Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-патогенетическое значение тканевого ацидоза у больных простым герпесом в разные периоды заболевания и оптимизация противорецидивных мероприятий

На правах рукописи

005052070

РЯЗАНОВА Ольга Артуровна

КЛИНИК0-ПАТ01 ЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ТКАНЕВОГО АЦИДОЗА У БОЛЬНЫХ ПРОСТЫМ ГЕРПЕСОМ В РАЗНЫЕ ПЕРИОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОРЕЦИДИВНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1В АПР 2013

Ростов - на - Дону 2013 г.

005052070

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научные руководители:

• доктор медицинских наук, профессор Амбалов Юрий Михайлович;

• доктор медицинских наук Темников Вадим Евгеньевич. Официальные оппоненты: Беляева Наталия Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней;

Лебедев Василий Васильевич доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Защита состоится « Ж 0:1 2013 года, в-^/часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский,29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. у* _ , Автореферат разослан <</¿4 Уи\У 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Н.Ю. Пшеничная

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Простой герпес (ПГ) является самой распространенной вирусной инфекцией человека, характеризуясь хроническим рецидивирующим течением [И.Ф. Баринский с соавт., 1986; В.А. Исаков с соавт., 1998; В.В. Лебедев с соавт., 2005].

Первоначально внедрившийся в слизистые оболочки возбудитель частично размножается в них, что приводит к развитию местного воспаления, а частично проникает в нервные ганглии, где и персистирует практически пожизненно. В последующем часть герпетических вирусов, по неизвестным до настоящего времени причинам, может покидать свое убежище и, достигая периневрально ближайшие участки кожи, возобновлять свою репродукцию. Именно этот патогенетический механизм и обеспечивает рецидивирование как орофациального, так и генитального герпеса [А.Г.Коломиец с соавт., 1986; В.И. Исаков с соавт., 1999; Л.Кори, 2002].

Как известно, применение современных противогерпетических препаратов, в частности ацикловира и его производных, не обеспечивает уничтожение персистирующего в нервных ганглиях возбудителя. Лишь при активации и размножении в коже вирусы ПГ становятся уязвимыми для указанных химиотерапевтических средств [Э.А. Баткаев с соавт., 2001; М.С. Тищенко, 2002; В.В. Лебедев с соавт., 2005]. Однако, поскольку эрадикация возбудителя, «прячущегося» в нервных ганглиях, представляется в настоящее время невозможной, рассчитывать на противорецидивный эффект специфических препаратов, по крайней мере при их стандартном применении, не приходится.

В связи с этим, для более или менее гарантированного предупреждения рецидивов заболевания, чаще всего, рекомендуется постоянный прием указанных противогерпетических средств. К сожалению, это сопряжено со значительным числом побочных явлений, да и эмоционально воспринимается пациентами весьма негативно.

Не выдерживают серьезной критики и предложения по постоянной стимуляции у лиц, страдающих рецидивирующим герпесом, иммунной системы. Речь идет об использовании таких иммуномодуляторов как циклоферон, неовир, тактивин, тимоген, амиксин, полиоксидоний, аллокин-альфа [С.М. Федоров, 1994; A.A. Кубанова, 1996; М.С. Тищенко, 2003; В.А. Исаков с соавт., 2006]. Клиническая практика неоднократно подтверждала недостаточную эффективность и этого способа предупреждения рецидивов ПГ.

С нашей точки зрения, перспективной является разработка лишь таких профилактических методов, которые могли бы обеспечить подавление реактивации возбудителя, предупреждая, тем самым, рецидивирование заболевания. Поскольку конкретные патогенетические механизмы манифестации герпетической инфекции остаются пока неизвестными, мы сочли возможным подойти к решению этой актуальной проблемы с новых научных позиций. К этому нас подтолкнуло недавно проведенное

сотрудниками кафедры инфекционных болезней с нашим участием исследование, позволившее установить феномен реактивации возбудителя ПГ с последующим развитием рецидива заболевания под влиянием 9 % водного раствора уксусной кислоты. Последняя, в отличие, например, от лимонной и аскорбиновой кислот, является достаточно «сильной» и может способствовать сдвигу рН тканей в кислую сторону [М.И. Певзнер, 1958; Б.Л. Смолянский, В.Г. Лифляндский, 2004]. Однако конкретные доказательства участия этого феномена в патогенезе и противорецидивном лечении ПГ до настоящего времени не прлунены.

Цель работы - оценить клиника - патогенетическое значение тканевого ацидоза у больных простым герпесом и разработать на этой основе новые, более эффективные способы прогноза и предупреждения рецидивов заболевания.

Задачи исследования

1. Определить у больных простым герпесом частоту выявления ДНК вирусов герпеса 1-го и 2-го типов в рецидивном и межрецидивном периодах заболевания.

2. Сравнить частоту сдвигов показателей иммунной системы и цитокинового статуса крови у субклинических «носителей» противогерпетических антител и у больных простым герпесом в разные периоды заболевания.

3. Определить кислотность кожи в зоне ее поражения у больных простым герпесом в рецидивном и межрецидивном периодах заболевания и у субклинических «носителей» специфических антител.

4. Оценить влияние однократного приема больными простым герпесом в межрецидивном периоде малых доз 9 % водного раствора уксусной кислоты на рН кожных покровов и развитие рецидива заболевания.

5. Разработать способ прогноза рецидива заболевания у больных простым герпесом.

6. Предложить для лиц, страдающих простым герпесом, лечебно -профилактические мероприятия, позволяющие обеспечить снижение частоты рецидивирования заболевания.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично проводила клинико - лабораторное и инструментальное обследование больных простым герпесом, вела необходимую медицинскую документацию и детально анализировала полученный материал. Автор лично принимала участие в сравнительных клинических исследованиях, легших в основу поданной заявки на изобретение и полученного впоследствии патента РФ. Самостоятельно организовала и провела клинические экспериментальные исследования по доказательству провоцирующего влияния 9 % водного раствора уксусной кислоты на рецидивирование простого герпеса. Автором лично проведена вся статистическая обработка и обобщение полученных клинико - лабораторных и инструментальных данных.

Научная новизна

Впервые установлено, что кислотность кожи у больных простым герпесом на всех его этапах закономерно повышается, причем особенно значительно в рецидивном периоде заболевания.

Впервые показано, что величина рН кожных покровов у субклинических «носителей» противогерпетических антител, в отличие от больных простым герпесом, не претерпевает существенных отклонений от нормы.

Доказана важная роль феномена закисления кожи в патогенезе простого герпеса и его рецидивирования.

