Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Морфо-функциональное исследование уротелия при раке мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазии предстательной железы

На правах рукописи

Бобоев Мехрожиддин Мадаминович

МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УРОТЕЛИЯ ПРИ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.02 - патологическая анатомия 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2010

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Непомнящих Галина Ивановна

Исаенко Валентин Ильич

Ефремов Анатолий Васильевич Бакарев Максим Александрович

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени акад. Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «_»_2010 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в

Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2, тел. 334-84-38.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01

доктор биологических наук Молодых Ольга Павловна

го I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Наибольшее внимание в настоящее время уделяется опухолевой патологии различных органов, в том числе раку мочевого пузыря (Lavelle J. et al., 2001; Yang Y. et al., 2009). В структуре онкологических заболеваний рак мочевого пузыря занимает 13-е место (2,7%), среди мужчин - 8-е (4,6%), женщин - 18-е место (1,1%) (Лоран О.Б., 2008). Нередко пациенты с диагнозом «рак мочевого пузыря» после органосохраняющего оперативного лечения возвращаются в клинику с рецидивом заболевания. Патологические изменения мочевого пузыря часто ассоциированы с заболеваниями других органов мочеполовой системы, в том числе предстательной железы (доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы, острый и хронический простатит).

В последние годы уделяют пристальное внимание сочетанной патологии у мужчин - хронический простатит, нередко трансформирующийся в аденому предстательной железы, и сопровождающийся, как правило, интерстициальным циститом. Оба процесса имеют аналогичные симптомы и представляют собой трудности в дифференциальной диагностике и лечении, одновременно с этим имеют определенный потенциал в плане развития опухолей (Мо-лочков В.А., Ильин И.И., 2004; Schaeffer A.J. et al., 2002; Eisenberg E.R., Moldwin R.M., 2003; Parsons C.L., 2003; Habermacher G.M. et al., 2006; Pontari M.A., 2009).

Патология мочевого пузыря опухолевого и неопухолевого генеза часто связана с заболеваниями других органов мочеполовой системы (Лоран О.Б. и др., 1997; Metts J.F., 2001; Rashid Н.Н. et al, 2004). К ним относится широко распространенный (оцениваемый от 30 до 60% мужчин трудоспособного возраста) хронический простатит, результаты лечения которого в настоящее время не удовлетворяют ни пациента, ни врача (Молочков В.А., Ильин И.И, 2004; Lobel В., Rodriguez А, 2003). Хронический простатит может быть результатом не только уретральной, но и гематогенной инфекции, а также следствием воздействия неинфекционных факторов, в частности, широко распространены невоспалительные поражения предстательной железы - аденома и конгестия (Аляев Ю.Г. и др., 2005).

В целом, многообразие клинических проявлений, преимущественно малосимптомный характер течения процесса затрудняют диагностику хронического простатита. Во многом это связано с тем,

что в настоящее время возникла проблема сочетанного поражения предстательной железы и мочевого пузыря с хроническим болевым синдромом в области малого таза и значительным сходством в клинических проявлениях, диагностических критериях, патогенезе и подходах к терапии (Verhagen P.C., 2001; Eisenberg E.R., Moldwin R.M., 2003; Nickel J.C., 2003; Potts J.M., 2003). Все большую роль играет так называемая интерстициальная форма хронического цистита, характеризующаяся множеством неясных вопросов в патогенезе (предполагается роль нервно-сосудистой дисфункции) и отличающаяся трудностями в подходах к терапии (Elbadawi А.Е., Light J.K., 1996).

Значительное место в патологии мочевого пузыря занимают профессиональные факторы, например, вибрационные воздействия. При исследовании профессиональной патологии, связанной с системным характером патологических изменений внутренних органов при воздействии как общей, так и локальной производственной вибрации, была сформулирована концепция вибрационных висцеро-патий (Сухаревская Т.М. и др., 2000). При вибрационной патологии ведущую роль играет системное поражение сосудов микроцирку-ляторного русла - вибрационная микроангиопатия, составляющая морфологическую основу структурных изменений в различных органах, в частности, в желудке (Сухаревская Т.М. и др., 1999).

Состояние эпителиальных структур в условиях хронического воздействия неблагоприятных факторов проявляется общебиологическими и общепатологическими феноменами, имеющими морфологический фенотип дистрофии, метаплазии, дисплазии, гиперплазии и атрофии (Аничков Н.М., 1984; Заварзин A.A., 2000; Непомнящих Г.И., 2005). Эти состояния целесообразно рассматривать в целом, так как они представляют собой различные этапы физиологической и репаративной регенерации, ведущей иногда от нормального эпителия к неопластическому. Репарация и малигни-зация эпителия, как правило, процесс стадийный, поэтому нередко в одном и том же препарате удается увидеть различные этапы регенерации и малигнизации - сочетание акантоза, гиперплазии клеток, дисплазии и иногда карциномы in situ (Головин Д.И., 1982). В целом, модификация эпителиального слоя требует большого внимания в связи с возможностью опухолевой трансформации.

Цель исследования - изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические изменения мочевого пузыря с акцентом на структурных модификациях уротелия при раке мочевого пузыря и

при доброкачественной гиперплазии предстательной железы для выявления структурных маркеров онкологического риска.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-функциональное исследование пациентов при раке мочевого пузыря, вибрационной цистопатии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатите.

2. Провести ультраструюурный, радиоавтографический и стере-ологический анализ слизистой оболочки мочевого пузыря при раке и вибрационной цистопатии.

3. Провести ультраструктурный и стереологический анализ слизистой оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатите.

4. Исследовать структурные модификации уротелия при различных патологических процессах мочевого пузыря и предстательной железы-

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При переходноклеточном раке мочевого пузыря вне зоны опухоли основной структурной модификацией уротелия является структурная мозаичность эпителиального пласта - феномен нестабильности уротелия.

2. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладают дистрофия и атрофия, сочетающиеся в 25% случаев с плоскоклеточной метаплазией и очаговой дисплазией уротелия; в 45% биоптатов - нестабильность уротелия, что аналогично характеру и степени структурной модификации уротелия при опухолевой трансформации слизистой оболочки при переходноклеточном раке мочевого пузыря.

3. Фенотипическая нестабильность уротелия, проявляющаяся структурно-функциональной гетерогенностью эпителия и уровнем пролиферативных реакций, отражает нарушение динамического равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки и может рассматриваться в качестве морфологического маркера онкологического риска.

Научная новизна. Впервые при патоморфологическом исследовании слизистой оболочки мочевого пузыря при переходноклеточном раке вне зоны опухолевого роста выделена мозаичность уротелия, или нестабильность эпителиального пласта, - чередование в одном биоптате различных структурных модификаций уротелия,

которое интерпретируется как патоморфологический маркер онкологического риска.

Впервые показано, что при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладают дистрофия и атрофия, в ряде случаев сочетающиеся с плоскоклеточной метаплазией и очаговой дисплазией уротелия. Кроме того, в структурных модификациях уротелия большую роль играет мозаичность уротелия, что аналогично характеру структурной модификации уротелия при опухолевой трансформации слизистой оболочки при переходноклеточном раке мочевого пузыря.

Впервые по данным стереологического исследования слизистой оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и при хроническом простатите выявлены аналогичные структурные изменения микроциркуляторного русла, при этом поверхностно-объемное отношение капилляров достоверно (р< 0,05) снижено по сравнению с вибрационной цистопатией. Последняя характеризуется уменьшением показателей численной, объемной и поверхностной плотности подэпителиальных микрососудов при возрастании поверхностно-объемного отношения, что связано с редукцией и аневризмоподобной трансформацией и отражает относительную недостаточность микроциркуляторного русла при вибрационной цистопатии в сравнении с образцами перифокальной зоны переходноклеточного рака мочевого пузыря.

