС, следует отметить более частую встречаемость у них первой группы крови (ГЖ-2,00).

И Контакт матери с поллютантами до 12 нед. берем-ти ЕЗ Курение матери

Н Плохое питание матери во время беременности

□ Проживание в экологически неблагополучном районе

□ Уровень стигматизации 5 и более

Я Прием препаратов железа в первые 12 нед. бер-ти

□ Прием витамина Е в первые 12 нед. беременности

□ Переношенная беременность

/

—— ----------- ------*■

У ^- У

г1 г rll * ^

..." ...

Рис. 3. Ведущие прогностические факторы риска и устойчивости развития ВПС

Отдельно освещалась связь MAP с ВПС. При обследовании 99 детей с ВПС выяснилось, что у детей с данной патологией достоверно чаще встречаются MAP (в среднем 4,43 на 1 ребенка) по сравнению с контрольной группой детей (соответственно 2,60 на 1 ребенка).

Вычисление прогностической значимости MAP позволило выделить из их числа наиболее значимые и распределить их по степени ассоциации с ВПС на 3 группы: слабая (ПК от 0 до 2,0), средняя (ПК от 2,1 до 4,0) и сильная ассоциация (от 4,1 и выше).

Анализ полученных данных показал, что в целом MAP русских детей и ориентов имеют схожие прогностические значения (рис.4).

Так, слабыми признаками в 1 и 2 группах были: открытые вверх ноздри (ПК соответственно 0,82 и 0,77), длинный фильтр (ПК - 0,82 и 1,31), макротия (ПК - 1,55 и 0,77), оттопыренные уши (ПК - 1,04 и 1,91), гипертелоризм сосков (ПК - 0,45 и 0,91), невусы (ПК - 1,21 и 1,17), сакральная ямка (ПК - 0,82 и 1,79). У ориентов слабыми признаками являлись также микротия (ПК-0,29), раздвоение язычка и ротированные назад ушные раковины (ПК в обоих случаях 1,79), в то время как у русских детей данные MAP вообще не встречались.

Средние значения ПК у русских детей и ориентов имели такие MAP, как широкая переносица (ПК соответственно 2,20 и 2,67), короткий фильтр (ПК - 3,19 и 2,67), высокое небо (ПК- 3,10 и 1,80). У русских детей средней взаимосвязью с ВПС характеризовались также следующие MAP: искривление носовой перегородки, макроглоссия и макростомия (ПК во всех случаях 2,31). У ориентов перечисленные признаки не встречались.

Наиболее сильная ассоциативная связь с ВПС как в 1, так и во 2 группе отмечалась по гипертелоризму глаз (ПК соответственно 6,68 и 4,81).

Вместе с тем, имелись некоторые этнические различия по значимости MAP. Так, синофриз (ПК-4,81), низкий рост волос на шее и аномальная форма зубов (ПК в обоих случаях-4,18), поперечная ладонная складка (ПК-2,00) у ориентов имеют большее значение по сравнению с русскими детьми (ПК соответственно 2,58; 3,81; 3,78 и 0,61). В то же время, у детей русской национальности значения таких MAP, как гипертелоризм глаз (ПК-6,68), аномальная форма зубов (ПК-6,20), сандалевидная щель (ПК-4,38), арахнодактилия, низко расположенный пупок (ПК в обоих случаях-4,30) и плоская переносица (ПК-1,10), выше (ПК у ориентов соответственно 4,81; 3,78; 0,05; 1,79; 3,29 и -0,28).

Таким образом, наиболее информативными в плане распознавания ВПС у детей обеих этнических групп являлись гипертелоризм глаз (ПК-6,68-у русских и 4,81-у ориентов) и аномальная форма зубов (ПК соответственно 3,83 и 4,18). Высоко коррелировали с ВПС также сандалевидная щель (ПК-4,38), арахнодактилия и низко расположенный пупок (ПК в обоих случаях 4,30) у детей русской национальности и синофриз (ПК-4,81), низкий рост волос на шее (ПК-4,18) - у ориентов (рис. 4).

Рис. 4. Схожие ПК по MAP у русских детей и ориентов

В ходе исследования у детей-ориентов также была выявлена высокая частота MAP, несущих протективные свойства по отношению к изучаемой патологии. Другими словами, у ориентов с ВПС реже встречались плоская переносица (ПК=-0,28), эпикант (ПК=-0,19), монголоидный разрез глаз (ПК=-2,10), гипертрихоз (ПК=-1,70) и некоторые другие MAP в сравнении со здоровыми детьми данной этнической группы (табл. 2).

