Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Клинико-патоморфологический анализ мочевого пузыря при хроническом цистите, хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии предстательной железы

9 15-14/231

На правах рукописи

Абдуллаев Натиг Ариф оглы

КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЦИСТИТЕ, ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2015

Работа выполнена в лаборатории клинической морфологии важнейших заболеваний ФГБНУ Института молекулярной патологии и пато-морфологии (Новосибирск) и на кафедре урологии ГБОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета МЗ РФ (Барнаул).

Научные консультанты:

член-корреспондент РАН,

доктор медицинских наук, профессор Непомнящих Лев Моисеевич доктор медицинских наук, профессор Неймарк Александр Израилевич

Официальные оппоненты:

Майбородин Игорь Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории стволовой клетки ФГБУН Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск).

Кливер Евгений Эдуардович, доктор медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением ФГБУ Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина МЗ РФ.

Жукова Наталья Анатольевна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологических исследований ФГБУН Новосибирского института органической химии имени Н.Н.Ворожцова СО РАН.

Ведущая организация:

ФГБНУ Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины, отдел общей патологии (Новосибирск).

Защита состоится: «_» _ 2015 г. в _ час.

на заседании совета Д 001.037.01 в ФГБНУ «Институт молекулярной патологии и патоморфологии» по адресу 630117, Новосибирск, ул. Ти-макова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБНУ «Институт молекулярной патологии и патоморфологии» 1Шр://раиютогр1ю^у.50гат п. ги

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

2015 г.

Молодых Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И й ская

I государственная

Актуальность проблемы. Проблема xpoHrfHecKfoOikSérrfôtfeftfti мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных" в современной медицине, что обусловлено их высокой распространенностью, полиэтио-логичностью, сложностью диагностики и недостаточной эффективностью лечения. Цистит относится к числу самых распространенных урологических заболеваний, чаще встречается у женщин, отличается склонностью к рецидивированию и может приводить к длительной или повторной нетрудоспособности и социальной дезадаптации пациентов (Синякова Л.А., Косова КВ., 2005; Скрябин Г.Н. и др., 2006; Хазан П.Л., Перепанова Т.С., 2007; Стрельцова О.С., Крупин В.Н., 2008; Foxman В., 2003; Maskell R.M., 2010; Neuhaus J., Schwalenberg T., 2012; McLennan M.T., 2014).

В России ежегодно регистрируетсят 26 - 36 миллионов случаев заболевания острым циститом, при этом более 60% острого неосложненного цистита остается без должной терапии (Лопаткин H.A., 2009; Стрельцова О.С. и др., 2009). Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив, в 27% случаев рецидив возникает в течение 6 месяцев, у 50% больных рецидивы наблюдаются более трех раз в год (Лопаткин H.A. и др., 2000; Лоран О.Б. и др., 2000; Перепанова Т.С., 2004; Скрябин Г.Н. и др., 2006). Согласно статистике, хроническим циститом страдает до 10% женщин европейских стран, включая Россию (Лоран О.Б. и др. 2009).

Сложность диагностики и лечения хронического цистита заключается в полиэтиологической природе заболевания и множественности факторов, поддерживающих течение патологического процесса в стенке мочевого пузыря (Левин Е.И., 1991; Зайцев A.B., 1999; Степанова Н.М., 2007; Стрельцова О.С., Крупин В.Н., 2008). Роль инфекционного фактора при хроническом цистите, в отличие от острого цистита, нередко отходит на второй план (Лоран О.Б., 2005; Ronald А., 2003). В то же время существенное значение придается расстройствам кровообращения в области треугольника и шейки мочевого пузыря, которые являются следствием сопутствующих заболеваний, гормонального дисбаланса и повышения тонуса симпатической нервной системы (Лопаткин H.A., 2000; Григорьева K.M., 2004; Мацаев А.Б., 2004; Давидов М.И. и др., 2009). Ухудшение биоэнергетики и спазм детрузора в условиях ишемии может приводить к нарушению уродинамики с повышением давления в полости мочевого пузыря, усугублением тканевой гипоксии, повышением проницаемости уротелия (Неймарк А.И. и др., 2006).

Хронический цистит нередко сопровождается развитием плоскоклеточной метаплазии эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря, иногда с ороговением (лейкоплакии), которая выявляется более чем в 60% случаев от всех форм хронических циститов (Юрах Г.Ю., 1989; Романенко A.M., 1990; Неймарк А.И. и др., 2007; Mueller S.C. et al., 1987; Suzuki T.

et al., 1990). Процесс метапластической трансформации эпителия может распространяться также на уретру (Комяков В.И., 1989). Отмечено, что лейкоплакия мочевого пузыря ассоциируется с наиболее устойчивыми к терапии формами хронического цистита, но механизмы ее развития остаются не до конца изученными.

Предполагается, что инфекция является причинным фактором повреждения уротелия и формирования метаплазии, в то время как дальнейшая альтерация происходит вне зависимости от инфекции, приводя к стойкой дизурии (Лоран О.Б. и др., 2009). Эти данные коррелируют с современными представлениями о нарушениях в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в условиях хронического воспаления или раздражения с изменением направления детерминации камбиальной стволовой клетки и последующей ее дифференцировки (Клименко И.А., 1989; Ankel F. et al., 1990; Liang F.-X. et al., 2005).

Патология мочевого пузыря часто связана с заболеваниями других органов мочеполовой системы. К ним, в частности, относится широко распространенный, оцениваемый от 30 до 60% мужчин трудоспособного возраста, хронический простатит (Аляев Ю.Г. и др., 2005; Lobel В., Rodriguez А., 2003; Habennacher G.M. et al., 2006; Bergman J., Zeitlin SI., 2007). Хронический простатит может быть результатом не только уретральной, но и гематогенной и лимфогенной инфекции, а также следствием воздействия неинфекционных факторов. Нередки случаи простатитов, обусловленных застойными явлениями в венах малого таза, приводящими к нарушению дренирования предстательных ацинусов (конгестивные простатиты), а также в связи с нарушениями обмена веществ (Аляев Ю.Г. и др., 2005; Ткачук В.Н., 2006; Извозчиков С.Б. и др., 2007; Лоран О.Б. и др., 2009; Гориловский Л.М., Доброхотов М.М., 2010; Schaeffer A.J., 2006; Pontari М.А., 2008).

Многообразие клинических проявлений, преимущественно мало-симптомный характер течения процесса часто затрудняют диагностику хронического простатита. Во многом это связано с тем, что в настоящее время возникла проблема сочетанного поражения предстательной железы и мочевого пузыря с хроническим болевым синдромом в области малого таза и значительным сходством в клинических проявлениях, диагностических критериях, патогенезе и подходах к терапии (Тюзиков И.А., 2012; Metts J.F., 2001; Verhagen Р.С. et al., 2001; Eisenberg E.R., Moldwin R.M., 2003; Nickel J.C., 2003; Potts J.M., 2003).

Гииерактивный мочевой пузырь (ÍAM1I) значительно снижает качество жизни пациентов как мужского, так и женского иола (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003; Неймарк А.И. и др., 2012; Abrams Р., 2005). Общая распространенность симптомов гиперактивного пузыря составляет 12 - 22% среди взрослого населения, при этом лишь 4 - 6,2% больных обращаются за помощью к специалистам (Пушкарь Д.Ю., Щавелева О.Б., 2004). Причины развития гиперактивности мочевого пузыря носят

комплексный характер и не до конца ясны, но предполагается, что развитие этого состояния обусловлено повреждением проводящих нервных структур, изменениями гладких мышц и ишемией детрузора, снижением порога афферентной иннервации мочевого пузыря (Гориловский Л.М., Лахно Д.А., 2005; Раздорская М.В. и др., 2013; Schroder A. et al., 2001; Fowler C.J., 2002).

У мужчин одной из ведущих причин возникновения ГАМП считается обструкция нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Взаимосвязь между ГАМП и простатической обструкцией мочевых путей до настоящего времени является недостаточно изученной проблемой. Длительные наблюдения, свыше 10 лет, за пациентами показали, что тяжесть симптомов ГАМП с возрастом ухудшается, хотя обструкция при этом не усиливается. Данный факт указывает на более сложные взаимоотношения между этими двумя патологиями (Thomas A.W., Abrams P., 2000). Наиболее частая находка в мочевом пузыре при инфравезикальной обструкции - гипертрофия детрузора, что является с тандартной реакцией мышечной ткани на повышенную нагрузку.

Несмотря на значительный объем исследований, многие ключевые аспекты пато- и морфогенеза хронических заболеваний мочевого пузыря, в частности, касающиеся особенностей регионарной микроциркуляции, характера клеточных и внутриклеточных изменений в слизистой оболочке, остаются неясными. Это препятствует формированию рациональной стратегии лечебных мероприятий (Страчунский Л.С., 2000), одним из основных направлений которой, с учетом снижения роли инфекционного фактора и растущего числа побочных реакций в ответ на системную антибактериальную терапию, может быть устранение структурных и функциональных нарушений, способствующих развитию патологического процесса в мочевом пузыре.

Для выяснения механизмов развития хронической патологии мочевого пузыря, а также для оценки эффективности методов лечения большое значение имеет проведение комплексных исследоваьгай, предусматривающих изучение широкого спектра параметров - клинико-эндоскопических, па-томорфологических и микроциркуляториых, совместный анализ которых может определять выбор оптимальной тактики терапии и способствовать включению в ее спектр новых патогенетических методов коррекции.

Цель исследования - изучить морфогенез хронической патологии мочевого пузыря при различных урологических заболеваниях и выявить общие закономерности и особенности патоморфологических изменений и параметров микроциркуляции для оптимизации технологий диагностики и лечения хронических патологических процессов в мочевом пузыре.

Задачи исследования:

1. Изучить патоморфологические и ультраструктурные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря и выраженность биосинтетической активности уротелия у пациентов с хроническим циститом и цистопатией.

2. Изучить патоморфологические, ультраструкгурные и микроцирку-ляторные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря у пациентов с хроническим простатитом.

3. Исследовать патоморфологические и ультраструктурные особенности лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у больных со стойкой дизурией.

4. Исследовать патоморфологические и ультраструктурные особенности гиперактивного мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

5. Оценить патоморфологические изменения и параметры микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря в условиях комплексного лечения хронического цистита с применением методов озонотерапии.

6. Выявить общие закономерности и особенности структурной реорганизации слизистой оболочки мочевого пузыря при различных урологических заболеваниях в аспекте концепции морфогенеза хронических патологических процессов в мочевом пузыре.

Научная повизна. Впервые проведено комплексное патоморфологи-ческое исследование мочевого пузыря при хронических урологических заболеваниях (хроническом цистите, цистопатии, лейкоплакии, хроническом простатите, гиперактивном мочевом пузыре, доброкачественной гиперплазии предстательной железы). К общим закономерностям хронического патолог ического процесса в слизистой оболочке мочевого пузыря отнесены дистрофические и атрофичсские изменения уротелия, нарушение клеточной дифференцировки (метаплазия), воспалительноклеточиая инфильтрация, фиброзные изменения собственной пластинки, нарушения микроциркуляции. Выраженность и разнообразие сочетаний ведущих патоморфоло-гических феноменов определяют особенности морфогенеза хронической патологии мочевого пузыря при различных урологических заболеваниях.

Впервые показано, что морфогенез хронического цистита определяется сочетанием деструктивных и компенсаторно-приспособительных реакций, что выражается в гетерогенности структуры эпителиального пласта - чередовании дистрофических изменений, участков десквамации, атрофии, гиперплазии и метаплазии уротелия, увеличении пролифера-тивной активности уротслиоцитов. В собственной пластинке слизистой оболочки доминируют диффузно-очаговая воспалительноклеточиая инфильтрация с включением нейтрофилов, признаки нарушений гемодинамики, фиброзные изменения. Выявлена взаимосвязь между различными перестройками эпителиального пласта (дистрофия, атрофия, метаплазия) и гетерогенной внутриклеточной организацией уротелиоцитов - состоянием бслоксиитезирующего компартмента и межклеточных контактов, насыщенности цитоплазмы органеллами, выраженностью фокальной или тотальной альтерации.

Выделена особая форма хронического патологического процесса в мочевом пузыре - цистопатия, принципиальными отличиями морфоге-

неза которой являются преобладание диффузной дистрофии и атрофии урсггелия, диффузный фиброз собственной пластинки, отсутствие вос-палительноклеточной инфильтрации и более низкий, по сравнению с хроническим циститом, уровень пролиферации и биосинтетической активности урсггелия. Показано, что ультраструктурные изменения переходного эпителия при цистопатии проявляются редукцией белоксинтезирующего компартмента и митохондрий, опустошенностью цитоплазматического матрикса; эндотелиальная выстилка микрососудов истончена и характеризуется низким уровнем микропиноцитоза.