Практическая значимость. Проведенное исследование имеет существенное значение для изучения патоморфогенеза рака мочевого пузыря. Полученные в работе данные, раскрывающие структурно-функциональные особенности реакций уротелия при опухолевой трансформации, позволили выделить комплекс его ведущих структурных изменений: нестабильность эпителиального пласта и вариабельность пролиферативных реакций эпителиоцитов, который может быть использован в качестве морфологического маркера онкологического риска. Важное практическое значение имеет выявление диффузной атрофии слизистой оболочки при раке мочевого пузыря; она определяется цистоскопически и микроскопически и может рассматриваться в качестве маркера онкологического риска. Полученные результаты раскрывают закономерности тканевых и ультраструктурных реакций в условиях альтерации и компенсаторно-приспособительных реакций уротелия при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В связи с этим важно прово-

дить клинико-морфологическое исследование мочевого пузыря у всех пациентов с патологией предстательной железы.

Апробация работы. Материалы исследования представлены на межрегиональной конференции «Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины» (Новосибирск, 2008), УШ-й и 1Х-Й региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии» (Омск, 2009; Красноярск, 2010) и межлабораторной конференции Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2010).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 2 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для опубликования результатов кандидатских диссертаций.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), результатов собственных исследований (3 главы), заключения, выводов и списка литературы. Текст иллюстрирован таблицами и рисунками (диаграммы, микрофото- и электронограммы).

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено клинико-эндоскопическое и патоморфологическое исследование 162 пациентов с патологией мочевого пузыря (1-й блок клинического материала) и предстательной железы (11-й блок) опухолевого и неопухолевого генеза (табл. 1). Доминировали мужчины: среди пациентов с опухолями мочевого пузыря из 55 человек- 9 женщин, среди 40 пациентов с вибрационной цистопатией - 5 женщин.

В 1-м блоке первую группу составили 46 мужчин в возрасте от 34 до 80 лет с опухолями мочевого пузыря. По данным патоморфологичес-кого исследования операционного материала, в большинстве случаев преобладал переходноклеточный рак мочевого пузыря разной степени дифференцированное™: в 27 случаях- высокодифференцированный переходноклеточный рак, в 22 - умереннодифференцированный, в 5 - низкодифференцированный и 1 случай - аденокарцинома.

Вторая группа - 40 пациентов с вибрационной болезнью I и II степени от воздействия локальной (19 случаев) и общей (21 наблю-

Таблица 1. Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Группы наблюдений Количество пациентов Пол Возраст (лет) Методы исследования

Цистоскопия Экскреторная уроцис-тография Световая микроскопия Электронная микроскопия

м ж

1-й блок: Патология мочевого пузыря

1-я группа Рак мочевого пузыря 55* 46 9 34-80 55 55 55" 31

2-я группа (сравнения) Цистопатии вибрационного генеза 40 35 5 38-65 40 6 40» 26

Н-й блок: Патология предстательной железы

1-я группа Доброкачественная гиперплазия 32" 32 - 41-77 32 32 32 32

2-я группа (сравнения) Хронический простатит 35 35 - 28-63 35 - 35 24

Всего 162 148 14 28-80 162 93 162 104

Примечание. * - в 1 случае рак мочевого пузыря + предстательной железы; ** - в 11 случаях доброкачественная гиперплазия предстательной железы сочеталась с хроническим простатитом;# - из них 10 случаев в сочетании с радиоавтографией in vitro.

дение) вибрации в возрасте от 38 до 65 лет. В результате комплексного клинико-эндоскопического и структурно-функционального анализа установлено, что у большинства больных вибрационной болезнью в патологический процесс вовлекается мочевой пузырь (олигакиурия и гипотония). Стаж работы в контакте с вибрацией колебался от 8 до 39 лет.

Во 11-м блоке 1-я группа — 32 мужчины с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в возрасте от 41 до 77 лет. Вторая группа - 35 наблюдений с хроническим простатитом в возрасте от 28 до 63 лет.

Клинический материал изучали с соблюдением положений последней редакции Этических принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000).

Методы клиннко-функцяонального исследования. Все пациенты обследованы по общепринятой схеме, включая анализ жалоб и данных анамнеза, простат-специфический антиген (ПСА), общий осмотр, пальцевое ректальное исследование и физикальные методы обследования. Функциональные нарушения мочевыделения изучали с помощью клинико-лабораторных методов: общий анализ мочи, бактериологическое исследование мочи и секрета простаты, проба Нечипо-ренко и функциональные пробы Зимницкого и Реберга. Использовали обзорную экскреторную урографию с нисходящей цистографией, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и органов малого таза, а также компьютерную томографию по показаниям.

Цистоскопию проводили операционным цистоскопом со стекло-волоконным световодом ЦИС-ВС-1. Выполняли цистоскопический и/или интраоперационный осмотр слизистой оболочки мочевого пузыря. Оценивали проходимость уретры, наличие остаточной мочи, объем мочевого пузыря, место расположения устьев мочеточников. При обнаружении опухолевого образования отмечали его локализацию, размеры, отношение к устьям мочеточников, а также проводили детальный осмотр слизистой оболочки вне очага поражения.

Методы патоморфологического анализа. Патоморфологичес-кое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря проводили в образцах, взятых вне опухолевого поражения.

Светоопттеское исследование. Образцы мочевого пузыря фиксировали в охлажденном до 4°С 4%-м растворе параформальдегида, приготовленном на фосфатном буфере Миллонига (рН 7,2 - 7,4);

парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в комбинации с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию (Саркисов Д.С., Перов ЮЛ., 1996). Исследование парафиновых и полутонких срезов проводили в универсальном микроскопе Leica DM 4000В (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры Leica DFC 320 (Германия) и компьютерной программы Leica QWin.

Метод радиоавтографии in vitro. Для оценки уровня биосинтетических реакций клеточных популяций слизистой оболочки мочевого пузыря проводили радиоавтографическое исследование in vitro методом раздельной инкубации образцов с 3Н-уридином и 3Н-тимидином. Фрагменты цистобиоптатов размером не более 1 ммЗ помещали во флаконы с питательной средой 199 и одним из меченных тритием предшественников синтеза ДНК и РНК, инкубировали в течение 1,5 ч в термостате при 37°С. Интенсивность синтеза РНК исследовали, используя 3Н-уридин в концентрации 200 мкКи/мл (удельная радиоактивность 26,6 Ки/мМ). Синтез ДНК оценивали по включению 3Н-тимидина (концентрация - 100 мкКи/мл, удельная радиоактивность 48 Ки/мМ). После инкубации образцы отмывали в фосфатном буфере Миллонига (pH 7,2 - 7,4), фиксировали в 4% растворе параформальдегида и обрабатывали по стандартной методике для электронно-микроскопического исследования. Полутонкие срезы покрывали фотоэмульсией типа «М», экспонировали в течение 7 и 13 сут при температуре 4°С, затем проводили фотографическую обработку и окрашивание срезов 1% раствором азура II. Подсчет плотности и индекса метки клеточных элементов слизистой оболочки мочевого пузыря проводили в световом микроскопе при увеличении 600.

Метод электронной микроскопии. Образцы, предназначенные для заливки в эпоксидные смолы, дофиксировали в 1% растворе 0s04, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, проводили через ацетон и помещали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы (1 мкм) окрашивали реактивом Шиффа и азуром И. Ультратонкие срезы (300 - 500 нм) получали на ультрамикротоме LKB III, контрастировали насыщенным спиртовым раствором уранилацетата и цитратом свинца в парах щелочи натрия по Рейнольдсу (Уикли Б., 1975) и исследовали в электронном микроскопе «JEM 1010» при ускоряющем напряжении 80 кВт.