Таблица 2

ПК по MAP, редко встречающихся при ВПС у русских (1 группа) и ориентов (2 группа)

1 группа 2 группа

Стигмы Диапа- ПК Стигмы дисэм- Диапа- ПК

дисэмбрио- зон при- бриогенеза зон при-

генеза знака знака

"Мыс вдо- Да -2,68 Выступающий Да -2,10

вы" Нет 0,10 затылок Нет 0,09

Эпикант Да -0,69 Плоский заты- Да -1,22

Нет 0,05 лок Нет 0,05

Антимон- Да -2,21 Антимонголо- Да -1,22

голоидный Нет 0,08 идный разрез Нет 0,05

разрез глаз глаз

Витали го Да -0,69 Две макушки Да -2,10

Нет 0,05 Нет 0,09

Брахицефа Да -2,73 Гипертрихоз Да -1,70

лия Нет 0,14 Нет 0,13

Долихоце Да -2,73 Плоская пере- Да -0,28

фалия Нет 0,14 носица Нет 0,10

Диастема Да -0,19 Ассиметрия Да -1,22

Нет 0,05 ушных раковин Нет 0,05

Эпикант Да -0,19 Пятна "кофе с Да -0,33

Нет 0,05 молоком" Нет 0,03

Монголоид Да -2,10 Упрощенная Да -1,22

ный разрез Нет 0,09 форма ушных Нет 0,05

глаз раковин

По-видимому, у ориентов перечисленные признаки не являются MAP, поскольку вообще присущи представителям монголоидной расы. Следовательно, при обследовании детей разных этнических групп должны учитываться их национальные особенности.

Поскольку при изучении клинико-анамнестических факторов риска ВПС была выявлен высокий риск данной патологии, связанный с наличием в анамнезе неблагоприятных экологических факторов (ПК=3,82), мы попытались проанализировать распространенность ВПС, используя результаты комплексных исследований почвенного покрова территории г. Астрахани, проведенных лабораторией региональной экологии Института геологии РАН.

Результаты сравнения территорий, загрязненных различными компонентами поллютантов, с распространенностью ВИС показали, что самый высокий показатель распространенности ВПС за период с 1996 по 2000гг регистрировался в городских детских поликлиниках, территория которых охватывала участки с поли-, преимущественно, 5-6компонентным загрязнением, в частности, в районе обслуживания городской детской поликлиники №5 и городской детской консульта-

& средний показатель ком поментности загрязнения —♦—средняя распространенность ВПС

Рис. 5. Средняя распространенность ВПС за 1996-2000 гг. в зависимости от СПКЗ территории по г. Астрахани

Стабильные и довольно высокие показатели распространенности ВПС отмечались по тем детским поликлиникам, районом обслуживания которых являлись территории города с 3-4 компонентным загрязнением (детская поликлиника горбольницы №5, детская поликлиника №1 ГДБ №2 и детская поликлиника №1 ГБ №4, городская детская поликлиника №4).

Распределение поликлиник по компонентности загрязнения, однако, носило условный характер, поскольку каждую из территорий, обслуживаемых поликлиниками, отличала собственная, различная но равномерности распределения поллютантов в почвенных покровах картина, в связи с чем, для объективизации данных выполнялся расчет

средних показателей компонентности загрязнения (СПКЗ) каждой территории города.

При статистическом анализе выявлена положительная коррелятивная зависимость средней интенсивности (0,41) между СПКЗ и распространенностью ВПС у детей. Для территорий с наибольшей распространенностью ВПС (детская городская поликлиника №5; ГДКТП; детская поликлиника горбольницы №5) отмечался более высокий показатель корреляции (0,65).

Следовательно, по мере роста компонентности загрязнения территории проживания детей увеличивалась и вероятность формирования ВПС. В результате, на территориях города с более интенсивным техногенным загрязнением отмечалась высокая распространенность ВПС. Можно полагать, что на формирование ВПС, которые являются мультифакториальными по своей природе, значительный вклад вноси г антропогенное загрязнение окружающей среды. Не случайно, в проведенных исследованиях, второе место по значимости среди клинико-анамнестических факторов риска ВПС придавалось проживанию родителей в экологически неблагополучном районе (ПК-3,82). Если учесть, что большая часть ВПС приходится на тяжелую инвалидизи-рующую патологию, совершенно очевидна необходимость внедрения в практику эффективной системы профилактики данной патологии. В этой связи, на основе полученных данных представляется целесообразным проведение углубленных медико-экологических исследований в целях оздоровления условий проживания населения Астрахани.