Впервые получены веские свидетельства провоцирующего влияния малых доз 9 % водного раствора уксусной кислоты на развитие рецидивов заболевания у больных простым герпесом, что связано с повышением кислотности кожных покровов этих пациентов.

Впервые дано клинико — патогенетическое обоснование целесообразности применения у больных простым герпесом для профилактики рецидивов заболевания специально разработанной диеты защелачивающей направленности.

Практическая значимость

Определение уровня рН кожи у больных простым герпесом в межрецидивном периоде может быть использовано для прогноза развития в ближайшие часы рецидива заболевания, а также - для разграничения хронической персистирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, и субклинического «носительства» противогерпетических антител.

Проведение пациентам простым герпесом в межрецидивном периоде разработанных нами лечебно - профилактических мероприятий, направленных на снижение повышенной кислотности кожи, позволяет добиться значительного увеличения удельного веса лиц с безрецидивным течением заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Закономерно регистрируемое у больных простым герпесом повышение кислотности кожных покровов играет важную роль в патогенезе заболевания и формировании его рецидивов.

2. Величина рН кожи, определяемая у больных простым герпесом в межрецицидивном периоде электрометрическим методом, может быть использована для прогноза ближайшего развития рецидива заболевания, а также - для дифференциации хронической герпетической инфекции и «носительства» противогерпетических антител.

3. Научно обоснована и клинически доказана эффективность разработанного способа предупреждения рецидивов заболевания у больных простым герпесом.

Внедрение в практику

Ряд результатов диссертационной работы внедрен в работу инфекционного отделения № 5 МБУЗ «Городская больница № 1 им. Н.А. Семашко города Ростова - на - Дону».

Подготовлены методические рекомендации «Оптимизация ведения больных простым герпесом».

Написан фрагмент для «Клинических стандартов диагностики и лечения инфекционных заболеваний для практикующих врачей» (Ростов-на-Дону 2010), касающийся простого герпеса.

Получен патент РФ на изобретение «Способ предупреждения рецидивов заболевания у больных простым герпесом» (№ 2354364, зарегистрирован в ГРИ РФ 10.05.2009 г.).

Поданы заявки на изобретения:

1) «Способ прогноза ближайшего развития рецидива заболевания у больных простым герпесом»;

2) «Способ дифференциальной диагностики хронической персистирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, и субклинического «носительства» противогерпетических антител».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII Международном Конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2008 г.), III Всероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования» (М., 2008 г.), IV научно - практической конференции ЮФО «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008 г.), III Южнороссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Ростов-на-Дону, Краснодар, 2008 г.), I и II ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (М., 2009 г., 2010 г.), V научно -практической конференции ЮФО (Краснодар, Сочи, 2010 г.), VIII научно-практической конференции ЮФО «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2012 г.), заседании Ассоциации инфекционистов Ростовской области (Ростов-на-Дону, 2012 г.), совместной конференции кафедры инфекционных болезней и кафедры дерматовенерологии с курсами косметологии и клинической микологии ФПК и ППС РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2012 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 - в рекомендованных изданиях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 118 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы (216 - на русском и 86 — на иностранных языках). Работа иллюстрирована 14 таблицами, шестью рисунками и двумя клиническими примерами.

Содержание диссертационной работы

Материалы и методы исследования

Для реализации поставленных в работе задач за период с 2007 г. по 2011 г. были проведены клинико-лабораторные исследования у 286 лиц, страдавших рецидивирующей формой простого герпеса (ПГ). Все включенные в исследование пациенты проходили лечение и диспансерное наблюдение на кафедре инфекционных болезней и кафедре дерматовенерологии с курсами косметологии и клинической микологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

Набор больных осуществляли сплошным методом. Критериями включения в исследование были: 1) характерные клинические проявления ПГ в области губ, лица или половых органов; 2) наличие в прошлом как минимум двух эпизодов манифестации герпетической инфекции; 3) обнаружение в крови противогерпетических антител класса ^ С; 4) выявление ДНК вирусов ПГ из пузырьковых элементов или с поверхности образовавшихся на их месте эрозий; 5) отсутствие ВИЧ-инфекции, хронических вирусных гепатитов В, О и С, тяжелых хронических заболеваний, по поводу которых пациенты получали длительное лечение с использованием лучевой и химиотерапии, глюкокортикостероидов или других иммуносупрессоров, иммуномодуляторов, психотропных средств и т.п.; 6) информированное согласие пациента на проведение исследования.

Из 286 наблюдавшихся пациентов у 128 (44,7%) выявлялись клинические признаки поражения кожи лица (орофациальный герпес), у 102 (35,7%) - половых органов (генитальный герпес). У 56 (19,6%) отмечались проявления обеих форм заболевания .

Из числа больных с ПГ лица и губ чаще регистрировались женщины (64,1%), с генитальным герпесом — мужчины. В целом же, среди обследованных пациентов число женщин и мужчин оказалось практически одинаковым.

Возраст больных ПГ, включенных в исследование, колебался от 18 до 66 лет, однако превалировали лица от 21 до 50 лет. При этом, распределение по возрастным группам было практически одинаковым у пациентов с разными клиническими формами ПГ.

Число рецидивов ПГ составляло у наблюдавшихся нами больных от 1 до 12 и более в год. Причем, у абсолютного большинства пациентов рецидивы заболевания регистрировались не чаще одного раза в три месяца и не реже одного раза в полгода. Частота рецидивирования ПГ во всех сравниваемых группах пациентов была приблизительно идентичной, составляя в среднем от 3,0 до 3,2 рецидивов в год.

Оценить сроки инфицирования больных вирусами ПГ мы могли, естественно, только ретроспективно. Тем не менее, опираясь на сведения, полученные от пациентов, мы пришли к заключению, что ориентировочно длительность заболевания составляла у них от 2-х до 40 и более лет.

Наблюдавшиеся нами больные ПГ проходили углубленное клинико-лабораторное обследование как минимум дважды: в первые 2-3 суток манифестации заболевания, что проявлялось в подавляющем большинстве случаев характерными герпетическими высыпаниями, и в межрецидивном периоде заболевания (спустя 1-2 месяца после исчезновения всех клинических симптомов ПГ).

Диагноз верифицировали не только по наличию специфических кожных элементов, но при выявлении методом ПЦР ДНК вирусов ПГ 1-го и 2-го типов в содержимом герпетических пузырьков, либо в соскобах со дна образовавшихся после их вскрытия эрозий.