Стереологическое исследование проводили на полутонких срезах с помощью окулярной многоцелевой тестовой системы (Непомня-щихЛ.М. идр., 1984; Ош^егеепН. е1а1., 1988) с оценкой основных структурных параметров микроциркуляции - относительные объем и площадь поверхности, численная плотность капилляров. При статистической обработке данных применяли критерий Стьюден-та; различия сравниваемых параметров считали значимыми, если вероятность ошибки Р была меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-функционалыгое исследование

Рак мочевого пузыря. У большинства пациентов отмечены клинические признаки нарушения функции мочевыделения (табл. 2); макрогематурия - у 3 5 больных. Экскреторная урография позволила подтвердить наличие опухоли в мочевом пузыре и установить ее отношение к устьям мочеточников. При цистоскопическом исследовании (табл. 3) объем остаточной мочи варьировал от 50 до 120 мл, объем мочевого пузыря - от 150 до 370 мл, у 10 пациентов без макрогематурии на правой стенке выявлена опухоль размерами до 2 см. Во всех случаях имелись диффузные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря в виде отека, у 10 пациентов обнаружена гиперемия в области треугольника Льето; у 8 пациентов - ломкость слизистой оболочки мочевого пузыря вне очага поражения. Малоизмененная слизистая оболочка сохранялась, как правило, на передней стенке.

При выборе оперативного вмешательства учитывались размеры образования, локализация, наличие инвазии в мочеточник и/или предстательную железу. При ревизии мочевого пузыря во время оперативного вмешательства - слизистая оболочка вне очага поражения с буллезным отеком, отмечены участки с расширенным сосудистым рисунком.

Патология предстательной железы. При доброкачественной гиперплазии простаты у пациентов имелись дизурические расстройства, в 6 случаях - острая задержка мочеиспускания. В 73% случаев отмечена микрогематурия - лейкоцитурия до 30 клеток в поле зрения и эритроцитурия до 20. Показатели клинического и биохимического анализа крови в пределах нормы. По данным УЗИ,

Таблица 2. Клинические признаки нарушения функции мочевыделения (%)

Рак Вибра- Доброкачест- Хрони-

Симптомы мочевого ционная венная гипер- ческий

пузыря цистопатия плазия простаты простатит

Изогипостенурия 63 12 58 10

Лейкоцитурия 97 5 91 13

Олигакиурия 15 48 12 7

Гипотония 56 95 82 7

Олигурия 2 21 6 10

Никтурия 80 19 89 16

Таблица 3. Частота основных цистоскопических симптомов (%)

Симптомы Рак мочевого пузыря Вибрационная болезнь Доброкач. гиперплазия простаты Хронический простатит

Проходимость цистоскопа Свободная Свободная Затруднена Затруднена

Емкость мочевого пузыря, мл 310 ± 40 375 ± 23 248 ± 80 285 ± 54

Объем остаточной мочи, мл 70 ±20 30 ±8 104 ±50 15 ± 8

Состояние слизистой оболочки мочевого пузыря

Норма - 4,8 - 16,6

Атрофия

- шейки мочевого пузыря 9,8 35,7 15,8 56,6

- диффузная 14,8 85,0 80,5 56,8

Гиперемия

- шейки мочевого пузыря 27,8 4,0 20,5 40,0

- диффузная 70,2 17,0 8,8 23,3

Гипертрофия 74,0 - 35,2 26,6

Состояние микрососудов

Бледность сосудистого рисунка 29,6 59,0 17,6 70,0

Ломкость, кровоточивость 74,0 33,0 26,4 23,3

Примечание. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы - интраоперационное исследование.

объем предстательной железы в пределах от 48 до 130 см3; стенки мочевого пузыря утолщены до 10 мм, объем остаточной мочи варьировал от 40 до 250 мл.

Интраоперационно в мочевом пузыре во всех случаях отмечены отек слизистой оболочки, очаговая гиперемия, расширение сосудистого рисунка в области треугольника Льето и на боковых стенках мочевого пузыря.

При выборе метода оперативного лечения учитывали объем предстательной железы: трансуретральная электрорезекция предстательной железы проведена 22, чреспузырная аденомэктомия -10 пациентам.

У пациентов с хроническим простатитом основными симптомами были расстройства мочеиспускания-учащенные и болезненные позывы, частая задержка мочи. У половины больных при ректальном исследовании имелись изменения величины, формы, характера поверхности, консистенции и границ предстательной железы. При макроскопии мочи у трети выявлялись гнойные короткие нити, представляющие собой «слепки» выводных протоков предстательной железы. В секрете простаты значительно увеличено число лейкоцитов (до 1 — 10 млн/мл), и снижено количество липоидных зерен -основные диагностические критерии хронического простатита. В секрете простаты в 25% случаев, по данным ПЦР, выявлена Chlamidia trachomatis, реакция на другие микроорганизмы была отрицательной. При ПИФ-диагностике Chlamidia trachomatis обнаружены в 63% наблюдений, Mycoplasma hominis-44%, Ureaplasma urealyticom-13%, Gardnerella vaginalis и Herpes simplex не выявлены.

При исследовании функции мочевыделения у пациентов с хроническим простатитом имелись различные нарушения, сопровождающиеся изменениями мочеиспускания, документируемыми с помощью урофпуометрии — время и скорость мочеиспускания колебались у нижней границы нормы. При доброкачественной гиперплазии простаты, по данным урофлоуметрии, увеличено время мочеиспускания до 40 сек, средняя скорость мочеиспускания снижена до 8 - 9 мл/сек (в норме от 15 до 45 мл/сек, в среднем 25 мл/сек). В клиническом анализе мочи при хроническом простате в единичных случаях отмечены признаки воспалительного процесса - незначительная лейкоцитурия и рост микрофлоры.

По данным цистоскопического исследования, при хроническом простатите выделено два варианта изменений: один из них

Таблица 4. Концентрация общего ПСА в сыворотке крови при раке мочевого пузыря и патологии предстательной железы

Группы пациентов, стадии процесса % пациентов / средняя концентрация, нг/мл Средняя концентрация (суммарная), нг/мл

До 4 нг/мл Более 4 нг/мл

Рак мочевого пузыря

Т 1 (п = 4) 100/1,05 - 1,05

Т2(п = 31) 90/2,76 10/5,54 2,80

Т3(п= 11) 80 / 3,82 20 / 6,7 3,40

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

1-я стадия (п = 8) 71/2,36 29 / 5,2 3,17

2-я стадия (п = 24) 45 / 2,95 55/6,8 4,74

Хронический простатит 100/ 1,23 - 1,23

-диффузная или очаговая гиперемия слизистой оболочки мочевого пузыря в области мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря и второй - в большем числе наблюдений при простатите, а также почти у всех при доброкачественной гиперплазии простаты

- атрофия, сопровождающаяся истончением слизистой оболочки и обеднением сосудистого рисунка. Слизистая оболочка мочевого пузыря истончена, со сглаженным рельефом, бледно-желтого цвета из-за обеднения сосудистого рисунка, что соответствовало выраженным изменениям микроциркуляции. При слабом надавливании цистоскопа на стенку отмечались ломкость и кровоточивость сосудов с реактивными микрокровоизлияниями.

Содержание простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, являющегося скрининговым онкомаркером, превышало верхнюю границу нормальной концентрации (0-4 нг/мл) у ряда пациентов при раке мочевого пузыря и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (табл. 4). Концентрация ПСА неуклонно возрастала с увеличением возраста пациентов. При раке мочевого пузыря у пациентов до 55 лет - 1,25 нг/мл, в возрасте 55

- 65 лет - 2,08, в возрасте 66 - 75 лет - 3,2 и старше 75 лет - 4,9 нг/мл; при этом превышение верхней границы нормы отмечено в единичных случаях. Кроме того, концентрация ПСА нарастала по мере увеличения стадии заболевания вне зависимости от возраста больных; уровень ПСА превышал пороговое значение у 10% пациентов стадии Т2 и 20% - стадии ТЗ.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы концентрация общего ПСА не имела тенденции роста с увеличением возраста пациентов: до 60 лет - 5,53 нг/мл, в возрасте 60 - 70 лет -4,24, старше 70 лет—3,85 нг/мл. Более важную роль играла стадия доброкачественной гиперплазии простаты-наибольшие изменения ПСА выявлены при второй стадии патологического процесса, в связи с чем произведена трансректальная биопсия предстательной железы; опухоль исключена. При хроническом простатите содержание ПСА в сыворотке крови колебалось у нижней границы нормы.

