иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса

Аль, Сабунчи Татьяна Валерьевна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Аль, Сабунчи Татьяна Валерьевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса

00461 аВО

АЛЬ САБУНЧИ ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

Иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■ 9 2010

Москва - 2010

004617106

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Владислав Юсуфович Уджуху

доктор медицинских наук,

профессор Халдин Алексей Анатольевич

доктор медицинских наук,

профессор Матушсвская Елена Владиславовна

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится «.........».................................2010 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Хамаганова И.В.

Актуальность исследования:

Одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем современности является генитальный герпес, обладающий тенденцией к затяжному, нередко тяжелому течению, что приводит к явному снижению качества жизни и социальной дезадаптации [В.А.Исаков 1999; Schiffer JT. 2009]. Последние десятилетия характеризуются ростом инфицированности населения Земного шара вирусом простого герпеса, причем заболеваемость растет, опережая естественный прирост населения. Среди вирусных инфекций поражающих гениталии герпетическая инфекция встречается наиболее часто. Высокая распространенность среди сексуально активных лиц, склонность к рецидивам и вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медико-социальную проблему. Такая динамика роста числа больных инфицированных простым герпесом обусловлена некоторыми биологическими свойствами возбудителя. К ним относятся выраженный тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. В связи с этим у больных герпесом возникают возможности для циклического размножения вируса, а также его пожизненного сохранения в видоизменных формах.

К настоящему времени достигнуты определенные результаты в изучении этиопатогенеза герпеса, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз. Тем не менее, результаты проведенных работ по изучению нарушений механизмов иммунной регуляции при герпесе неоднозначны. Многими авторами выявлена недостаточность как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, вызванная как снижением количества определенных фенотипов иммунокомпетентных клеток, так и уменьшением продолжительности жизни мононуклеаров. В целом ряде случаев у больных герпесом отмечалось снижение индуцированной продукции ИФН-а, дефицит митогениндуцированной продукции ИФН-у и снижение функциональной активности естественных

клеток киллеров. Вместе с тем некоторые исследователи основную роль в развитии герпетического процесса отводят нарушениям в системе цитокинов и комплемента.

Современная терапия герпеса предполагает избирательное подавления отдельных звеньев репродукции вирусов [Ф.И.Ершов 2005; КаЫэака У 2009]. Но при этом остается достаточно актуальной проблема частых рецидивов после проведенной соответствующей терапии, что диктует необходимость применения комплексного подхода к лечению данной категории больных. В связи с этим актуальным является использования специфической иммунотерапии противогерпетической вакциной. Неспецифическая терапия герпетической вирусной инфекции осуществляется тремя классами препаратов: интерферонами, индукторами интерферонов и иммуномодуляторами. Применение комплексных методик позволило в значительной степени повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий у больных с герпетической инфекцией [Егорова Ю.С. 2005; ТвцртоЮ К, Цогай М. 2009].

Проведенный анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения иммунопатогенеза герпеса и разработки на этой основе новых более рациональных подходов к его лечению.

В этой связи наше внимание привлекли иммуноактивные препараты. Основанием для этого послужили результаты применения данных препаратов при заболеваниях сопровождающихся иммунодефицитным состоянием и повышенной активностью Т-лимфоцитов. Цель исследования:

Оценить клинико-иммунологическую эффективность тилорона в комплексной терапии генитального герпеса

В соответствие с целью были поставлены следующие задачи: 1. Оценить клиническую эффективность тилорона и разработать показания для его применения у больных генитальным герпесом.

2. Изучить влияние тилорона на основные показатели Т-клеточного иммунитета и активность гуморального иммунного ответа у больных генитальным герпесом.

3.Провести анализ цитокинового профиля и системы интерферона у больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона.

4.Исследовать состояние фагоцитарного звена иммунитета и естественной цитотоксичности у больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона.

Научная новизна работы

Состояние иммунного гомеостаза у больных герпесом характеризовалось дисбалансом в Т-клеточном иммунитете с нарушением иммунорегуляторной функции Т-клеток, недостаточной продукцией провоспалительных цитокинов и ИФН-у. Активация гуморального иммунного ответа на фоне снижения естественной цитотоксичности у больных герпесом носила компенсаторный характер. Полученные иммунологические данные свидетельствуют о выраженном иммуномодулирующем влиянии тилорона на состояние иммунного гомеостаза больных генитальным герпесом. Применение тилорона способствовало восстановлению цитолитической функции естественных киллерных клеток, нормализации цитокинового и интерферонового статуса. Восстановление межклеточной ассоциации устраняло диспропорции в Т-клеточном иммунитете, гиперактивацию гуморального звена и нейтрофильных гранулоцитов. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод комплексного лечения больных генитальным герпесом, включающий применение тилорона. Установлена его высокая клиническая эффективность у большенства больных с генитальным герпесом.

Практическая значимость работы

Выявленные в процессе исследований нарушения системного иммунитета явились основанием для разработки патогенетически

обоснованного подхода к совершенствованию терапии генитального герпеса. Доказана высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения больных генитальным герпесом с использованием тилорона, позволяющая достичь стойкой ремиссии либо значительного удлинения безрецидивного периода заболевания. Хорошая переносимость лечения и отсутствие побочных эффектов позволяют рекомендовать данный метод терапии для широкого использования у больных генитальным герпесом. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения герпеса и могут быть использованы для контроля эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

S Использование тилорона в комплексной терапии больных генитальным герпесом значительно повышает терапевтическую эффективность лечебных мероприятий, способствуя быстрому регрессу клинических проявлений заболевания и удлинению безрецидивного периода. Лечение хорошо переносятся больными различных возрастных групп.

■S Развитие и течение патологического процесса при генитальном герпесе происходит на фоне нарушений кооперации иммунорегуляторных клеток, характеризующихся компенсаторной активацией В-клеточных механизмов иммунитета и системы нейтрофильных гранулоцитов, дисбалансом интерлейкинов и интерферонов, приводящим к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов.

S Применение тилорона у больных генитальным герпесом приводит к нормализации иммунологических показателей периферической крови.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в 4-ом кожном отделении городской клинической больницы №52 и в отделении дерматовенерологии КВД№28 г.Москвы.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ Российской детской клинической больницы 15.06.2010 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на русском языке на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключение, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 196 публикаций, в том числе 127 источников отечественных и 69 источник зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 28 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Под нашим наблюдением находился 51 мужчина с различными клиническими разновидностями генитального герпеса, все больные получали лечение в амбулаторных условиях.

В соответствии с целью и задачами настоящей работы все больные были детально опрошены и осмотрены, результаты чего отражены в амбулаторных картах. В первую очередь нас интересовало: давность и последующая динамика заболевания, факторы, провоцирующие его возникновение, наследственность, условия труда и быта, перенесённые заболевания, состояние здоровья в момент обращения и во время лечения. Всем больным выполнялся стандартный набор общеклинических, параклинических и специальных методов исследования, в дальнейшем проводился динамический контроль за ближайшими и отдалёнными результатами лечения.

В группы больных, получавших лечение, равномерно включались пациенты с различными клиническими формами генитального герпеса (манифестная, отечная и легкая), однородные по возрастному составу, что

позволило объективизировать выводы о сравнительной клинической эффективности использованных в работе лечебных методик.

Генитальный герпес является заболеванием молодых и это еще раз подтвердил анализ взаимосвязи между появлением первых клинических признаков заболевания и возрастом больных, где основная масса заболевших являются лицами в возрасте от 18 до 20 лет (43,13%). Причиной этого является активная половая жизнь и наличие случайных половых связей у заболевших лиц. Среди пациентов имелись и лица старше 50 лет, где на первый план из причин заболевания выходят многократные и длительные воздействия провоцирующих факторов, таких как стресс и снижение иммунитета, и это еще раз убедительно подтверждает важное значение в причине данного заболевания агрессивного воздействия на макроорганизм факторов внешней среды.