Впервые установлено, что ведущими морфогенетическими событиями патологического процесса в мочевом пузыре при хроническом простатите являются диффузная атрофия слизистой оболочки, дегенерация эпителиального компартмента и нарушение клеточной дифференцировки уротелия (плоскоклеточная метаплазия), редукция и деформация сосудов микро-циркуляторного русла, диффузный фиброз и отсутствие воспалительно-клеточной инфильтрации. Показано, что ультраструктурные особенности уротелия определяются локализацией клеток в участках атрофии, дистрофии и метаплазии и сопряжены с изменениями ультраструктуры эндоте-лиальной выстилки капилляров (редукция цитоплазматических органелл и пиноцитозных везикул). Выявленный комплекс структурных признаков слизистой оболочки мочевого пузыря соответствует представлениям о цистопатии, которая при хроническом простатите имеет смешанный генез.

Впервые показано, что морфогенез лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря в условиях персистирующей инфекции определяют гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, часто с явлениями пара- и дискера-тоза, развивающиеся на фоне воспалительных реакций в собственной пластинке. Установлено, что формирование гнезд Брунна, частая картина кистозного цистита, развитие веррукозной лейкоплакии, а также очаговая атрофия и дисплазия уротелия характеризуют длительно протекающий инфекционный процесс. Впервые продемонстрировано, что наиболее значительные деструктивные изменения уротелиоцитов (с явлениями акантолиза и спонгиоза) и очаговые гиперпластические процессы (акан-тоз, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация), сопровождающиеся скудной лимфоидной инфильтрацией, наиболее свойственны микоплазмснной инфекции. При микст-инфекциях (ассоциациях микоплаз-менной инфекции с хламидиями и трихомонозом) характерна значительная воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и примесью лейкоцитов.

Впервые установлено, что мышечная оболочка детрузора гиперактивного мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы подвергается выраженному ремоделироваиию. Основными морфогенетическими событиями являются дистрофически-атрофические изменения и элиминация гладкомышечных клеток с развитием компен-

саторной гипертрофии сохранившихся клеток и выраженный заместительный диффузный или очагово-диффузный фиброз. К важной патомор-фологической особенности гиперактивного мочевого пузыря отнесена очаговая или диффузная лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация всех оболочек детрузора, которая присутствует также во всех структурно-функциональных отделах предстательной железы.

Впервые, по данным ультраструкгурнош анализа, в мышечной оболочке мочевого пузыря и гладкомышечной строме предстательной железы при ее доброкачественной гиперплазии выделены три клеточные формы гладкомышечных клеток, которые характеризуют типы их повреждений («темные» и «светлые» клетки) и отражают развитие компенсаторно-приспособительных процессов (малоизмененные гипертрофированные клетки). Впервые представлена характеристика клеточных и внутриклеточных форм регенерации гладкомышечных клеток детрузора гиперакгивного мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Впервые показано, что включение в состав комплексного лечения хронического цистита методов озонотерапии сопровождается положительной динамикой структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря. Установлено, что при использовании внугрипузырной озонотерапии наиболее выражено ослабление признаков воспаления и альтерации при одновременном усилении репаративных реакций: редукция явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшение выраженности и изменение характера клеточной инфильтрации, приобретение ею мононуклеарного характера, что сочетается с достоверным повышением индекса пролиферации уротелиоцитов, признаками лимфангио- и неоангиогенеза, увеличением относительной площади сосудов собственной пластинки. При комбинации базисного лечения и парентеральной озоиотерапии выявлено улучшение показателей микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря с повышением коэффициента вариации, что указывает на нормализацию вазомоторной активности микрососудов.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о морфогенезе хронической патологии мочевого пузыря при различных урологических заболеваниях, о характере реорганизации эпителиальных и соединительнотканных структур, особенностях клеточных и внутриклеточных модификаций, пролиферативной и биосинтетической активности уротелия, состоянии микроциркуляции слизистой оболочки, что позволяет оптимизировать диагностику хронического патологического процесса в мочевом пузыре.

Важное практическое значение имеет выделение из группы хронических циститов цистопагий - патологического процесса первично дистро-фически-атрофического генеза. Сформулированы патоморфологические критерии цистопагии, которые могут быть использованы в дифференциальной диагностике воспалительных и невоспалительных заболеваний мочевого пузыря, что определяет подход к тактике терапии.

Продемонстрирована эффективность озонотерапии в комплексном лечении хронического цистита: использование озонированных растворов в сочетании с традиционной консервативной терапией позволяет добиться лучших результатов в купировании воспалительного процесса в мочевом пузыре и снизить частоту рецидивов заболевания.

Выявлены патоморфологические особенности ремоделирования всех оболочек гиперактивного мочевого пузыря и особенности внутриклеточной реорганизации гладкомышечных клеток детрузора при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, что имеет большое значение для разработки морфологических методов диагностики данного патологического состояния.

Полученные результаты свидетельствуют о важности комплексного па-томорфологического исследования биоптатов мочевого пузыря с оценкой совокупности всех структурных изменений для диагностики хронических урологических заболеваний.

Основные положении, выносимые на защиту:

1. Основу структурной реорганизации слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите составляют гетерогенные изменения уротелия (дистрофия, очаговая атрофия и гиперплазия, десквамация, метаплазия), субэпителиальная воспалительноклеточная инфильтрация с включением нейтрофилов, очаговые и диффузные фиброзные изменения. Цистопатия, в отличие от хронического цистита, характеризуется преобладанием диффузной дистрофии и атрофии уротелия, склерозом стромы, отсутствием воспалительной инфильтрации и снижением биосинтетической активности клеточных популяций.

2. При хроническом простатите патоморфологическая картина мочевого пузыря характеризуется преобладанием диффузной атрофии слизистой оболочки с обеднением сосудистого рисунка, атрофическими изменениями и нарушением дифференцировки (плоскоклеточная метаплазия) уротелия, развитием склеротических изменений, отсутствием воспалительнокле-точной инфильтрации, что соответствует представлению о цистопатии. Структурная реорганизация микрососудов слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом простатите в сравнении с хроническим циститом отличается уменьшением численной, объемной и поверхностной плотности при возрастании поверхностно-объемного отношения, что свидетельствует о редукции микроциркуляторного русла.

3. Патоморфологические особенности лейкоплакии мочевого пузыря определяют гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий (с явлениями пара- и дискератоза), развивающиеся на фоне воспалительных реакций в слизистой оболочке в условиях длительно персистирующей инфекции. Выраженность изменений уротелия и воспалительных процессов в строме определяется видом преобладающей инфекции и различается при моно- и микст-инфекциях.

4. Патоморфологические изменения стенки мочевого пузыря при его гиперактивности у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы проявляются в дистрофически-атрофических изменениях гладкомышечных клеток, компенсаторной гипертрофии сохранившихся клеток, развитии выраженного заместительного диффузного или очагово-диффузного фиброза.

5. Применение методов озонотерапии в комплексном лечении хронического цистита сопровождается положительной динамикой структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря, наиболее выраженной при использовании внутрипузырной озонотерапии, что проявляется в редукции явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшении выраженности клеточной инфильтрации и приобретении ею мононуклеарного характера, повышении индекса пролиферации уротелиоцитов, усилении лимфангио- и неоангиогенеза.

Внедрение в практику результатов работы. Результаты исследований внедрены в клиническую практику и используются в работе урологических отделений Городской больницы № 11 г. Барнаул, Алтайской краевой клинической больнице, НУЗ ОАО «Российские железные дороги» окружной клинической больнице ст. Барнаул.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004), на международном конгрессе «Совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики» (ФРГ, Ганновер, 2004), на XIV и XV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004,2005), на межрегиональной конференции «Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины» (Новосибирск, 2008), на 3-м съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (Томск, 2009), на 4-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012), на Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012), на конгрессе урологов Сибири с международным участием (Томск, 2013), на 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013), на межлабораторной научной конференции и ученом совете в ФГБНУ «Институт молекулярной патологии и патоморфологии» (Новосибирск, 2015).

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликованы 33 научные работы, из них 13 - в рецензируемых журналах по списку ВАК и в системе цитирования (библиографической базе) Web of Science.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 237 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован таблицами и рисунками (микрофотографии, электронограммы).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений. В основу работы положены результаты комплексного клинико-патоморфологического исследования 347 пациентов с хроническими заболеваниями мочевого пузыря, из них 163 мужчины (47%) и 184 женщины (53%). Возраст пациентов составил от 17 до 85 лет. Согласно урологическому заболеванию все наблюдения были разделены на 6 групп:

1-я группа - 45 пациентов (15 мужчин и 30 женщин) с хроническим циститом;

2-я группа - 52 пациента (23 мужчины и 29 женщин) с цистопатиями;

3-я группа - 38 пациентов с хроническим простатитом;

4-я группа - 60 пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря;

5-я группа - 87 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем при доброкачественной гиперплазии предстательной железы;

6-я группа - 65 пациенток с хроническим циститом и явлениями стойкой дизурии, получавших комплексное лечение хронического цистита. Согласно проводимым видам лечения данная группа пациенток разделена на три подгруппы:

I-я подгруппа - 20 пациенток, которые получали базисную консервативную терапию и инстилляции в мочевой пузырь многокомпонентных растворов;

II-я подгруппа - 30 пациенток, которым наряду с базисной терапией проводили внутрипузырные инстилляции озонированного раствора;

Ш-я подгруппа - 15 пациенток, в план лечения которых входило применение базисной терапии и парентерального введения озонированного физиологического раствора.

Базисная терапия включала антибактериальные препараты - амино-гликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны, назначаемые эмпирически, с последующей коррекцией при необходимости; нестероидиые противовоспалительные и антигистаминные препараты; витамины группы В и С; применение магнитотерапии на область проекции мочевого пузыря. Курс базисной терапии проводился на протяжении 10 дней.

Внутрипузырные инстилляции многокомпонентных растворов (чередование S. Novocaini 0,25% 50,0 с Lin. synthomycini 5,0 и S. Novocaini 0,25% 50,0, S. Dimexidi 4,0, S. Dimedroli 1% 2,0, S. Analgini 50% 4,0) y

пациенток 1-й группы проводили по 1 разу в день ежедневно на протяжении всего курса лечения.

Курс впутрипузырных инстилляций озонированного физиологического раствора в концентрации 2000-4000 мкг/л пациенткам Н-й группы составлял 10 процедур (по 1 разу в день ежедневно в объеме 50 мл). Барботирование 0,9% раствора хлорида натрия выполняли на установке «Медозонс БМ» (Россия) путем пропускания озоно-кислородной газовой смеси до достижения требуемой концентрации на протяжении 20 минут. Введение озонированного раствора осуществлялось непосредственно после приготовления.

Приготовление озонированного физиологического раствора для парентерального применения у пациенток Ш-й группы производили в течение 15 минут, введение осуществляли струйно, не позднее 10 минут после окончания барботажа. При первом введении проводили биологическую пробу с концентрацией раствора 400 мкг/л. Последующие парентеральные инъекции проводили в концентрации 1000 мкг/л. Число внутривенных процедур составляло 7-10 (по 1 разу в день ежедневно в объеме 200 мл).

Общеклиничсские и лабораторные методы исследования. Диагностику заболевания проводили на основании совокупности анамнестических и объективных клинических данных, лабораторных методов. Основное внимание при сборе жалоб уделяли интенсивности и выраженности болевого синдрома, частоте мочеиспускания, чувству неполного опорожнения мочевого пузыря, эпизодам неудержания мочи.

Всем пациентам выполнены лабораторные исследования: общий анализ крови и мочи, бактериологический посев мочи с определением чувствительности к антибиотикам, биохимическое исследование крови.

Для оценки динамики болевого синдрома в ходе лечения хронического цистита использована шкала оценки императивных позывов и болевого синдрома, разработанная в урологической клинике МГМСУ (Мацаев А.Б., 2004), которая включает 5 характерных вариантов, отражающих различную степень его выраженности (от 1 до 5 баллов). О динамике дизурических расстройств судили по показателям кратности микций и количества выделяемой мочи, полученным на основании анализа дневников мочеиспускания.

Уродинамическое исследование. Комплексное уродипамическое обследование проводили на аппарате Delphis IP (фирма Laborie, CHIA), посредством которого выполняли урофлоуметрию и цистоманометрию для оценки сократительной способности детрузора и выявления нарушений уродинамики нижних мочевых путей.

Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) - инвазивный метод оценки микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря. Нами использовался лазерный анализатор микроциркуляции крови JIAKK-02 (НПП «ЛАЗМА», Россия). ЛДФ-граммы регистрировались с соблюдением общепринятых условий. Определяли средний поток крови в перфузионных

единицах (пф. ед.), коэффициент вариации (%), среднеквадратическое отклонение (пф. ед.), показатель шунтирования (у.е.), нейрогенный тонус (отн. ед.), миогениый тонус (отн. ед.), индекс эффективности микроциркуляции (у.е.).