Патоморфологическое исследование

Переходноклеточный рак мочевого пузыря представлен разрастаниями переходного эпителия, комплексы которого разделены прослойками стромы.

Высоко- иумереннодифферещированныйрак мочевого пузыря. Сохранялись неправильной формы сосочки, нередко с булавовидными утолщениями апикальных отделов. Отмечены относительная мономорфность переходного эпителия, сохранение полярности, наличие митозов. Также обнаружены участки с единичными и даже преобладающими «темными» клетками с узкими гиперхромными палочковидными ядрами и базофильной цитоплазмой. Встречались отдельные участки выраженного клеточного атипизма - клетки с круглыми гиперхромными ядрами и полной или частичной утратой полярности. Нередко выявляли фигуры патологических митозов трансформированных клеток: асимметричные, трехполюсные, кольцевидные, моноцентрические. Опухолевые комплексы прилежали друг к другу, разделяясь узкими прослойками стромы.

Опухолевые клетки инфильтрировали собственный слой слизистой оболочки с разрушением базальной мембраны; нередко с инвазированием всех слоев стенки мочевого пузыря вплоть до серозной оболочки; причем атипия выражена в большей степени в более глубоких отделах. Часто в ткани опухоли обнаруживали участки некрозов и кровоизлияний. В строме опухоли и особенно по ее периферии скапливались иммунокометентные клетки: лимфоциты, плазмоциты и макрофаги.

При низкодифференцированном переходноклеточном раке частично сохранялось папиллярное строение, но резко полиморфные полигональные клетки обычно лишены полярности. Часто выявлялись патологические митозы. Основная масса опухоли представ-

лена солидными структурами или диффузно-инфильтрирующими раковыми клетками с гиперхромными ядрами, почти полностью утратившими черты переходного эпителия. В большинстве случаев наблюдалась инвазия в субэпителиальные ткани стенки мочевого пузыря. В пяти случаях наряду с атипичными клетками, напоминающими переходный эпителий, обнаружены пласты полиморфных шиловидных клеток и дискератоз (участки плоскоклеточной метаплазии). В строме- выраженная воспалительно-клеточная инфильтрация. Часто опухоли подлежит богатая сосудами грануляционная ткань, переходящая в фиброзную ткань с крупными артериями мышечного типа. В просветах мелких сосудов иногда локализовались комплексы опухолевых клеток.

В перифокальных участках в 25% наблюдений микроскопически выявлено наличие опухоли, гистологическое строение которой соответствовало «основному», т.е. определяемому микроскопически опухолевому очагу; кроме того, опухолевые клетки обнаруживали в просветах мелких сосудов.

В образцах стенки мочевого пузыря, полученных на различном удалении от макроскопических границ новообразования, при пе-реходноклеточном раке обнаружены дистрофические изменения переходного эпителия с признаками гиперплазии и дисплазии (табл. 5), при этом удлиненные «темные» клетки локализовались не только в базальном, но и в средних участках эпителиального слоя. Изменения уротелия сопровождались диффузной полиморфно-клеточной инфильтрацией стромы с преобладанием лимфоцитов, часто формирующих фолликулы, с примесью нейтрофилов. В большинстве случаев в слизистой оболочке отмечался склероз, как правило, соответствующий возрасту пациентов и длительности патологических изменений мочевого пузыря и/или предстательной железы.

Таким образом, при раке мочевого пузыря злокачественной трансформации подвергается слизистая оболочка не только непосредственно или вблизи очага поражения, но и в отдаленных участках, что свидетельствует о мультицентричном характере опухолевого роста в мочевом пузыре.

Вибрационная цистопатия. При 1-й степени вибрационной патологии (80% случаев) преобладали расстройства кровообращения по типу периферического ангиодистонического синдрома (49% случаев) и синдрома вегетативно-сенсорной полинейропатии (20%). При П-й степени вибрационной патологии изменения пери-

Таблица 5. Патогистологические изменения в биоптатах мочевого

пузыря (%)

Рак мочевого Вибра- Доброка- Хрони-

Структурные пузыря ционная чественная ческий

изменения (перифокаль- цисто- гиперплазия проста-

ная зона) патия простаты тит

Состояние эпителия:

- дистрофия 100 100 95 100

- атрофия 80 90 60 80

- гиперплазия 45 5 18 8

- плоскоклеточная 30 33 25 10

метаплазия

- нестабильность 52 5 45 _

- дисплазия 65 5 25 10

Гнезда Брунна

- мелкие единичные 35 17 - 7

- множественные крупные 12 - - -

Полнокровие подэпите- 38 60 52 93

лиальных микрососудов

Фиброз стромы 65 31 30 27

Воспалительно-клеточ-

ная инфильтрация соб- 35 9 20 17

ственной пластинки

ферической иннервации и гемодинамики сочетались с дисфункцией опорно-двигательного аппарата.

Дисфункция мочевого пузыря сопровождалась нарушениями мочевыделения -олигакиурией и гипотонией, снижением мышечного тонуса, недостаточностью сфинктера мочеиспускательного канала, увеличением емкости мочевого пузыря и наличием остаточной мочи. При цистоскопии выявлены также диффузные атрофические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря (сглаженный рельеф, обеднение сосудистого рисунка и повышенная ломкость сосудистой стенки), наибольшая степень выраженности которых отмечена при воздействии общей вибрации. Иногда возникала ограниченная гиперемия в слизистой оболочке мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря.

При микроскопическом исследовании во всех случаях обнаружены дистрофические и атрофические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря, сопровождающиеся значительной перестройкой

подэгштелиального микроциркуляторного русла - редукция капилляров, большая часть которых подвержена аневризмоподобной трансформации, с дегенеративными изменениями эндотелия и очаговым периваскулярным отеком.

Переходный уротелий в большинстве случаев выглядел значительно истонченным, нередко состоял из одного - двух слоев кубических эпителиоцитов. На отдельных участках наблюдалась выраженная десквамация с обнажением неравномерно утолщенного базального слоя, иногда с одиночными уплощенными базальными клетками, что указывало на значительные дистрофические изменения уроцитов и несостоятельность межклеточных контактов, способствующих ускоренной десквамации.

Обращало на себя внимание формирование в 33% случаев на фоне диффузной атрофии уротелия очагов плоскоклеточной метаплазии и в 17% наблюдений - железистой метаплазии с формированием единичных гнезд Брунна (см. табл. 5). В ультраструктурных изменениях уротелия в участках атрофии доминировали поражение митохондриального компартмента с деструкцией крист и вакуолизация редуцированных канальцев цитоплазматической сети. Плоскоклеточная метаплазия характеризовалась образованием многослойного эпителия, который состоял из множественных слоев полигональных клеток, прогрессивно уплощающихся по мере продвижения к поверхности эпителия и интегрирующихся с помощью хорошо развитых десмосом, которые при световой микроскопии полутонких срезов выглядели как межклеточные «мостики». Нередко в цитоплазме металлазированных эпителиоцитов содержалось большое количество ШИК-позитивных отложений гликогена.

Собственная и мышечная пластинки слизистой оболочки во всех случаях были истончены и фиброзированы; среди утолщенных коллагеновых волокон встречались фибробласты и лимфоциты. Эндотелиальная выстилка большинства микрососудов истончена, преимущественно с признаками низкой функциональной активности. Нередко на люминальной поверхности эндотелиоцитов формировались многочисленные цитоплазматические выросты, что имеет, вероятно, компенсаторно-приспособительный характер. При хроническом цистите, в отличие от цистопатии, доминируют выраженные пролиферативные реакции уротелия и воспалительно-клеточная инфильтрация слизистой оболочки. Изменения структуры мочевого пузыря при вибрационной болезни имели тенденцию к

прогрессированию с нарастанием тяжести заболевания, профессионального стажа и сохранялись в послеконтактном периоде, не имея корреляций с возрастом.