Таблица №1

Распределение больных с генитальным герпесом в зависимости от возраста, в котором началось заболевание

Возраст (лет) Мужчины

абс. %

5-17 1 1,96

18-20 22 43,13

21-25 16 31,37

25-30 4 7,84

31-35 2 3,92

36-40 1 1,96

41-45 2 3,92

46-50 1 1,96

51-55 1 1,96

56 и старше 1 1,96

Генитальный герпес является хроническим длительно текущим заболеванием и это подтверждается тем фактом, что основная часть больных (74,5%) страдает генитальным герпесом более 6 лет.

Таблица №2

Распределение больных с герпесом в зависимости от длительности заболевания

Длительность заболевания, (лет) Мужчины

абс. %

до 5 13 25,49

6-10 26 50,98

свыше 10 12 23,52

У большинства больных (94,11%) в ходе заболевания предшествовал продромальный период в виде зуда и жжения в области будущих очагов поражения, слабости, недомогания. У части больных (7,84%) отмечалось повышение температуры тела до 38°С, болезненное увеличение паховых лимфоузлов.

У пациентов с легкой степенью (11 больных) не наблюдалось интоксикации и болевого синдрома. Патологический процесс был представлен единичными везикулезными элементами и эрозиями

Наиболее часто отмечались случаи с манифестной формой (34 пациента). В клинической картине отмечались островоспалительная эритема, сгруппированные везикулезные элементы с серозным содержимым. В дальнейшем, после вскрытия элементов, появлялись полицикличные эрозии, корочки и у 3 пациентов - поверхностные язвы.

Отечная форма заболевания, зафиксированная у 6 больных, протекала с лихорадочным продромальным периодом с выраженной температурной реакцией, интоксикацией, болевым синдромом, обширным поражением. На фоне выраженного диффузного отека и разлитой островоспалительной эритемы, отмечались многочисленные сгруппированные элементы, которые образовывали глубокие эрозии, трещины. Отмечались случаи присоединения вторичной пиодермии, сопровождающиеся чувством болезненности, увеличением регионарных лимфатических узлов и появлением пустул. Элементы в 2-х случаях изъязвились.

Ш манифестная □ легкая 0 отечная

Рисунок №1 Клинические формы заболевания генитального герпеса у больных групп наблюдения

Самыми частыми провоцирующими факторами генитального герпеса явились: беспорядочная половая жизнь (39,21%), стресс (17,64%), и переохлаждение (13,72%).

Таблица №3

Факторы, провоцирующие появление герпеса или его рецидивов

№ Провоцирующий фактор абс. %

1. половые контакты 20 39,21%

2. психоэмоциональный стресс 9 17,64%

3. переохлаждение 7 13,72%

4. простудное заболевание, ОРВИ, грипп 6 11,76%

5. обострение хронического заболевания 4 7,84%

6. употребление алкоголя 2 3,92%

7. провоцирующий фактор не выявлен 3 5,88%

По локализации наиболее часто генитальный герпес располагался на головке полового члена и на крайней плоти, реже на других участках кожи и слизистой аногенитальной области.

У основной массы больных (62,74%) генитальный герпес имел тяжелое течение, так как рецидив заболевания у них возникал от 4 до 6 раз в год.

Таблица №4

Частота рецидивов у больных генитальным герпесом

Количество рецидивов за 1 год абс. %

1-3 10 19,6

4-6 32 62,74

7 и более 5 9,8

Анализ анамнестических данных показал также, что у значительной части больных наблюдалось неблагоприятное течение генитального герпеса. Так, у 19-ти пациентов (37,25%) длительность рецидивов превышала 10 дней, а у 15-ти (29,41%) - более 20 дней, что свидетельствовало о значительной тяжести течения патологического процесса (таблица №8). Незначительный удельный вес среди обследованных больных составляли лица, у которых обратная эволюция клинических проявлений герпеса происходила в течение 3-5 дней (13,73%).

Таблица 5

Распределение больных генитальным герпесом по длительности рецидивов

Длительность рецидивов абс. %

3-5 дней 7 13,73

5-10 дней 6 11,76

10-20 дней 19 37,25

20 и выше 15 29,41

Все больные были поделены на две группы: первая группа 26 больных получали комплексную терапию, включавшую ацикловир и тилорон. В этой

группе пациентов была использована следующая схема лечения: ацикловир 200 мг внутрь каждые 4 часа 5 раз в сутки на протяжении 5 и 10 дней в зависимости от тяжести заболевания. Одновременно назначался прием тилорона - первые двое суток по 125 мг (1 таб.), затем через 48 часов по 125 мг. Доза на курс - 2,5 г. Вторая группа 25 больных получали монотерапию ацикловиром в той же дозировке.

После окончания курса лечения тилороном у больных генитальным герпесом были проведены иммунологические исследования, результаты которых сопоставили с исходными данными. Было выявлено, что тилорон оказал нормализующее влияние на состояние клеточного звена иммунитета. В результате применения тилорона у больных герпесом нормализовалось относительное количество Т-лимфоцитов. Доля Т-хелперов статистически достоверно уменьшилась на фоне сохраняющегося на неизменном уровне количества Т-супрессоров. Вследствие этого у больных генитальным герпесом статистически достоверно уменьшился имунорегуляторный индекс - соответственно с 2,б±0,2 до 2,1±0,1. После проведенного лечения тилороном отмечалось увеличение относительного количества СО 16+ с 12,1±1,3% до 15,9±1,4%.

Таблица №6

Популяционный и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных герпесом после проведенной терапии тилороном

Субпопуляции Т-лимфоцитов(%) До лечения 11=22 После лечения п=20 Контроль п=20

СБЗ+ 70,1 ±3,8 64,9 ±3,7 65,9 ±3,7

СБ4+ 43,4±3,1* 36,8±3,0 37,1±3,0

СБ8+ 31,4 ±2,8 29,0±2,8 29,5±2,8

СБ 16+ 12,1±1,3 15,9±1,4 15,4±1,4

ПРИ 2,6±0,2* 2,1 ±0,1 2,1 ±0,1

*- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, р<0,05

Под воздействием тилорона наступила нормализация количества клеток с поверхностными молекулами т^М и ш1§С, уровня предшественников плазматических клеток и примированных В-лимфоцитов. Содержание их в кровяном русле после лечения практически не отличалось от контроля. Общее количество В-лимфоцитов несколько снизилось, достигнув аналогичных показателей у здоровых доноров.

Рисунок №2 Содержание поверхностных антигенов В-клеточных лимфоцитов до и после курса лечения тилороном.

Проведение лечения тилороном способствовало снижению активации мононуклеарных клеток, принимавших участие в развитии воспалительного процесса, что выражалось в уменьшении количества активационных антигенов лимфоцитов. Нормализовались показатели активации лимфоцитов (С025+, СБ71+, НЬА-ОК+). В два раза снизилось количество молекул адгезии (СВ54+). Вместе с тем после проведенной терапии тилороном зачительно снизился уровень Т-лимфоцитов с поверхностным рецептором СОЗСК, являющимся маркером ТЬ2-клеток. СЭ95+ сохраняли прежний уровень практически не отличавшийся от референтных значений.

□ До лечения В После лечения Ш Контроль

Рисунок №3 Экспрессия активационных антигенов после курса лечения тилороном у больных герпесом

В процессе лечения тилороном наблюдалось статистически достоверное уменьшение в кровеносном русле уровня с 21,8±0,9 г/л до 12,3±0,9 г/л при норме равной 13,0±0,9 г/л. Колебания в сыворотке крови ^А и 1§М у больных герпесом носили статистически незначимый характер.

□ До лечения ■ После лечения О Контроль

Рисунок №4 Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных герпесом в процессе лечения тилороном

Был проведен анализ содержания цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилорона. Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствовали о положительных изменениях в цитокиновом профиле больных герпесом, происходящих под влиянием тилорона.