Цистоскопия - инвазивный метод, позволяющий определить состояния слизистой оболочки мочевош пузыря и при необходимости произвести биопсию. Визуально оценивали изменения поверхности слизистой оболочки, характер и выраженность сосудистого рисунка, кровенаполнение микрососудов, устойчивость сосудистой стенки. Определяли наличие остаточной мочи, тонус, емкость и продолжительность отмывания мочевого пузыря, состояние устьев мочеточников.

Методы патоморфологического исследования. Светооптическое исследование. Для проведения световой микроскопии биоптаты слизистой оболочки мочевого пузыря фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Проводку материала осуществляли в автомате для проводки тканей STP(«Carl Zeiss», Германия). Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с реакцией Перлса, по методу ван Гизона с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили PAS-реакцию. Светооптическое исследование и морфометрический анализ препаратов проводили в универсальном микроскопе «Leica DM 4000В» (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры «Leica DFC 320» (Германия) и компьютерной программы «Leica QWin V3».

Электронно-микроскопическое исследование. Образцы, предназначенные для электронной микроскопии, фиксировали в 4% растворе параформальдегида (pH 7,2 - 7,4). Затем постфиксировали в 1 % растворе 0s04 и после обезвоживания образцы заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы получали на ультратомах LK.B III и Leica ULTRACUT EM UC7 (Leica, Германия). Полутонкие срезы окрашивали 1% раствором азура II; ставили PAS-реакцию с докраской азуром II. Полутонкие срезы использовали для морфологического описания, морфометрического и стереологического анализа. Ультратонкие срезы контрастировали в насыщенном спиртовом растворе уранилацетата и цитрате свинца и исследовали в электронном микроскопе JEM 1400 (фирмы «Jeol», Япония) при ускоряющем напряжении 80 кВ. Фотографирование осуществляли с помощью цифровой камеры Veleta и программного обеспечения iTEM (Olympus, Япония, Германия).

Морфометрическое и стереологическое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря проводили на полутонких срезах с помощью окулярной многоцелевой тестовой системы. Оценивали толщину уротелия и основные структурные параметры микроциркуляции: относительные объем, площадь поверхности и численная плотность капилляров.

Морфометрический анализ мышечной оболочки мочевого пузыря проводили с помощью тестовой решетки (256 точек). Оценивали следую-

щие показатели: объемную плотность участков склероза, лейомиоцитов, интерстиция, ядер лейомиоцитов.

Радиоавтографичсеское исследование. Для оценки уровня биосинтетических реакций клеточных популяций слизистой оболочки мочевого пузыря проводили радиоавтографическое исследование in vitro методом раздельной инкубации образцов с Ш-уридином и 3Н-тимидином. Фрагменты биоптатов помещали во флаконы с питательной средой 199 и одним из меченых тритием предшественников синтеза ДНК и РНК. Интенсивность синтеза РНК исследовали, используя 3Н-уридин в концентрации 200 мкКи/ мл (удельная радиоактивность 26,6 Ки/мМ). Синтез ДНК оценивали по включению 3Н-тимидина в концентрации 100 мкКи/мл (удельная радиоактивность 48 Ки/мМ).

Образцы инкубировали в течение 1,5 ч в ультратермостате УТ-15 при температуре 37°С. Затем образцы быстро отмывали в фосфатном буфере Миллонига(рН 7,2 - 7,4), фиксировали в 4% растворе параформальдегида, постфиксировапи в 1% растворе 0s04 и обрабатывали по стандартной методике для электронной микроскопии. Подсчет плотности и индекса метки проводили на полутонких срезах.

Иммуногистохимическое исследование. В качестве интегрального показателя процессов пролиферации уротелиоцитов рассматривали процент меченых Ki-67 клеток. Ядерный маркер клеточной активности (пролиферации) Ki-67 определяли в ткани мочевого пузыря путем непрямого двухшагового иммуногистохимического окрашивания с применением коммерческого набора фирмы Spring Bioscience (USA). После стандартной процедуры депарафинации в ксилолах и спиргах нисходящей концентрации на парафиновых срезах проводили блокировку эндогенной перокси-дазы. Демаскировку проводили кипячением стекол в микроволновой печи LG 1744U при мощности 420W в течение 20 мин в нитратном буфере (pH 6.0). Для блокировки неспецифических сайтов связывания с антителами наносили козеинсодержащий раствор (Protein Block).

Инкубацию с первичными антителами (в разведении 1:100) проводили во влажной камере при температуре 25°С в течение 45 мин. Наносили Complement для усиления сигнала на 10 мин при комнатной температуре, после чего срезы осушали и наносили вторичные антитела, коньюгиро-ванные с пероксидазой хрена (HRP Conugate). Хромоген 3,3'-диамино-бензидин (DAB) наносили на срез на 5 мин (разведение 1 мкл DAB plus Chromogen к 50 мкл DAB plus Substrat), после чего срезы промывали дистиллированной водой, деактивируя DAB в емкости с раствором пер-манганата калия. Срезы докрашивали гематоксилином и для завершения реакции помещали в проточную воду с дальнейшей дегидратацией в спиртах возрастающей концентрации, просветлением в ксилоле и заключением в полистирол. Результаты иммуногистохимической реакции (в процентах) оценивали путем подсчета количества меченых ядер на 1000 клеток с использованием универсального микроскопа «Leica DM 4000В» (Германия).

Статистическая обработка данных. Сравнительный анализ количественных переменных проводили методами описательной статистики. Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения средних применяли t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрические U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и Т-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-патоморфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом цистите и цистопатии. При клинико-функциональном обследовании пациентов с хроническим циститом отмечены выраженные признаки воспалительного процесса: лейкоцитурия, рост патогенной микрофлоры при бактериологическом исследовании мочи и отчетливый клинический эффект от приема антибактериальных препаратов. По данным цистоскопии, обнаружена очаговая или диффузная гиперемия слизистой оболочки мочевого пузыря, в 4 случаях - в сочетании с язвенным поражением.

Патоморфологическое исследование. В биоптатах мочевого пузыря при хроническом цистите уротелий лишь на ограниченных участках сохранял характер переходного; как правило, рельеф слизистой оболочки был значительно изменен, так как дистрофические изменения и участки атрофии сочетались с очагами гиперплазии эпителиоцитов и формированием многослойного эпителия (до 14-18 слоев и более) с развитием акантоза.

Характерными особенностями структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите были дистрофия и выраженные пролиферативные изменения уротелия с очагами его железистой и плоскоклеточной метаплазии, встречались многочисленные крупные гнезда Брунна (табл. 1). В большинстве образцов наблюдалась воспали-тельноклеточная инфильтрация диффузного или очагового характера с активной трансэпителиальной миграцией лимфоцитов и разной степени выраженности склеротические изменения в собственной пластинке и сосудах микроциркуляторного русла.

В участках акантоза в подэпителиальной строме формировались васкуляризованные соединительнотканные сосочки; наблюдались полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, гипертрофия эндотелиоцитов, выраженная диффузная полиморфная инфильтрация с большим числом нейтрофилов и активным трансэпителиальным лейкодиапедезом. Отмечался в различной степени выраженный склероз собственной пластинки.

Признаки Хронический цистит (п=45) Цистопатия (п=52)

Состояние эпителия

дистрофия 20,8 83,3

атрофия 12,5 90,0

плоскоклеточная метаплазия 37,5 36,7

железистая метаплазия 33,3 20,0

Гнезда Брунна

мелкие единичные 20,8 43,3

множественные крупные 29,2 -

Очаги пролиферации

единичные умеренные - 43,3

множественные выраженные 83,3 -

Воспалительноклеточная инфильтрация стромы 79,2 26,7

Эрозивные изменения слизистой оболочки сопровождались выраженным склерозом стромы, значительными нарушениями гемодинамики, атипичной васкуляризацией за счет ангиоматозно деформированных сосудов, очаговой периваскулярной клеточной инфильтрацией с большим количеством гетерогенных тучных клеток. Активация тучных клеток, независимо от зоны расположения или степени мастоцитоза, являлась значительной; по-видимому, провоспалительные и вазоактивные цито-кины, продуцируемые тучными клетками, могут вовлекаться в патогенез хронического цистита (ТЬеоЬапс^ Т.8. е! а1., 2001).

При электронно-микроскопическом исследовании эпителия клетки, имеющие нормальную ультраструктуру, чередовались со значительно измененными уротелиоцитами, имеющими признаки фокальной и тотальной альтерации. В цитоплазме уротелиоцитов определялись многочисленные свободные рибосомы, короткие профили гранулярной цитоплазматичс-ской сети, мультивезикулярные тельца, лизосомы, единичные жировые включения. Митохондрии довольно многочисленны, варьировали по форме и величине: мелкие и средние содержали плотный матрикс и небольшое число крист. В крупных митохондриях, как правило, кристы дезорганизованы. В очагах плоскоклеточной метаплазии уротелиоциты имели полигональную форму с многочисленными отростками, преимущественно электронно-плотную цитоплазму с минимальным числом цитоплазматических органелл. В целом, при хронических циститах отмечен полиморфизм эпителиоцитов, колебание электронной плотности цитоплазмы и насыщенности мембранными органеллами.

В собственной пластинке слизистой оболочки при хроническом цистите преобладали сосуды со структурными признаками повышенной

функциональной активности эндотелиоцитов. Их ядра имели бобовидную форму, мелкие глыбки гетерохроматина, одно-два ядрышка. Отмечены многочисленные выросты люминальной поверхности эндотелиальных клеток, а также поверхности, обращенной к базальной мембране. Цитоплазма содержала большое количество пиноцитозных везикул и других мембранных органелл.

У пациентов с цистопатией, несмотря на некоторую однотипность жалоб (учащенное болезненное мочеиспускание малыми порциями, императивные позывы, боли в области мочевого пузыря), отмечены клинические и патоморфологические особенности, не укладывающиеся в картину хронического цистита: отсутствие признаков воспалительного процесса (лейкоцитурии), стерильность мочи при бактериологическом исследовании и главное - резистентность к проводимой антибактериальной терапии и приему уросептических препаратов. В связи с отсутствием характерных инфекционно-воспалительных изменений нередко диагноз из хронического цистита трансформировался в цисталгию. Цистоскопически в 70% случаев обнаружена ограниченная, неярко выраженная гиперемия в области мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря.

Светомикроскопическое исследование. В биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря при цистопатии отмечена преимущественно диффузная атрофия: переходный уротелий утрачивал признаки морфологической стратификации, был значительно истончен и состоял из 1 - 2 слоев эпителиоцитов неправильной кубической формы. Уротелиоциты имели признаки дистрофии, легко подвергались десквамации, в результате чего на базальной мембране нередко сохранялись одиночные базальные клетки. В некоторых наблюдениях выраженные дистрофия и атрофия уротелия сочетались с очаговыми нарушениями его дифференцировки по типу плоскоклеточной метаплазии.

В собственной пластинке слизистой оболочки выявлены редукция микроциркуляторного русла с ангиоматозной трансформацией отдельных капилляров и склероз стромы. Эндогелиоциты характеризовались полиморфизмом. Необходимо отметить отсутствие или минимальную выраженность воспалительноклеточной инфильтрации: встречались немногочисленные лимфоциты, фибробласгы, крайне редко - тучные клетки (см. табл. 1).

По данным электронной микроскопии, ультраструктурная организация уротелиоцитов в участках атрофии и дистрофии характеризовалась определенной однотипностью. Преобладали клетки с резко уменьшенным числом белоксинтезирующих органелл, деструктурироваными и вакуо-лизированными митохондриями. При трансформации в многослойный плоский эпителий в уротелиоцитах кроме преимущественно дегенерирующих митохондрий обнаружены единичные профили гранулярной цигоплазматической сети и многочисленные скопления микрофиламентов. В большинстве наблюдений отмечалась в различной степени выраженная дезинтеграция клеток эпителиального пласта за счет расширения межкле-

точных пространств и уменьшения количества межклеточных контактов. Клетки, достигающие поверхности, характеризовались более выраженными дистрофическими изменениями и подвергались десквамации.

Существенные изменения выявлены в ультраструктурной организации капилляров. При цистопатии преобладали сосуды с резко истонченной эндотелиальной выстилкой. Эндотелиоциты отличались темной, электронно-плотной цитоплазмой, в которой с трудом различались отдельные органеллы. Ядросодержащая часть цитоплазмы эндотелиоцитов иногда резко выбухала в просвет, почти полностью перекрывая его. В ядрах была увеличена доля гетерохроматина, нуклеолемма имела относительно ровные контуры без выраженных инвагинаций, люминальная поверхность эндотелиоцитов также имела ровные очертания, лишь изредка формируя одиночные выросты. Микропипоцитозная активность эндотелиальных клеток резко снижена, единичные микровезикулы выявлялись вблизи люми-нальной и базальной поверхности, изредка встречались крупные вакуоли.

Отдельные микрососуды в состоянии значительной деструкции, целостность эндотелиальной выстилки в них нарушена, межклеточные пространства расширены. Эндотелиоциты с пикнотичными ядрами и электронно-темной цитоплазмой принимали неправильную форму, частично отслаиваясь от базальной мембраны.