Таким образом, проведенные исследования позволили выделить комплекс клинико-функциональных, эндоскопических и патоморфологических изменений, не укладывающихся в рамки понятия «хронический цистит» (Романенко A.M., Клименко И.А., 1994; Лоран О.Б., 1999; Исаенко В.И. и др., 2000) и названных вибрационной цистопатией. Ее ведущими структурными признаками являются дегенеративно-дистрофические и атрофические изменения эндотелиального и эпителиального компартментов слизистой оболочки, редукция микроциркуляторного русла, диффузный фиброз и отсутствие воспалительно-клеточной инфильтрации. В основе патогенеза вибрационной цистопатии, являющейся одним из проявлений системных висцеропатий вибрационного генеза (Сухаревская Т.М., 2000), лежат системная микроангиопатия и связанный с ней первично дистрофический процесс с развитием синдрома регенера-торно-пластической недостаточности (Непомнящих Г.И., 1996).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и хронический простатит. При исследовании биоптатов мочевого пузыря выявлялось более глубокое поражение, чем при цистоско-пической оценке. Микроскопия парафиновых и полутонких срезов показала, что при хроническом простатите в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладали атрофически-склеротические изменения. В 87% случаев на большем протяжении слизистой оболочки переходный эпителий атрофирован - число слоев уменьшено до 3 - 4 с уплощением поверхностных (зонтичных) уротелиоцитов или их де-сквамацией; в складках слизистой оболочки число слоев не изменено и варьировало от 7 до 15, но наружный слой десквамирован. Обращала на себя внимание выраженная дистрофия уротелиоцитов — вакуолизация и опустошенность цитоплазмы, полиморфизм ядер, редукция ядрышек, отсутствие пристеночного защитного слоя. На остальных участках атрофические изменения переходного уротелия сочетались с тотальной десквамацией эпителиальной выстилки слизистой оболочки при сохранении на базальной мембране одиночных клеток с ацидофильной цитоплазмой. Фокусы плоскоклеточной метаплазии уротелия с небольшим числом слоев выявлены в 10% случаев.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы почти в половине препаратов выявлен феномен «нестабильности»

уротелия с фокальной активацией гиперпластических реакций в эпителиальном компартменте, что находило отражение в очаговых изменениях дифференцировки — с плоскоклеточной метаплазией и менее распространенной гиперплазией (см. табл. 5). Рельеф эпи-телиально-стромального сопряжения преимущественно ровный, однако в участках пролиферативной активности эпителиоцитов и акантотических выростов формировались невысокие васкуляризо-ванные стромальные сосочки.

Во всех случаях отмечен диффузный фиброз, сочетающийся со значительными нарушениями лимфо- и гемодинамики. Подэпители-альные микрососуды с расширенными просветами, заполненными плазмой, дегенерированными и компенсаторно гипертрофированными эндотелиоцитами и умеренным периваскулярным отеком. Выраженность последнего значительно усиливалась в более глубоких слоях собственной пластинки слизистой оболочки, в единичных случаях носила диффузный характер. В большинстве биоптатов воспалительно-клеточная инфильтрация отсутствовала, в собственной пластинке слизистой оболочке локализовались фиброциты и фибробласты, в 5 наблюдениях имелась диффузная мононуклеарная инфильтрация из лимфоцитов и макрофагов. При наиболее выраженной степени атрофии слизистой оболочки мочевого пузыря отмечено образование периваскулярных лимфоидных агрегатов.

При анализе возрастной динамики патологии мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии предстательной железы не выявлено четкой зависимости развития атрофических процессов от возрастного фактора. Результаты исследования свидетельствуют о том, что в возрасте 40 — 49 лет у пациентов наблюдается «пик» увеличения частоты атрофии слизистой оболочки мочевого пузыря (80%). В старшей возрастной группе (50 - 60 лет), вопреки ожидаемому прогрессированию, отмечалась тенденция к снижению частоты встречаемости атрофии мочевого пузыря (64%). Это позволяет сделать заключение о том, что не возрастной фактор является определяющим в генезе значительной распространенности атрофических поражений мочевого пузыря при патологии предстательной железы.

При электронно-микроскопическом исследовании ультрас-труюурные особенности уротелия во всех группах стереотипны и определялись локализацией эпителиоцитов в участках структурных изменений-атрофия, плоскоклеточная метаплазия или дистрофия пе-

реходного эпителия. В участках атрофии переходного урогелия клетки кубической или несколько уплощенной формы и гетерогенны в связи с различиями в электронной плотности ядер клеток и цитоплазматического матрикса. Характерны уменьшение количества и деструкция митохондрий, редукция белоксинтезирующих органелл, что обусловливало опустошенность цитоплазматического матрикса уротел иоцитов. В наибольшей степени полиморфны эпителиоциты базального и промежуточного слоев, сохранившиеся поверхностные клетки уплощены, с вакуолизированными цитогшазматическими органеллами.

В участках плоскоклеточной метаплазии уротелиоциты имели полигональную форму с многочисленными отростками, преимущественно электронно-плотную цитоплазму с мелкими включениями гликогена - в наблюдениях с хроническим простатитом и массивными его отложениями - при вибрационной болезни и в перифо-кальной зоне при опухолях. Метаплазированные эпителиоциты содержали минимальное число мембранных цитоплазматических органелл и большое количество тонофиламентов, участвующих в формировании десмосом. В некоторых участках в связи с отеком были расширены межклеточные пространства.

При сохранении фенотипа переходного эпителия клетки, имеющие нормальную ультраструктуру, чередовались со значительно измененными уротелиоцитами, имеющими признаки фокальной и тотальной альтерации цитоплазматических органелл. В эпителиальном пласте встречались группы клеток с крупными электронно-прозрачными вакуолями и липидными каплями.

Радиоавтографическое исследование in vitro. Оценка биосинтетических реакций уротелиоцитов проведена в 1-м блоке исследования - в образцах из перифокальной зоны опухоли и при вибрационной цистопатии. При переходноклеточном раке мочевого пузыря на различном удалении от макроскопических границ опухоли отмечена относительно высокая пролиферагивная (индекс метки с 3Н-тимидином составил 26 - 35%) и белоксинтезирующая (индекс метки с 3Н-уридином варьировал от 88 до 97%) активность уроте-лия; особенно высокой была плотность радиоавтографов в очагах гиперплазии и дисплазии.

При вибрационной цистопатии выявлено снижение как пролифе-ративной (индекс метки с 3Н-тимидином колебался от 3,2 до 4,1%), так и метаболической активности (индекс метки с 3Н-уридином не превышал 28% при крайне низкой плотности зерен серебра). Отме-

чена положительная корреляция между уровнем биосинтетических реакций в эпителиоцитах и клетках стромы, в первую очередь, эндотелиоцитах, что является отражением феномена морфогене-тического взаимодействия эпителиальных и стромальных клеток (Непомнящих Г.И., 1996).

Стереологическое исследование микроциркуляторного русла слизистой оболочки мочевого пузыря. При вибрационной цистопатии обнаружено уменьшение численной, объемной и поверхностной плотности подэпителиальных капилляров при возрастании поверхностно-объемного отношения в сравнении с образцами пери-фокальной зоны опухолей мочевого пузыря (рисунок), что связано с редукцией и аневризмоподобной трансформацией и отражает относительную недостаточность микроциркуляторного русла при вибрационной болезни. При хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, характеризующихся аналогичными структурными изменениями микроциркуляторного русла, вторичный стереологический параметр — поверхностно-объемное отношение капилляров - достоверно (р< 0,05) снижен по сравнению с вибрационной цистопатией.

Таким образом, при паггоморфологическом исследовании слизистой оболочки мочевого пузыря при различных патологических процессах в мочевом пузыре и предстательной железе обнаружены следующие структурные модификации уротелия: атрофия, гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия, дисплазия и мозаичность эпителиального пласта, аналогичная описанному ранее феномену нестабильности бронхиального эпителия (Непомнящих Г.И и др., 2000).