Таблица №7

Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилороном

Цитокины До лечения (п=22) После лечения (п=20) Контроль (п=15)

ИЛ-1-0 пг/мл 71,5±3,2* 27,Ш,5 25,8±2,3

ФНО-а пг/мл 72,3±3,2* 25,2±1,5 27,4±2,3

ИЛ-4 пг/мл 85,3±2,4* 25,4±1,5 25Д±1,5

ИЛ-6 ед/мл 21,9±1,4* 14,Ш,2 15,0±1,2

*- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, р<0,05

ИЛ-ар ФНО-а ИЛ-4 ИЛ-6

□ До лечения ■ После лечения В Контроль

Рисунок №5 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилороном

Как видно из представленных данных, под воздействием тилорона произошло значительное снижение по сравнению с исходным концентрации

в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-р, ФНО-а), а так же уровня ИЛ-4 и ИЛ-6 содержание которых после лечения практически не отличалось от аналогичных данных у здоровых доноров.

Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования выявили высокую тропность тилорона к иммунокомпетентным клеткам. Положительный клинический эффект проведенной терапии у больных с генитальным герпесом обусловлен нормализацией популяционного и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, их пролиферативной способности, функциональной активности В-клеток, оптимизацией процессов клеточной кооперации, синтеза и экспрессии цитокинов.

Среди клинических проявлений наиболее быстрый регресс генитального герпеса наблюдался у 4-х больных с манифестной разновидностью генитального герпеса, получавших комплексное лечение ацикловиром и тилороном. Патологический процесс регрессировал в уже течение первых 2-х дней.

У больных в течение первых суток лечения исчезли жжение и боль, уменьшилась отечность в очагах поражения, улучшение общего самочувствие выражалось в уменьшении слабости, недомогании и раздражения.

При этом отмечен значительный регресс кожных проявлений в виде уменьшения интенсивности окраски имеющихся воспалительных элементов и прекращение появления свежих.

Постепенно на фоне проводимой комплексной терапии отмечено разрешение патологического процесса и к 5-ому дню у большинства больных удалось добиться стойкой ремиссии.

Исключение составил один пациент, у которого в клинической картине отмечались изъязвленные элементы, в данном случаи ремиссия была достигнута только через 10 дней.

А в контрольной группе наблюдения регресс патологического процесса и ремиссия были достигнуты в более продолжительные сроки. Так при

легкой форме у 5 больных ремиссия достигнута только на 5-6 день. У 17-ти больных с манифестной формой генитального герпеса, на фоне монотерапии ацикловиром, клиническая ремиссия наступала только на 8-11 сутки. Общие субъективные ощущения уменьшались на 2-3 день.

А у 3-х больных с тяжелой формой генитального герпеса улучшение патологического процесса было отмечено только через две недели с момента начала терапии.

Таблица М8

Сроки наступления клинической ремиссии заболевания у больных

гениталъным герпесом

Клиническая форма Сроки наступления клинической ремиссии

Основная группа (п=26) Контрольная группа (п=25)

Легкая 2-3 дня 5-6 дней

Манифестная 5-6 дней 8-11 дней

Отечная 8-10 дней >14 дней

У всех больных в обеих группах наблюдения каких либо побочных действий и осложнений зафиксировано не было.

Помимо достижения ремиссии, удалось купировать и различные осложнения, так например у 3-х пациентов, получавших комплексную терапию, уже на 4-7 сутки наблюдался регресс клинических проявлений баланитов и баланопоститов (быстро уменьшался отек головки полового члена и крайней плоти, отмечалась эпителизация эрозий). На фоне проводимого лечения исчезли явления уретрита и простатита у 3-х и у 2-х больных соответственно.

При контрольном исследовании у больных основной группы на фоне комплексной терапии методом цепной полимеразной реакции и иммуноферментного анализа возбудитель не был выявлен у 92,3%

При динамическом наблюдении за больными в обеих группах наблюдения через 3 месяца рецидив заболевания отмечен у 3-х (12%)

больных контрольной группы и не зафиксировано ни одного случая рецидива в основной. Через 6 месяцев рецидив наблюдался у 7-и (28%) контрольной и у одного (3,8%) больного основной. Л через год рецидив зафиксирован у 12-ти (48%) больных контрольной и у 5-ти (19,2%) пациентов основной группах соответственно. А к концу второго года динамического наблюдении безрецидивное течения заболевания зафиксировано у больше чем у половины больных (57,69%) основной группы. При рецидиве заболевания вне зависимости от причины (половые контакты, психоэмоциональный стресс, ОРВИ и другие) повторное назначение комплексной терапии приводило к быстрому регрессу клинических проявлений генитального герпеса, который, достигался через 3-5 дней, что служит дополнительным доказательством эффективности комплексной терапии ацикловиром и тилороном. И даже рецидив заболевания протекал более благоприятно в группе больных получавших комплексное лечение, в 80% случаев он проявлялся в виде легкой формы заболевания, характеризующейся слабой эритемой и быстро эволюционирующими единичными везикулами.

Таблица М9

Количество рецидивов заболевания у больных в группах наблюдения в

течение первого года

Вид терапии Срок наблюдения

3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Комплексная 1 5

ацикловир + тилорон

Монотерапия ацикловир 3 7 12

Лишь у одного из пяти больных патологический процесс протекал после лечения как манифестная форма генитального герпеса. Комбинированная терапия привела к купированию клинических проявлений генитального герпеса. А в контрольной группе лишь у 33,3% больных рецидив протекал более благоприятно, у основной же массы больных рецидив заболевания протекал в виде различных клинических форм заболевания, купировать которые удалось назначением комплексной терапии.

Еще одним доказательством клинической эффективности комплексной терапии больных с генитальным герпесом служит частота возникновения рецидивов и их продолжительность. Так в основной группе резко сократилось число пациентов (с 15-ти до 3-х), у которых обострения герпесвирусной инфекции появлялись 4-6 раз в год, а у большей части больных рецидивы заболевания возникали 1-2 раза в год и быстро регрессировали, по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе (с 17-ти до 14-ти). А рецидивы заболевания протекали непродолжительно и быстро купировались повторным приемом курса комплексной терапии.

Лучшие показатели достигнуты у больных, получавших комплексную терапию, включавшую ацикловир и тилорон. У всех больных из этой группы (5 человек) продолжительность рецидивов генитального герпеса не превышала 5 дней.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что комплексное лечение ацикловиром и тилороном является достаточно эффективным позволяющем добиться быстрого регресса клинических проявлений, удлинить ремиссию генитального герпеса, а также сократить частоту и длительность рецидивов заболевания, что позволяет рекомендовать данную комбинацию препаратов к широкому применению в практической медицине.

Выводы

1.Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного патогенетически обоснованного подхода к лечению больных генитальным герпесом с использованием тилорона, которое позволяет быстро купировать клинические проявления генитального герпеса, а так же сократить частоту и длительность рецидивов заболевания.

2.Применение тилорона способствует восстановлению иммунорегулирующей функции Т-лимфоцитов, снижению активности лимфоплазмоцитов и оптимизации процессов антителообразования.

3.Терапия тилороном направлена на нормализацию соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и восстановление оптимального уровня продукции ИФН-у.

4.Тилорон оказывает модулирующее влияние на цитолитическую функцию естественных киллерных клеток и функционально метаболическую активность нейтрофилов, приводит к повышению цитотоксического индекса и уменьшению выработки оксида азота.

Практические рекомендации

1. Для коррекции иммунных нарушений вызванных вирусом простого пузырькового лишая тилорон следует применять в комплексной терапии больных генитальным герпесом наряду с ациклическими нуклеозидами с первого дня лечения.

2.Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного лечения включающего тилорон позволяет рекомендовать данный вид терапии при всех клинических вариантах генитального герпеса.