Радиоавтографическое исследование. При оценке биосинтетических реакций уротелия методом радиоавтографии in vitro в биоптатах при цистопатии, по сравнению с хроническим циститом, выявлено снижение как метаболической (индекс метки с 3Н-уридином не превышал 70% при крайне низкой плотности зерен серебра), так и пролиферативной активности (индекс метки с 3Н-тимидином колебался от 2,8 до 3,9%). При хроническом цистите отмечена более высокая белоксинтезирующая (индекс метки с 3Н-уридином варьировал от 87 до 93%) и пролиферативная (индекс метки с 3Н-тимидином составил 15 - 23%) активность уротелия; особенно высокой была плотность радиоавтографов в очагах гиперплазии. Необходимо отметить положительную корреляцию между уровнем биосинтетических реакций в эпителиоцитах и клетках стромы, в первую очередь, эндотелиоцитах, что является отражением феномена морфогене-тического взаимодействия эпителиальных и стромальных клеток.

Таким образом, в рамках проведенного исследования выделено две формы морфогенеза хронического патологического процесса в стенке мочевого пузыря: хронический цистит (клинические и патоморфологи-ческие маркеры воспаления) и цистопатия. Цистопатия характеризуется преобладанием диффузной дистрофии и атрофии уротелия, склерозом стромы, отсутствием воспалительноклеточной инфильтрации и снижением, по сравнению с хроническим циститом, уровня биосинтетических реакций клеточных популяций. Это свидетельствует о том, что основу патогенеза цистопатии составляет синдром регенераторно-пластической недостаточности (Непомнящих Г.И., 1996). Ее морфологическим выраже-

нием является значительная атрофия уротелия как результат длительного неблагоприятного воздействия и последующего нарушения процессов регенерации и дифференцировки. Выделение этих двух вариантов морфогенеза обосновывает принципиально различные подходы к терапии хронических заболеваний мочевого пузыря.

Клинико-патоморфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом простатите. У пациентов с хроническим простатитом основными симптомами были расстройства мочеиспускания - учащенные и болезненные позывы, частая задержка мочи. Около 50% больных при ректальном исследовании имели изменения предстательной железы, касающиеся величины, формы, характера поверхности, консистенции и границ органа. В секрете простаты значительно увеличено число лейкоцитов (до 1-10 млн/мл), и снижено количество липоидных зерен, что принято считать основными диагностическими критериями хронического простатита.

При исследовании функции мочевыделения (табл. 2) у некоторых пациентов отмечены различные нарушения, сопровождающиеся изменениями мочеиспускания, документируемыми с помощью урофлоуметрии (время и скорость мочеиспускания колебались у нижней границы нормы). В клиническом анализе мочи признаки воспалительного процесса (лейкоцитурия и рост микрофлоры) присутствовали в единичных случаях.

При цистоскопии у пациентов с хроническим простатитом выделено два варианта изменений: один из них - это диффузная или очаговая гиперемия слизистой оболочки мочевого пузыря и второй - в большем числе наблюдений - атрофия, сопровождающаяся истончением слизистой оболочки и обеднением сосудистого рисунка (табл. 3).

По данным светомикроскопического исследования, в биоптагах слизистой оболочки мочевого пузыря обнаружены преимущественно атрофиче-ские изменения уротелия. Почти во всех случаях набольшем протяжении слизистой оболочки переходный эпителий атрофирован - число слоев уменьшено от 3 до 5 с уплощением покровных («зонтичных») клеток. Атрофические изменения сочетаются с десквамацией эпителиальной выстилки слизистой оболочки при сохранении на базальной мембране единичных клеток с ацидофильной цитоплазмой. На отдельных участках наблюдалось обнажение неравномерно утолщенного базального слоя, иногда с одиночными уплощенными базальными клетками, что указывало на значительные дистрофические изменения уротелиоцитов и несостоятельность межклеточных контактов, способствующих ускоренной десквамации. Фокусы плоскоклеточной метаплазии уротелия выявлены в единичных наблюдениях.

Во всех случаях обращает на себя внимание диффузный фиброз, сочетающийся со значительными нарушениями лимфо- и гемодинамики. Под-эпителиальные микрососуды с расширенными просветами, заполненными плазмой, дегенерированными и компенсаторно гипертрофированными эндотелиоцитами и умеренным периваскулярным отеком, выраженность

Симптомы Хронический простатит (п=38) Хронический цистит (п=45)

Гипотония 7 4

Изогипостенурия 10 13

Лейкоцитурия 13 51

Никтурия 16 22

Олигурия 10 13

Таблица 3. Частота основных цистоскопических симптомов (%)

Симптомы Хронический простатит (п=38) Хронический цистит(п=45)

Емкость мочевого пузыря, мл 285 ± 54 275 ± 35

Объем остаточной мочи, мл 15 ± 8 18 ± 5

Состояние слизистой оболочки мочевого пузыря

Норма 16,6 15,6

Атрофия 76,8 -

шейки мочевого пузыря 56,6 -

диффузная 56,8 -

Гиперемия 53,4 66,7

шейки мочевого пузыря 40,0 64,4

диффузная 23,3 68,8

Гипертрофия 26,6 11,1

Состояние микрососудов

Бледность сосудистого рисунка 70,0 -

Ломкость, кровоточивость 23,3 37,7

которого значительно усиливается в более глубоких слоях собственной пластинки слизистой оболочки, в единичных случаях носит диффузный характер. Структурная плотность микрососудов уменьшена преимущественно за счет численной плотности.

В большинстве биоптатов воспалительноклеточная инфильтрация отсутствует, во всех случаях доминируют фибробласты, в единичных наблюдениях имеется диффузная мононуклеарная инфильтрация (лимфоциты и макрофаги). При наиболее выраженной степени атрофии слизистой оболочки мочевого пузыря отмечено образование периваскулярных лимфоидных агрегатов.

В целом, анализ результатов светооптического исследования биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом простатите показал преобладание атрофически-склеротических процессов. Светомикроско-пическая картина биоптатов не выявила резко выраженных различий в

структурных изменениях в зависимости от степени выраженности заболевания, атрофически-склеротические формы доминировали.

При электронно-микроскопическом исследовании ультраструктурные особенности уротелия определялись локализацией клеток в участках структурных изменений - атрофия, плоскоклеточная метаплазия или дистрофия переходного эпителия. Обращала на себя внимание выраженная дистрофия уротелиоцитов - вакуолизация и опустошенность цитоплазмы, полиморфизм ядер, редукция ядрышек, отсутствие пристеночного защитного слоя. В участках атрофии уротелия эпителиоциты были кубической или несколько уплощенной формы и гетерогенны в связи с различиями в электронной плотности ядер клеток и цитоплазматического матрикса. В наибольшей степени полиморфны эпителиоциты базального и промежуточного слоев, сохранившиеся покровные клетки уплощены и иногда вакуолизированы.

В участках плоскоклеточной метаплазии уротелиоциты имели полигональную форму с многочисленными отростками, преимущественно электронно-плотную цитоплазму с мелкими включениями гликогена. Плоский эпителий содержал минимальное число мембранных цитоплазма-тических органелл и большое количество тонофиламентов, участвующих в формировании десмосом. В некоторых участках в связи с отеком были расширены межклеточные пространства.

При сохранении структуры переходного эпителия клетки, имеющие нормальную ультраструктуру, чередовались со значительно измененными уротелиоцитами, отличающимися признаками альтерации органелл. В эпителиальном пласте выявлялись клетки с крупными электронно-прозрачными вакуолями и липидными каплями.

В микрососудах обнаружены истончение эндотелиальной выстилки и признаки дегенерации эндотелиоцитов (редукция и альтерация цито-плазматических органелл, уменьшение числа пиноцитозных везикул). Изменения ультраструктурной организации капилляров сопровождались выраженными атрофическими изменениями уротелия.

Стереологическое исследование микрососудов кровеносного русла в биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом простатите обнаружило уменьшение численной, объемной и поверхностной плотности подэпителиальных капилляров при возрастании поверхностно-объемного отношения в сравнении с хроническими циститами.

Таким образом, проведенные исследования мочевого пузыря у пациентов с хроническим простатитом позволили нам выделить комплекс кли-нико-эндоскопических и патоморфологических изменений, не укладывающихся в рамки понятия «хронический цистит» (Романенко A.M., Клименко И. А., 1994; Лоран О.Б., 1999; Исаенко В.И. и др., 2000) и соответствующих представлениям о цистонатии. Ее ведущими структурными признаками являются дегенерация эпителиального компартмента слизистой оболочки мочевого пузыря, редукция и деформация микроциркуляторного русла,

диффузный фиброз и отсутствие воспалителыюклеточной инфильтрации. Цистопатия при хроническом простатите имеет, вероятно, смешанный генез, связанный с дисфункцией простаты, нейрогормональными и ней-рососудистыми расстройствами.

Клинико-патоморфологические особенности лейкоплакии мочевого пузыря. При клинико-функциональном обследовании у пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря, страдавших стойкой дизурией, зарегистрированы жалобы на учащенное, болезненное мочеиспускание, малыми порциями, боли над лоном при переполнении мочевого пузыря и после его опорожнения, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия. Количество мочеиспусканий за сутки варьировало от 6 до 27 раз; часто возникало чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Хронический рецидивирующий цистит в анамнезе был у всех обследованных женщин. Все они проходили неоднократные курсы лечения в амбулаторных условиях.

По данным цистоскопии у всех женщин диагностирована лейкоплакия слизистой оболочки мочевого пузыря. У 47 пациенток на фоне нормальной слизистой оболочки определялись участки неправильной формы желтовато-белого или серебристого цвета с подрытыми краями и шероховатой поверхностью, возвышавшиеся над неизмененной слизистой оболочкой. В 13 случаях вокруг этих участков слизистая оболочка была гиперемирована, отечна, имелись признаки хронического цистита в стадии обострения.

Размеры участков с лейкоплакией варьировали от 0,5 до 2,5 см. Локализация лсйкоплакических бляшек во всех случаях была одинаковой - на задней стенке мочевого пузыря, в мочепузырном треугольнике. Границы измененных участков выглядели четкими, пятна могли быть как сливными, так и отдельно расположенными, многочисленными. Интенсивность окраски менялась от нежно-белого, желтовато-бслого до насыщенного серебристого цвета. Как таковой лейкоплакической пленки (снимающейся щипцами) не было.

При патоморфологичвеком исследовании биоптатов мочевого пузыря во всех образцах выявлены характерные морфологические изменения эпителия слизистой оболочки: плоскоклеточная метаплазия, паракератоз и акантоз. Структура и степень выраженности этих признаков определялись макроскопической формой лейкоплакии и давностью заболевания. Изменения носили очаговый характер и сочетались с гиперпластическими и метапластическими процессами в переходном эпителии.

Акантоз проявлялся утолщением и разрастанием мальпигиевого слоя в виде тяжей (отростков), проникавших на разную глубину в собственную пластинку слизистой оболочки мочевого пузыря. Утолщение и удлинение эпителиальных отростков в одних случаях было связано с увеличением числа рядов и гипертрофией клеток шиловидного слоя, в других - с выраженной пролиферацией базальных клеток, а также сочетанием этих процессов. При простой (плоской) лейкоплакии акантотические тяжи

располагались в одном направлении равномерно. При веррукозной лейкоплакии мальпигиев слой достигал значительной толщины, эпителиальные тяжи были различных размеров и ветвились в различных направлениях.

Для участков паракератоза характерно появление на поверхности эпителия нескольких рядов ороговевающих клеток с уплощенными вытянутыми ядрами. При простой лейкоплакии ряды ороговевающих клеток были расположены в виде платной пластинки, параллельной мальпигиеву слою. При веррукозной лейкоплакии клетки паракератотического слоя образовывали различной формы возвышающиеся утолщения.

В клетках многослойного плоского эпителия, особенно в шиловидном слое, постоянно обнаруживались различные дистрофические изменения. Чаще всего наблюдалось образование крупных вакуолей в перинуклеарной зоне (так называемая вакуольная дистрофия), в результате чего происходило перемещение ядер на периферию. При выраженном внутриклеточном отеке развивалась так называемая баллонирующая дистрофия с истончением или разрывом цитолеммы эпигелиоцитов, с очагами акан-толиза, вследствие чего в эпителии формировались щели и пузырьки, заполненные погибшими акантолитическими клетками. При наличии отека в собственной пластинке слизистой оболочки в плоском эпителии наблюдалось образование спонгиотических пузырьков.

Акантолитические и спонгиотические пузырьки располагались субкор-неально или внутри шиловидного слоя. В отдельных случаях наблюдались эрозивные повреждения многослойного плоского эпителия. В собственной пластинке слизистой оболочки и в подслизистом слое определялась различной интенсивности воспалительноклсточная инфильтрация, отмечался отек, а при длительном течении заболевания - очаги склероза. В составе воспалительного инфильтрата преобладали лимфоидные клетки, встречались плазмоциты, нейтрофильные лейкоциты и нити псевдомицелия.