При раке мочевого пузыря на различном удалении от макроскопических границ новообразования при переходноклеточном раке доминировали дистрофия и атрофия, а также дисплазия и нестабильность переходного эпителия. Дисплазия уротелия, преимущественно очаговая, отмечена в единичных случаях при доброкачественной гиперплазии простаты и значительно чаще - в перифокальной области при опухолях мочевого пузыря, отличаясь от гиперплазии тем, что удлиненные «темные» клетки локализовались не только в базальном, но и в средних участках эпителиального слоя. Опасность такого изменения эпителиоцитов состоит в возможности превращения в карциному in situ (Головин Д.И., 1982).

Важно отметать, что в современных экологических условиях среди патологических изменений на первый план выступают дистрофия

0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

Патология простаты Вибрационная Ракмочевого пузыря цистопатия (перифокальная зона)

0 Объемная плотность, см3/см3 о Поверхностно-объемное отношение, мУсм3 Сравнительное стереологическое исследование микроциркуляторного русла слизистой оболочки мочевого пузыря.

и атрофия, минимизирующие функциональную активность тканей и органов и являющиеся одной из универсальных стратегий структурного реагирования в неблагоприятных условиях, созданных комплексом антропогенных факторов (Непомнящих Г.И., 1996). Несмотря на стереотипность морфологии атрофированных эпителиоцитов (уплощенные клетки, расположенные в один - два ряда на базальной пластинке, выраженная склонность к десквамации), отмечены структурные модификации, такие как эндотелиоподобная трансформация клеток, имеющая, вероятно, компенсаторный характер.

Важно подчеркнуть, что атрофия как общепатологический процесс изучена крайне слабо. Описания атрофических состояний ограничиваются преимущественно традиционной макро- и микроскопией, ультраструктурная характеристика клеток при различных видах атрофии имеется лишь в единичных работах. Атрофия играет особую роль в канцерогенезе легкого, ей стали придавать все большее значение в неопластической трансформации, поскольку в процессах атрофии, дисплазии и апоптоза имеются общие генетические механизмы с участием ряда клеточных онкогенов и гена-супрессора р53.

Атрофическая модификация уротелия наиболее ярко выражена при вибрационной болезни. Уже цистоскопически обнаружены диффузные атрофические изменения слизистой оболочки и атония мочевого пузыря. Переходный уротелий во всех случаях выглядел значительно истонченным, без «зонтичных» эпителиоцитов. На отдельных участках наблюдалась десквамация, что обусловлено

значительными дистрофическими изменениями эпителиоцитов и несостоятельностью межклеточных контактов. Эти структурные модификации уротелия в комплексе с клиническими проявлениями нарушения функции мочевыделения интерпретируются как вибрационная цистопатия.

При хроническом простатите, как при вибрационной болезни, в слизистой оболочке мочевого пузыря обнаружены преимущественно дистрофически-атрофические изменения уротелия, соответствующие цистопатии (Непомнящих Л.М. и др., 2002). Почти во всех случаях на большем протяжении слизистой оболочки переходный эпителий мочевого пузыря атрофирован. Фокусы плоскоклеточной метаплазии уротелия при хроническом простатите выявлены в единичных случаях, отличаясь небольшим количеством слоев эпителия и низким содержанием гликогена в эпителиоцитах.

В отличие от вибрационной цистопатии и цистопатии при хроническом простатите, уротелий при хроническом цистите на большем протяжении сохраняет характер переходного с участками пролиферативных реакций, а также нередко ассоциируется с более высокой структурной плотностью полнокровных микрососудов, периваскулярным отеком и очаговой воспалительно-клеточной инфильтрацией, что определяет подход к тактике терапии.

Цистопатия при хроническом простатите, имеет, вероятно, смешанный генез, связанный с дисфункцией предстательной железы, нейрогормональными и нейрососудистыми расстройствами. При доброкачественной гиперплазии простаты в патоморфологичес-ких изменениях слизистой оболочки мочевого пузыря большую роль играл феномен нестабильности - сочетание в одном биоптате различных структурных модификаций уротелия: атрофии, гаюскок-леточной метаплазии, гиперплазии и дисплазии.

Необходимо отметить, что при всех вариантах изолированного хронического патологического процесса мочевого пузыря либо сочетающегося с патологией предстательной железы отмечается выраженная в различной степени мозаичность эпителиального слоя (феномен «нестабильности»), который можно рассматривать в качестве маркера онкологического риска. По-видимому, распространенность этого явления лежит в основе мультифокальности опухолевого роста в слизистой оболочке мочевого пузыря. Это чрезвычайно важно, так как, несмотря на всестороннее изучение разнообразных клинических, морфологических, иммуногистохимических и других

показателей, не удается обнаружить универсальный прогностический маркер, определяющий возникновение и прогноз опухолевого процесса. По-видимому, распространенность фенотипической гетерогенности уротелия лежит в основе мультифокальности опухолевого роста в слизистой оболочке мочевого пузыря.

ВЫВОДЫ

1. При патоморфологическом исследовании слизистой оболочки мочевого пузыря при переходноклеточном раке вне зоны опухолевого роста и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы обнаружены следующие структурные модификации уротелия: атрофия, гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия, дисплазия и мозаичность, или нестабильность, уротелия-чередование в одном биоптате его различных структурных модификаций. При переходноклеточном раке мочевого пузыря на различном удалении от макроскопических границ новообразования доминировали дистрофия и атрофия, дисплазия 1-Н степени, а также мозаичность уротелия, сопровождающиеся в 35% случаев диффузной полиморфно-клеточной инфильтрацией. Мозаичность уротелия интерпретируется как патоморфологический маркер онкологического риска.

2. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладали дистрофия и атрофия, сочетающиеся в 25% случаев с плоскоклеточной метаплазией и очаговой дисплазией уротелия; в 45% биоптатов - нестабильность уротелия, сопровождающаяся полиморфно-клеточной инфильтрацией собственной пластинки. При хроническом простатите - атрофия уротелия и в 10% случаев нарушение его дифференцировки (плоскоклеточная метаплазия), истончение и склероз слизистой оболочки.

3. При вибрационной цистопатии в слизистой оболочке мочевого пузыря обнаружены дистрофия, атрофия и, реже, плоскоклеточная метаплазия уротелия, сопровождающиеся редукцией и аневризмо-подобной модификацией микроциркуляторного русла, диффузным склерозом собственной пластинки при отсутствии воспалительно-клеточной инфильтрации.

4. Ультраструюурные особенности уротелия в перифокальной зоне переходноклеточного рака мочевого пузыря и при доброкачест-

венной гиперплазии предстательной железы характеризуются полиморфизмом и обусловлены локализацией уротелиоцитов в участках структурных изменений—атрофия, дисплазия переходного эпителия или плоскоклеточная метаплазия. При атрофии переходного уроте-лия редуцирована белоксинтезирующая функция; при дисплазии 1-Й степени гиперплазированы органеллы биосинтетического компарт-мента; при плоскоклеточной метаплазии эпителиоциты содержали минимальное число мембранных органелл и большое количество тонофиламентов, участвующих в формировании десмосом.

5. Сравнительное стереологическое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря выявило уменьшение показателей численной, объемной и поверхностной плотности подэпителиальных микрососудов при возрастании поверхностно-объемного отношения при вибрационной цистопатии в сравнении с образцами перифо-кальной зоны опухолей мочевого пузыря, что связано с редукцией и аневризмоподобной трансформацией и отражает относительную недостаточность микроциркуляции при действии вибрации. При хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, характеризующихся аналогичными структурными изменениями микроциркуляторного русла, поверхностно-объемное отношение капилляров достоверно (р< 0,05) снижено по сравнению с вибрационной цистопатией.

6. Клинические признаки нарушения функции мочевыделения при переходноклеточном раке мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазии предстательной железы аналогичны. При раке мочевого пузыря концентрация общего простатспецифического антигена нарастала по мере увеличения стадии заболевания вне зависимости от возраста больных; уровень ПСА превышал пороговое значение у 10% пациентов стадии Т2 и 20% - стадии ТЗ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л., Бобоев М.М, Исаенко В.И. Стереотипные варианты структурной модификации уротелия при различных патологических процессах в мочевом пузыре и предстательной железе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 10. - С. 395 - 399.

