Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Сравнительный анализ различных методов иммунной профилактики рецидивов простого герпеса

0046

47

На правах рукописи

ГЕТИА ТАМАРА БОРИСОВНА

Сравнительный анализ различных методов иммунной профилактики рецидивов простого герпеса

14.01.10. - Кожные и венерические болезни

2 5 НОЯ 2910

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

004614711

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук, доцент

Халдин Алексей Анатольевич Кошелева Ирина Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Матушевская Елена Владиславовна Молочков Антон Владимирович

Ведущая организация: Российский университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится Л/,< 2010 года в 13 часов на

заседании диссертационного Совета Д.208.040.10 при ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Росздрава по адресу: 119991, Москва, ул. М. Трубецкая, 8 стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ

имени И. М. Сеченова Росздрава

(117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан «¿У» /Р 2010 года.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.10

доктор медицинских наук, профессор Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфицированность населения планеты вирусом простого герпеса (ПГ) чрезвычайно высока и достигает 95 - 97 %. Повсеместное распространение вируса ПГ (ВПГ), неуклонный рост заболеваемости ПГ, разнообразие клинических проявлений, психоэмоциональная лабильность больных, возникающая на фоне инфекционного процесса, а также несовершенство методик лечения и отсутствие критериев выбора терапии ПГ обуславливают актуальность изучаемой проблемы, ее медико-социальное значение. За последние 20 - 30 лет отмечено резкое нарастание числа серопозитивности к вирусу герпеса. Ряд исследований свидетельствует, что по одним данным, герпетическая инфекция проявляется клинически у 20 - 25 % инфицированных, по другим в 60 - 70 % случаев. Смертность от ВПГ достигает 15,8 % (Ершов Ф. И. и соавт., 2006).

Установлено, что вирусы ПГ могут активировать геном вируса иммунодефицита человека, находящийся в стадии провируса, и являются не только кофактором распространения, но и прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа (Augenbraun М., 2001; Kimberlin D.W., 2003). ВПГ-2 способен увеличивать восприимчивость к заражению гепатитом С половым путем (Pate R., 2002). Участие ВПГ в развитии иммунодефицитных состояний позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения. В настоящее время генитальная форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Проявления генитального герпеса наблюдаются у 20 % сексуально активного населения и более чем в 84 % случаев остаются нераспознанными.

Лечение больных герпетической инфекцией представляет определенные

трудности. Использование в настоящее время в терапии ГБ противовирусных

химиопрепаратов, противогерпетической вакцины, иммуномодуляторов, ИФН и

индукторов ИФН (Баранский И. Ф. и соавт., 2006; Исаков В. А. и соавт., 2006;

Beauman J. G., 2005; Pate R., 2002) не всегда сопряжено с достижением желаемого

результата, что может быть связано с характером течения и тяжестью

инфекционного процесса, локализацией и распространенностью поражений, а

3

также с особенностями фармакологических свойств и форм, либо схем применения лекарственных средств (Ершов Ф. И., 2006).

Так, химиотерапевтические средства (например, ацикловир), купируя острые проявления герпес-вирусной инфекции, не предотвращают повторного рецидивирования процесса. Применение противогерпетической вакцины является профилактическим мероприятием и может вызвать развитие аллергических реакций. Интерферонотерапия имеет ряд побочных нежелательных эффектов, ограничивающих ее назначение, в частности при гриппоподобном синдроме, сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы, синдроме депрессии, аутоиммунном синдроме (ревматоидный артрит, волчаночный синдром), тромбоцитопенической пурпуре, угнетении костно-мозгового кроветворения, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ишемическом колите, мелене, сепсисе, отслоении сетчатки, ухудшении слуха, импотенции (Грищенко Л. Н., Евстропов А. Н., 1990; Саратиков А. С., Сокерин О. Л., 1996). Использование ИФН сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного интерферона. Другим немаловажным фактором является высокая стоимость рекомбинантных ИФН, что делает их недоступными для широкого применения (Ершов Ф. И., 2006; Саратиков А. С., 1998). Индукторы ИФН лишены вышеперечисленных свойств ИФН.

Таким образом, учитывая огромное количество больных ПГ, полиморфизм герпетической инфекции, неуклонно прогрессирующее течение инфекционного процесса, зачастую с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и развитием трудно курабельных осложнений, приводящих к резкому снижению качества жизни и инвалидизации, изучение различных методов иммунной профилактики с целью определения наиболее эффективного подхода к профилактике обострений ПГ, представляется одной из наиболее актуальных и перспективных задач современной дерматовенерологии.

Цель исследования

На основании изучения различных терапевтических подходов (иммунномодуляция, иммуннокоррекция и иммунозамещение) определить наиболее эффективные и безопасные для профилактики обострений простого герпеса.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии у больных простым герпесом на примере аутогемоозонотерапии.

2. Оценить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммунокоррегирующей терапии у больных простым герпесом на примере индуктора интерферона «Панавир».

3. Определить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммунозаместительной терапии у больных простым герпесом на примере рекомбинантного гамма-интерферона («Ингарон»),

4. Провести сравнительный клинико-иммунологический анализ репрезентативных групп пациентов на различных методах иммунной профилактики с оценкой их профилактических возможностей и иммунокомплаентности.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное клинико-иммунологическое исследование противорецидивной эффективности трех различных групп иммунокорректоров (немедикаментозного иммуномодулятра, индуктора интерферона и иммунозаместителя) в репрезентативных группах пациентов с простым герпесом.

Впервые показано, что выбор иммунокорректора зависит от характера иммунодефицитного состояния, степени его выраженности и способности иммунной системы отвечать на индукцию митогенами в межрецидивном периоде.

Впервые проведена профилактика рецидивов простого герпеса аутогемоозонотерапией (иммуномодуляция), которая показала наиболее высокие клинические результаты независимо от характера и степени выраженности иммунодефицита.

Впервые в качестве индуктора интерферона был применен препарат «Панавир» и определены клинико-иммунологические критерии его назначения для профилактики обострений простого герпеса.

Впервые, на основании теоретических предпосылок, было исследовано протективное действие гамма-интерферона (иммунозамещение) эффективность которого оказалось недостаточной и наблюдалась, главным образом, при умеренном нарушении интерферонового статуса, что обычно соответствует частоте рецидивов не более 3-4 раз в год.