3. В процессе проведения комплексной терапии включающей тилорон рекомендуется мониторинг наиболее информативных показателей иммунитета (ФНО-а, ИФН-у).

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Тихомиров A.A., Кубылинский A.A., Аль Сабунчи Т.В., Гамаюнов Б.Н. Применение ифенека в лечении грибковых заболеваний гладкой кожи." // VI научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва 09.2006-90с

2. Уджуху В.Ю., Арсанукаева М.А. Аль Сабунчи Т.В. Состояние интерферонового статуса в условиях терапии Лавомаксом у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом. // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и

особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 164-165

3. Арсанукаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность Лавомакса у больных многоформной экссудативной эритемой // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 188-189

4. Уджуху В.Ю., Кубылинский A.A., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность применения Лавомакса у больных генитальным герпесом.// Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007.190-192

5. Минатулаева М..А., Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в терапии больных многоформной экссудативной эритемой // VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.65-66

6. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский A.A. Интерфероновый статус в процессе терапии Лавомаксом у больных генитальным герпесом/АШ научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.97-98

7. Уджуху В.Ю., Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Динамика интерферонового статуса у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом под влиянием лавомакса // VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.99-100

8. Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский A.A. "Применение Лавомакса в терапии генитального герпеса." // Сборник статей «Лавомакс в клинической практике». Москва, 2007.104-125.

9. Минатулаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Применение Лавомакса у больных с многоформной экссудативной эритемой // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.67-68.

Ю.Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Влияние лавомакса на интерфероновый статус у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом II Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.157.

11.Уджуху В.Ю., Кубылинский A.A., Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в лечении генитального герпеса // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.173-174.

12.Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский A.A. Применение лавомакса в комплексной терапии генитального герпеса // Материалы III Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3.

1 З.Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский A.A. Влияние Лавомакса на иммунологические показатели больных с генитальным герпесом // Материалы П1 Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3.

14.Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский A.A., Уджуху В.Ю. Лавомакс в комплексной терапии генитального герпеса. // Материалы III Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71.

15.Аль Сабунчи Т.В. Влияние Лавомакса на интерфероновый статус у больных генитальным герпесом. // Материалы III Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71.

16.Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубьшинский A.A. Иммуномодулятор лавомакс в терапии генитального герпеса // Клиническая дерматология и венерология 3,2009 стр. 62-64.

Оглавление диссертации Аль, Сабунчи Татьяна Валерьевна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Современные представления об этиопатогенезе герпесвирусной инфекции

1.2. Современные подходы к лечению генитального герпеса

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Методы исследования .—.

2.1.1.Иммунологические методы исследования.

2.1.2.Иммуноферментный анализ

2.1.3.0пределение активности естественных клеток-киллеров --------------------------------------------.

2.1 АОпределение уровня иммуноглобулинов.

2.1.5.0пределение общей окислительно - восстановительной активности нейтрофилов в тесте восстановление нитросинего тетразоля (НСТ-тест)

2.2. Методика лечения больных генитальным герпесом тилороном .-.-.

2.3.Статистическая обработка .—.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

С ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ

3.1. Характеристика клинических наблюдений '".

ГЛАВА 4 СОСТОЯНИЕ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА

У БОЛЬНЫХ ГЕРПЕСОМ

4.1. Иммунологические показатели у больных генитальным герпесом.

4.2. Влияние тилорона на иммунологические показатели у больных генитальным герпесом.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КОМПЛЕКСНОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ АЦИКЛИЧЕСКИМИ НУКЛЕОЗИДАМИ И ТИЛОРОНОМ БОЛЬНЫХ

С Г ЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРМЕСОМ

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Аль, Сабунчи Татьяна Валерьевна, автореферат

Актуальность проблемы:

Одной из наиболее- серьезных медико-социальных проблем современности является генитальный герпес, обладающий тенденцией к затяжному, нередко тяжелому течению, что приводит к явному снижению качества жизни и социальной дезадаптации [В.А.Исаков 1999, Борухович Д.Г. 2006, Schiffer JT. 2009]. Последние десятилетия характеризуются ростом инфицированное™ населения Земного шара вирусом простого герпеса, причем заболеваемость растет, опережая естественный прирост населения. Среди вирусных инфекций поражающих гениталии герпетическая инфекция1 встречается наиболее часто. Высокая распространенность среди сексуально активных лиц, склонность к рецидивам-и вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медико-социальную проблему. Такая1 динамика роста числа больных инфицированных простым герпесом. обусловлена некоторыми-биологическими свойствами возбудителя. К ним- относятся' выраженный, тканевой' тропизм; способность к, персистенции и латенции- в организме инфицированного человека. В ' связи* с этим' у больных, герпесом возникают возможности для- циклического- размножения вируса; а также его пожизненного сохранения в видоизменных формах.

Иммунный ответ на герпетическую инфекцию до конца не изучен.

Многие авторы по разному описывают патогенез развития заболевания. По одной из таких теорией, так называемой статической гипотезе, вирус герпеса, находясь в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в непродуктивном состоянии, под влиянием провоцирующих факторов, активируется и перемещается по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется [С.М.Безух 1996, Chandran Р.

2009]. По другой динамической гипотезе происходит постоянная репликация и выброс небольшого количества герпес-вируса. В результате чего возникают микрофокусы инфекции, которые локализуются и размножаются в б эпидермисе или слизистых половых органов и это приводит к характерным рецидивам или бессимптомному выделению вируса с цервикальным секретом или выделениями из уретры [В.А.Исаков 1999; Л.А.Марченко, 1997; Devi SA, Vetrichevvel TP, 2009].

К настоящему времени достигнуты определенные результаты, в изучении этиопатогенеза герпеса, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз. Тем не менее, результаты проведенных работ по изучению нарушений механизмов иммунной регуляции при герпесе неоднозначны [Munjoma MW, Mapingure MP. 2009]. Так, в ряде работ показано, что вирус простого герпеса способен повреждать систему клеточного иммунитета, оказывая при этом иммуносупрессивное действие. Многими авторами выявлена недостаточность как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, вызванная как снижением, количества определенных фенотипов иммунокомпетентных клеток, так и, уменьшением продолжительности жизни мононуклеаров [Г.Т.Сухих, В.И.Кулаков, Л.В.Ванько 1997; Лушкова И.П. 2006]. В'« целом* ряде случаев- у больных герпесом*отмечалось снижение индуцированной продукции ИФН-а, дефицит митогениндуцированной продукции- ИФН-у и снижение1 функциональной' активности естественных клеток киллеров; Вместе с тем некоторые исследователи основную роль в развитии герпетического процесса отводят нарушениям в системе цитокинов и комплемента.

Современная терапия герпеса предполагает избирательное подавления отдельных звеньев репродукции вирусов [Ф.И.Ершов 2005; Kakisaka Y 2009]. Но при этом остается достаточно актуальной проблема частых рецидивов после проведенной соответствующей терапии, что диктует необходимость применения комплексного подхода к лечению данной категории больных. В связи с этим актуальным является использования специфической иммунотерапии противогерпетической вакциной. Неспецифическая терапия герпетической вирусной- инфекции осуществляется тремя классами препаратов: интерферонами, индукторами интерферонов и иммуномодуляторами. Применение комплексных методик позволило в значительной степени повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий у больных с герпетической инфекцией [Егорова Ю.С. 2005; ТвгуткЛо К, ИогакШ. 2009].

Оценить клинико-иммунологическую эффективность тилорона в комплексной терапии генитального герпеса

В соответствие с целью были поставлены*следующие задачи:

1. Оценить клиническую эффективность тилорона и разработать показания для его применения у больных генитальным герпесом.