2. Исаенко В.И., Абдуллаев H.A., Бобоев М.М. Структурные реакции слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии простаты // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - № 6. - С. 151 - 155.

3. Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Boboev M.M., Isaenko V.l. Stereotypes of structural modification of the urothelium in various diseases of the urinary bladder and prostate // Bull. Exper. Biol. Med. - 2008. - Vol. 146, № 4. - P. 415 -419.

4. Исаенко В.И., Непомнящих Д.Л., Бобоев М.М. К вопросу о лечении больных с артериальной гипертензией нефрогенного генеза // Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины: Материалы межрегион, конф. - Новосибирск, 2008. -С. 119-121.

5. Бобоев М.М., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И., Абдуллаев H.A., Кунин И.С. Морфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии простаты // Сиб. науч. вестник. - 2009. - Вып. XII. - С. 20 - 23.

6. Бобоев М.М., Исаенко В.И., Айдагулова C.B., Панферов A.C. Кпинико-морфологическое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Тезисы VIII региональной науч.-практ. конф. урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии». - Омск, 2009. -С. 12-13.

7. Бобоев М.М., Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Исаенко В.И., Ярин Г.Ю. Эндоскопические и патоморфологические особенности слизистой оболочки мочевого пузыря у больных хроническим простатитом // Тезисы VIII региональной науч.-практ. конф. урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии». - Омск, 2009.-С. 13-14.

8. Ярин Г.Ю., Исаенко В.И., Шкуратов С.И., Бобоев М.М. Первый опыт «буккальных» пластик уретры // Тезисы VIII региональной науч.-практ. конф. урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии». - Омск, 2009. - С. 43 - 44.

Соискатель

М.М. Бобоев

1 О - 1 S 8 б 5

\

Подписано в печать 16.04.2010. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 40.

Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 333-37-39

2009197406

Актуальность темы. Наибольшее внимание в настоящее время уделяется опухолевой патологии различных органов, в том числе раку мочевого пузыря (Lavelle J. et al., 2001; Yang Y. et al., 2009). В структуре онкологических заболеваний рак мочевого пузыря занимает 13-е место (2,7%), среди мужчин - 8-е (4,6%), женщин - 18-е место (1,1%) (Лоран О.Б., 2008). Нередко пациенты с диагнозом «рак мочевого пузыря» после органосохраняющего оперативного лечения возвращаются в клинику с рецидивом заболевания. Патологические изменения мочевого пузыря часто ассоциированы с заболеваниями других органов мочеполовой системы, в том числе предстательной железы (доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы, острый и хронический простатит).

В последние годы уделяют пристальное внимание сочетанной патологии у мужчин - хронический простатит, нередко трансформирующийся в аденому предстательной железы, и сопровождающийся, как правило, интерстици-альным циститом. Оба процесса имеют аналогичные симптомы и представляют собой трудности в дифференциальной диагностике и лечении, одновременно с этим имеют определенный потенциал в плане развития опухолей (Молочков В.А., Ильин И.И., 2004; Schaeffer A.J. et al., 2002; Eisenberg E.R., Moldwin R.M., 2003; Parsons C.L., 2003; Habermacher G.M. et al., 2006; Pontari' M.A., 2009).

Патология мочевого пузыря опухолевого и неопухолевого генеза часто связана с заболеваниями других органов мочеполовой системы (Лоран О.Б. и др., 1997; Metts J.F., 2001; Rashid Н.Н. et al., 2004). К ним относится широко распространенный (оцениваемый от 30 до 60% мужчин трудоспособного возраста) хронический простатит, результаты лечения которого в настоящее время не удовлетворяют ни пациента, ни врача (Молочков В.А., Ильин И.И., 2004; Lobel В., Rodriguez А., 2003). Хронический простатит может быть результатом не только уретральной, но и гематогенной инфекции, а также следствием воздействия неинфекционных факторов, в частности, широко распространены невоспалительные поражения предстательной железы - аденома и конгестия (Аляев Ю.Г. и др., 2005).

В целом, многообразие клинических проявлений, преимущественно ма-лосимптомный характер течения процесса затрудняют диагностику хронического простатита. Во многом это связано с тем, что в настоящее время возникла проблема сочетанного поражения предстательной железы и мочевого пузыря с хроническим болевым синдромом в области малого таза и значительным сходством в клинических проявлениях, диагностических критериях, патогенезе и подходах к терапии (Verhagen Р.С., 2001; Eisenberg E.R., Mold-win R.M., 2003; Nickel J.C., 2003; Potts J.M., 2003). Все большую роль играет так называемая интерстициальная форма хронического цистита, характеризующаяся множеством неясных вопросов в патогенезе (предполагается роль нервно-сосудистой дисфункции) и отличающаяся трудностями в подходах к терапии (Elbadawi А.Е., Light J.K., 1996).

Значительное место в патологии мочевого пузыря занимают профессиональные факторы, например, вибрационные воздействия. При исследовании профессиональной патологии, связанной с системным характером патологических изменений внутренних органов при воздействии как общей, так и локальной производственной вибрации, была сформулирована концепция вибрационных висцеропатий (Сухаревская Т.М. и др., 2000). При вибрационной патологии ведущую роль играет системное поражение сосудов микроцирку-ляторного русла - вибрационная микроангиопатия, составляющая морфологическую основу структурных изменений в различных органах, в частности, в желудке (Сухаревская Т.М. и др., 1999).

Состояние эпителиальных структур в условиях хронического воздействия неблагоприятных факторов проявляется общебиологическими и общепатологическими феноменами, имеющими морфологический фенотип дистрофии, метаплазии, дисплазии, гиперплазии и атрофии (Аничков Н.М., 1984; Заварзин А.А., 2000; Непомнящих Г.И., 2005). Эти состояния целесообразно рассматривать в целом, так как они представляют собой различные этапы физиологической и репаративной регенерации, ведущей иногда от нормального эпителия к неопластическому. Репарация и малигнизация эпителия, как правило, процесс стадийный, поэтому нередко в одном и том же препарате удается увидеть различные этапы регенерации и малигнизации - сочетание акантоза, гиперплазии клеток, дисплазии и иногда карциномы in situ (Головин Д.И., 1982). В целом, модификация эпителиального слоя требует большого внимания в связи с возможностью опухолевой трансформации.

Цель исследования - изучить клинико-эндоскопические и патоморфо-логические изменения мочевого пузыря с акцентом на структурных модификациях уротелия при раке мочевого пузыря и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы для выявления структурных маркеров онкологического риска.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-функциональное исследование пациентов при раке мочевого пузыря, вибрационной цистопатии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатите.

2. Провести ультраструктурный, радиоавтографический и стереологиче-ский анализ слизистой оболочки мочевого пузыря при раке и вибрационной цистопатии.

3. Провести ультраструктурный и стереологический анализ слизистой оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатите.

4. Исследовать структурные модификации уротелия при различных патологических процессах мочевого пузыря и предстательной железы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При переходноклеточном раке мочевого пузыря вне зоны опухоли основной структурной модификацией уротелия является структурная мозаич-ность эпителиального пласта - феномен нестабильности уротелия.

2. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладают дистрофия и атрофия, сочетающиеся в 25% случаев с плоскоклеточной метаплазией и очаговой диспла-зией уротелия; в 45% биоптатов - нестабильность эпителиального слоя, что аналогично характеру и степени структурной модификации уротелия при опухолевой трансформации слизистой оболочки при переходноклеточном раке мочевого пузыря.

3. Фенотипическая нестабильность уротелия, проявляющаяся структурно-функциональной гетерогенностью эпителия и уровнем пролиферативных реакций, отражает нарушение динамического равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки и может рассматриваться в качестве морфологического маркера онкологического риска.

Научная новизна. Впервые при патоморфологическом исследовании слизистой оболочки мочевого пузыря при переходноклеточном раке вне зоны опухолевого роста выделена мозаичность уротелия, или нестабильность эпителиального пласта, - чередование в одном биоптате различных структурных модификаций уротелия, которое интерпретируется как патоморфологический маркер онкологического риска.