Практическая значимость

Впервые на основании клинико-иммунологического обследования больных простым герпесом обоснованы методы иммунопрофилактики с учетом частоты показателей цитокинового профиля, интерферонового статуса и рецидивирования процесса.

Показано, что наиболее патогенетически обоснованным и безопасным методом иммунной профилактики обострений простого герпеса независимо от типа иммунодефицита и степени его выраженности является аутогемоозонотерапия.

Доказано, что при клеточном типе иммунопатогенеза заболевания и частоте рецидивов не более 6-8 раз в год патогенетически обоснованным является назначение индукторов интерферона (препарат «Панавир»), а при умеренной тяжести герпес-вирусного процесса с частотой рецидивов не более 3-4 раз в год - назначение иммунозаместительной терапии препаратами гамма-интерферона (препарат «Ингарон»).

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее эффективными подходами иммунной профилактики рецидивов простого герпеса являются иммуномодуляция (аутогемоозонотерпия) и иммунокоррекция (индукторы интерферона), что подтверждается достигнутыми результатами терапии. Иммунозамещение. оказывая положительное влияние на клинику последующих обострений, обладает менее выраженным протективным действием.

2. Наиболее иммунокомплаентным методом является аутогемоозонотерпия (иммуномодуляция), эффективность которой практически не зависит от типа иммунопатогенеза простого герпеса. Иммунокоррекция (индукторы интерферона) имеют строго регламентируемые клинико-имунологические критерии для назначения, что значительно ограничивает их применения.

3. Наименее значимый профилактический эффект показал метод иммунозамещения (гамма-интерферон), что позволяет рассматривать его как компонент комплексного лечения манифестаций герпес-вирусного процесса.

Реализация полученных результатов

Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Росздрава и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110441.

Результаты исследования внедрены в лечебную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в лечебную деятельность Тульского областного кожно-венерологического диспансера.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на врачебной конференции клиники кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова, Москва, декабрь 2008 г.; на совместной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов Тульской области и профессорско-преподавательского состава кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова. -Тула, май 2009 г.; на XXVII научно-практической конференции «Рахмановские чтения». - Москва, февраль 2010 г.

Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова Росздрава (22 июня 2010 года, Протокол № 214).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 28 таблицами. Указатель литературы включает 233 источника (153 русскоязычных и 80 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Основой настоящей работы явилось динамическое клинико-лабораторное обследование 87 больных с подтвержденным диагнозом простого герпеса (ПГ) различной локализации, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в клинике кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова.

Лабораторные исследования выполнялись в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН (руководитель - д.б.н., профессор В.В. Малиновская) и в секторе

иммунокоррекции лаборатории иммунологии НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (зав. сектором - д.м.н., профессор В. С. Сускова).

Среди обследованных было 39 мужчин и 48 женщин в возрасте от 20 до 50 лет (средний 32+4,7). Соотношение мужчины : женщины составило 0,81 :1.

Клиническое обследование пациентов включало:

• сбор анамнестических данных;

• оценку сопутствующих и перенесенных заболеваний;

• семейный анамнез;

• у женщин - гинекологический анамнез;

• давность заболевания;

• характер поражения кожи и видимых слизистых;

• частоту рецидивов простого герпеса (в год);

• продолжительность рецидивов простого герпеса (дни);

• характер и эффективность предшествующей терапии.

Длительность заболевания ПГ у мужчин варьировала от 2 до 8 лет (в среднем

4,3±1,2 года), у женщин - от 3 до 18 лет (в среднем 9,7±3,9 года).

Локализация герпетических высыпаний была представлена лицом, кистями, гениталиями, ягодицами и поясничной областью. В целом по группе наиболее частой локализацией высыпаний ПГ были лицо и гениталии - у 35 (40,2 %) и 29 (33,3 %) больных соответственно. На кистях, в поясничной области и на ягодицах патологический очаг отмечался у 6 (6,9 %), 7 (8,1 %) и 10 (11,5 %) больных соответственно.

В целом по группе наиболее часто отмечались рецидивы ПГ с обострениями 10-12 раз в год (у 61 (70,1 %) пациента). У мужчин наиболее часто отмечались обострения ПГ 10-12 раз в год (у 22 (56,4 %) больных). Среди женщин также наиболее часто отмечались рецидивы ПГ 10-12 раза в год - у 39 (81,2 %). Частота рецидивирования процесса 6-8 раз в год отмечена у 17 (43,6 %) мужчин и 9 (18,3 %) женщин.

При анализе триггерных факторов, способствующих манифестации очередного обострения ПГ удалось установить, что в целом по группе наиболее

часто больными указывались стресс и переохлаждение - у 42 (48,3 %) и 31 (35,6 %) больных соответственно. Алкоголь в качестве ведущего провоцирующего фактора был выявлен только у 14 мужчин (16,1 % по группе в целом и 35,9 % среди мужчин). Стресс в качестве провоцирующего рецидив ПГ фактора преобладал как у мужчин, так и у женщин (у 17 (43,6 %) и 25 (52,1 %) соответственно). При анализе продолжительности одного рецидива ПГ по группе в целом лидирующие позиции занимала временной интервал «от 10 до 14 дней» (54 (62,1 %)). На временной интервал «>14 дней» приходилось 33 (37,9 %) больных ПГ.

Все больные ПГ, включенные в исследование, наблюдались амбулаторно. Диагноз основывался на результатах оценки жалоб больных ПГ, анамнеза заболевания и, в большинстве случаев, ставился клинически на основании типичной морфологической картины - наличие сгруппированных везикул серозным содержимым на отечно-гиперемированном фоне, а в ряде случаев подтверждался обнаружением ДИК ВПГ в содержимом высыпных элементов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Диагноз подтверждали на основании серологического исследования методом иммунофлюоресцентного анализа на наличие антител (^й и 1§М) к ВПГ-1 и ВПГ-2.

Методы оценки иммунного статуса

Показатели иммунного статуса оценивались по фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), индексу С047СБ8+, уровню продукции ИЛ-4 и ИЛ-6. Дополнительно после курсового лечения оценивали параметры ИФН-статуса (титры ИФН-а и ИФН-у).