Научная новизна работы

Состояние иммунного гомеостаза у больных герпесом характеризовалось дисбалансом в Т-клеточном иммунитете с нарушением иммунорегуляторной функции Т-клеток, недостаточной продукцией провоспалительных цитокинов и ИФН-у. Активация гуморального иммунного ответа на фоне снижения естественной цитотоксичности у больных герпесом носила компенсаторный характер. Полученные иммунологические данные свидетельствуют о выраженном иммуномодулирующем влиянии тилорона на состояние иммунного гомеостаза больных генитальным герпесом. Применение тилорона способствовало восстановлению цитолитической функции естественных киллерных клеток, нормализации цитокинового и интерферонового статуса. Восстановление межклеточной ассоциации устраняло диспропорции в Т-клеточном иммунитете, гиперактивацию гуморального звена и нейтрофильных гранулоцитов. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод комплексного лечения больных генитальным герпесом, включающий применение тилорона. Установлена его высокая клиническая эффективность у большинства больных с генитальным герпесом.

Научно-практическое значение

Выявленные в процессе исследований нарушения системного иммунитета явились основанием для разработки патогенетически обоснованного подхода к совершенствованию терапии генитального герпеса.

Доказана высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения больных генитальным герпесом с использованием тилорона, позволяющая достичь стойкой ремиссии либо значительного удлинения безрецидивного периода заболевания. Хорошая переносимость лечения и отсутствие побочных эффектов позволяют рекомендовать данный метод терапии для широкого использования у больных генитальным герпесом. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического 9 течения герпеса и могут быть использованы для контроля эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту Использование тилорона в комплексной терапии больных генитальным герпесом значительно повышает терапевтическую эффективность лечебных мероприятий, способствуя быстрому регрессу клинических проявлений заболевания и удлинению безрецидивного периода. Лечение хорошо переносятся больными различных возрастных групп. Развитие и течение патологического процесса при генитальном герпесе происходит на фоне нарушений кооперации иммунорегуляторных клеток, характеризующихся компенсаторной активацией В-клеточных механизмов иммунитета и системы нейтрофильных гранулоцитов, дисбалансом интерлейкинов и интерферонов, приводящим к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов. Применение тилорона у больных генитальным герпесом приводит к нормализации иммунологических показателей периферической крови.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и в 4-ом кожном отделении городской клинической больницы №52 г.Москвы.

Апробация

Диссертация апробирована на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета на базе Российской Детской Клинической Больницы 25.12.2009

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе одна работа в журнале «клиническая дерматология и венерология».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на русском языке на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключение, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 196 публикаций, в том числе 127 источников отечественных и 69 источник зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса"

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Аль, Сабунчи Татьяна Валерьевна

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. // М. : Медицинская книга; Н. Новгород : Изд-во НГМА, 2002. 416 с.

2. Айламазян Э.К., Савичева A.M., Башмакова М.А. Этиология и патогенез важнейших инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии //Мать и дитя: Материалы 2-го Рос. Форума, Москва, 09.2009 М., 2000, с.448-449

3. Акулич Н.Ф. Клинико-иммунопатогенетическое обоснование применения герпетической вакцины в лечении больных рецидивирующей герпетической инфекцией//Автореф. Дисс канд. мед. наук. Гродно, 1999. - 20 с.

4. Алексеева Т.В., Славянская Т.А. Клинико-иммунологическая характеристика больных рецидивирующим простым герпесом//Аллергология и иммунология. 2007. Т. 8. № 1. С. 239-239.

5. Алексеева А.Б., Борисова A.M., Саидов М.З. Роль системы естественной цитотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммуномодуляторов на клинико-иммунологический статус // Иммунология. — 1991. — № 6. С. 60-63.

6. Балуянц Э.С. Этиологическое значение ассоциированных инфекций в патологии мочеполовых органов у мужчин, клинико-эпидемиологические особенности, значение, лечение //автореф. дис.д-ра мед. наук. М., 1991.

7. Баткаев Э.А., Липова Е.В. Лечение генитального герпеса и урогенитального хламидиоза// Учебное пособие. М., 2000. - 23 с.

8. Барухович Д.Г. Течение и патогенетическая терапия рецидивирующего генитального герпеса при различных вариантах сопутствующей инфекции//автореферат дис. кан.мед.наук Санкт-Петербург, 2006

9. Ю.Башмакова М.А., Савичева A.M. Лабораторная диагностика генитальных инфекций // Проблемы репродукции 2000 Т1 с20-24

10. Башлыкова М.В., Масюкова С.А., Каримова И.М. Совершенствование современных методов диагностики и лечения герпетической инфекции и цитомегаловирусной инфекции //Вестник дерматологии и венерологии. 2001. № 5. с. 12-14.

11. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Болезни герпесвирусной группы.Юлиста : АПП "Джангар", 2005. С. 64.

12. Борис Ю.Б. Лечение мужчин с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов на фоне Virus Herpes Simplex// Международный медицинский журнал. 1999.№ 2. с. 131-132.

13. Борисенко К.К и др. Заболевания, передаваемые половым путем//ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. 127 с.

14. Борисенко К.К. Генитальный герпес// Неизвестная эпидемия: герпес. — Смоленск, 1997. С. 75-83.

15. Борисенко К.К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых// Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 5861.

16. П.Борисов И.В. Клинико-иммунологическое обоснование патогенетической терапии генитального герпеса//автореф. дис. канд.мед.наук, Москва 2007, 23с.

17. Борисова Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин Ф.С. и др.Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: Учебник// М., 1994. -528 с.

18. Бутов Ю.С. Кожные болезни и инфекции, передающиеся половымпутем// Медицина, 2002. 400 с.91

19. Будневский A.B., Гандалян Е.В., Бурлачук В.Т.Современные подходы к профилактике частых рецидивов герпеса // Паллиативная медицина и реабилитация. 2005. № 2. С. 34.

20. Владимирова» Е.В. Герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек // Вестник дерматологии и венерологии.1997. № 2.с. 45-51.

21. Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего генитального герпеса (клинико-лабораторные исследования)//автореф. дис.канд. мед. наук.М., 1998.

22. Ганковская JI.B., Ковальчук JI.B., Павлова К.С. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность киллеров человека in vitro// Иммунология. 2000№ 2.с 32-36.

23. Гинцбург A.JL, Романова Ю.М. Полимеразная цепная реакция диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний// Клин, лаб. диагностика. 1998. - № 2. - С. 35-39.

24. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека. Неизвестная.эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение)//Смоленск: "Фармографикс", 1997. с 6-19.

25. Глинских Н.П., Некрасова Т.С., Порываева А.П. и др Герпесвирусные инфекции//Екатеринбург, 2001. 64 с.

26. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция//Медицинская книга; Н. Новгород : Изд-во НГМА, 2001. 88 е.: ил.

27. Гостева И.В., Третьякова Е.И. Лечение рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусами простого герпеса//Альманах клинической медицины. 2007. № 15. С. 108-113.

28. Демидова A.B., Черный A.M. Цитомегаловирусная инфекция у взрослых // Клиническая медицина. 1988.№ 8.с 48-53.

29. Джумиго П.А., Семенова Т.Б., Федоров С.М. и др Лечение рецидивирующего герпеса // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. №2. с 67-68.

30. Джумиго П.А. Интерферонобразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом//автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1990.16 с.

31. Дмитриев Г.А. Смешанные бактериальные и вирусные инфекции урогенитального тракта // Вестник дерматологии и венерологии. — 1990.-№6.-С. 29-3Г.

32. Дубенский В.В. Патогенетическое значение иммунологических нарушений в развитии осложнений урогенитальных инфекций и болезни Рейтера и их коррекция с помощью препаратов интерферона и цитостатиков//автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1999.

33. Дубенский В.В., Беляев Д.П., Кузнецов В.П. Вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний, передающихся половым путем и дерматозов// Сб.материалов научно-практич. конф., посвящ. 70-летию Рязанского ОКВД. Рязань, 1995. с. 44-45.