Одновременно у наблюдавшихся больных исследовали на наличие возбудителей ПГ кровь, а в межрецидивном периоде — слюну, либо мазки из влагалища или уретры (у мужчин).

Об уровне специфического гуморального иммунитета судили по наличию в крови противогерпетических антител классов Jg M и Jg G, определяемых методом ИФА.

Количественный состав субпопуляций лимфоцитов крови, а именно: СД 3+, СД 4+, СД 8+, СД 16+, СД 20+ и СД 95+, определяли методом проточной лазерной цитофлюориметрии с использованием соответствующих моноклональных антител (Б.В. Пинегин, A.A. Ярилин, 2001).

Содержание сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) изучали соответственно методами С. Mancini et al.(1965) и A. Hascova et al. (1978) в модификации Ю.А. Гринева (1987).

Количественный уровень цитокинов сыворотки крови (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у) исследовали методом электрохемилюминесценции на приборе «Origen Analyser» фирмы «IGEN» (USA). Поликлональные и моноклональные антитела приобретали у фирмы «R and D Systems>>(Great Britain). Для построения калибровочных кривых использовали рекомбинантные цитокины человека.

Определение уровня кислотности поражаемых при ПГ участков кожи проводили с помощью рН-метра марки «Skincheck» фирмы «Hanna instruments» (China) по методу C.B. Федоровича (1976) в модификации Н. Ю. Пшеничной (1995). В качестве стандартных мест для определения pH кожных покровов использовали: при орофациальном герпесе — красную кайму губ, при генитальном - большие половые губы и крайнюю плоть полового члена.

Аналогичные исследования иммунного статуса, цитокинового профиля крови и кислотности кожи проводили также у 69 человек, имевших антитела к вирусу ПГ, однако с отсутствием в прошлом каких-либо герпетических высыпаний и отрицательными результатами ПЦР на наличие в слюне, мазках из влагалища или уретры (у мужчин) специфической ДНК. Эту группу пациентов мы рассматривали как субклинических «носителей» противогерпетических антител. При этом, мы отдавали себе отчет, что речь идет о ранее инфицированных вирусами ПГ лицах, у которых реактивация

возбудителя с последующей клинической манифестацией заболевания, в силу пока еще недостаточно ясных причин, не происходила.

Относительное число мужчин в этой группе составило 52,2%. Возраст колебался от 28 до 57 лет.

В исследование была включена еще одна группа лиц (36 человек), отличительной особенностью которых было отсутствие в сыворотке крови каких-либо антител- к вирусам ПГ. Здесь также несколько превалировали лица мужского пола (56,2%), а возраст наблюдавшихся колебался от 18 до 32 лет.

Статистически обработанные показатели иммунного статуса и цитокинового профиля крови, а также - рН кожных покровов в зонах красной каймы губ, больших половых губ и крайней плоти полового члена у лиц последней группы использовались нами в качестве референтных.

Для подтверждения патогенетической роли тканевого ацидоза кожи в манифестации ПГ нами было предпринято слепое рандомизированное сравнительное исследование у 106 добровольцев, страдавших ПГ и находившихся в межрецидивном периоде заболевания. Диагноз верифицировали по клинико - анамнестическим и серологическим данным, а при развитии рецидива - по выделению из герпетических высыпаний ДНК вирусов ПГ 1-го или 2-го типов.

Возраст пациентов, участвовавших в клиническом испытании, колебался от 18 до 65 лет. Половину из них составляли лица мужского пола. У 62 человек была зарегистрирована орофациальная, у 34- генитальная и у 10 сочетанная формы ПГ. Давность заболевания колебалась от 5 до 50 лет. Менее 6 рецидивов в год отмечали 28,3% наблюдавшихся лиц, от 6 до 1265,1% и более 12- 6,6%.

Развитие рецидивов заболевания участвовавшие в клиническом испытании пациенты связывали, чаще всего, с ОРВИ, переохлаждением, стрессом, тег^Б и др. Треть из них (35 человек) не могла точно указать на какой-либо конкретный провоцирующий фактор.

Все испытуемые, подписавшие добровольное согласие на исследование, были рандомизированы в две группы: 1-ю (контрольную) и 2-ю (опытную), куда вошли соответственно 54 и 52 человека.

Как и следовало ожидать, сформированные по случайному признаку группы пациентов ПГ, находившихся в межрецидивном периоде заболевания, оказались по своим исходным клинико-лабораторным данным практически идентичными, что позволяло проводить запланированное проспективное исследование.

В соответствии с протоколом пациенты 2-й группы в период с 16 до 20 часов должны были принять с пищей 5,0 мл (одна чайная ложка) столового уксуса. Вошедшие в 1-ю группу получили такое же количество дистиллированной воды.

В связи с тем, что одной из основных задач диссертационной работы являлась разработка и обоснование способа предупреждения рецидивов

заболевания у больных ПГ, нами для доказательства его эффективности из числа вошедших в исследование пациентов были рандомизированы две труппы: 1-я (опытная), в состав которой вошло 73 человека, и 2-я (контрольная) численностью в 69 человек.

Как показал сравнительный анализ, сформированные по случайному признаку группы больных ПГ оказались по своим исходным клиническим параметрам практически идентичными.

Весь полученный в диссертационной работе статистический материал был подвергнут тщательной математической обработке с использованием самых современных методов статистического анализа. В частности, применялась специальная программа Microsoft Exsel 2003, Биостат 4.03.

Проводили однофакторный и многофакторный дисперсионные анализы. Различия оценивали с помощью критерия Стьюдента. Корреляционный анализ осуществляли по методу квадратов Пирсона.

Результаты исследований и их обсуждение На начальном этапе исследования мы постарались детально изучить Молекулярно-генетический портрет наблюдавшихся больных ПГ. Было установлено, что у всех этих лиц, обследовавшихся в первые 2-3 дня рецидива заболевания, в содержимом герпетических пузырьков, либо на дне образовавшихся на их месте эрозий выявляется ДНК вирусов ПГ 1 -го и 2-го типов. Одновременно специфические «следы» этих возбудителей были найдены у значительной части пациентов в слюне (при орофациальном герпесе), мазках из уретры (у мужчин) и влагалища (при генитальном герпесе), а также - в крови. В первых двух случаях - у 87,8 % обследованных, в последнем — у 77,6 %

В межрецидивном периоде заболевания (через 1-2 месяца после исчезновения клинических проявлений) геномы вирусов ПГ продолжали определяться в слюне, либо в мазках из уретры и влагалища - у каждого третьего - четвертого пациента, а в крови - у каждого двадцатого.