Методика определения показателей системы интерферона

Определялся спонтанный уровень выработки общего ИФН и его содержание в сыворотке крови. Также оценивались вирус-индуцированная форма (ИФН-а), и митоген-индуцированная (ИФН-у). Выработку ИФН-а индуцировали вирусом болезни Ньюкасла с последующей инактивацией вируса. Выработку ИФН-у индуцировали стафилококковым энтеротоксином А и конвалином.

Методика определения интерлейкинов

Определение уровня ИЛ в сыворотке крови основывалось на «сэндвич» методе твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента в растворе субстрат-хромогенной смеси. Учет результатов проводился с использованием автоматического фотометра для микропланшетов при длине волны 492 нм. Количественная оценка основывалась на методе построения калибровочной кривой для каждого цитокина и использованием компьютерной программы «Microplate manager», отражающей зависимость оптической плотности от концентрации при стандартном антигене.

Оценка Т-клеточного звена иммунитета

Количественная оценка зрелых Т-лимфоцитов двух основных популяций CD-4+ и CD-8+ основывалось на определении их процентного и абсолютного числа в лимфоцитотоксической реакции в среде Игла с последующим расчетом коэффициента их соотношения по формуле.

Химиотерапевтические препараты и химические соединения: «Валтрекс» («Glaxo Wellcome», Великобритания); фитогемагглютинин Р (ФГА; «Dif-co», США); гепарин 20 ед/мл; азид натрия — 10 % раствор на фосфатном буфере (ЗАО «Силекс»); L-глутамин («ПанЭко», Москва); гентамицин (ФГПУ Московский эндокринный завод); изопропанол, 75 % этанол, 0,2 М ацетат натрия, Н20 ДЕПК (ЗАО «Силекс»); праймер dT,5 500 мкг/мл (ЗАО «Силекс»); DNTP 20 ммоль (ЗАО «Силекс»); обратная транскриптаза (RT) 50 ед/мл, IRNASE 40 Ед/мл (Лаборатория молекулярной диагностики и генно-инженерных конструкций, Москва); 10-кратный ПЦР-буфер, 25 мМ Mg2+ (ЗАО «Силекс»); TAG pol 10 Ед/мкл (Лаборатория молекулярной диагностики и генно-инженерных конструкций, Москва); агароза («Sigma»); трисацетатный буфер, содержащий 0,2 М ЭДТА (ЗАО «Силекс»); маркер для электрофореза (G 1758) («Promega»); фосфатный буфер, 1 таблетка на 100 мл («Amresco», США); 98,5% бромистый этидий («Amresco», США); градиент плотности фиколл-верографин (п = 1,077 г/смЗ) (ЗАО «Силекс»).

Методы терапии ПГ

Медикаментозную терапию препаратами «Панавир» и «Ингарон» всегда начинали в межрецидивный период, не ранее чем через 2 нед. после полного купирования очередного обострения простого герпеса, озонотерапию - на фоне стихающего обострения очередного рецидива. В случае обращения больных с клиническими проявлениями заболевания им назначали синтетические ациклические нуклеозиды («Валтрекс», «Glaxo Wellcome», Великобритания). Этот же препарат рекомендовали больным в случае возникновения предвестников обострения в процессе обследования, лечения и в период наблюдения.

Все наблюдавшиеся пациенты были разделены на три группы в зависимости от проводимой терапии (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных ПГ в терапевтические группы

вид терапии мужчины женщины всего

Аутогемоозонотерапия 13 15 28

Панавир 16 19 35

Ингарон 10 14 24

всего 39 48 87

Иммуномодулирующая терапия ПГ - системная кислородно-озоновая терапия

Методика озонотерапии комбинировалась с аутогемотерапией (аутогемоозонотерапия) в качестве основного метода терапии ПГ и проводилась у 28 больных (13 муж., 15 жен.) и включала четыре этапа.

Лечение больным начиналось, как правило, на фоне стихающего обострения очередного рецидива (после забора крови для определения исходных иммунологических параметров).

Иммунокорригирующая терапия ПГ-препарат «Панавир»

Растительный биологически активный полисахарид из класса гексозных гликозидов - препарат «Панавир» в качестве основного терапевтического метода был назначен 35 (16 муж., 19 жен.) больным ПГ. Усредненный состав препарата

по моносахаридам, полученный методом ферментативного гидролиза с последующей газо-жидкостной хромографией представлен ксилозой (1,5 %), рамнозой (9,0 %), глюкозой (38,5 %), галактозой (14,5 %), маннозой (2,5 %) и уроновыми кислотами (3,5 %).

Терапию препаратом «Панавир» проводили согласно рекомендациям по стандартной методике: внутривенно струйно по 5 мл 0,004 % раствора трехкратно с интервалом 48 ч. После окончания курса лечения все пациенты наблюдались амбулаторно от 6 до 12 мес.

Иммунозаместителъная терапия ПГ-препарат «Ингарон»

Терапия препаратом «Ингарон» проводилась у 24 (10 муж., 14 жен.) больных

ПГ.

Препарат ИФН-у — «Ингарон®» (ИФН-у человеческий рекомбинантный сухой) ООО «НПП ФАРМАКЛОН». Препарат получен путем микробиологического синтеза из рекомбинантного штамма Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией, представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислотных остатков, молекулярной массой 16,9 кД.

Препарат назначали подкожно по 500 000 ME 1 раз в сутки через день. Курс лечения состоял из 5 инъекций.

Критерии оценки эффективности проводимой терапии

Оценку проводимой противогерпетической терапии в трех исследуемых группа проводили на основании клинических показателей".

• характер поражения кожи и видимых слизистых;

• частоту рецидивов простого герпеса (в год);

• продолжительность рецидивов простого герпеса (дни);

Отсутствие рецидивов ПГ в течение года после курса терапии расценивалось как клиническое излечение, сокращение количества рецидивов в 4 - б раз - как значительное улучшение, сокращение количества рецидивов в 2 - 3 раза - как улучшение.

Иммунологические критерии эффективности терапии:

• ИФН-а;

• ИФН-у;

• ЦАЕК;

CD4+;

• CD8+;

• CD4+/ CD8+;

• ИЛ-4;

• ИЛ-б.