34. Дубинина И.Г. Использование метода полимеразной цепной реакции в клинико-диагностических лабораториях// Лаборатория. 1996. - № 4. -С. 3-6.

35. Егорова Ю.С. Комплексное лечение генитального герпеса ассоциированного с микст-инфекцией//автореферат дис. кан. мед. наук Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова - Санкт-Петербург, 2005

36. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты// Медицина, 1998.

37. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. и др Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: руководство для врачей//СПб 1998. 109с

38. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств)// ГОЭТАР-Медиа 2005, 356с.

39. Захаров Ю.А. Герпес чума XXI века: Цитомегаловирус, кондиломы, бородавки, лишай//Яуза, 2000. - 222 с.

40. Зудин Б.М., Кисина В.И., Гомберг М.А. Генитальный герпес :93информационный лист // Заболевания, передаваемые половым путем. -1995. № 3. - С.73-75.

41. Иванов О.Л., Халдин A.A., Самгин М.А. К вопросу о диагнозе "генитальный герпес" // Рос. журн. кожных и венерических болезней. -2004. -№1.- С. 61-63.

42. Исаков В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции // Terra Medica. 1997. - № 3 - С. 2-6.

43. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика : руководство для врачей// СПб. : Изд-во "Лань", 1999. 192 с.

44. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Черных М.Д. Терапия герпетической инфекции//СПб., 1993. 40 с.

45. Исаков В.А., Сафронова М.М., Семенов А.Е. и др.Медико-социальное значение и современная терапия генитального repneca//International Journal of immunorehabilitation. 1996. - № 3. - P. 11-28.

46. Исаков B.A., Сафронова M.M. Клиника и лечение генитального герпеса//СПб., 1997. 30 с.

47. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К и др Современная терапия герпесвирусных инфекций : руководство для врачей// СПб.; М., 2004. -168 с.

48. Исаков В.А., Борисова В.В. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций// Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 2031.

49. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. эндогенные иммуномодуляторы//СПб: Гиппократ, 1992. 255с

50. Кидралиева A.C., Сидельников В.М., Сухих Г.Т.и др Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья//Медицина 1995.-248 с.

51. Киселев О.И., Виноградская Г.Р., Стукова М.А.и др Герпесвирусные инфекции: лекарственные препараты и ПЦР-мониторинг терапия//СПб, 1999.-С. 5-19.

52. Ковальчук JI.B., Хорева М.В., Ганковская JI.B. и др Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: цитокин, гормон, имуномодулятор // Иммунология. 2000. - № 7. - С. 25-27.

53. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий//М., 1995. 314 с.

54. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Многоликий герпес//Минск: Наука и техника, 1988. 70 с.

55. Коломиец А.Г.и др генерализованная герпетическая инфекция//Минск, Наука и техника 1992. 350с.

56. Короткий Н.Г. и др Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии )//Тверь:"Губернская медицина", 2001. 528с

57. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю. Инфекции, передающиеся половым путем : учебно-методическое пособие //М., 2005. 77 с.

58. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Борисов И.В. Комплексная терапия генитального герпеса, включающая неоген и генферон." // Клиническая дерматология и венерология, №2, 2006, с.32-34.

59. Кохреидзе H.A. Оптимизация методов диагностики и терапии женщин с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией//автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2001. - 23 с.

60. Кубанова A.A., Аковбян В.А., Федоров С.М. Противовирусная и химиотерапия больных рецидивирующим генитальным герпесом : пособия для врачей // М., 1997.

61. Кубанова A.A., Федоров С.М., Масюкова С.А. и др Современная терапия рецидивирующего генитального герпеса-фамцикловир // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. - № 6. - С. 27.

62. Кудратулиев К.Н. Клинико-лабораторное обоснование парентерального применения индуктора интерферона ларифана в терапии рецидивирующего герпеса//дисс. канд. мед. наук. -М., 1991.

63. Кузьмин В.Н.Генитальный герпес у женщин: современные аспекты клиники, диагностики и лечения/ТМедицинская помощь. 2008. № 6. С. 7-13.

64. Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами): Вопросы терапии, профилактики рецедивов//дис. канд. мед. наук. -Екатеринбург, 2000. 152 с.

65. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Зудин А.Б. и др Генитальный герпес.//Екатеринбург : Изд-во Урал, ун-та, 2001. 137 с.

66. Левин А.Э., Самутин Ф.Л. Неовир в монотерапии рецидивирующего генитального герпеса// Заболевания, передаваемые половым путем. — 1998.-№ 1.-С. 18-20.

67. Лушкова И.П. Генитальный герпес и носительство антигенов главного комплекса гистосовместимости класса I// автореферат дис.кан.мед. наук Москва, 2006

68. Львов Н.Д., Самойлович Е.О., Баринский И.Ф. Комбинированная терапия герпес-вирусной инфекции (экспериментальные и клинические данные) //Вопросы вирусологии. 1992. - Т.37. - № 1. - С. 8-16.

69. Мавров Г.И., Чинов Г.П., Нагорный А.Е .Эффективность лечения больных генитальным герпесом с применением индуктора эндогенных интерферонов Кагоцела//Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. №81. '

70. Максимова Т.А. Оптимизация диагностики и иммуннокорригирующей терапии генитального герпеса II типа у женщин : автореферат дис. канн.мед.наук СПб 2005

71. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин//дис.д-ра. мед. наук. М., 1997.

72. Марченко Л.А., Лушкова И.П. Новая тактика ведения больных с хронической рецидивирующей формой генитального герпеса (обзор литературы)//Проблемы репродукции. 2005. № 3. С. 44-49.

73. Марченко Л.А. Современные подходы к диагностике и лечению генитального герпеса // Проблемы репродукции. 1997. - № 1. - С. 2833.

74. Масюкова С.А. Хламидийно-герпетическая инфекция гениталий // Вестник дерматологии и венерологии. 1994. - № 3. - С. 41-43.

75. Миндел А. Генитальный герпес "забытая эпидемия" // Заболевания, передаваемые половым путем. - 1995. - № 2. - С. 3-10.

76. Мирзоян Ж.В. Эффективность озонотерапии в лечении и профилактике невынашивания беременности у женщин с генитальным герпесом// М., 2001.

77. Мурзич A.B., Голубев М.А. Герпетическая инфекция // ЮжноРоссийский медицинский журнал. 1998. - № 3. - С. 26-28.

78. Наби-Заде К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместительная терапия сочетанной герпетической инфекции//автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2003. - 22 с.

79. Нестеренко В.Г., Бехало В.А., Ловенецкий А.Н. Клиника, лечение и лабораторная диагностика герпесвирусных заболеваний человека: Руководство для врачей// М., 1998. 46 с.

80. Никулин Л.А., Лебедев В.В., Клещенко Е.И. и др. Внутриутробные инфекции у детей: Пособие для студентов и врачей.//Краснодар: «Советская Кубань», 2000. 64 с.

81. Носик H.H., Чешик С.Г. Лекарственная терапия при герпетической и цитомегаловирусной инфекции // Врач. 1995. - № 3 - С. 3-7.

82. Овчинников Н.М., Бугаева В.Н., Делекторский В.В. Лабораторная диагностика заболеваний, передаваемых половым путем//М., 1997. -304 с.

83. Павлов С.Т. Кожные и венерические болезни.//Медицина, Ленинградское отделение., 1969. 463 с.

84. Павлюк A.C. Методы лабораторной диагностики заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса // Заболевания, передаваемые половым путем// 1995. № 3. - С. 3-7.

85. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Опыт применения Эпигена в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса // Инфекции, передаваемые половым путем. 2000. - № 3. - С. 35-37.

86. Петров Р.В. Иммунология//Медицина, 1982. 368 е., ил.

87. Погорельская Л.В., Корсун В.Ф., Журавлев Ю.С. и др Фитотерапия в инфекционной практике.//М., 1998. 128 с.