Полученные нами результаты подтверждаются данными и других исследователей [Э.А.Баткаев с соавт., 2001; Л.Кори, 2002], свидетельствуя о том, что часть лиц, страдающих ПГ, могут представлять эпидемиологическую опасность для окружающих не только в остром периоде заболевания, когда на коже или слизистых появляются характерные герпетические высыпания, но и при отсутствии клинических проявлений ПГ.

Представлялось интересным изучить на материале, полученном в нашем регионе, этиологическое участие вирусов ПГ 1-го и 2-го типов в возникновении орофациальной и генитальной форм заболевания.

В результате проведенных исследований были получены следующие данные: у 117 из 128 больных, страдавших орофациальным герпесом, был выделен возбудитель 1-го типа и лишь у 8,6 % - 2-го. Что касается лиц с генитальной формой заболевания, то здесь, как и ожидалось, просматривалась противоположная картина. У этой категории пациентов в качестве этиологического агента чаще выступал уже вирус герпеса 2-го типа,

а именно: у 93 из 102 человек, то есть в 91,2 %. Лишь у 9 больных ПГ с поражением кожных покровов половых органов заболевание было вызвано возбудителем 2-го типа.

В целом полученные фактические данные соответствовали представленным в литературе [В.А. Исаков с соавт., 1999; Т.Б. Семенова, 2003].

Приступая к выполнению настоящей работы, мы сочли необходимым сконцентрировать свое внимание на изучении факторов иммунитета. Это и понятно, поскольку в настоящее время превалирует мнение, что основной причиной формирования хронического рецидивирующего течения ПГ является своеобразная иммунная несостоятельность страдающих этим заболеванием лиц. Однако тщательный анализ имеющейся научной литературы показал, что большинство авторов все-таки не зарегистрировало сколько-нибудь закономерных и специфических сдвигов исследовавшихся показателей иммунной и цитокиновой систем крови [Ю.С. Бутов с соавт., 2001; Н.Ю. Соловьева с соавт., 2003; И.И. Корсакова с соавт., 2004; О.В. Азовцева, 2005].

Проведя в сравнительном плане исследования основных показателей иммунного статуса крови в разные периоды заболевания у больных ПГ, у здоровых (субклинических) «носителей» противогерпетических антител и практически здоровых лиц (ПЗЛ), не имевших антител к герпетическим вирусам, нам также не удалось получить сколько-нибудь удовлетворявших бы нас, с точки зрения расшифровки механизмов развития этого заболевания и его рецидивирования, результатов. Об этом свидетельствуют полученные нами данные.

Так было установлено, что у больных ПГ в рецидивном периоде заболевания отмечается лишь снижение по сравнению с ПЗЛ количественного уровня СДЗ+СД4+ - лимфоцитов крови, обладающих, как известно, хелперной активностью, и повышение концентрации ЦИК. В межрецидивном периоде болезни у пациентов сохранялись лишь количественные сдвиги со стороны последнего показателя. Другие же исследовавшиеся факторы иммунной системы крови не претерпевали у страдавших ПГ каких-либо существенных изменений.

Что касается субклинических «носителей» противогерпетических антител, то иммунологический профиль их крови статистически не отличался от такового у ПЗЛ. Исключение составила лишь величина ЦИК, которая составила 80,4 ± 8,1 ед. против 52,0±4,7 ед. у последних.

Интересно отметить, что этот же показатель оказался единственным из всех исследовавшихся иммунологических тестов, который количественно отличался, правда уже в меньшую сторону, от такового у больных ПГ в периоде рецидива, равняясь соответственно 80,4 ± 8,1ед. и 122,4 ± 8,7 ед. (р<0,01). В межрецидивном же периоде заболевания количественные параметры иммунограммы у пациентов, страдавших ПГ, уже не отличались

1 от тех, которые регистрировались у субклинических «носителей» противогерпетических антител.

Мы все же не удовлетворились полученными данными, понимая, что средние величины все — таки не в состоянии отразить у обследуемых лиц частоту отклонений от нормы изучаемых показателей. В связи с этим, мы проанализировали у больных ПГ и субклинических «носителей» противогерпетических антител частоту встречаемости в крови сниженного уровня СОЗ+СБ4+ - клеток и повышенного уровня ЦИК, Было установлено, что снижение количества лимфоцитов с хелперной активностью отмечается у больных ПГ в рецидивном и межрецидивном периодах заболевания соответственно у 52,8 % и 6,7 % человек. У остальных же пациентов, как впрочем и у субклинических «носителей» противогерпетических антител, этот показатель не выходил за рамки нормальных значений.

Проведенный корреляционный анализ также не позволил выявить у больных ПГ статистически значимых связей количественного содержания в крови СБЗ+С04+ - лимфоцитов, ЦИК и других компонентов иммунной системы с полом и возрастом пациентов, клинической формой, стадией и частотой рецидивирования заболевания.

Вполне определенные надежды мы связывали и с изучением у больных ПГ количественного уровня цитокинов крови. Подобного рода исследования, если и проводились при этом заболевании, то, во-первых, на относительно ограниченном клиническом материале, а во-вторых, касались определения лишь отдельных цитокинов.

Полученные данные позволили убедиться, что цитокиновый профиль крови у больных ПГ отличается значительной вариабельностью. Так, из провоспапительных цитокинов достоверно увеличивалась в крови средняя концентрация ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-а, а из противовоспалительных -ИФН-у. Что касается ИЛ-4 и ИЛ-6, имеющих также противовоспалительную направленность, то в начальном периоде клинических проявлений рецидива их количественное содержание вело себя достаточно несогласованно. Речь идет о том, что если средний уровень ИЛ-4 не претерпевает в крови у больных ПГ существенных сдвигов, то содержание ИЛ-6 достоверно повышается.

В межрецидивном периоде заболевания концентрация в сыворотке крови всех исследовавшихся цитокинов, за исключением ИЛ-6 и ИЛ-8, продолжала оставаться повышенной, правда в меньшей мере, чем во время рецидива.

Средние величины количественного содержания и ИЛ-4, и ИФН-а не выходили у больных ПГ за пределы нормальных значений, причем как в рецидивном, так и межрецидивном периодах заболевания.