Методы статистической обработки данных Для статистической обработки данных использовались стандартные методы описательной и вариационной статистики, с использованием простого и множественного линейного регрессионного анализа. Значения рассчитывались и представлялись в виде М ± шм , М ±<т, Р±тР и ntmR , где М - среднее арифметическое, Р - относительные величины, выраженные в процентах (%), г -коэффициент корреляции, ш (ст) - ошибка репрезентативности (среднее квадратичное отклонение). Равенство генеральных дисперсий в сравниваемых группах оценивалось по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Достоверность различий между данными рассчитывалась с помощью t-теста Стьюдента для параметрических величин.

В качестве достоверного критерия различий рассматривался р<0,05. Характер корреляционных связей представляли по рассчитываемому коэффициенту корреляции (направление связи + прямая - обратная), сила связи (от 0 до 1): 0 - связь отсутствует; 0 - 0,3 - связь слабая; 0,3 - 0,7 - связь средняя; 0,7 - 1,0 - связь сильная.

Статистическая обработка материалов проводилась на PC Intel Pentium 4 3,0 GHz, в среде Windows ХР, с использованием программы MS Exel 2003.

Результаты исследования

При первичном иммунологическом исследовании были выявлены следующие нарушения в иммунном гомеостазе, характерные для ПГ: нарушение интерферонового статуса, а именно выраженное снижение а- и у-интерфероногенеза; угнетение ЦАЕК при снижении параметров клеточного иммунитета - количества С04 и С08, а также несколько менее выраженное угнетение ИЛ-4 и ИЛ-6 - медиаторов гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Таким образом, отмечено угнетение Т-клеточного звена иммунитета, снижение способности продуцировать ИФН-а и выраженное подавление продукции ИФН-у лейкоцитами периферической крови по сравнению с физиологической нормой. Ингибиция способности Т-лимфоцитов продуцировать ИФН-у является объективным показателем развития вторичного иммунодефицита, который подтверждается снижением содержания С04+-хелперов, иммунорегуляторного индекса (С04+/С08+), индекса ЦАЕК.

Выявленные изменения отражают стойкий характер нарушений интерфероногенеза и иммунитета при длительно рецидивирующих герпетических инфекциях. Установленная взаимосвязь между состоянием ИФ статуса и клиническим течением заболевания заключается в нарастании частоты рецидивов в зависимости от степени снижения ИФН-а и ИФН-у, цитотоксичности ЕК имеет значение в прогнозировании частоты обострений герпес-вирусного процесса.

Динамика клинических проявлений и иммунологических показателей у больных ПГ под влиянием кислородно-озоновой терапии

Курс лечения с применением кислородно-озоновой терапии (КОТ) получали 28 больных. Среди обследованных было 13 мужчин и 15 женщин в возрасте от 22 до 48 лет (средний 31±4,1).

Все больные ПГ, получавшие КОТ, переносили ее без побочных эффектов и осложнений. При оценке терапевтической эффективности использовались традиционные критерии оценки при ПГ: отсутствие рецидивов в течение всего периода наблюдения - клиническое излечение; снижение частоты обострений в 6 и более раз - значительное улучшение; уменьшение периодичности активации

ВПГ в 2 раза - улучшение; возникновение рецидивов с прежней частотой -отсутствие эффекта (при контроле в течение 6 месяцев после окончания последнего курса лечения). У подавляющего большинства больных (25 человек, или 89,3 %) начало терапии привело к полному регрессу высыпаний и лишь у 3 пациентов 1 процедура аутогемоозонотерапии (АГОТ) вызвала пролонгацию рецидива на 2-3 дня. После 2 процедуры высыпания регрессировали полностью у всех пациентов. У большинства больных, получавших КОТ (16 человек, или 57,1 %), процедуры аутогемоозонотерапии не вызывали рецидивов ПГ в процессе 1 курса лечения. Однако, у половины из них (8 человек, или 28,6 % от общего числа больных в группе) в течение 2-3 мес. наблюдения после окончания 1 курса лечения отмечалось обострение герпетического процесса. После 2 курса лечения обострения были отмечены уже только у 3 человек (10,7 % от общего количества больных); после 3 - у 2 (7,1 %). После 4 курса лечения в течение 6 месяцев наблюдения полное отсутствие рецидивов было отмечено у 11 больных (39,3 %); существенное удлинение межрецидивного периода - у 3 больных (10,7 %), уменьшение периодичности активации ВПГ примерно в 2 раза, т.е. примерно 3 рецидива за 6 мес. наблюдения - у 2 больных (7,1 %) (табл. 2).

Таблица 2

Динамика рецидивов герпетического процесса в течение КОТ

Периоды наблюдения Количество больных

абс. %

Во время 1 курса лечения 12 42,9

После 1 курса лечения 8 28,6

Во время 2 курса лечения 3 10,7

После 2 курса лечения 3 10,7

Во время 3 курса лечения - -

После 3 курса лечения 2 7,1

Во время 4 курса лечения - -

После 4 курса лечения, в течение 6 месяцев после окончания лечения 8 28,6

Таким образом, спустя 6 мес. после окончания курса КОТ из 28 больных отсутствия рецидивов, т. е. состояния клинического излечения, удалось достичь у

20 (71,4 %), снижения частоты обострений в 6 и более раз, т.е. состояния значительного улучшения, - у 6 (21,4 %), а у 2 (7,2 %) - уменьшение периодичности активации ВПГ в 2 раза, т.е. состояния улучшения (рис. 1).

Рисунок 1

Клиническая эффективность КОТ

Сокращение продолжительности одного рецидива после курса КОТ отмечалось у всех больных, независимо от изначальной продолжительности рецидива. Средняя продолжительность рецидива после курса КОТ у пациентов с временным интервалом рецидива «10 - 14» с 12,4±1,7 дней сократилась до 7,3±0,6 дней, а у пациентов с временным интервалом рецидива «>14» сократилась с 1 б, 1 ± 1,7 дня до 9,2± 1,1 дней (рис. 2).

Рисунок 2

Динамика продолжительности рецидива после КОТ

; 21%

■ клиническое излечение 2; 7% Означительное улучшение И улучшение

20; 72%

18 16 ■ 14 12 10 8 12,4 7, □до лечения ■ после КОТ 3 16,1 9,2

6 4 2 0 - 10- 14 -Т- >1' '-

КОТ показала выраженную терапевтическую эффективность при лечении всех 28 больных РПГ, что выразилось в значительном сокращении частоты рецидивов и снижение выраженности их клинических проявлений в процессе лечения. Следует отметить, что более выраженные положительные результаты

лечения были получены у больных, лечение у которых проходило «через обострение» кожного процесса - т.е. наступление слабовыраженного «внепланового» обострения герпетического процесса в начале лечения служило благоприятным прогностическим признаком.