В биоптатах, забранных вблизи очагов плоскоклеточной метаплазии, уротелий характеризовался пролиферативными изменениями, которые проявлялись в форме простой гиперплазии с увеличением числа слоев в переходном эпителии, с очагами инвагинации уротелия в собственную пластинку слизистой оболочки и формированием гнезд Брунна. В поверхностном слое гиперплазированного переходного эпителия наблюдались дистрофические изменения с разобщением и десквамацией зонтичных клеток.

Пролиферативные изменения уротелия проявлялись в виде кистозного цистита, при котором в собственной пластинке слизистой оболочки образовывались мелкие щелевидные или округлые полости, окруженные несколькими рядами клеток переходного эпителия. Размеры полостей варьировали, как и количество окружавших их рядов эпителиальных клеток. Внутри полостей определялся эозинофильпый белковоподобный материал.

Часто по внутреннему краю кист переходный эпителий трансформировался в цилиндрический. В двух случаях рядом с очагами лейкоплакии обнаружены метапластические изменения, характерные для железистого

цистита. Переходный энигелий замещался призматическим с формированием желез, образующих комплексы внутри собственной пластинки. В строме между железами выявлялась воспалительная инфильтрация.

Микроскопические изменения, обнаруженные в биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря у больных с различной длительностью заболевания показали, что в группе больных с давностью до года (11 случаев) преобладала простая форма лейкоплакии, сочетавшаяся с различными формами гиперплазии уротелия (9 случаев - 81,8 %).

В группе с длительностью заболевания от 2 до 4 лет (13 случаев) преобладала веррукозная форма лейкоплакии с выраженной пролиферацией клеток шиловидного и базального слоев, образовывавшими папиллома-тозные выступы с явлениями паракератоза и акантотические тяжи, глубоко проникавшие в собственную пластинку.

В группе больных с длительностью заболевания более 8 лет (6 случаев) наряду с паракератозом наблюдалось внутриэпителиальное ороговение клеток шиловидного слоя с полной атрофией его в отдельных случаях. В этих наблюдениях особенно была выражена пролиферация клеток базального слоя с диспластическими изменениями легкой степени.

Сравнительный анализ микроскопических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при инфекциях, передающихся половым путем, позволил выявить как общие для всех случаев (постоянно встречающиеся) морфологические изменения, так и характерные для определенных возбудителей или их ассоциаций сочетания морфологических признаков и их разную выраженность. Общими признаками являлись такие общепатологические процессы, как гиперпластические и метапластические изменения уротелия, паракератоз и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки. Эти изменения определяют морфогенез простой и верру-козной лейкоплакии мочевого пузыря. Выраженность дистрофических изменений многослойного плоского и переходного эпителия, сочетание метапластических и диспластических процессов, а также интенсивность воспалительных реакций зависели от вида преобладающей инфекции.

При микоплазменной инфекции (9 случаев - 30%) дистрофические и литические изменения уротелиоцитов были наиболее выраженными, часто наблюдался акантолиз с образованием пузырьков в шиловидном слое. В собственной пластинке регистрировались отек, полнокровие сосудов и кровоизлияния. В отдельных случаях отек сопровождался образованием субэпитслиальных пузырей. Воспалительноклеточная инфильтрация во всех наблюдениях была представлена небольшими лимфоидными скоплениями. Подобные изменения отмечены в 78% наблюдений. В 89% случаев в слизистой оболочке мочевого пузыря отмечалось формирование гнезд Брунна, регистрировался кистозный цистит. Выраженные повреждения уротелиоцитов и возникновение кровоизлияний обусловлены внутриклеточной локализацией возбудителя и связанной с ней деструкцией внутриклеточных структур и эндотелия сосудов.

При ассоциации микоплазменной инфекции с хламидиями и трихо-мониазом (11 случаев - 36,6 %) резко увеличивалась интенсивность вос-палительноклеточной инфильтрации. В клеточном составе инфильтратов преобладали лимфоциты, плазматические клетки и появлялись лейкоциты. Отмечен трансэпителиальный диапедез лейкоцитов.

Абсолютная тропность хламидий к плоскому эпителию сопровождалась выраженным повреждением клеток метаплазированного эпителия, нередко с образованием острых эрозий (4 случая из 6 наблюдений). Интенсивность воспалительноклеточной инфильтрации была высокой, особенно при ассоциации хламидийной инфекции с трихомониазом.

Таким образом, как показали наши исследования, воздействие патогенной (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis) и условно-патогенной (Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Candida albicans) микрофлоры приводит к развитию плоскоклеточной метаплазии эпителия мочевого пузыря с лейкокератозом. Постоянными морфологическими изменениями были простая лейкоплакия, гиперплазия уротелия и вос-палительноклеточная инфильтрация собственной пластинки При моноинфекциях отмечены различная степень выраженности дистрофических изменений уротелиоцитов, отек и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация. Для микст-инфекций характерно увеличение выраженности воспалительных реакций, в клеточном составе инфильтрата преобладали лимфоциты, плазматические клетки, появлялись лейкоциты.

Клинико-патоморфологические особенности гиперактивного мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При проведении кпинико-функционального обследования пациентов с гиперактивным мочевым пузырем выявлено, что симптомы ДГПЖ многочисленны и разнообразны по своим проявлениям. Факторы, оказывающие влияние на симптоматику и клинику расстройств мочеиспускания, определялись возрастом пациента, степенью выраженности уретральной обструкции, соматическим статусом, наличием вторичных осложнений.

У больных ДГПЖ выявлялись симптомы гиперактивности детрузора: поллакиурия (более 8 микций за сутки), ноктурия (1-2 микции за ночь), императивные позывы. Средний показатель по I-PSS в общей группе составил 14,0±2,0 балла, а качества жизни - 3,8±0,3 балла. Анализ I-PSS показал, что все пациенты при первичном обращении имели комбинированные расстройства мочеиспускания, при этом ирритативные симптомы в общей группе составили 47,2%, а обструктивные - 52,8%. Частота обструктивного компонента была выше в группе пациентов с тяжелой симптоматикой, тогда как в группе пациентов с легкими клиническими проявлениями преобладала ирритативная симптоматика.

При светомикроскопическом анализе в образцах ткани мочевого пузыря, удаленных во время операции, присутствовали, как правило, всс

слои (оболочки) его стенки. Слизистая оболочка мочевого пузыря была выстлана переходным эпителием (уротелием). Отмечались умеренные и выраженные дистрофические изменения эпителиоцитов с формированием вокруг ядер зон «опустошения». В собственной пластинке слизистой оболочки часто регистрировался выраженный отек, отмечалось формирование многочисленных лакунообразных щелей, что придавало ей ячеистый вид. Кровеносные сосуды были полнокровными, регистрировался лимфостаз. Наблюдалась диффузная или очаговая мононуклеарная (лимфоцитарно-плазмоцитарная) инфильтрация; в некоторых образцах присутствовали крупные лимфоидные фолликулы.

В подслизистой оболочке присутствовали разрозненные гладкомы-шечные клетки и/или их пучки, оплетенные утолщенными пучками коллагеновых волокон. Отмечались как дистрофически-атрофические, так и гипертрофические изменения гладкомышечных клеток. Лимфоци-тарно-плазмоцитарная инфильтрация была очаговой (преимущественно периваскулярной) или диффузной, очень выраженной. Большинство кровеносных микрососудов были полнокровными, лимфатические сосуды значительно расширены.

Мышечная оболочка мочевого пузыря была образована пучками гладкомышечных волокон, расположенными под разными углами друг к другу. К важным патоморфологическим характеристикам гладкомышечных клеток при гиперактивном мочевом пузыре следует отнести их выраженную фенотипическуЮ гетерогенность. В составе мышечных пучков находились дистрофически и некробиотически измененные клетки (вакуолизация, конденсация и литические изменения саркоплазмы) и гипертрофированные клетки. О гипертрофии гладкомышечных клеток косвенно свидетельствовало уменьшение их ядерно-цитоплазматического соотношения - на 25% (табл. 4).

При исследовании полутонких срезов мышечной оболочки мочевого пузыря в гладкомышечных клетках выявлено образование довольно крупных вакуолей в околоядерной зоне и более мелких вакуольных образований в субплазмалеммальной зоне, которые могут служить морфологическими критериями выраженности повреждений данных клеток. Наблюдался значительный полиморфизм ядер гладкомышечных клеток, что было отчасти обусловлено неравномерным их сокращением.

В мышечной оболочке всегда регистрировалась разной степени выраженности диффузная и/или мелкоочаговая мононуклеарная (лимфо-цитарно-плазмоцитарная) инфильтрация. Анализ выраженности моно-нуклеарной инфильтрации в разных оболочках стенки мочевого пузыря свидетельствует о том, что распространение инфильтрага происходит от слизистой оболочки к мышечной, начиная с периваскулярных зон. Кровеносные сосуды мышечной оболочки были, как правило, расширенными и полнокровными. В некоторых случаях отмечался умеренный отек межпучковой соединительной ткани. Во всех образцах выявлен выраженный

Таблица 4. Морфометрический анализ мышечной оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) (М±т)

Показатели Группа сравнения (п^12) ДГПЖ (п~14)

Объемная плотность участков фиброза (%) 10,31 ± 1,95 24,96 -Ь 3,67**

Объемная плотность ядер лейомиоцитов (%) 1,84 ±0,17 1,13 ±0,07*

Объемная плотность лейомиоцитов (%) 50,63 ± 0,78 41,02 ± 1,44*

Я дерно-цито плазматическое соотношение 0,036 ± 0,003 0,027 ±0,001*

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** р < 0,001.

межпучковый и межволоконный (межклеточный) фиброз, иногда со значительными разрастаниями соединительной ткани.

По данным морфометрического анализа, в мышечной оболочке мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы объемная плотность фиброзной ткани достоверно возросла на 142% (см. табл. 4). При этом объемные плотности лейомиоцитов и их ядер достоверно снижались - соответственно на 39 и 19%. Эти изменения могут обусловливать увеличение внутреннего сопротивления сокращениям мочевого пузыря за счет наличия мощного фиброзного каркаса, на деформацию которого при сокращении необходимо затрачивать больше усилий.

При электронно-микроскопическом изучении образцов установлено, что тонкая структура гладкомышечных клеток в мышечной оболочке детрузора гиперактивного мочевого пузыря при ДГПЖ подвергалась значительным изменениям. Во всех случаях регистрировалась выраженная фенотипичсская гетерогенность гладкомышечных клеток, обусловленная характером их внутриклеточных изменений и размерами клеток. В популяции гладкомышечных клеток можно было выделить три субпопуляции: клетки с малоизмененной ультраструктурой, «темные» клетки с высокой электронной плотностью и компактным расположением ультраструктур, «светлые» клетки с выраженными литическими изменениями миофила-ментов, их редукцией и дискомплексацией органелл.

Гладкомышечные клетки с малоизмененной ультраструктурой были, как правило, гипертрофированными, иногда двуядерными. Большая часть их саркоплазмы была заполнена тонкими и толстыми миофиламентами, среди которых располагались многочисленные плотные тельца, прикрепленные к сарколемме. Митохондрии локализовались преимущественно в околоядерной зоне, где также хорошо была развита гранулярная сар-коплазматическая сеть. Особенностью ее организации были очаговые расширения, иногда значительные, и очаговая дегрануляция.

Клеточные ядра содержали большое количество гетерохроматина, который располагался в виде крупных глыбок преимущественно маргингуть-но. В околоядерной зоне присутствовал умеренно развитый пластинчатый комплекс Гольджи. В саркоплазме малоизменепных гладкомышечных

клеток присутствовало большое количество гранул гликогена и рибосом, которые хорошо различались в околоядерной зоне, в остальных участках они маскировались миофиламентами; часто наблюдалась секвестрация гликогена.

Сарколемма гладкомышечных клеток формировала многочисленные впячивания - кавеолы, которые рассматривают в качестве аналогов Т-системы поперечно-полосатых мышц. В саркоплазме практически всегда присутствовали вакуоли, иногда с небольшим количеством хлопьевидного содержимого или остаточными тельцами. Реже встречались крупные очаги «опустошения» саркоплазмы, преимущественно вблизи околоядерной зоны, в которых выявлялись гетерогенные миелиноподоб-ные осмиофильные тельца.

В «темных» гладкомышечных клетках отмечалась компактная упаковка миофиламентов, вследствие чего их электронная плотность значительно повышалась. При этом очень плохо различались другие органеллы; митохондрии были единичными. Отличительной особенностью этих клеток от клеток двух других типов было присутствие в саркоплазме огромных ва-куолеподобных расширений, чаще в околоядерной зоне. В опустошенных зонах саркоплазмы регистрировались лишь отдельные остаточные тельца.