Как же часто у обследованных нами лиц отклонялись от нормы количественные показатели цитокинового профиля крови? Проведенный анализ показал, что повышенное содержание в крови ИЛ-ф отмечается в

рецидивном и межрецидивном периодах болезни соответственно у 69,7 % и 46,4 % больных ПГ (р>0,05), ИЛ-2 - у 63, 6 % и 57,1 % (р>0,05), ИЛ-4 - у 6,1 % и 0 % (р>0,05), ИЛ-6 - у 21,1 % и 7,1 % (р>0,05), ИЛ-8 - у 21,2 % и 3,6 % (р>0,05), ФНО-а - у 66,7 % и 39,3 % (р<0,05), ИНФ-а - у 6,1 % и 0 % (р>0,05) и ИНФ-у - 45,4 % и 39,3 % (р>0,05). У значительной же части пациентов, страдавших ПГ, показатели количественного содержания в крови цитокинов вообще не выходили за рамки нормальных значений.

Проведенный корреляционный анализ также не позволил установить статистические значимые связи количественного содержания исследовавшихся цитокинов крови ни со стадией, ни с клинической формой, ни с частотой рецидивирования заболевания.

При изучении характера цитокинового профиля крови у субклинических «носителей» противогерпетических антител было зарегистрировано умеренное повышение по сравнению с ПЗЛ, не имеющих антител к вирусам ПГ, концентрации ряда провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-1Р, ИЛ-2 и ИЛ-8. При этом, повышение их уровня было во много раз меньшим, чем у больных ПГ в рецидивном, а первых двух — и в межрецидивном периодах заболевания.

Число субклинических «носителей» противогерпетических антител с повышенным уровнем в крови указанных цитокинов оказалось минимальным: по отношению к ИЛ-1р и ИЛ-2 по - 10,0 %, ИЛ-8 — 3,3 %.

По результатам выполнения этого фрагмента работы у нас сложилось впечатление, что количественные сдвиги ряда исследовавшихся у больных ПГ показателей иммунного статуса и цитокинового профиля крови не имеют закономерного характера, что делает их стратегическое участие в механизмах развития ПГ и его рецидивов достаточно спорным.

Откровенно говоря, полученные данные оказались для нас достаточно неожиданными. Ведь хорошо известно, что угнетение функциональной деятельности иммунной системы значительно утяжеляет течение инфекции, вызываемой вирусами ПГ. Стоит только вспомнить неблагоприятную роль в этом отношении терминальной стадии ВИЧ- инфекции, то есть СПИДа. Тем не менее, факт остается фактом.

Мы все - таки полагаем, что полученные нами результаты не исключают участия в патогенезе ПГ определенных факторов иммунитета и цитокиновой системы. Другое дело, что об этом нельзя судить по их количественным колебаниям в крови. Вполне возможно, что иммунные механизмы реализуются при этом заболевании преимущественно на местном, тканевом уровне. Думается в перспективе мы постараемся расшифровать и этот аспект патогенеза ПГ.

С учетом вышеизложенного, мы решили сконцентрировать свое внимание на детальном изучении у больных ПГ патогенетической и клинической роли тканевого ацидоза. Впервые этот аспект патогенеза ПГ был отмечен одним из руководителей нашей работы профессором Ю.М. Амбаловым.

Проведенные нами исследования показали, что у больных ПГ рН кожи в местах наиболее характерного появления герпетических высыпаний отчетливо снижается, достигая в период рецидива заболевания в среднем 5,12±0,04 у.е. против 5,68±0,03 у.е. у ПЗЛ, не имеющих в крови антител к герпетическим вирусам. В межрецидивном периоде заболевания кислотность этих же участков кожи несколько уменьшается, оставаясь, однако, существенно более высокой, чем у ПЗЛ, равняясь соответственно 5,31±0,05 у.е. и 5,68±0,03 у.е. (р<0,001).

Выявленная закономерность касалась в одинаковой мере больных и с орофациальной, и с генитальной формами заболевания. Во всяком случае, никаких статистически значимых отличий в показателях кислотности соответствующих участков кожных покровов у указанных больных ПГ выявлено не было, причем как в рецидивном, так и межрецидивном периодах заболевания.

Как показали проведенные нами исследования, кислотность кожи становится максимальной у больных ПГ в период рецидива заболевания, причем независимо идет ли речь об орофациальном или генитальном герпесе. Исследованные показатели составили в среднем соответственно 5,09±0,05 у.е. и 5,17±0,06 у.е., что, не отличаясь достоверно друг от друга (р>0,05), и в том, и в другом случаях было существенно ниже регистрировавшегося у ПЗЛ(р<0,001).

Складывается впечатление, что первичное инфицирование людей вирусами ПГ не зависит от исходных показателей рН кожи. Во всяком случае, статистически значимой разницы в показателях ее кислотности у ПЗЛ, не имеющих в крови специфических, противогерпетических антител, и у субклинических «носителей» последних нам выявить не удалось. Совсем иное дело лица, страдающие ПГ. У них величина рН кожных покровов с высокой достоверностью оказалась значительно ниже той, которая регистрировалась у ПЗЛ, и у субклинических «носителей» противогерпетических антител. По всей видимости, повышение кислотности кожных покровов, вызванное переохлаждением, перегреванием, стрессом, сопутствующими инфекциями и рядом других факторов, может способствовать реактивации вирусов ПГ с развитием рецидивов заболевания. И хотя подтверждающих это предположение фактов пока не получено, мы убеждены в своей правоте. Залог этому проведенный нами клинический эксперимент. Но об этом несколько позже.

Использовав полученный статистический материал, мы определили рамки доверительных интервалов для показателей рН кожи в рецидивном и межрецидивном периодах заболевания, причем раздельно у пациентов с орофациальной и генитальной формами ПГ. Проведенные расчеты дали возможность сделать заключение, что, если у лиц с орофациальной или генитальной формами ПГ в межрецидивном периоде заболевания рН кожных покровов окажется меньше соответственно 4,61 у.е. и 4,71 у.е., то это может свидетельствовать о возможности развития у них рецидива ПГ с

вероятностью > 95,5%. И действительно, проверочные исследования показали, что у всех таких больных в ближайшие 6-10 часов появились герпетические высыпания, свидетельствующие о рецидиве заболевания. Полученные данные позволили нам предложить «Способ раннего прогноза манифестации заболевания у лиц с ПГ, находящихся в межрецидивном его периоде».

Совершенно по-иному вела себя кислотность кожи у субклинических «носителей» противогерпетических антител. Во всяком случае, рН кожных покровов у этих лиц и в зоне красной каймы губ, и в зоне половых органов существенно не отличалась от нормальных показателей, равняясь в среднем 5,59 ± 0,06 у.е. против 5,68 ± 0,03 у.е. у ПЗЛ, не имевших в крови антител к герпетическим вирусам (р>0,05). Естественно, в этом случае показатели кислотности кожи у больных ПГ, причем как в рецидивном, так и в межрецидивном периодах заболевания, оказались достоверно более низкими, чем у субклинических «носителей» противогерпетических антител (во всех сравниваемых случаях р<0,001).