При первичном иммунологическом исследовании, помимо общих для всей группы больных изменений, в интерфероновом статусе было выявлено выраженное снижение а- и у- интерфероногенеза на 67 % и 75 % соответственно.

Анализ полученных результатов позволил сделать заключение, что эффективность АГОТ не зависит от типа иммунопатогенеза ПГ, а коррелирует лишь с глубиной иммунодефицита.

Это является принципиально важным моментом, так как не требует проведения иммунологического тестирования пациентов перед проведение лечения и позволяет рекомендовать данную методику в широкую повседневную практику.

Таким образом, влияние кислородно-озоновой терапии на иммунологические параметры у больных ВПГ заключается в следующем: увеличение показателей интерферонового статуса (ИФН-а и ИФН-у), индекса ЦАЕК, количественного содержания и функциональной активности СЮ4 и С08-лимфоцитов, а также умеренно выраженная активация показателей гуморального иммунитета (ИЛ-4 и ИЛ-6) (рис. 3).

Рисунок 3

Динамика иммунологических показателей под влиянием КОТ

ИФН- ИФН- ЦД.ЕК CD4 CDS CD4/CD8 ИЛ-4 ИЛ-8 альфа гамма

Динамика клинических проявлений и иммунологических показателей у больных ПГ под влиянием терапии препаратом «Панавир»

Терапия препаратом «Панавир» проводилась 35 (16 муж., 19 жен.) больным ПГ. Средний возраст обследованных составил 36±3,7 лет. Соотношение «мужчины : женщины» составило 1 : 0,84. Длительность заболевания ПГ у мужчин варьировала от 2 до 8 лет (в среднем 3,3±1,6 год), у женщин - от 3 до 17 лет (в среднем 8,6±3,9 года).

Все больные ПГ, получавшие терапию препаратом «Панавир», переносили ее без побочных эффектов и осложнений.

(

Спустя 6 мес. после окончания курса терапии препаратом «Панавир» из 35 больных отсутствия рецидивов, т. е. состояния клинического излечения, удалось достичь у 23 (65,7 %), снижения частоты обострений в 6 и более раз, т.е. состояния значительного улучшения, - у 9 (25,7 %), а у 3 (8,6 %) - уменьшение периодичности активации ВПГ в 2 раза, т.е. состояния улучшения (рис. 4).

Рисунок 4

Клиническая эффективность терапии препаратом «Панавир»

■ клиническое излечение

□ значительное улучшение

□ улучшение

23; 65%

Сокращение продолжительности одного рецидива после терапии препаратом «Панавир» отмечалось у всех больных, независимо от изначальной продолжительности рецидива. Средняя продолжительность рецидива после курса терапии у пациентов с временным интервалом рецидива «10 - 14 дней» сократилась с 11,9±0,6 дней до 8,2±0,4 дней, а у пациентов с временным интервалом рецидива «>14 дней» сократилась с 15,3±1,5 дней до 9,5±0,6 дней (рис. 5).

9; 26%

Рисунок 5

Динамика продолжительности рецидива после терапии препаратом

«Панавир»

□ до лечения

И после препарата Панавир

11,9

15,3

10-14

>14

Терапия препаратом «Панавир» показала выраженную терапевтическую эффективность при лечении всех 35 больных РПГ, что выразилось в значительном сокращении частоты рецидивов и снижение выраженности их клинических проявлений в процессе лечения.

При первичном иммунологическом исследовании, помимо общих для всей группы больных изменений, в интерфероновом статусе было выявлено выраженное снижение а- и у- интерфероногенеза на 65 % и 74 % соответственно.. Результаты, полученные в данной группе пациентов, зависели от типа иммунопатогенеза, что еще раз подтвердило теорию о неоднородности иммнопатогенеза ПГ и разноплановом реагировании клеточного и гуморального звена иммунитета на индукторы интерферона. Положительные результаты, разной степени выраженности, наблюдались лишь у пациентов с Т-клеточным типом иммунопатогенеза ПГ. Это, во-первых, значительно суживает число больных которым показан данный метод профилактик, а во-вторых требует обязательного тестирования цитокинового статуса и консультации клинического иммунолога для решения вопроса о допустимости назначения иммунокорректор для профилактики рецидивов ПГ (рис. 6).

Рисунок 6

Динамика иммунологических показателей под влиянием терапии

препаратом «Панавир»

Динамика клинических проявлений и иммунологических показателей у больных ПГ под влиянием терапии препаратом «Ингарон»

Терапия препаратом «Ингарон» проводилась 24 (10 муж., 14 жен.) больным ПГ. Средний возраст обследованных составил 38±4,3 лет. Соотношение «мужчины : женщины» составило 1 : 0,71. Длительность заболевания ПГ у мужчин варьировала от 1 до 5 лет (в среднем 2,3±0,5 года), у женщин - от 2 до 18 лет (в среднем 7,2±3,2 года). Все больные ПГ, получавшие терапию препаратом «Ингарон», переносили ее без побочных эффектов и осложнений. Спустя 6 мес. после окончания курса терапии препаратом «Ингарон» из 24 больных отсутствия рецидивов, т. е. состояния клинического излечения, удалось достичь лишь у 4 (16,7 %), снижения частоты обострений в 6 и более раз, т.е. состояния значительного улучшения, - у 5 (20,8 %), у 10 (41,7 %) - уменьшение периодичности активации ВПГ в 2 раза, т.е. состояния улучшения, а у 5 (20,8 %) клинического эффекта достигнуто не было (рис. 7).

Рисунок 7

Клиническая эффективность терапии препаратом «Ингарон»

21%

17%

41%

□ клиническое

излечение ЕЭ значительное

улучшение ■ улучшение

НИ нет эффекта

21%

Сокращение продолжительности одного рецидива после терапии препаратом «Ингарон» отмечалось независимо от изначальной продолжительности рецидива. Средняя продолжительность рецидива после курса терапии у пациентов с временным интервалом рецидива «10 - 14» дней сократилась с 11,7±0,4 дней до 8,5±0,3 дней, а у пациентов с временным интервалом рецидива «>14» дней сократилась с 14,8±1,1 дней до 9,8±0,5 дней (рис. 8).