Таким образом, в реализации и формировании ВПС проявляется многостороннее влияние факторов различной природы: генеалогических, биологических, социальных, экологических. Неоднозначная роль изученных факторов в реализации ВПС требует более углубленного анализа выраженности, длительности того или иного патологического состояния у беременной женщины, оценки распространенности нарушений в системе мать - плацента - плод с последующим статистически обоснованным суждением о влиянии прогностических факторов на формирование ВПС.

ВЫВОДЫ

1. Иммуногенетическим маркером риска возникновения ВПС является антиген Н1.А-В27, гаплотипы А2В7Сх и А2В27Сх - у русских и А2В12Сх, А2В27Сх - у ориентов. У русских детей маркерами ВПС являются также антигены НЬА-А25, С\у1, С\н2 и ЦЯЗ. Общим генетическим протектором ВПС у всех исследованных детей является антиген А10, а также НЬА-А9 у детей русской популяции. Предрасположенность к развитию ДМЖП у русских детей связана с повышенной частотой наличия антигенов НЬА- А25, В27 и С\у2, у ориентов-с НЬА - В27.

2. У детей, имеющих иммуногенетические маркеры ВПС, в катамне-зе отмечается более тяжелое клиническое течение заболевания.

3. Наиболее существенными клинико-анамнестическими и лабораторными факторами риска развития ВПС являются: высокий уровень стигматизации детей, повышение активности СДГ и понижение- а-ГФДГ, проживание родителей в экологически неблагополучном регионе, недостаточное и/или несбалансированное питание, курение и контакт матери с вредными химическими веществами в первые 12 недель беременности.

4. Вероятность формирования ВПС увеличивается по мере роста по-ликомпонентности загрязнения поллютантами окружающей среды. Выявлена положительная коррелятивная зависимость (0,41) между средним показателем комлонентности загрязнения (СПКЗ) и распространенностью ВПС у детей. Проживание родителей в экологически неблагополучном районе увеличивает риск рождения ребенка с ВПС (ПК=3,82).

5. Комплексная оценка иммуногенетических, клинико-анамнести-ческих и лабораторных показателей, выраженная количественно в виде прогностических коэффициентов, позволяет своевременно прогнозировать риск наличия и тяжесть клинического течения ВПС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обнаружении у новорожденного клинико-анамнестических факторов риска ВПС рекомендуется исследование иммуногенети-ческого статуса.

2. Изучение НЬА-статуса у новорожденных детей может являться методом дополнительной диагностики и прогнозирования харак-

тера течения ВПС. У детей с иммуногенетическими маркерами ВПС отмечается более тяжелое клиническое течение заболевания.

3. Использование составленных нами прогностических таблиц по реализации ВПС рекомендуется для составления индивидуального сценария с учетом иммуногенетического статуса, клинико-анамнестических и лабораторных факторов.

4. Для оздоровления условий проживания детского населения г. Астрахани необходимо провести детальные медико-экологические и природоохранные работы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Association of antigens of the HLA-system with the developmental congenital defects. 12-th International Medical Sciences Student Congress. Istanbul,1996.-P.113

2. Ассоциация антигенов гистосовместимости с врожденными пороками развития у детей Актуальные проблемы педиат-рии.Сб.научн.тр. Ярославль, 1997. С.74-75. (соавт. А.А.Джума-газиев)

3. Функциональная активность основных звеньев иммунитета при рождении в зависимости от иммуногенетического статуса организма. Материалы научных исследований по основным направлениям вуза. Труды АГМА. Т.9. Астрахань, 1998. С. 107-113. (соавт А.А.Джумагазиев, Э.А.Хасьянов, Э.М.Батырев)

4. Распространенность врожденных пороков развития у детей г. Астрахани в зависимости от района проживания//1 Междунар. науч. студ. конф. Ассоц. ун-тов Прикаспийских государств: Тез. докл./ Астрахан. гос. техн. ун-т.-Астрахань:Изд-во АГТУ, 1998.-С.77-78

5. Динамика здоровья детей региона как индикатор качества окружающей среды// Труды АГМА. Т.23. Астрахань, 2001.-С.14-17 (соавт А.А.Джумагазиев, А.И.Плотникова, И.А.Аксенов, А.Н.Перепечкин)

6. Количественная оценка факторов риска врожденных пороков сердца //Труды АГМА. Т. 23. Астрахань, 2001.-С121-123. (соавт Н.Н.Силищева, А.А.Джумагазиев)