Полученный фактический материал мы использовали для определения доверительных интервалов показателей рН кожи у больных ПГ в межрецидивном периоде болезни и у субклинических «носителей» противогерпетических антител. Оказалось, что если величина рН кожи у лиц с наличием в крови противогерпетических антител окажется меньшей, чем 4,66 у.е., это будет свидетельствовать о заболевании ПГ, а если большей 6,08 у.е. — о субклиническом «носительстве» специфических антител. Эти результаты легли в основу предложенного нами способа разграничения указанных состояний, значительно более простого и доступного для практического врача, чем ПЦР - диагностика.

Проведя вышеописанные исследования, мы высказали, как уже отмечалось, версию о возможном участии тканевого ацидоза кожи в реактивации вирусов ПГ, «прячущихся» в нервных ганглиях, а, следовательно, и рецидивировании заболевания. Впервые предположение о манифестации ПГ под влиянием этого фактора было высказано еще несколько лет назад сотрудниками кафедры инфекционных болезней с нашим участием.

Чтобы получить убедительные данные, подтверждающие участие «закисления» тканей в рецидивировании ПГ, нами в соответствии с принципами доказательной медицины было проведено слепое рандомизированное исследование у 106 добровольцев, являвшихся больными ПГ. Все пациенты находились в межрецидивном периоде заболевания. Лица, подписавшие добровольное согласие на участие в клиническом испытании, были рандомизированы в две группы: 1-ю (контрольную) и 2-ю (опытную), численностью соответственно 54 и 52 человека.

Пациенты 2-й группы получили в период с 16 до 20 часов около 5,0 мл (1 чайную ложку) столового уксуса, являющегося, как известно, 9 % водным

раствором уксусной кислоты. Больным же 1-й группы в это же время было назначено аналогичное количество дистиллированной воды.

Спустя 2 — 28 часов после приема указанного количества столового уксуса у 21 из 59 человек 2-й группы, то есть 40,4 %, появились характерные герпетические высыпания. В контрольной же группе лиц за этот временной промежуток ничего подобного не произошло (р<0,001).

У всех добровольцев в ходе клинического испытания с помощью рН-метра определяли уровень кислотности обычно поражаемых герпетическими вирусами участков кожи. Первоначально величина рН последней составила у лиц 1-й и 2-й групп соответственно 5,30 ± 0,04 у.е. и 5,28 ± 0,04 у.е., что, статистически не отличаясь между собой, было в обоих случаях достоверно ниже, чем у ПЗЛ. Спустя 6—10 часов после приема 1 чайной ложки дистиллированной воды уровень этого показателя у пациентов 1-й (контрольной) группы существенно не изменился по сравнению с исходным, составив 5,32 ± 0,04 у.е. (р>0,05). У пациентов же, принимавших столовый уксус, уровень рН кожи снизился с 5,28 ± 0,04 у.е. до 5,18 ± 0,03 у.е. (р=0,05), достоверно отличаясь от аналогичного показателя у лиц контрольной группы (соответственно 5,18 ± 0,03 у.е. и 5,32 ± 0,04 у.е., р<0,01). Причем, если у пациентов 2-й группы, у которых развились рецидивы ПГ, а таковых оказался 21 человек, показатель рН пораженных герпесом участков кожи оказался максимально низким, составив 5,10 ± 0,04 у.е. против исходного, равного 5,31 ± 0,05 у.е.(р<0,01), то у тех, у кого рецидивы заболевания в ближайшие 2-28 часов не развились, а именно у 31 человека, практически не- отличался от начального (соответственно 5,23 ± 0,05 у.е. и 5,26 ±0,05 у.е., р>0,05).

Было установлено, что снижение кислотности кожных покровов у лиц в межрецидивном периоде ПГ не зависит от пола и возраста этих пациентов, частоты предшествовавших рецидивов и клинической формы заболевания, но коррелирует с высоким риском манифестации герпетической инфекции.

Результаты проведенного клинического испытания дали основание предполагать, что в реальных жизненных условиях ряд самых разнообразных факторов, провоцирующих рецидивирование ПГ, так или иначе приводит к повышению кислотности тканей, включая, естественно, и кожные покровы. Подтверждение этому, думается, будет получено в ближайшее время на кафедре инфекционных болезней.

Закономерно развивающийся у больных ПГ тканевой ацидоз может способствовать, как полагают А.М.Чернух с соавт. [1984], подавлению функциональной активности клеток лимфоцитарного ряда, обеспечивающих, в свою очередь, угнетение репликативного потенциала вирусных частиц. Более того, хорошо известно, что в условиях закисления среды не только значительно ухудшается конъюгация специфических антител с соответствующими возбудителями, но и происходит распад ранее образовавшихся иммунных комплексов [Б.В. Покровский, 1976].

Исходя из этого, мы предположили, что больным ПГ необходимо проводить такие лечебно-профилактические мероприятия, которые могли бы обеспечить у них нивелирование повышенной кислотности кожи. С этой целью нами был разработан способ предупреждения рецидивов заболевания, базирующийся на применении у пациентов диеты защелачивающей направленности. Последняя создавалась в соответствии с рекомендациями М.И.Певзнера [1958], показавшего, что повышения рН тканей можно добиться при использовании в питании больных преимущественно молочно-растительных продуктов.

Предложенная нами лечебная диета предусматривает: 1) употребление: а) овощей (картофеля, бобовых, свеклы, моркови, огурцов, сельдерея, капусты, зеленого салата, гороха, редиса, зелени, репы, брюквы); б) фруктов и ягод (апельсинов, лимонов, яблок, бананов, персиков, дынь, изюма); в) молочных продуктов (коровьего молока, сметаны, сливок); 2) прием повышенного количества питьевой воды (до 3-4 литров в сутки); 3) ограничение продуктов, обладающих «закисляющими» свойствами: а) белого хлеба, овсяной крупы, риса и других злаков; б) мяса (курятины, говядины, телятины, свинины, крольчатины); в) рыбы (трески, щуки); г) сыров; д) яиц; е) некоторых фруктов, ягод и орехов (слив, черносливы, груш, брусники, арахиса); ж) поваренной соли (хлористого натрия) и солений; 4) исключение из питания столового уксуса и продуктов, его содержащих (майонеза, маринованных овощей и фруктов).