В «светлых» гладкомышечных клетках с выраженными литическими изменениями присутствовали редкие миофиламенты, значительно расширенные профили гранулярной саркоплазматической сети и немногочисленные мелкие митохондрии, в которых отмечался лизис матрикса. В большинстве светлых клеток значительным литическим изменениям подвергалась центральная, околоядерная зона. В зонах лизиса визуализировалась гладкая саркоплазматическая сеть. Базальная мембрана гладкомышечных клеток была утолщена и в некоторых случаях частично отслаивалась.

Комплекс ультраструктурных изменений «светлых» гладкомышечных клеток детрузора гиперактивного мочевого пузыря отражает развитие их регенераторно-пластической недостаточности, к наиболее значимым ультраструктурным проявлениям которой следует отнести выраженный лизис миофиламентов и значительные расширения гранулярной саркоплазматической сети.

«Темные» гладкомышечные клетки можно рассматривать в качестве аналогов контрактурно измененных кардибмиоцитов и поперечно-полосатых соматических мышечных волокон (Непомнящих Л.М., 1998; Непомнящих Л.М., Бакарев М.А., 2009). «Светлые» клетки могут представлять собой также финальные стадии регенераторно-пластической недостаточности гипертрофированных малоизмененных гладкомышечных клеток в стадии декомпенсации. «Темные» гладкомышечные клетки и «светлые» клетки с выраженным лизисом миофиламентов, вероятно, должны подвергаться элиминации.

Наряду с описанными выше типами гладкомышечных клеток встречались клетки, в околоядерной зоне которых присутствовали хорошо раз-

витый комплекс Гольджи, многочисленные окаймленные везикулы, мелкие митохондрии, профили гранулярной саркоплазматической сети и центри-оли. Ультраструктура таких клеток соответствовала новообразованным, «молодым», гладкомышечным клеткам. Наличие таких клеток в мышечной оболочке детрузора свидетельствовало о сохранении регенераторных потенций гладкомышечных клеток, а именно о реализации клеточных форм регенерации. Вместе с тем, в новообразованных гладкомышечных клетках отмечались деструктивные изменения отдельных ультраструктур, в частности, митохондрий. Такие изменения свидетельствуют о том, что новообразованные гладкомышечные клетки также подвергаются действию комплекса неблагоприятных факторов, вызывающих деструктивные изменения.

Учитывая анатомическую близость детрузора мочевого пузыря и предстательной железы, мы провели ультраструктурное исследование удаленных во время операции ТУР фрагментов предстательной железы.

Как и в образцах мочевого пузыря, в перигландулярном гладкомышеч-ном каркасе и фиброзно-мышечном слое предстательной железы при ее доброкачественной гиперплазии наблюдались три типа гладкомышечных клеток: клетки с малоизмененной ультраструктурой, «темные» клетки с высокой электронной плотностью и компактным расположением ультраструктур и «светлые» клетки с литическими изменениями миофиламентов. Малоизмененные гладкомышечные клетки были всегда гипертрофированными.

Важной особенностью внутриклеточной реорганизации гладкомышечных клеток предстательной железы было появление в их саркоплазме многочисленных вакуолей. Установлены два способа образования подобных вакуолей: в результате значительного расширения гранулярной саркоплазматической сети и в результате лизиса матрикса и деструкции крист митохондрий с последующим слиянием образовавшихся соседних вакуолей.

«Темные» гладкомышечные клетки имели такое же строение, как и в мышечной оболочке мочевого пузыря. Характерной их особенностью были выраженные деструктивные изменения митохондрий. «Темные» гладкомышечные клетки и их ядра характеризовались выраженным полиморфизмом, что, наряду с отслоением базальных мембран, может свидетельствовать о повреждениях их цитоскелета. В совокупности подобные ультраструктурные изменения, вероятно, отражают необратимые дегенеративные изменения и свидетельствуют о клеточной гибели.

В «светлых» гладкомышечных клетках отмечался как очаговый лизис и разрежение миофиламентов, так и диффузный, иногда значительный, лизис миофиламентов. В «светлых» клетках митохондрии, как правило, подвергались деструктивным изменениям, профили гранулярной саркоплазматической сети были расширены. В разных образцах предстательной железы соотношение «темных» и «светлых» клеток заметно варьировало.

Таким образом, проведенное комплексное патоморфологическое исследование мышечного слоя детрузора гиперактивного мочевого пузыря, перигландулярного гладкомышечного каркаса и фиброзно-мышечного слоя предстательной железы при ее доброкачественной гиперплазии свидетельствует о стереотипности повреждений гладкомышечных клеток. Выявление однотипной внутриклеточной реорганизации (типов повреждения) гладкомышечных клеток свидетельствует об универсальности молекулярно-клеточных механизмов их дисфункции как в гиперплазиро-ванной предстательной железе, так и в детрузоре гиперактивного мочевого пузыря. Полученные данные позволяют полагать, что недостаточная эффективность консервативной терапии ГАМП а- 1-адреноблокаторами и М-холиноблокаторами у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы может бьггь обусловлена повышенной чувствительностью, изменением межклеточных взаимодействий и спонтанностью сокращений гипертрофированных гладкомышечных клеток (Gulur D.M., Drake M.J., 2010), популяция которых появляется как в мышечном слое детрузора, так и в предстательной железе.

Гипертрофия гладкомышечных клеток может быть идиопатической или реализоваться как компенсаторно-приспособительная реакция в ответ на дистрофически-атрофические изменения и элиминацию части гладкомышечных клеток, которые индуцируются комплексом патогенных факторов. О присутствии таких факторов свидетельствует значительная постоянно выявляемая в образцах предстательной железы и мочевого пузыря лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация. В любом случае компенсаторная гипертрофия гладкомышечных клеток определяет ремо-делирование и функциональный статус не только предстательной железы при ее доброкачественной гиперплазии, но и мышечной оболочки детрузора мочевого пузыря.

Клинико-патоморфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом цистите в условиях озоиотерапии. Основными жалобами пациенток с хроническим циститом при поступлении в стационар были боли в проекции мочевого пузыря, дизурические расстройства: частое и болезненное мочеиспускание малыми порциями, ощущение дискомфорта в уретре, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

Цистоскопическое исследование. Наиболее характерные изменения цистоскопической картины в большинстве случаев затрагивали область мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря. Слизистая оболочка в пораженных участках теряла блеск, приобретала темно-красный цвет, становилась отечной, легко кровоточила.

Основными признаками, отражающими обострение патологического процесса в мочевом пузыре и подвергавшимися регрессу на 13-14-е сутки по завершении курса терапии, были гиперемия шейки и буллезный отек слизистой оболочки. В 1-й группе на фоне базисной терапии была характерна умеренная динамика частоты этих показателей - в пределах

40% по отношению к исходным значениям. Во 11-й группе (включение в состав комплексного лечения метода внутрипузырной озонотерапии) и Ш-й группе (комбинация базисного лечения и парентеральной озонотерапии) положительные изменения были значительно более выражены: уменьшение частоты гиперемии на 72% и 80%, отека - на 86,6% и 63,6% соответственно (по отношению к исходным показателям).

При проведенииуродинамического исследования у некоторых пациенток, поданным цистометрии, выявлены признаки гиперактивности. Цисто-метрическая емкость мочевого пузыря у пациенток в среднем составила 200 - 300 мл. Результаты урофлоуметрии показали наличие обструктивного типа мочеиспускания в среднем у 40% пациенток исследуемых групп, что, вероятно, было обусловлено явлениями тригонита.

При анализе изменений показателей урофлоуметрии на фоне различных режимов лечения у пациенток с исходными нарушениями уродинами-ки, восстановление нормального мочеиспускания к концу курса терапии отмечено у 3 из 7 пациенток (42,8%) 1-й группы, в 10 из 15 наблюдений (66,7%) П-й группы и у 2 из 4 пациенток (50%) Ш-й группы. Следовательно, сочетание базисного лечения и внутрипузырной озонотерапии сопровождалось наиболее выраженной положительной динамикой уро-динамических показателей.

При проведении лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) до начала лечения основные показатели микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря, отражающие перфузию ткани (средний поток крови) и состояние механизмов модуляции тканевого кровотока (коэффициент вариации), были достоверно снижены у пациенток всех групп по сравнению с контролем (табл. 5).

При повторной регистрации ЛДФ по окончании курса традиционной терапии в 1-й группе статистически значимого улучшения микроциркуляции не выявлено - значения среднего потока крови и коэффициента вариации соответствовали показателям до лечения. Во II-й группе на фоне базисного лечения в сочетании с внутрипузырными инстилляциями озонированного раствора выявлена тенденция к увеличению среднего потока крови (39,6±1,09 против 38,5±1,3 пф. ед. до лечения). В Ш-й группе (парентеральная озонотерапия) оба показателя существенно возросли и составили 40,7± 1,1 и 10,1 ±0,5, приблизившись к контрольным значениям (41,9±1,4 и 11,3±0,7 соответственно) (см. табл. 5).

В целом, при сравнительной оценке методов консервативного лечения пациенток с хроническим циститом установлено, что 10-дневный курс стандартной (базисной) терапии (1-я группа) приводит к недостаточно полному регрессу клинических симптомов и уродинамических нарушений, не влияет на восстановление микроциркуляторных показателей.

Включение в состав комплексного лечения метода внутрипузырной озонотерапии (П-я группа) сопровождается наиболее выраженной положительной динамикой болевого и дизурического синдромов, вос-

Таблица 5. Показатели микроциркуляции слизистой оболочки стенки мочевого пузыря

Показатели Контрольная группа (п=13) 1-я группа (п=20) П-я группа (п=30) Ш-я группа (п=15)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Средний поток крови, пф. ед. 41,9 ±1,2 38,4 ±1,2* 38,5 ±1,3* 38,5 ±1,3* 39,6 ±1,09' 38,3 ±0,9* 40,7 ±1,1**

Среднее квадратичное отклонение, пф. ед. 5,34 ±0,87 5,15 ±0,61 5,4 ±0,70 5,16 ±0,81 5,22 ±0,89 5,14 ±0,9 5,28 ±0,9

Коэффициент вариации, % 11,3 ±0,7 8,7 ±0,7* 8,9 ±0,6* 8,8 ±0,5* 8,9 ±0,6* 8,8 ±0,6* 10,1 ±0,5*-*'

Миогенный тонус, отн. ед. 0,86 ±0,11 0,85 ±0,05 0,88 ±0,08 0,84 ±0,07 0,83 ±0,07 0,85 ±0,06 0,85 ±0,06

Нейрогенный тонус, отн. ед. 0,81 ±0,06 0,78 ±0,11 0,79 ±0,11 0,77 ±0,12 0,82 ±0,1 0,79 ±0,08 0,84 ±0,08

Показатель шунтирования, у.е. 1,04 ±0,06 1,06 ±0,07 1,09 ±0,07 1,05 ±0,08 1,05 ±0,07 1,06 ±0,09 1,14 ±0,09

Индекс эффективности микроциркуляции, у.е. 1,28 ±0,11 1,16 ±0,14 1,17 ±0,13 1,17 ±0,1 1,18 ±0,13 1,16 ±0,11 1,22 ±0,1

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с контролем; ** - р<0,05 по сравнению с показателями до лечения.

становлением нормального мочеиспускания у большинства пациенток, незначительным увеличением показателей микроциркуляции.

Комбинация базисного лечения и парентеральной озонотерапии (Ш-я группа) занимает промежуточное место, в сравнении с I и II группами. Отличительной чертой данного терапевтического режима является достоверное улучшение показателей микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря. Тот факт, что увеличение среднего потока крови сопровождалось существенным повышением коэффициента вариации, характеризующим соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости (Козлов В.И., 2000), может указывать на нормализацию механизмов регуляции тканевого кровотока.

Необходимо отметить, что по результатам анкетирования, проведенного через 3 месяца после окончания курса терапии, обострение хронического цистита за этот период отмечали 40% пациенток 1-й, 10% - П-й и 20% — Ш-й группы. Таким образом, сочетание комплексной консервативной терапии с озонотерапией позволяет значительно снизить частоту рецидивов заболевания.

Патоморфологическое исследование. До лечения в биоптатах мочевого пузыря рельеф слизистой оболочки был значительно нарушен - дистрофические изменения и участки атрофии уротелия чередовались с очагами

гиперплазии эпителиоцитов с формированием многослойного эпителия. Дистрофически измененные поверхностные клетки подвергались десква-мации; с большой частотой встречался внутриэпителиальный диапедез лимфоцитов и нейтрофилов. В зоне эрозивных изменений слизистой оболочки выражены нарушения гемодинамики, что сопровождалось атипичной васкуляризацией в виде ангиоматоза кровеносных сосудов, диффузной и фолликулярной полиморфноклеточной инфильтрацией как макрофагально-лимфоцитарной природы, так и с включениями нейтрофилов, фиброзированием стромы. В очагах атрофии пласт уротелия выглядел истонченным и состоял из 1 - 2 слоев клеток неправильной формы, толщина его не превышала 30 мкм. В редких случаях встречались признаки железистой метаплазии уротелия.