Рисунок 8

Динамика продолжительности рецидива после терапии препаратом

«Ингарон»

Терапия препаратом «Ингарон» показала умеренную терапевтическую эффективность при лечении больных РПГ, что выразилось в сокращении частоты рецидивов и снижение выраженности их клинических проявлений.

При первичном иммунологическом исследовании, помимо общих для всей группы больных изменений, в интерфероновом статусе было выявлено выраженное снижение а- и у- интерфероногенеза на 63 % и 72 % соответственно.

Таким образом, влияние терапии препаратом «Ингарон» на иммунологические параметры у больных ВПГ заключается в следующем: увеличение показателей интерферонового статуса (ИФН-а и ИФН-у), индекса ЦАЕК, количественного содержания и функциональной активности CD4 и CD8- | лимфоцитов, а также умеренно выраженная активация показателей гуморального иммунитета (ИЛ-4 и ИЛ-6) (рис. 9).

Рисунок 9

Динамика иммунологических показателей под влиянием терапии

препаратом «Ингарон»

110 100

во 70

50 М 30 20 10 О

ИФН-альфа ИФН-гамма ЦАЕК CD4 CD8 CD4/CD8 ИЛ-4 ИЛ-6

По-видимому рекомбининтный интерферон не совсем идентичен эндогенной форме и не обеспечивает всей каскадности естественного цитокина. Вместе с тем, объективные результаты не дают оснований рекомендовать данный метод в качестве монопрофилактики и позволяют рассматривать его как методику в комплексной терапии ПГ.

Выводы

1. На основании проведенного клинико-иммунологического исследования показано, что наиболее эффективными подходами иммунной профилактики рецидивов простого герпеса являются иммуномодуляция (кислородно-озоновая терапия) и иммунокоррекция (индукторы интерферона), что подтверждается достигнутыми результатами терапии. Клиническое излечение (71,4 % и 65,7 %) и значительное улучшение (21,4 % и 25,7 %) соответственно. Иммунозамещение (гамма-интерферон) оказывая положительное влияние на клинику последующих обострений, в меньшей степени обладает протективным воздействием. Клиническое излечение (16,7 %), значительное улучшение (20,8 %).

2. Наиболее патогенетически обоснованным профилактическим подходом при простом герпесе, является иммуномодуляция (кислородно-озоновая терапия), в результате которой происходит восстановление интеграционных межклеточных иммунных взаимодействий. Таким образом, ее эффективность

практически не зависит от типа иммнопатогенеза простого герпеса, а сопряжена лишь с выраженностью иммунодефицита, который можно оценить по степени депрессии интерферонового статуса.

3. Иммунокоррекция (индукторы интерферона) имеют свои строго регламентируемые клинико-иммунологические показания для профилактики простого герпеса. Это частота рецидивов не менее 6 и не более 8 раз в год и клеточный тип иммунопатогенеза герпес-вирусного процесса (превалирование продукции ИЛ-6 над ИЛ-4), что ограничивает их назначение и требует обязательного иммунологического обследования.

4. Наименее выраженный профилактический эффект иммунозамещения (гамма-интерферон), при средне-тяжелом и тяжелом течении герпес-вирусного процесса, обусловлен его недостаточным влиянием на цитокиновую сеть при выраженной межклеточной дезинтеграции системы иммунитета, которая наблюдается при частоте обострений инфекции более 6 раз в год. Вместе с тем, наблюдаемая при применении гамма-интерферона положительная динамика на клиническое течение последующих рецидивов, позволяет рекомендовать его в комплексном лечении манифестаций герпетического процесса.

Практические рекомендации

1. Назначение иммунокорректоров в качестве профилактики рецидивов простого герпеса должно строго базироваться на оценке цитокинового профиля, интерферонового статуса и анамнестических данных (тяжесть течения герпес-вирусного процесса).

2. Аутогемоозонотерапия может назначаться пациентам при любом типе иммунодефицита и степени его выраженности и является в настоящий момент наиболее патогенетически обоснованным и безопасным методом иммунной профилактики обострений простого герпеса.

3. Панавир, как и другие индукторы интерферона, показан только при клеточном типе иммунопатогенеза заболевания и частоте рецидивов не более 6-8 раз в год, что является клинико-иммунологическими

критериями его назначения.

4. В качестве монотерапии гамма-интерферон наиболее целесообразно назначать при умеренной тяжести герпес-вирусного процесса (частота рецидивов не более 3-4 раз в год). Возникновение обострения на фоне лечения не является показанием к его отмене, однако требует дополнительного назначения синтетических ациклических нуклеозидов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ:

1. Ершов Ф. И., Наровлянский А. Н., Чистик О. В., Халдин А. А., Орехов Д. В., Гетия Т. Б. Гамма-Интерферон: новые возможности современной профилактики обострений простого герпеса // Росс. жури. кож. и вен. бол., приложение «Герпес», 2009. - № 2. - С. 11-13.

2. Львов А.Н., Халдин А. А., Маркова Ю.А., Гетия Т. Б. Психогенные и биоретмические факторы рецидивов простого герпеса, их роль в патогенезе заболевания и пути коррекции // Росс. журн. кож. и вен. бол., приложение «Герпес», 2009.-№ 1.-С. 14-17.

3. Орехов Д. С., Гетия Т. Б., Халдин А. А., Мезенцева М. В., Шаповал И. М., Трегубова М. И., Наровлянский А. Н, Ершов Ф. И. Интерфероновый статус и цитокиновый профиль при лечении препаратом «Ингарон» больных простым герпесом // Росс. журн. кож. и вен. бол., приложение «Герпес», 2010. -№ 1.-С. 41 -44.

4. Халдин А. А., Комратова О. Н„ Гетия Т. Б. Иммунная профилактика простого герпеса: от стандарта к индивидуальному подходу // Росс. журн. кож. и вен. бол., приложение «Герпес», 2008. - № 2. — С. 20 - 23.

5. Халдин А. А., Комратова О. Н., Гетия Т. Б. Возможности индивидуального назначения индукторов интерферона при вторичной профилактике рецидивов простого герпеса (клинико-иммунологическое исследование) // Вестник последипломного медицинского образования. - 2009. -№ 1. — С. 2 -4.