7. Диагностическое значение врожденных морфогенетических вариантов при врожденных пороках сердца у детей. Первые Тульские педиатрические чтения.//Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участи-ем/Под.ред.проф.В.Г.Сапожникова.-Тула, 2001.-С. 13-14

8. Количественное значение факторов риска возникновения врожденных пороков сердца. Детское здравоохранение России: стратегия развития. Материалы IX съезда педиатров России. М., 2001. С.183-184. (соавт. А.А.Джумагазиев,Н.Н.Силищева)

9. The prognostication of children's health in the first two years of life. International Jomal of Immunorehabilitation. May, 2001.Vol.3. Number 2. P.92. (co-authors A.A. Djumagaziev, Т.Н. Kozina, E.R.Shvechihina, F.V.Orlov, E.A. Hasianov, L.R. Rahimova, O.P. Goldenberg, D.V.Raisky)

10. Ассоциация HLA-антигенов с врожденными пороками сердца у детей// Труды АРМА. Т.21 Астрахань, 2001.-С.171-173. (соавт. Н.Н.Силищева).

Изобретение

Заявка № 2001117198 на изобретение "Способ прогнозирования дефекта межжелудочковой перегородки", приоритетная справка от 25.06.2001 (соавт. A.A. Джумагазиев, Н.Н.Силищева, Э.А.Хасьянов, О.В. Рубальский).

Список сокращений

а-ГФДГ - а-глицерофосфатдегидрогеказа

ВПР - врожденные пороки развития

ВПС - врожденные пороки сердца

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ИЗСЛ - изолированный стеноз легочной артерии

КА - коарктация аорты

МАР - малые аномалии развития

ОАП - открытый артериальный проток

ПК - прогностический коэффициент

сдг - сукщгнатдегидрогеназа

СПКЗ - средний показатель компонентности загрязнения

НЬА -система тканевой совместимости человека

Актуальность исследования.

Одной из наиболее актуальных проблем современной педиатрии являются врожденные пороки развития (ВПР), которые в последние годы в России занимают одно из первых мест как причина фетоинфантильных потерь и инвалидности у детей (32). Вместе с тем, в структуре ВПР наибольший удельный вес составляют врожденные пороки сердца (ВПС), частота которых в последние годы, по статистическим данным, постоянно растет (32 а). Распространенность ВПС у детей в популяции в настоящее время составляет 0,8% (17).

В Астраханской области, по данным департамента здравоохранения, за период с 1990 по 1999 годы число ВПС возросло соответственно с 0,5 до

0,6%, а по городу Астрахани с 0,4 до 0,9%. Наибольшая частота ВПС за этот период отмечалась в 1992 г в Володарском районе (1,5%) и в 1998 г в Ах-тубинском (1,5%), Харабалинском (1,5%) и в Лиманском районах (2,0%).

В современных условиях, в связи с тенденцией к росту ВПС и возможным возрастанием роли экологических факторов в формировании этой патологии, проблема приобретает особую актуальность (46). A priori можно полагать возрастание роли экологических факторов в формировании ВПС, поскольку врожденные пороки развития считаются одним из маркеров эко-патологических состояний (5). Поскольку формирование ВПС связано с повреждающими факторами в антенатальном периоде на 2-8 неделе беременности, крайне необходимым является выявление этих факторов уже в первом триместре беременности, а также их ранжирование по значимости. До сих пор недостаточное внимание уделяется количественному выражению того или иного фактора, его прогностической значимости и информативности. Установление роли каждого из исследованных факторов риска позволит своевременно скорректировать управляемые факторы и тем самым снизить риск формирования ВПС. Остается малоизученным и дискутабельным вопрос о соотношении фенотипических и генетических особенностей, в частности, антигенов НЬА-системы, в предрасположенности или резистентности плода к формированию ВПС.

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости более углубленного изучения роли различных биологических, в том числе генетических причин в реализации ВПС с целью их прогнозирования.

Использование в качестве источников прогноза возникновения ВПС иммуногенетического статуса и клинико-анамнестичеких данных позволяет построить прогностический сценарий, на основании которого возможен индивидуальный подход по антенатальной профилактике управляемых факторов риска развития ВПС.

ЦЕЛЬ выявить ассоциацию антигенов системы НЬА, клиникоанамнестических факторов с риском развития ВПС для оптимизации их профилактики.

Задачи

1. Изучить иммуногенетический (НЬА) статус у детей с ВПС.