В биоптатах из области треугольника Льето в собственной пластинке слизистой оболочки выявлялись многочисленные гнезда Брунна. Рельеф слизистой оболочки был сглажен, участки умеренной плоскоклеточной метаплазии (толщина эпителиального пласта 121 - 200 мкм) сочетались с локусами гиперплазии эпителиоцитов и формированием очагов многослойного ороговевающего эпителия с явлениями паракератоза (толщина эпителиального пласта достигала 360 мкм). В поверхностном слое эпителия отмечалось формирование огромных пузырей, содержащих элементы крови с обилием лейкоцитов.

Гетерогенность уротелия находила свое отражение в неоднородном характере его пролиферации. В зонах атрофии, а также в небольших участках железистой метаплазии, в которых имелась выраженная секреция бокаловидных клеток, пролиферативная активность уротелия практически полностью отсутствовала. В очагах гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии индекс пролиферации уротелиоцитов (по экспрессии Ki-67) достигал высоких значений и составлял в среднем 19,0±2,6%; в пролиферацию включались преимущественно уротелиоциты 2-3 рядов без существенных цитологических аномалий.

После лечения в 1-й группе (через 13-14 дней по окончании курса базисной терапии с внутрипузырными инсталляциями многокомпонентных растворов) в биоптатах отмечено восстановление общего плана строения слизистой оболочки мочевого пузыря при сохранении очаговых и диффузных воспалительных проявлений, дистрофически-атрофических изменений уротелия. Встречались участки компенсаторной гиперплазии уротелия - число рядов клеток достигало 10, толщина пласта колебалась от 40 до 70 мкм. В очагах плоскоклеточной метаплазии толщина уротелия достигала 220 мкм. В участках гиперплазии и плоско клеточной метаплазии пролиферативная активность уротелиоцитов имела тенденцию к увеличению по сравнению с показателями до лечения (21,1±2,4%).

Диффузно-очаговая субэпителиальная клеточная инфильтрация уменьшалась незначительно и сохраняла полиморфный состав с относительно большим содержанием нейтрофилов. Разрешение воспалительного про-

цесса сопровождалось образованием в собственном и подслизистом слое грубых прослоек фиброзной ткани. На фоне фиброзирования в строме фиксировалось значительное число расширенных лимфатических сосудов и небольших кровеносных капилляров - наблюдался выраженный лимфоангиогенез. Площадь кровеносных сосудов слизистой оболочки составляла 3,9±0,9%.

Во Н-й группе на 13 -14 сутки, по окончании курса базисного лечения в сочетании с внутринузырной озонотерапией, слой переходного эпителия равномерно выстилал поверхность слизистой оболочки мочевого пузыря, зоны десквамации были единичными. Уротелий состоял в основном из 6-8 рядов клеток, однако встречались участки его значительной гиперплазии. Толщина эпителиального пласта колебалась от 30 до 130 мкм.

Отмечалась выраженная пролиферативная активность промежуточных клеток уротелия (преимущественно 2-4 ряда) независимо от зоны биоптата (из тела мочевого пузыря или треугольника Льето). Индекс пролиферации уротелиоцитов (по экспрессии Кл-67) достигал 28,5±2,8% и достоверно превышал соответствующие значения до лечения и в 1-й г руппе. Признаки дисплазии отсутствовали.

В строме отмечались участки неоангиогенеза с большим количеством близко расположенных сосудов мелкого калибра. Наблюдалось полнокровие кровеносных сосудов, дилатация венул; относительная площадь сосудов собственной пластинки составляла 10,6±1,3% и почти в 3 раза превышала соответствующий показатель в группе с базисной терапией. Диффузно-очаговая субэпителиальная клеточная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки уменьшалась - скопления воспалительного инфильтрата средней величины преимущественно состояли из лимфоцитов и макрофагов.

Анализ экспрессии Кл-67 показал очаговую пролиферативную активность клеток лимфоидного и макрофагального рядов в лимфоцитарных инфильтратах (фолликулах) слизистой оболочки. В некоторых случаях регистрировалась пролиферативная активность миофибробластов в очагах мононуклеарной инфильтрации.

Фиброз собственной пластинки слизистой оболочки после проведения внутрипузырной озонотерапии сохранялся и носил умеренный, иногда выраженный характер. Среди соединительнотканных клеток многочисленной была популяция тучных клеток, макрофагов и миофибробластов. Периваскулярно регистрировалась выраженная активность тучных клеток (обилие клеток с гранулами и свободных гранул в строме).

В Ш-й группе на 13-14 сутки, после курса базисного лечения в сочетании с парентеральной озонотерапией, эпителиальная выстилка мочевого пузыря в значительной степени восстанавливалась. Толщина уротелия в среднем была несколько меньшей, чем во Н-й группе (до 7 рядов клеток, 40 - 90 мкм). Зоны выраженной десквамации уротелия встречались редко, однако сохранялись участки его плоскоклеточной метаплазии и

выраженной гиперплазии, преимущественно в области мочепузырпого треугольника, с утолщением эпителиального пласта до 220 мкм.

Существенно (но в меньшей степени, чем во Н-й группе) активизировалась пролиферативная активность уротелиоцитов (индекс пролиферации 24,3±2,2%), а также миофибробластов и макрофагов в собственной пластинке слизистой оболочки. Субэпителиальная клеточная инфильтрация носила преимущественно лимфоплазмоци гарный характер на фоне умеренных диффузных разрастаний фиброзной ткани.

Электронно-микроскопическое исследование. Для биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря, взятых у пациенток до лечения, а также после базисной терапии (1-я группа), характерна наиболее выраженная гетерогенность ультраструктуры переходного эпителия. Ультраструктурные особенности клеток определяются локализацией в зонах атрофии, плоскоклеточной метаплазии или дистрофии, а также выраженностью и распространенностью изменений. В участках сохранения общего строения переходного эпителия клетки, имеющие нормальную ультраструктуру, чередовались с уротелиоцитами, характеризующимися признаками фокальной и тотальной альтерации. Определенное число эпителиоцитов, практически лишенных микроворсинок, имели электронно-плотную цитоплазму, в которой плохо различимы цитоплазматические органеллы.

В очагах атрофии уротелия преобладали эпителиоциты кубической или уплощенной формы, гетерогенность которых была связана с различиями в электронной плотности ядер и цитоплазматического матрикса. Для них характерны уменьшение числа митохондрий и белоксинтезирующих структур, нередко - изменения ядрышек (лизис, коллапс или сегрегация). В наибольшей степени полиморфны клетки базального и промежуточного слоев, сохранившиеся покровные («зонтичные») клетки уплощены и иногда вакуолизированы.

В участках плоскоклеточной метаплазии среди поверхностных и промежуточных клеток отмечалось обилие специализированных контактов в форме десмосом и гемидесмосом. Многие уротелиоциты имели полигональную или вытянутую форму с многочисленными отростками, преимущественно электронно-плотную цитоплазму с массивными отложениями гликогена, значительной вакуолизацией цитоплазматической сети, деструкцией крист митохондрий, множественными полиморфными фагосомами. Плоский эпителий содержал минимальное число мембранных цитоплазматических органелл и большое количество тонофиламентов, участвующих в формировании десмосом. В некоторых участках в связи с отеком были расширены межклеточные пространства.

В Н-й и Ш-й группах (после внутрипузырпой и парентеральной озо-нотерагши) значительная часть клеток эпителиального пласта сохраняла нормальную ультраструктурную организацию. Измененные уротелиоциты часто имели признаки фокальной альтерации - нарушение регулярного расположения микроворсин, фокальную дезорганизацию и деструкцию

цитоплазматических органелл, начинающуюся с расширения и вакуолизации цитоплазматической сети.

Таким образом, к основным факторам, определяющим фенотип структурной перестройки слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите, относятся состояние уротелия, распространенность и состав воспалительноклеточной инфильтрации, степень фиброзирования собственной пластинки.

Сочетание деструктивных и компенсаторно-приспособительных реакций находит свое отражение в гетерогенности структуры эпителиального пласта - чередовании дистрофических изменений, участков атрофии, гиперплазии и метаплазии. Нормальный уротелий представляет собой относительно стабильную ткань с индексом пролиферации (по экспрессии Ki-67) порядка 1% (Ciña S.J. et al., 2001; Shie J.-H., Kuo H.-C. et al.,

2010). Резкое увеличение пролиферативной активности уротелиоцитов в биоптатах II и, в меньшей степени, III группы данного исследования, при отсутствии цитологических признаков атипии и дисплазии, указывает на возможную роль озонотерапии в интенсификации репаративных процессов в слизистой оболочке мочевого пузыря.

Вместе с элементами собственной пластинки слизистой оболочки уротелий образует единую барьерную и сигнальную систему (Birder L.A.,

2011), одним из определяющих компонентов которой является субэпителиальное микроциркуляторное русло. Нарушения микроциркуляции, выявленные в настоящей работе при помощи лазерной допплеровской флоуметрии, могут быть одним из факторов, способствующих поддержанию хронического патологического процесса в стенке мочевого пузыря (Мацаев А.Б., 2004). Признаки лимфангио- и неоангиогенеза, наиболее выраженные после внутрипузырной озонотерапии, в совокупности с почти трехкратным увеличением относительной площади сосудов собственной пластинки (обусловленным не только их полнокровием и дилатацией) можно рассматривать в аспекте компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на улучшение дренирования слизистой оболочки в условиях хронического воспаления.

В целом, положительная направленность структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря во всех группах выражается в ослаблении признаков воспаления и альтерации (редукции явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшении выраженности клеточной инфильтрации, приобретении ею мононуклеарного характера) при одновременном усилении репаративных процессов. Данные изменения наиболее выражены при использовании в лечебном комплексе методов внутрипузырной и, в меньшей степени, парентеральной озонотерапии. Однако даже в этих группах патоморфологическая динамика по окончании 10-дневного курса носит незавершенный характер - сохраняются признаки неполного купирования обострения патологического процесса (например, значительная концентрация нейтрофилов в сосудах, расположенных в

очагах лимфоцитарной инфильтрации), а также явления, о тражающие его хроническую природу - плоскоклеточная метаплазия уротелия, умеренный или выраженный фиброз собственной пластинки слизистой оболочки.

ВЫВОДЫ

1. При хронических заболеваниях мочевого пузыря и предстательной железы (хроническом цистите, цистопатии, лейкоплакии мочевого пузыря, хроническом простатите, гиперактивном мочевом пузыре, доброкачественной гиперплазии предстательной железы) общими структурными закономерностями развития хронического патологического процесса в слизистой оболочке мочевого пузыря являются дистрофические и атро-фические изменения уротелия, нарушение клеточной дифференцировки (метаплазия), воспалительноклеточная инфильтрация, фиброз собственной пластинки, реорганизация сосудов микроциркуляторного русла. Выраженность и разнообразие сочетаний этих ведущих патоморфологических феноменов определяют особенности морфогенеза хронической патологии мочевого пузыря при различных урологических заболеваниях.

2. При хроническом цистите в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладают деструктивные и компенсаторно-приспособительные реакции, которые находят свое отражение в гетерогенности структуры эпителиального пласта - чередовании дистрофических изменений, участков десквамации, атрофии, гиперплазии и метаплазии уротелия, увеличении пролиферативной активности уротелиоцитов при отсутствии признаков клеточной агипии и дисплазии. В собственной пластинке слизистой оболочки выявляются диффузно-очаговая воспалительноклеточная инфильтрация с включением нейтрофилов, признаки нарушений гемодинамики (полнокровие, ангиоматоз кровеносных сосудов, кровоизлияния), фиброзные изменения.

3. Ультраструктурные характеристики уротелия при хроническом цистите отличаются полиморфизмом, что определяется доминирующим направлением и выраженностью локальных структурных перестроек. В участках дистрофии нарастают признаки фокальной дезорганизации и деструкции цитоплазматических органелл, появляются электронно-плотные клетки с плохо структурированной цитоплазмой. Атрофичсские изменения сопровождаются уменьшением числа митохондрий и белоксин-гезирующих структур, изменениями ядрышек. Эпителиоциты в состоянии плоскоклеточной метаплазии характеризуются полигональной или вытянутой формой, редукцией мембранных органелл и большим количеством топофиламентов, участвующих в образовании десмосом.

4. При цистопатии в биоптатах мочевого пузыря доминирует диффузная дистрофия и атрофия уротелия, фиброз собственной пластинки, воспалительноклеточная инфильтрация слизистой оболочки отсутствует. Структура уротелия достаточно мономорфна, преобладают клетки упло-

(ценной формы с признаками дегенерации. В уротелиоцитах редуцирован белоксинтезирующий компартмент, мало митохондрий, наблюдается опустошенность цитоплазматического матрикса. В эндотелиоцитах кровеносных капилляров выражена редукция цитоплазматических органелл и пиноцитозных везикул. Клеточные популяции слизистой оболочки мочевого пузыря при цистопатии, по данным радиоавтографического анализа, характеризуются более низким, по сравнению с хроническим циститом, уровнем пролиферативной активности и внутриклеточного биосинтеза.