6. Халдин А. А., Наровлянский А. Н., Мезенцева М. В., Баскакова Д. В., Гетия Т. Б. Интерферонпродуцирующая активность геля Виру-Мерц серол in vitro и его эффективность при купировании рецидивов простого герпеса // Росс. журн. кож. и вен. бол., приложение «Герпес», 2009. - № 1. - С. 28 - 33.

Список сокращений и условных обозначений

АГОТ - аутогемоозонотерапия АЦН - ациклический нуклеозид ВИД - вторичный иммунодефицит ВПГ - вирус простого герпеса ГБ - герпетическая болезнь ГГ - генитальный герпес ГИ - герпетическая инфекция ГЭ - герпетический энцефалит ИДУ - идоксуридин ЙДУ - йоддезоксиуридин ИЛ - интерлейкин ИФН - интерферон

КИИЭПТ - клинико-иммунологический индекс этиопатогенетической терапии

КИТТ - клинический индекс терапевтической тактики

КОТ - кислородо-озоновая терапия

МНПК - мононуклеары периферической крови

МФС - моноцито-фагоцитарная система

ОФР - озонированный физиологический раствор

ПГ - простой герпес

ПГГ - простой герпес гениталий

ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты

РИКО - ректальные инсуффляции кислородо-озоновой смеси

РПГ - рецидивирующий простой герпес

ФИО - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ИК - натуральные (естественные киллеры)

N0 - монооксид азота

02 - молекулярный кислород

03 - молекулярный озон .

Подписано в печать 25.10.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 765 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Общая характеристика работы Актуальность темы

Инфицированность населения планеты вирусом простого герпеса (Ш') чрезвычайно высока и достигает 95 - 97 %. Повсеместное распространение вируса ПГ (ВПГ), неуклонный рост заболеваемости ПГ, разнообразие клинических проявлений, психоэмоциональная лабильность больных, возникающая на фоне инфекционного процесса, а также несовершенство методик лечения и отсутствие критериев выбора терапии ПГ обуславливают актуальность изучаемой проблемы, ее медико-социальное значение. За последние 20 — 30 лет отмечено резкое нарастание серопозитивности к вирусу герпеса. Ряд исследований свидетельствует, что по одним данным, герпетическая инфекция проявляется клинически у 20 - 25 % инфицированных, по другим в 60 - 70 % случаев. Смертность от ВПГ достигает 15,8 % (Ершов Ф. И. и соавт., 2006).

Установлено, что вирусы ПГ могут активировать геном вируса иммунодефицита человека, находящийся в стадии провируса, и являются не только кофактором распространения, но и прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа (Augenbraun М., 2001; Kimberlin D.W., 2003). ВПГ-2 способен увеличивать восприимчивость к заражению гепатитом С половым путем (Pate R., 2002). Участие ВПГ в развитии иммунодефицитных состояний позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения. В настоящее время генитальная форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Проявления генитального герпеса наблюдаются у 20 % сексуально активного населения и более чем в 84 % случаев остаются нераспознанными.

Лечение больных герпетической инфекцией представляет определенные трудности. Использование в настоящее время в терапии герпетической болезни (ГБ) противовирусных химиопрепаратов, противогерпетической вакцины, иммуномодуляторов, препаратов интерферона (ИФН) и индукторов ИФН (Баранский И. Ф. и соавт., 2006; Исаков В. А. и соавт., 2006; Beauman J. G., 2005; Pate R., 2002) не всегда сопряжено с достижением желаемого результата, что может быть связано с характером течения и тяжестью инфекционного процесса, локализацией и распространенностью поражений, а также с особенностями фармакологических свойств и форм, либо схем применения лекарственных средств (Ершов Ф. И., 2006).

Так, химиотерапевтические средства (например, ацикловир), купируя острые проявления герпес-вирусной инфекции, не предотвращают повторного рецидивирования процесса. Применение противогерпетической вакцины является профилактическим мероприятием и может вызвать развитие аллергических реакций. Интерферонотерапия имеет ряд побочных нежелательных эффектов, ограничивающих ее назначение, в частности при гриппоподобном синдроме, сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы, синдроме депрессии, аутоиммунном синдроме (ревматоидный артрит, волчаночный синдром), тромбоцитопенической пурпуре, угнетении костно-мозгового кроветворения, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ишемическом колите, мелене, сепсисе, отслоении сетчатки, ухудшении слуха, импотенции (Грищенко JL Н., Евстропов А. Н., 1990; Саратиков А. С., Сокерин О. JL, 1996). Использование ИФН сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного интерферона. Другим немаловажным фактором является высокая стоимость рекомбинантных ИФН, что делает их недоступными для широкого применения (Ершов Ф. И., 2006; Саратиков А. С., 1998). Индукторы ИФН лишены вышеперечисленных свойств ИФН.

Таким образом, учитывая огромное количество больных ПГ, полиморфизм герпетической инфекции, неуклонно прогрессирующее течение инфекционного процесса, зачастую с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и развитием трудно курабельных осложнений, приводящих к резкому снижению качества жизни и инвалидизации, изучение различных методов иммунной профилактики с целью определения наиболее эффективного подхода к профилактике обострений ПГ, представляется одной из наиболее актуальных и перспективных задач современной дерматовенерологии.

Цель и задачи исследования Целью исследования: на основании изучения различных терапевтических подходов (иммунномодул яция, иммуннокоррекция и иммунозамещение) определить наиболее эффективные и безопасные для профилактики обострений простого герпеса.

В соответствии с целью определены задачи:

1. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии у больных простым герпесом на примере аутогемоозонотерапии.

2. Оценить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммунокоррегирующей терапии у больных простым герпесом на примере индуктора интерферона «Панавир».

3. Определить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммунозаместительной терапии у больных простым герпесом на примере рекомбинантного гамма-интерферона («Ингарон»).

4. Провести сравнительный клинико-иммунологический анализ репрезентативных групп пациентов на различных методах иммунной профилактики с оценкой их профилактических возможностей и иммунокомплаентности.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное клинико-иммунологическое исследование противорецидивной эффективности трех различных групп иммунокорректоров (немедикаментозного иммуномодулятра, индуктора интерферона и иммунозаместителя) в репрезентативных группах пациентов с простым герпесом.