88. Рахматулина М.Р. Интерферон-гамма в терапии генитального герпеса//Инфекционные болезни. 2007. Т. 5. № 3. С. 76-79.

89. Рахманова А.Г., Пригожина В.Л., Неверов В.А. Герпес-вирусные и ВИЧ-инфекции//СПб., 1995. С. 50.

90. Родионов А.Н. Справочник по кожным и венерическим заболеваниям : 2-е изд.//СПб. Издательство " Питер ", 2000. 256 с.

91. Сакун Н.Ю. Патогенетическое обоснование комплексного лечения рецидивирующих поражений шейки матки генитальным герпесом.// М., 2001.

92. Самгин М.А., Халдин A.A. Простой герпес (дерматологические аспекты).//М. МЕДпресс-информ, 2002. 160 с.

93. Самцов A.B. Заразные дерматозы и венерические болезни. Современные методы лечения.//Санкт-Петербург: "Специальная литература", 1997. 141 с.

94. Сафронов М.М. Принципы диагностики и лечения генитального герпеса // Aqua Vitae. 1997. - № 1. - С. 22-25.

95. Сафронова М.М. Принципы диагностики и лечения генитального герпеса// Agua Vitae. № 1. - 1997.

96. Сельков С.А., Павлов О.В., Коваленко A.JI. Эффективность таблетированной формы циклоферона в терапии герпетической инфекции // Лечащий врач, 2000.

97. Семенова Т.Б. Простой герпес. Клиника, диагностика, лечение, профилактика//автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000.

98. Семенова Т.Б. Клинико-эпидемиологические особенности генитального герпеса : бюллетень // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - № 2. - С. 8-11.

99. Семенова Т.Б. Генитальный герпес у женщин // РМЖ. 2000. - Т.9. -№6. - С. 237-242.

100. Серов В.Н., Гуртовой Б.Л., Тютюнник В.Л. и др Имуноглобулинотерапия у беременных с герпес-вирусной инфекцией/ЯСлиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения. Нижний Новгород, 1999. - С. 46-52.

101. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни//М. : "Триада-Х", 1999.-688 с.

102. Скрипкин Ю.К., Кубанова A.A., Селисский Г.Д. Дерматозы и заболевания, передаваемые половым путем//Смоленск : Полиграфиздат, 1997. 340 с.

103. Скрипкин Ю.К., Шарапова Г.Я., Селисский Г.Д. Инфекции, передаваемые половым путем : практическое руководство// М. : МЕДпресс-информ, 2001. 368 с.

104. Сотниченко С.А. Клинические особенности рецидивирующего генитального герпеса у мужчин//Дальнево сточный журнал инфекционной патологии. 2004. № 5. С. 104-105.

105. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражения нервной системы, вызываемые вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами// Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 100-118.

106. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапи : руководство для врачей//М. : Боргес, 2002. 436 с.

107. Сухих Г.Т., Ванько JI.B., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес//Н.Новгород;М.: Изд-во НГМА, 1997.221с.

108. Тотолян'A.A., Марфичева H.A., Тотолян'H.A. Иммуноглобулин в клинической лабораторной диагностике//СПб., 1996. № 3. - С. 28.

109. ПЗ.Тишенко O.JI, Бархалева O.A., Воробьева М.С., Хорошева Т.В., Мордвинцев Ю.И., Баринский И.Ф. Сравнительные клинические испытания отечественных лечебных вакцин против вируса герпеса простого.//Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. № 2. С. 3841.

110. Фицпатрик Дж.Е., Элинг Дж.Л. Секреты дерматологии : пер. с англ// М. : "Издательство БИНОМ"; СПб. : "Невский Диалект", 1999. 512 е.: ил.

111. Фролова Л.И. Генитальный герпес: современные лекарственные средства //Новая аптека. Аптечный ассортимент. 2008. № 7. С. 26-30.

112. Халдин A.A. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостина и рекомбинантного а-2 - интерферона//дис. канд. мед. наук. - М., 1995.

113. Халдин A.A. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса// автореф. дис. д-ра мед. наук. -М., 2000.-47 с.

114. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Принципы противогерпетической химиотерапии при лечении острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций // Аптека и больница. 1994. - № 3. - С. 411.

115. Хахалинн Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций// Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 32-57.

116. Хмезан Р. Комплексная терапия больных рецидивирующим простым герпесом с учетом показателей иммунологического статуса//автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1990.

117. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Байченко П.И. и др. Клинические исследования переносимости и интерферониндуцирующей активности амексина. //Вопросы вирусологии. 1990, №5,с.411-414

118. Шапошникова O.K. и др Венерические болезни : руководство для врачей 2-е изд., доп. и перераб//Медицина, 1991. 544 с.

119. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Психосоциальные аспекты генитальной герпес-вирусной инфекции// Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. № S1. С. 13-18.

120. Шахгильдян В.И. Клиническая характеристика, диагностика и125.лечение цитомегаловирусной инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией // Медицинская кафедра. 2003. - №1. - С. 29-36.

121. Шуршалина A.B. Оптимизация методов лечения генитальногогерпеса у женщин вне беременности.//М., 2001.101

122. Эбралидзе JI.K., Хамаганова И.В. Новые возможности лабораторной диагностики генитального герпеса // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - № 6. - С. 23-26.

123. Эдвардс К., Карне К. Оральный секс и передача вирусных заболеваний, передаваемых половым путем // Заболевания, передаваемые половым путем. 1998. - № 5. - С. 18-22.

124. Allen S Celum С, Wald A, Lingappa JR et al. Acyclovir and transmission of HIV-1 from Persons infected with HIV-1 and HSV-2// N Engl J Med. 2009 Feb 4;362(5):427-39.

125. Armstrong G.L. Schillmger J., Markowitz L., et al. Incidence of herpes simplex virus type 2 infection in the USA // Am J. Emidemiol. 2001. -Vol. 53.-P. 912-20.

126. Ashley R.L., Wald A., Eagleton M. Premarket evaluation of the POCkit HCV-2 type specific serologic test in culture-documented cases of genital herpes simplex virus type 2 // Sex Trans< Dis. 2000. - Vol. 27. - P. 266269.

127. Ashley R.L., WaldA Genital herpes: review of the epidemic and potentialT use of type-specific serology // Glin. Microbiol'. 1999. - Vol. 12, № li - P. 1-8.

128. Ashley R.L. Herpes-simplex viruses types 1 and 2. In: Lennette EH, Smith TF, eds. Laboratory Diagnosis of Viral Infections// New York : Marcel Dekker, 1999. P. 489-513.

129. Ashley R.L. Sorting out the new HSV type specific antibody tests // Sex Trans Inf. 2001. - Vol. 77. - P. 232-237.

130. Chandran P, Kabir SN. Dual action microbicides: reappraisal of them roles in contraceptive research // Reprod Biomed 2009Tan;20(l): 103-113.

131. Cerink C, Gallina K, Brodell RT. The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review. //Arch Intern Med. 2008;168(11): 1137-44.

132. Conant M.A. Immunomodulatory therapy in the management of viral102infections in patients with HIV infection // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. -Vol.43.-P. 27-30.

133. Deayton J.R., Prof Sabin C.A., Johnson M.A.et al Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy // Lancet. — 2004. № 6.

134. DeJesus E., Wald A., Warren T. Et al Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes in human immunodeficiency virus-infected subjects // J Infect Dis. 2003. - № 10.

135. Dinarello C.A. IL-18: a T-Hl inducing, proinflammatory cytocine and new member of the IL-1 family // J. of Allergy and Clin. Immunol. - 1999. -Vol. 103, № 1. - P. 11-24.

136. Emmert D.H. Treatment of common cutaneous herpes simplex virus infections. // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61. - P. 1697-1706, 1708.