5. При лейкоплакии мочевого пузыря ведущими являются гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, часто с явлениями пара- и дискератоза, развивающиеся на фоне воспалительных реакций в собственной пластинке слизистой оболочки. Наиболее значительные деструктивные изменения уротелиоцитов (с явлениями акантолиза и спонгиоза) и очаговые гиперпластические процессы (акантоз, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация), сопровождающиеся скудной лимфоидной инфильтрацией собственной пластинки, характерны для микоплазменной инфекции. Для микст-инфекций наиболее характерна значительная воспалительно-клеточная инфильтрация с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и примесью лейкоцитов.

6. При хроническом простатите в слизистой оболочке мочевого пузыря выявляются преимущественно атрофические изменения уротелия, сочетающиеся с диффузным фиброзом и хроническими нарушениями микроциркуляции при отсутствии воспалительноклеточной инфильтрации. Кровеносные микрососуды отличаются уменьшением численной, объемной и поверхностной плотности при возрастании поверхностно-объемного отношения, что свидетельствует о редукции микроциркуляторного русла по сравнению с хроническими циститами. Характерны признаки дегенерации эндотелиоцитов - редукция и альтерация цитоплазматических органелл, уменьшение числа пиноцитозных везикул. Изменения ультраструктурной организации капилляров сочетаются с выраженными атро-фическими изменениями уротелия и его плоскоклеточной метаплазией.

7. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы мышечная оболочка гиперактивного мочевого пузыря подвергается выраженному ремоделированию. Основными морфогенетическими событиями, определяющими ремоделирование детрузора мочевого пузыря, являются дисТрофически-атрофические изменения и элиминация гладкомышечных клеток с развитием компенсаторной гипертрофии сохранившихся клеток и заместительным диффузным или очагово-диффузным фиброзом. К важным структурным особенностям гиперактивного мочевого пузыря относится очаговая или диффузная лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация всех оболочек детрузора. Эти изменения коррелируют с выраженным ремоделированием гландулярного и фиброзно-мышечного слоев предстательной железы.

8. По данным ультраструктурного анализа, гладкомышечные клетки в мышечной оболочке детрузора гиперактивного мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы представлены тремя клеточными формами: гипертрофированными клетками с малоиз-мененной ультраструктурой, «темными» клетками с высокой электронной плотностью цитоплазматического матрикса и компактным расположением ультраструктур, «светлыми» клетками с выраженными литическими изменениями миофиламентов, их редукцией и дискомплексацией органелл. Подобные клеточные формы гладкомышечных клеток присутствуют также в периппандулярном гладкомышечном каркасе и фиброзно-мышечном слое предстательной железы.

9. Включение в состав комплексного лечения хронического цистита методов внутрипузырной и парентеральной озонотерапии сопровождается положительной динамикой структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря, наиболее выраженной при использовании внутрипузырной озонотерапии, что проявляется в ослаблении признаков воспаления и альтерации при одновременном усилении репаративных реакций. Происходит редукция явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшение выраженности клеточной инфильтрации, приобретение ею мононуклеарного характера, сочетающиеся с достоверным повышением индекса пролиферации уротелиоцитов (по экспрессии Кл-67), признаками лимфангио- и неоангиогенеза, почти трехкратным увеличением относительной площади микрососудов собственной пластинки. Регресс патоморфологических изменений при всех методах терапии носит незавершенный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с хроническим циститом необходимо проведение комплексного патоморфологического исследования биоптатов стенки мочевого пузыря для оценки степени повреждения тканевых и клеточных структур, что в наибольшей степени будет способствовать установлению правильного диагноза.

2. При патоморфологическом исследовании биоптатов мочевого пузыря оптимальным является качественная и количественная оценка структурных модификаций уротелия, его внутриклеточной организации, выраженности воспалительноклеточной инфильтрации и фиброза собственной пластинки, состояния сосудов микроциркуляторного русла.

3. Пациенткам со стойкой дизурией для подтверждения диагноза лейкоплакии и оценки выраженности структурных изменений рекомендуется проведение биопсии измененных участков слизистой оболочки мочевого пузыря.

4. Пациентам с хроническим простатитом и расстройствами мочеиспускания в комплекс обследования рекомендуется включить биопсию

слизистой оболочки мочевого пузыря с целью диагностики и определения характера патологического процесса.

5. Патоморфологические признаки гиперакгивного мочевого пузыря рекомендуется использовать, как диагностический критерий, при выполнении экстраоперационных биопсий мочевого пузыря с целью определения прогноза в отношении устранения клинических проявлений гиперактивности детрузора.

6. При коррекции хронического цистита по показаниям, в зависимости от степени поражения клеточных структур, выраженности микро-циркуляторных, уродинамических нарушений, наличия бактериурии, рекомендуется включение в базисную консервативную терапию методики парентеральной или внутрипузырной озонотерапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исаенко И.В., Абдуллаев Н.А. Ультразвуковое исследование почек при дистанционной литотрипсии // Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология): III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием. - Москва, 2004.-С. 124.

2. Исаенко И.В., Абдуллаев Н.А., Непомнящих Л.М. Ультразвуковое сканирование при дистанционной литотрипсии камней почек // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XIV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2004. - С. VI-94.

3. Исаенко И.В., Абдуллаев Н.А. Характер повреждений почек при ультразвуковом исследовании почек при дистанционной литотрипсии // Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях. - Новосибирск, 2004. - С. 102 - 103.

4. Isaenko I.V., Abdullaev N.A. Ultrasonic renal scanning in remote lithotripsy // International congress «Advanced methods of diagnosis, prophylactics and treatment». - Hannover, 2004. - P. 83.

5. Абдуллаев H. А., АйдагуловаС.В., Непомнящих Л.М. Клинико-эндо-скопическое и патоморфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом цистите и цистопатии // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 241.

6. Абдуллаев Н.А. Патоморфологическое и клинико-функциональное исследование мочевого пузыря при хроническом цистите // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 242 - 243.

7. Непомнящих Г.И., Абдуллаев Н.А., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Лапий Г.А., Исаенко В.И. Структурно-функциональная модификация полых органов - мочевого пузыря и желудка - при вибрационном синдроме

// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 142, № 12. - С. 693 - 697.

8. Абдуллаев Н.А., Айдагулова С.В., Исаенко В.И., Непомнящих Л.М. Клинико-эндоскопические и патоморфологические аспекты дифференциальной диагностики хронического цистита и цистопатии // Сибирский научный вестник. - 2006. - Вып. 9. - С. 27 - 31.

9. Nepomnyashchikh G.I., Abdullaev N.A., Aidagulova S.V., Nepomnyaslichikh D.L., Lapii G.A., Isaenko V.I. Structural and functional modification of hollow organs (urinary bladder and stomach) in vibration syndrome // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 142,N6.-P. 734-738.

10. Неймарк А.И., Ананьев В.А., Абдуллаев H.A. Патоморфологические изменения предстательной железы при вибрационной болезни // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - № 6. - С. 145 -150.

11. Исаенко В.И., Абдуллаев Н.А. Структурные реакции слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии простаты // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - № 6. - С. 151 - 155.

12. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Непомнящих Д. Л., Бобоев М.М., Исаенко В.И., Абдуллаев Н.А., Иванинский О.И., Кунин И.С. Стереотипные варианты структурной модификации уротелия при различных патологических процессах в мочевом пузыре и предстательной железе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 10.-С. 395-399.

13. Ананьев В.А., Лушникова Е.Л., Абдуллаев Н.А., Неймарк А.И. Влияние общей вибрации на структуру предстательной железы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 11.-С. 573-579.

14. Абдуллаев Н.А. Клинико-морфологический анализ мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Материалы межрегиональной конференции «Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины». - Новосибирск, 2008.-С. 168-169.

15. Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Boboev M.M., Isaenko V.I. Abdullaev N.A., Ivaninskii O.I., Kunin I.S. Stereotypes of structural modification of the urothelium in various diseases of the urinary bladder and prostate // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2008. - Vol. 146, N 4. - P. 415 - 419.

16. Anan'ev V.A., Lushnikova E.L., Abdullaev N.A.,Ncymark A.I. Effccts of whole-body vibration on prostate morphology // Bulletin of Experimental Biology and Medicinc. - 2008. - Vol. 146, N 5. - P. 636 - 641.

17. Неймарк А.И., Лихачев А.П, Абдуллаев Н.А., Саламанов В.И., Громов О.В., Селиванов А.А. Результаты лечения и анализ морфологических особенностей детрузора при доброкачественной гиперплазии пред-

стательной железы, сочетающейся с гиперактивностью мочевого пузыря // Материалы 3-го съезда хирургов Сибири и Дальнего Востока. - Томск, 2009. - С. 264.

18. Бобоев М.М., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И., Абдуллаев H.A., Кунин И.С. Морфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии простаты // Сибирский научный вестник. - 2009. - Вып. 12. - С. 20 - 23.

19. Клепикова И.И., Неймарк А.И., Непомнящих J1.M., Абдуллаев

H.A. Патоморфология хронического простатита на фоне инфекций, передаваемых половым путем // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: 4-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. - Новосибирск, 2009. - С. 103- 104.

20. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Абдуллаев H.A., Клепикова И.И., Неймарк А.И. Значение инфекций, передаваемых половым путем, в структурной реорганизации предстательной железы // Сибирский научный вестник. - 2011. - Вып. 15. - С. 44 - 49.

21. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Абдуллаев H.A., Клепикова И.И., Молодых О.П. Роль инфекций, передаваемых половым путем, в структурно-функциональной реорганизации предстательной железы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, №2.-С. 253-259.

22. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Неймарк А.И., Абдуллаев H.A., Клепикова И.И. Структурно-функциональная реорганизация предстательной железы и роль инфекций, передаваемых половым путем II Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: Труды IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Новосибирск, 2012. - С. 166- 169.

23. Сизов К.А., Неймарк А.И., Лушникова Е.Л., Абдуллаев H.A. Коррекция клинических проявлений нарушения мочеиспускания // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: Труды IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Новосибирск, 2012. - С. 266 - 267.

24. Бобоев М.М., Исаенко В.И., Непомнящих Г.И., Абдуллаев H.A., Непомнящих Д.Л. Структурные изменения уротелия при раке мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Конгресс урологов Сибири с международным участием. - Томск, 2013. - С. 30 - 32.

25. Сизов К.А., Лушникова Е.Л., Неймарк А.И., Абдуллаев H.A., Раз-дорская М.В. Нарушения микроциркуляции в стенке мочевого пузыря у женщин с расстройствами мочеиспускания // Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья»,- Москва, 2012. - С. 338 - 341.

26. Lushnikova E.L.,Nepomnyashchikh L.M., Abdullaev N.A., Klepikova

I.1., Molodych O.P., Neimark A.I. Role of sexually-transmitted infections

in the structural and functional reorganization of the prostate // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2012. - Vol. 153, N 2. - P. 283 - 288.

27. Неймарк А.И., Непомнящих Jl.M., Лушникова Е.Л., Бакарев М.А., Абдуллаев H.A., Сизов К.А. Особенности микроциркуляции и структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите в условиях озонотерапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, № 9. - С. 377 - 384.

28. Неймарк А.И., Лушникова Е.Л., Молодых О.П., Бакарев М.А., Сизов К.А., Лапий Г.А., Колдышева Е.В., Абдуллаев H.A., Непомнящих Л.М. Влияние озонотерапии на структурную реорганизацию слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 5 (1). - С. 106 - 110.

29. Неймарк А.И., Абдуллаев H.A., Непомнящих Л.М., Киптилов A.B. Особенности заболеваний органов мочеполовой системы у мужчин, работающих на сернокислотном производстве // Конгресс урологов Сибири с международным участием. - Томск, 2013. - С. 113-115.

30. Неймарк А.И., Абдуллаев H.A., Бакарев М.А., Сизов К.А. Хронический цистит и его коррекция озонотерапией // 6-я Всероссийская научно-практическая конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2013. - С. 113 - 114.

31. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Неймарк А.И., Бакарев М.А., Абдуллаев H.A., Сизов К.А. Микроциркуляция и структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите в условиях озонотерапии // Сибирский научный вестник. - 2013. - Вып. 17.-С. 45 -50.

32. Neimark A.I., Nepomnyashchikh L.M., Lushnikova E.L., Bakarev M.A., Abdullaev N.A., Sizov K.A. Microcirculation and structural reorganization of the bladder mucosa of ozone therapy // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2014. - Vol. 156, N 3. - P. 399 - 405.

33. Абдуллаев H.A., Лапий Г.А., Сизов К.А., Неймарк А.И., Непомнящих Л.М. Патоморфологический анализ мочевого пузыря при хроническом цистите // Материалы Седьмой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2015. - С. 5 - 7.

Подписано в печать 04.03.2015. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 66.

Отпечатано в типографии ОАО "'НИИ систем" Новосибирск-58. ул. Русская, 39. т. 306-67-39

Соискатель

H.A.Абдуллаев

2015676069

2015676069