После двух недель применения указанной лечебной диеты пациентам целесообразно делать перерыв длительностью 5-7 дней. Это связано с тем, . что беспрерывное употребление продуктов защелачивающей направленности. становится со временем менее эффективным, что связано с активацией буферных систем организма [М.И. Певзнер, 1952].

В периоды, когда пациент, страдающий ПГ, подвергается воздействию провоцирующих рецидивирование заболевания факторов, ему показано назначение дополнительно к вышеуказанной диете разработанного нами препарата «Нормацид», представляющего собой смесь 2,9 г. цитрата натрия и 10,0г. и глюкозы. Последние необходимо разводить одним литром чистой кипяченой воды. Прием указанного раствора осуществляется пациентами небольшими порциями, ориентировочно по 100 мл в час в течение 10 часов (из расчета 30-40 мг цитрата натрия на кг массы больного). Затем до следующего дня делается перерыв длительностью порядка 14 часов, после чего употребление нормацида возобновляется. Курс профилактического лечения с использованием этого препарата составляет от 3 до 5 дней.

Для оценки эффективности и безопасности предложенного способа предупреждения рецидивов заболевания у лиц, страдающих ПГ, из числа наблюдавшихся больных было рандомизированно две группы общей численностью 142 человека. Пациентам первой из них, количество которых составило 73 человека, в межрецидивном периоде назначали указанные выше противорецидивные пособия. Больные второй группы, куда вошло 69

человек, таковые не получали. Последняя группа рассматривалась нам как контрольная.

Заметим, что все участвовавшие в клинических испытаниях лица, страдавшие от частых рецидивов ПГ, на протяжении многих лет неоднократно получали разные виды лечения с использованием специфических противовирусных средств, иммуномодуляторов и герпетических вакцин, однако сколько - нибудь значительного противорецидивного эффекта получено не было.

Проведенные в течение шести месяцев наблюдения показали, что использование лицами, страдающими ПГ, рекомендованных нами лечебно-профилактических мероприятий позволяет увеличить число пациентов с безрецидивным течением заболевания более чем в 6 раз, а именно до 54,8 ± 5,8 % против 8,7 ± 3,4 % в контрольной группе (р<0,001). Причем, даже у тех из них, у кого рецидивы ПГ все же возникали, их частота оказалась значительно меньшей, чем у лиц группы сравнения.

Помимо регистрации рецидивов заболевания, у пациентов сравниваемых групп через 1,4,12 и 24 недели определяли кислотность кожи в зоне ее поражения герпетическими вирусами. Было установлено, что все исследованные показатели рН кожных покровов остаются у страдающих ПГ достоверно более низкими, чем у ПЗЛ, однако у получавших разработанные нами противоречиливные мероприятия в значительно меньшей мере, чем у пациентов второй группы.

Полученные данные свидетельствуют, что безрецидивное течение ПГ ассоциируется с менее выраженной кислотностью кожи страдающих этим заболеванием лиц. При этом, уменьшения числа пациентов с рецидивами ПГ можно добиться, применяя рекомендованные нами противорецидивные мероприятия. Клинический эффект последних обусловлен у больных ПГ, судя по полученным результатам, снижением кислотности их кожных покровов.

Побочных явлений при использовании предложенного нами способа предупреждения рецидивов заболевания у лиц, страдающих ПГ, зарегистрировано не было.

Нам представляется, что результаты проведенных нами исследований могут оказаться полезными как для расшифровки некоторых сторон патогенеза ПГ и его рецидивирования, так и для оптимизации противорецидивного лечения этого заболевания.

Выводы

1. Геномы вирусов герпеса 1-го и 2-го типов обнаруживаются у лиц, страдающих простым герпесом, не только во время появления кожных высыпаний, но, хотя и менее часто, в межрецидивном его периоде, что представляется важным как в патогенетическом, так и в эпидемиологическом отношении.

2. Количественное содержание показателей иммунного статуса крови у больных простым герпесом существенно не отличается, за исключением ЦИК, от такового у субклинических «носителей» противогерпетических антител.

3. У больных простым герпесом на всех этапах заболевания отмечается более высокий, чем у субклинических «носителей» противогерпетических антител, уровень в крови таких цитокинов как ИЛ -1Р, ФИО - а и ИЛ - 2, а в рецидивном периоде - и ИЛ - 6, ИЛ - 8 и ИФН - у.

4. Кислотность кожи у больных простым герпесом во все его периоды достоверно повышается, что играет значимую роль в патогенезе заболевания и формировании его рецидивов.

5. Однократный пероральный прием лицами, страдающими простым герпесом, в межрецидивном периоде заболевания умеренного количества 9 % водного раствора уксусной кислоты (столового уксуса) приводит в ближайшие 2-28 часов к появлению у 40,4 % из них герпетических высыпаний.

6. Снижение у больных простым герпесом в межрецидивном периоде рН кожи в зоне красной каймы губ ниже 4,61 у.е. и половых органов ниже 4,71 у.е. позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие в ближайшие часы рецидива соответственно орофациальной и генитальной форм заболевания,

7. Проведение у лиц, страдающих простым герпесом, в межрецидивном периоде заболевания лечебно - профилактических мероприятий, направленных на снижение кислотности кожных покровов, не сопровождается побочными явлениями и приводит к уменьшению относительного числа пациентов с рецидивированием герпетической инфекции более чем в 6 раз.

Практические рекомендации

1. Определение у больных простым герпесом в межрецидивном периоде кислотности кожи в зоне ее характерных поражений может быть использовано для прогноза ближайшего развития рецидивов заболевания. При величине рН менее 4,61 у.е. с вероятностью > 95,5 % прогнозируют манифестацию в ближайшие часы орофациальной и менее 4,71 у.е. -генитальной форм герпетической инфекции.

2. Для разграничения хронической персистирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, и субклинического «носительства» противогерпетических антител целесообразно у лиц с наличием в крови специфических антител класса 1ц в определять электрометрическим методом кислотность кожных покровов. При величине рН кожи менее 4,66 у.е. с вероятностью >95,5 % квалифицируют герпетическую инфекцию вне рецидива, а более 6,08 у.е. - субклиническое «носительство» противогерпетических антител.

3. Для предупреждения развития рецидивов заболевания рекомендуется назначать больным простым герпесом в межрецидивном периоде специальную, разработанную нами диету защелачивающей направленности. При высоком риске манифестирования герпетической инфекции указанная диета дополняется приемом в течение 5-7 дней предложенного нами препарата «Нормацид», представляющего собой 0,25 % водный раствор цитрата натрия и назначаемого ежедневно в количестве 1000 мл (из расчета 100 мл в час на протяжении 10 часов).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Амбалов Ю.М., Васильева И.И., Рязанова O.A., Исламова И.И., Лисаева Л. Э. Особенности иммунного и цитокинового статуса у больных простым герпесом // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9, №1. - С.63.