Впервые показано, что при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладают дистрофия и атрофия, в ряде случаев сочетающиеся с плоскоклеточной метаплазией и очаговой дисплазией уротелия. Кроме того, в структурных модификациях уротелия большую роль играет мозаичность уротелия, что аналогично характеру структурной модификации уротелия при опухолевой трансформации слизистой оболочки при переходноклеточном раке мочевого пузыря.

Впервые по данным стереологического исследования слизистой оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и при хроническом простатите выявлены аналогичные структурные изменения микроциркуляторного русла, при этом поверхностно-объемное отношение капилляров достоверно (р< 0,05) снижено по сравнению с вибрационной цистопатией. Последняя характеризуется уменьшением показателей численной, объемной и поверхностной плотности подэпителиальных микрососудов при возрастании поверхностно-объемного отношения, что связано с редукцией и аневризмоподобной трансформацией и отражает относительную недостаточность микроциркуляторного русла при вибрационной цистопатии в сравнении с образцами перифокальной зоны переходноклеточного рака мочевого пузыря.

Практическая значимость. Проведенное исследование имеет существенное значение для изучения патоморфогенеза рака мочевого пузыря. Полученные в работе данные, раскрывающие структурно-функциональные особенности реакций уротелия при опухолевой трансформации, позволили выделить комплекс его ведущих структурных изменений: нестабильность эпителиального пласта и вариабельность пролиферативных реакций эпителио-цитов, который может быть использован в качестве морфологического маркера онкологического риска.

Важное практическое значение имеет выявление диффузной атрофии слизистой оболочки при раке мочевого пузыря; она определяется цистоско-пически и микроскопически и может рассматриваться в качестве маркера онкологического риска. Полученные результаты раскрывают закономерности тканевых и ультраструктурных реакций в условиях альтерации и компенсаторно-приспособительных реакций уротелия при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В связи с этим важно проводить клинико-морфологическое исследование мочевого пузыря у всех пациентов с патологией предстательной железы.

Апробация работы. Материалы исследования представлены на межрегиональной конференции «Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины» (Новосибирск, 2008), VIII-й и IX-й региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии» (Омск, 2009; Красноярск, 2010) и межлабораторной конференции Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2010).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 2 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для опубликования результатов кандидатских диссертаций:

1. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Бобоев М.М., Исаенко В.И. Стереотипные варианты структурной модификации уротелия при различных патологических процессах в мочевом пузыре и предстательной железе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008. - Т. 146, № Ю. - С. 395 - 399.

2. Исаенко В.И., Абдуллаев Н.А., Бобоев М.М. Структурные реакции слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии простаты // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - № 6. - С. 151 -155.

3. Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Boboev M.M., Isaenko Y.I. Stereotypes of structural modification of the urothelium in various diseases of the urinary bladder and prostate // Bull. Exper. Biol. Med. - 2008. - Vol. 146, № 4. - P. 415 - 419.

4. Исаенко В.И., Непомнящих Д.Л., Бобоев М.М. К вопросу о лечении больных с артериальной гипертензией нефрогенного генеза // Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины: Материалы межрегион. конф. - Новосибирск, 2008. - С. 119 - 121.

5. Бобоев М.М., Айдагулова С.В., Непомнящих Г.И., Абдуллаев Н.А., Ку-нин И.С. Морфологическое исследование мочевого пузыря при хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии простаты // Сиб. науч. вестник. - 2009. - Вып. XII. - С. 20 - 23.

6. Бобоев М.М., Исаенко В.И., Айдагулова С.В., Панферов А.С. Клинико-морфологическое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Тезисы VIII региональной науч.-практ. конф. урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии». - Омск, 2009. - С. 12 - 13.

7. Бобоев М.М., Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Исаенко В.И., Ярин Г.Ю. Эндоскопические и патоморфологические особенности слизистой оболочки мочевого пузыря у больных хроническим простатитом // Тезисы VIII региональной науч.-практ. конф. урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии». - Омск, 2009. - С. 13-14.

8. Ярин Г.Ю., Исаенко В.И., Шкуратов С.И., Бобоев М.М. Первый опыт «буккальных» пластик уретры // Тезисы VIII региональной науч.-практ. конф. урологов Сибири «Инновационные технологии в урологии». - Омск, 2009.-С. 43-44. и

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. При патоморфологическом исследовании слизистой оболочки мочевого пузыря при переходноклеточном раке вне зоны опухолевого роста и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы обнаружены следующие структурные модификации уротелия: атрофия, гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия, дисплазия и мозаичность, или нестабильность, уротелия - чередование в одном биоптате его различных структурных модификаций. При переходноклеточном раке мочевого пузыря на различном удалении от макроскопических границ новообразования доминировали дистрофия и атрофия, дисплазия 1-11 степени, а также мозаичность уротелия, сопровождающиеся в 35% случаев диффузной полиморфно-клеточной инфильтрацией. Мозаичность уротелия интерпретируется как патоморфологический маркер онкологического риска.

2. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы в слизистой оболочке мочевого пузыря преобладали дистрофия и атрофия, сочетающиеся в 25% случаев с плоскоклеточной метаплазией и очаговой диспла-зией уротелия; в 45% биоптатов - нестабильность уротелия, сопровождающаяся полиморфно-клеточной инфильтрацией собственной пластинки. При хроническом простатите - атрофия уротелия и в 10% случаев нарушение его дифференцировки (плоскоклеточная метаплазия), истончение и склероз слизистой оболочки.

3. При вибрационной цистопатии в слизистой оболочке мочевого пузыря обнаружены дистрофия, атрофия и, реже, плоскоклеточная метаплазия уротелия, сопровождающиеся редукцией и аневризмоподобной модификацией микроциркуляторного русла, диффузным склерозом собственной пластинки при отсутствии воспалительно-клеточной инфильтрации.

4. Ультраструктурные особенности уротелия в перифокальной зоне пе-реходноклеточного рака мочевого пузыря и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы характеризуются полиморфизмом и обусловлены локализацией уротелиоцитов в участках структурных изменений - атрофия, дисплазия переходного эпителия или плоскоклеточная метаплазия. При атрофии переходного уротелия редуцирована белоксинтезирующая функция; при дисплазии I-II степени гиперплазированы органеллы биосинтетического компартмента; при плоскоклеточной метаплазии эпителиоциты содержали минимальное число мембранных органелл и большое количество тонофиламентов, участвующих в формировании десмосом.

5. Сравнительное стереологическое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря выявило уменьшение показателей численной, объемной и поверхностной плотности подэпителиальных микрососудов при возрастании поверхностно-объемного отношения при вибрационной цистопатии в сравнении с образцами перифокальной зоны опухолей мочевого пузыря, что связано с редукцией и аневризмоподобной трансформацией и отражает относительную недостаточность микроциркуляции при действии вибрации. При хроническом простатите и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, характеризующихся аналогичными структурными изменениями микроциркуляторного русла, поверхностно-объемное отношение капилляров достоверно (р< 0,05) снижено по сравнению с вибрационной цистопатией.

6. Клинические признаки нарушения функции мочевыделения при переходноклеточном раке мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазии предстательной железы аналогичны. При раке мочевого пузыря концентрация общего простатспецифического антигена нарастала по мере увеличения стадии заболевания вне зависимости от возраста больных; уровень ПСА превышал пороговое значение у 10% пациентов стадии Т2 и 20% - стадии ТЗ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) При выявлении в биоптатах мочевого пузыря феномена мозаичности (одновременное наличие атрофии, плоскоклеточной метаплазии, гиперплазии и дисплазии) уротелия, отнесенного к структурным маркерам онкологического риска, необходима диспансеризация пациентов с проведением цисто-скопического обследования каждые 3-6 мес.

2) Поскольку при доброкачественной гиперплазии предстательной железы П-й степени в слизистой оболочке мочевого пузыря развивается структурная мозаичность уротелия, больные после оперативного вмешательства по поводу гиперплазии простаты должны наблюдаться в динамике с ежегодным проведением цистоскопического обследования.