2. Выявить ассоциированную с антигенами системы НЬА предрасположенность к ВПС и особенностям их течения.

3. Дать количественную оценку клинико-анамнестическим, лабораторным признакам и стигмам дисэмбриогенеза по риску развития ВПС.

4. Разработать прогностический алгоритм ВПС с использованием иммуно-генетических, клинико-анамнестических и лабораторных признаков.

5. Разработать рекомендации по антенатальной профилактике изученных управляемых факторов риска развития врожденных пороков сердца.

Научная новизна. Впервые выявлены НЬА-маркеры и протекторы развития ВПС у детей русской популяции и у ориентов.

Впервые у детей русской популяции и у ориентов путем установления прогностической информативности проведена комплексная оценка роли генетических, клинико-анамнестических и лабораторных факторов в реализации ВПС.

Определена количественно и представлена в виде таблиц прогностическая значимость генотипических и фенотипических факторов реализации, создан алгоритм прогноза возникновения ВПС.

Практическая значимость. Создан и внедрен в практику здравоохранения алгоритм прогноза ВПС, основанный на анализе изученных клинико-анамнестических, лабораторных факторов и иммуногенетического статуса.

Разработаны прогностические таблицы, позволяющие в женских консультациях, родильных домах, детских поликлиниках учесть риск возникновения и тяжести течения ВПС.

Положения, которые выносятся на защиту.

1. Установлены иммуногенетические маркеры риска наличия (антигены НЬА-А25, В27, Сау1, С>у2, БЮ) или отсутствия (антигены НЬА-А9, А10) ВПС у детей.

2. Иммуногенетический статус, клинико-анамнестические факторы (высокий уровень стигматизации детей, проживание родителей в экологически неблагополучном регионе, профессиональные вредности, недостаточное и/или несбалансированное питание, а также курение матери в первые 12 недель беременности), а также некоторые данные объективного статуса и лабораторные показатели при рождении являются прогностически информативными по риску развития ВПС у детей.

3. Наличие в районе проживания 3 и более поллютантов является экологически неблагоприятным и рисковым фактором по возникновению ВПС.

ВЫВОДЫ

1. Иммуногенетическим маркером риска возникновения ВПС является антиген НЬА-В27, гаплотипы А2В7Сх и А2В27Сх - у русских и А2В12Сх, А2В27Сх - у ориентов. У русских детей маркерами ВПС являются также антигены НЬА-А25, Cwl, С\у2 и ОЮ. Общим генетическим протектором угрозы возникновения ВПС у всех исследованных детей является антиген А10, а также НЬА-А9 у детей русской популяции. Предрасположенность к развитию ДМЖП у русских детей связана с повышенной частотой антигенов НЬА- А25, В27 и Cw2, у ориентов-с НЬА - В27.

2. У детей, имеющих иммуногенетические маркеры ВПС, в катамнезе отмечается более тяжелое клиническое течение заболевания.

3. Наиболее существенными клинико-анамнестическими и лабораторными факторами риска развития ВПС являются: высокий уровень стигматизации детей, повышение активности СДГ и понижение- а-ГФДГ, проживание родителей в экологически неблагополучном регионе, недостаточное и/или несбалансированное питание, курение и контакт матери с вредными химическими веществами в первые 12 недель беременности.

4. Вероятность формирования ВПС увеличивается по мере роста поликом-понентности загрязнения поллютантами окружающей среды. Выявлена положительная коррелятивная зависимость (0,41) между средним показателем компонентности загрязнения (СПКЗ) и распространенностью ВПС у детей. Проживание родителей в экологически неблагополучном районе увеличивает риск рождения ребенка с ВПС (ПК=3,82).

5. Комплексная оценка иммуногенетических, клинико-анамнестических и лабораторных показателей, выраженная количественно в виде прогностических коэффициентов, позволяет своевременно прогнозировать риск наличия и тяжесть клинического течения ВПС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обнаружении у новорожденного клинико-анамнестических факторов риска ВПС рекомендуется исследование иммуногенетического статуса.

2. Изучение НЬА-статуса у новорожденных детей может являться методом дополнительной диагностики и прогнозирования характера течения ВПС. У детей с иммуногенетическими маркерами ВПС отмечается более тяжелое клиническое течение заболевания.

3. При прогнозировании риска реализации ВПС рекомендуется составление индивидуального сценария с учетом иммуногенетического статуса, клинико-анамнестических и лабораторных факторов.

4. Для оздоровления условий проживания детского населения г. Астрахани необходимо провести детальные медико-экологические и природоохранные работы.