2. Васильева И.И., Амбалов Ю.М., Донцов Д.В., Рязанова O.A., Исламова И.И., Лисаева Л.Э. Показатели кислотности кожи и слизистых в зоне их поражения у больных рецидивирующей формой простого герпеса // Аллергология и иммунология. — 2008. —Т.9, №1. - G.64.

3. Амбалов Ю.М., Кузнецова Г.В., Васильева И.И., Рязанова O.A., Лисаева Л.Э., Брусняк B.C., Халявкина И.О. Патогенетическое обоснование провоцирующего влияния перорального приема 9% раствора уксусной кислоты на рецидивирование заболевания у страдающих простым герпесом // Успехи совр. естествознания — 2008. - №5. - С.73.

4. Амбалов Ю.М., Рязанова O.A., Кузнецова Г.В., Васильева И.И., Брусняк B.C., Лисаева Л.Э., Халявкина И.О. Провоцирующее влияние 9% водного раствора уксусной кислоты на рецидивирование простого герпеса лица и половых органов // Цитокины и воспаление. -2008. —Т.7, №3. -С.32-33.

5. Васильева И.И., Амбалов Ю.М., Темников В.Е., Донцов Д.В., Рязанова O.A., Исламова И.И., Лисаева Л.Э. Роль повышенной кислотности кожи в патогенезе рецидивов простого герпеса // Акт. вопросы инф. патол. Юга России: мат. 1П-Й Южноросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием. -Ростов-на-Дону; Краснодар; Сочи, 2008.- С.34-35.

6. Васильева И.И., Рязанова O.A., Темников В.Е., Амбалов Ю.М., Исламова И.И., Лисаева Л.Э. Показатели иммунного и цитокинового статуса у больных простым герпесом и субклинических «носителей» противогерпетических антител //Акт. вопросы инф.патол. Юга России: мат. Ш-й Южноросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Ростов-на-Дону; Краснодар; Сочи, 2008.- С.35-36.

7. Амбалов Ю.М., Васильева И.И., Рязанова O.A., Исламова И.И., Лисаева Л.Э., Донцов Д.В., Кузнецова Г.В. Клинико -патогенетические особенности простого герпеса в разные периоды болезни // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - №3. - С.22-27.

8. Амбалов Ю.М., Васильева И.И., Донцов Д.В., Рязанова O.A., Исламова И.II., Лисаева Л.Э. Способ предупреждения рецидивов заболевания у больных простым герпесом // Патент РФ № 2354364 от 10.05.2009 г.

9. Амбалов Ю.М., Васильева И.И., Донцов Д.В., Рязанова O.A., Исламова И.И., Лисаева Л.Э. Способ предупреждения рецидивов заболевания у больных простым герпесом // Бюл. № 13 ( опубл. 10.05.2009 г.)

10. Амбалов Ю.М., Рязанова O.A., Темников В.Е., Васильева И.И., Лисаева Л.Э., Брусняк B.C., Халявкина И.О. Влияние церорзддоогр приема 9 % водного раствора уксусной кислоты на развитие ^бо^ечаиия у больных простым герпесом // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, пр. 1. - С. 11.

11. Рязанова O.A., Амбалов Ю.М., Темников В.Е., Брусняк B.C., Халявкина И.О. Патогенетическое обоснование провоцирующего влияния перорального приема 9 % водного раствора уксусной кислоты на рецидивирование заболевания у лиц, страдающих простым герпесом // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, пр. 1. - С. 187.

12. Рязанова O.A., Темников В.Е., Амбалов Ю.М., Роль кислотности кожи в патогенезе и предупреждении рецидивов заболевания у больных простым герпесом // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8, пр. 1. — С. 269 -270.

13. Рязанова O.A., Темников В.Е., Амбалов Ю.М., Сравнительные исследования показателей иммунной системы и цитокинового статуса крови у больных простым герпесом и бессимптомных «носителей» противогерпетических антител // Инфекционные болезни. — 2010. - Т. 8, пр. 1.-С. 270.

14. Амбалов Ю.М., Темников В.Е., Рязанова O.A., Роль pH кожи в патогенезе Herpes simplex и предупреждении рецидивов заболевания // Акт. вопр. инф. патол.: мат. V-й научно — практ. конф. ЮФО. — Краснодар; Сочи, 2010.-С. 12-13.

15. Амбалов Ю.М., Рязанова O.A., Темников В.Е. «Поведение» показателей иммунной системы и цитокинового статуса у больных Herpes simplex и субклинических «носителей» антигерпетических антител // Акт. вопр. инф. патол.: мат. V-й научно — практ. конф. ЮФО. — Краснодар; Сочи, 2010.-С. 17.

16. Амбалов Ю.М., ... Рязанова O.A. и др. Клинические стандарты диагностики и лечения инфекционных болезней для практикующих врачей. -Ростов - на - Дону: Изд. ООО «Агентство Артель», 2010. - 222 с.

17. Амбалов Ю.М., Рязанова O.A., Коваленко А.П. Способ моделирования рецидивов заболевания у больных простым герпесом и его патогенетическое обоснование // Цитокины к воспаление. - 2012. — Т.11,№3. — С. 52-54.

18. Рязанова O.A., Амбалов Ю.М., Темников В.Е., Коваленко А.П. Клинико — патогенетическое значение иммунно — цитокинового профиля крови и кислотности кожи у больных простым герпесом // Цитокины и воспаление. -2012. -Т.11,№3.-С.138-140.

Список сокращений

АлАТ аланиновая аминотрансфераза

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ГБ городская больница

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ интерлейкин

ИФА иммуноферментный анализ

ИФН интерферон

МБУЗ муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения

ОРВИ острые респираторно-вирусные инфекции

ПГ простой герпес

ПЗЛ практически здоровые лица

ПЦР полимеразная цепная реакция

РостГМУ Ростовский государственный медицинский университет

ФИО фактор некроза опухоли

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

цнс центральная нервная система

у. е. условные единицы

сд дифференцировочные антигены лейкоцитов (кластеры

дифференцировки)

GCP хорошая клиническая практика

Ig иммуноглобулины

Печать цифровал. Бумага офсетная. Формат 60*84/16. Объем 1,0 уч-изд-л

Заказ №519 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «НЕО-ПРИНТ» 344002, г. Ростов-на-Дону, пер. Соборный 24, тел 247-35-43