Впервые показано, что выбор иммунокорректора зависит от характера иммунодефицитного состояния, степени его выраженности и способности иммунной системы отвечать на индукцию митогенами в межрецидивном периоде.

Впервые проведена профилактика рецидивов простого герпеса аутогемоозонотерапией (иммуномодуляция), которая показала наиболее высокие клинические результаты независимо от характера и степени выраженности иммунодефицита.

Впервые в качестве индуктора интерферона был применен препарат «Панавир» и определены клинико-иммунологические критерии его назначения для профилактики обострений простого герпеса.

Впервые, на основании теоретических предпосылок, было исследовано протективное действие гамма-интерферона (иммунозамещение) эффективность которого оказалось недостаточной и наблюдалась, главным образом, при умеренном нарушении интерферонового статуса, что обычно соответствует частоте рецидивов не более 3—4 раз в год.

Практическая значимость

Впервые на основании клинико-иммунологического обследования больных простым герпесом обоснованы методы иммунопрофилактики с учетом частоты показателей ■ цитокинового профиля, интерферонового статуса и рецидивирования процесса.

Показано, что наиболее патогенетически обоснованным и безопасным методом иммунной профилактики обострений простого герпеса независимо от типа иммунодефицита и степени его выраженности является аутогемоозонотерапия.

Доказано, что при клеточном типе иммунопатогенеза заболевания и частоте рецидивов не более 6 — 8 раз в год патогенетически обоснованным является назначение индукторов интерферона (препарат «Панавир»), а при умеренной тяжести герпес-вирусного процесса с частотой рецидивов не более 3-4 раз в год — назначение иммунозаместительной терапии препаратами гамма-интерферона (препарат «Ингарон»).

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее эффективными подходами иммунной профилактики рецидивов простого герпеса являются иммуномодуляция (аутогемоозонотерпия) и иммунокоррекция (индукторы интерферона), что подтверждается достигнутыми результатами терапии. Иммунозамещение, оказывая положительное влияние на клинику последующих обострений, обладает менее выраженным протективным действием.

2. Наиболее иммунокомплаентным методом является аутогемоозонотерпия (иммуномодуляция), эффективность которой практически не зависит от типа иммунопатогенеза простого герпеса. Иммунокоррекция (индукторы интерферона) имеют строго регламентируемые клинико-имунологические критерии для назначения, что значительно ограничивает их применения.

3. Наименее значимый профилактический эффект показал метод иммунозамещения (гамма-интерферон), что позволяет рассматривать его как компонент комплексного лечения манифестаций герпес-вирусного процесса.

Реализация и внедрение результатов работы, апробация и публикация материалов исследования

Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110441.

Результаты исследования внедрены в лечебную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в лечебную деятельность Тульского областного кожно-венерологического диспансера.

Основные материалы диссертации доложены на:

- врачебной конференции клиники кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова, Москва, декабрь 2008 г.;

- совместной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов Тульской области и профессорско-преподавательского состава кафедры кожных и венерических бол. ММА им. И.М. Сеченова. - Тула, май 2009 г.;

- XXVII научно-практической конференции «Рахмановские чтения». — Москва, февраль 2010 г.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 28 таблицами. Указатель литературы включает 233 источника (153 русскоязычных и 80 зарубежных).

выводы

1. На основании проведенного клинико-иммунологического исследования наиболее эффективными подходами иммунной профилактики рецидивов простого герпеса являются иммуномодуляция (кислородно-озоновая терапия) и иммунокоррекция (индукторы интерферона), что подтверждается достигнутыми результатами терапии. Клиническое излечение (71,4 % и 65,7 %) и значительное улучшение (21,4 % и 25,7 %) соответственно. Иммунозамещение (гамма-интерферон) оказывая положительное влияние на клинику последующих обострений, в меньшей степени обладает протективным воздействием. Клиническое излечение (16,7 %), значительное улучшение (20,8 %).

2. Наиболее патогенетически обоснованным профилактическим подходом при простом герпесе, является иммуномодуляция (кислородно-озоновая терапия), в результате которой происходит восстановление интеграционных межклеточных иммунных взаимодействий. Таким образом, ее эффективность практически не зависит от типа иммнопатогенеза простого герпеса, а сопряжена лишь с выраженностью иммунодефицита, который можно оценить по степени депрессии интерферонового статуса.

3. Иммунокоррекция (индукторы интерферона) имеют свои строго регламентируемые клинико-иммунологические показания для профилактики простого герпеса. Это частота рецидивов не менее 6 и не более 8 раз в год и клеточный тип иммунопатогенеза герпес-вирусного процесса (превалирование продукции ИЛ- 6 над ИЛ-4), что ограничивает их назначение и требует обязательного иммунологического обследования.

4. Наименее выраженный профилактический эффект иммунозамещения (гамма-интерферон), при средне-тяжелом и тяжелом течении герпес-вирусного процесса, обусловлен его недостаточным влиянием на цитокиновую сеть при выраженной межклеточной дезинтеграции системы иммунитета, которая наблюдается при частоте обострений инфекции более 6 раз в год. Вместе с тем, наблюдаемая при применении гамма-интерферона положительная динамика на клиническое течение последующих рецидивов, позволяет рекомендовать его в комплексном лечении манифестаций герпетического процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Назначение иммунокорректоров в качестве профилактики рецидивов простого герпеса должно строго базироваться на оценке цитокинового профиля, интерферонового статуса и анамнестических данных (тяжесть течения герпес-вирусного процесса).

2. Аутогемоозонотерапия может назначаться пациентам при любом типе иммунодефицита и степени его выраженности и является в настоящий момент наиболее патогенетически обоснованным и безопасным методом иммунной профилактики обострений простого герпеса.

3. Панавир, как и другие индукторы интерферона, показан только при клеточном типе иммунопатогенеза заболевания и частоте рецидивов не более 6-8 раз в год, что является клинико-иммунологическими критериями его назначения.

4. В качестве монотерапии гамма-интерферон наиболее целесообразно назначать при умеренной тяжести герпес-вирусного процесса (частота рецидивов не более 3-4 раз в год). Возникновение обострения на фоне лечения не является показанием к его отмене, однако требует дополнительного назначения синтетических ациклических нуклеозидов.