137. Engel J.P. Long-term suppression of genital herpes // J. of the Amer. Med. Association. 1998. - Vol. 280, № 10. - P. 928-929.

138. Fleming D.T., McQuillan G.M. et al. Herpes Simplex Virus Type 2 in the United States, 1976 to 1994// NEJM. 1997. - №16. - P. 1105-1111.

139. Franclin R.D., Kutten W.H. Characterization of immunoglobulins and cytokines in human cervical mucus: influence of exogenous and endogenous hormones // J. Reprod. Immunol. 1999, Mar. - Vol. 42, N2. - P. 93-106.

140. Freedberg, Irwin M., ed. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine.1036th ed, pp. 1236-1239. New York: McGraw-Hill, 2003.

141. Goldberg L.H., Kaufman R.H., Kurtz T.O. et al Long-term suppression of recurrent genital herpes with acyclovir. A 5-year benchmark. Acyclovir Study Group // Arch. Dermatol. 1993, May. - Vol. 129, N5. - P. 582-587.

142. Gennero L, Roos MA, D'Amelio P, Denysenko T R. Iron metabolism markers and haptoglobin phenotypes in susceptibility to HSV-1 or/and HSV-2 lesion relapses // Cell Biochem Funct. 2009 Jan 19;28(2): 142-148.

143. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. //Lancet. 2007;307(9605):2127-37.

144. Gupta R, Warren T, Wald A; Genital herpes. //Lancet. 2007 Dec 22; 370(9605):2127-37. abstract.

145. Halford W.P., Gebhardt B.M., Carr J.J. Persistent cytocine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus, type 1 // J. Immunol. 1997. - Vol. 157, № 8. - P. 3542-3549.

146. Halioua B., Malkin J.E. Epidemiology of genital herpes recent advances // Eur. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 9. - P. 177-184.

147. Hook E.W. 3rd, Camion R.O., Nahmias A.J. et al Herpes simplex virus infection as a risk factor for human immunodeficiency virus infection in heterosexuals // J. Infect Dis. 1998. - № 2.

148. Uozaki M. A Tsujimoto K. Solvent-induced virus inactivation by acidic arginine solution // Int J Mol Med. 2009 Mar;25(3):433-7.

149. Janeway Ch.A., Travers P. Immunology.// London, 1994. P. 560.

150. Kakisaka Y, Ishitobi M, Wakusawa K Efficacy of continuous acyclovir infusion in neonatal herpes virus encephalitis // Neuropediatrics. 2009 Aug;40(4): 199-200.infections in patients with HIV infection // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. -Vol.43.-P. 27-30.

151. Deayton J.R., Prof Sabin C.A., Johnson M.A.et al Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy // Lancet. — 2004. № 6.

152. DeJesus E., Wald A., Warren T. Et al Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes in human immunodeficiency virus-infected subjects // J Infect Dis. 2003. - № 10.

153. Dinarello C.A. IL-18: a T-Hl inducing, proinflammatory cytocine and new member of the IL-1 family // J. of Allergy and Clin. Immunol. - 1999. -Vol. 103, № i.p. 11-24.

154. Emmert D.H. Treatment of common cutaneous herpes simplex virus infections. // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61. - P. 1697-1706, 1708.

155. Engel J.P. Long-term suppression of genital herpes // J. of the Amer. Med. Association. 1998. - Vol. 280, № 10. - P. 928-929.

156. Fleming D.T., McQuillan G.M. et al. Herpes Simplex Virus Type 2 in the United States, 1976 to 1994// NEJM. 1997. - №16. - P. 1105-1111.

157. Franclin R.D., Kutten W.H. Characterization of immunoglobulins and cytokines in human cervical mucus: influence of exogenous and endogenous hormones // J. Reprod. Immunol. 1999, Mar. - Vol. 42, N2. - P. 93-106.

158. Freedberg, Irwin M., ed. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine.103

159. Klapper P.E., Cletor G.M. Herpes simplex virus // Intervirology. 1999. -Vol. 40, N2-3.-P. 62-67.

160. Lange C.G., Valdez H., Medvik K. et al CD4+ T-lympho-cyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection // Clin Immunol. 2002. -№2.-P. 154-61.

161. Langenberg A. G.M., Corey L., Ashley R.L. et al. A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2 // N Engl J. Med. 1999. - Vol. 341.-P. 1432-1438.

162. Leone P.A., Trottier S., Miller J.M. Valacyclovir for episodic treatment of genital herpes: a shorter 3-day treatment course compared with 5-day treatment // Clin Infect Dis. 2002.- Vol. 34.-.P. 958-962.

163. Ling P.D., Vilchez R.A., Keitel W.A. et al Epstein-Barr virus, DNA loads in adult human immunodeficiency virus type 1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy // Clin Infect Dis. 2003. - № 11. - P. 1244-9.

164. Lowhagen G:B., Jansen E., Nordenfeit E. et al Epidemiology of genital herpes infections in Sweden // Acta Derm. Venereol. 1990. - Vol. 70, № 4. -P. 330-334.

165. Marelle L., Rea D., Raphael M. Le virus d Epstein-Ban et les proliferations lym-phoides // M/S : Med. sei. 1993. - Vol. 9. - № 6-7. - P. 693-700.

166. Marshall D.S., LinfertD.R., DraghiA. et al. Identification of herpes simplex virus genital infection: comparison of a multiplex PCR assav and traditionalviral isolation techniques // J. Mod. Pathol. 2001. - Vol. 4, № 3. - P. 152156.

167. Mbopi-Keou F.X., Gresenguet G., Mayaud P. et al Interactions between herpes simplex virus type 2 and human immunodeficiency virus type 1 infection in African women: opportunities for intervention // J. Infect Dis. -2000. № 10.

168. Mbopi-Keou F.X., Robinson N.J., Mayaud P. et al Herpes simplex virus type 2 and heterosexual spread of human immunodeficiency virus infection in developing countries: hypotheses and research priorities // Clin Microbiol Infect. 2003. - № 3.

169. McClelland R.S., Wang C.C., Overbaugh J. et al Association between cervical shedding of herpes simplex virus and HtV-1 // AIDS. 2002. - № 12.

170. Munjoma MW, Mapingure MP, Stray-Pedersen B. Risk factors for herpes simplex virus type 2 and its association with HIV among pregnant teenagers in Zimbabwe. // Sex Health. 2009 Mar;7(l):87.

171. Mertz G.L. Management of geital herpes // Adv-Exp-Med-Biol. 1996. -Vol. 394.-P. 1-10.

172. Mostad S.B., Kreiss J.K., Ryncarz A. et al Cervical shedding of herpes simplex virus and cytomegalovirus throughout the menstrual cycle in women infected with human immunodeficiency virus type 1 //J. Obstet Gynecol. 2000, № 10. - P. 948-55.

173. Lebrun-Vignes B, Bouzamondo A, Dupuy A et al A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. //J Am Acad Dermatol. 2007;57(2):238-46.

174. O'Farrell N., Tovey S.J. High cumulative incidence of genital herpes amongst HIV-1 seropositive heterosexuals in south London // Int J. STD AIDS. 1994. - N5/6. - P. 415-8.

175. Pise GA, Devi SA, Vetrichevvel TP. Pattern of sexually transmitted infections in a tertiary care centre at puducherry // Indian J Dermatol. 2009;54(4):347-9.

176. Rawls W.D. Herpes Simplex Virus in Virology // Ed. B. Fields. 1985. -P. 527.

177. Righetti E., Ballon G., Ometto L. et al Dynamics of Epstein-Barr virus in HIV-l-infected subjects on highly active antiretroviral therapy // AIDS. -2002, № l.-P. 63-73.

178. Ross J.D., Smith J.W. Elton R.A. The epidemiology of herpes simplex types 1 and 2 infections of the genital tract in Edinburg 1978-1991. Department of Genitourinary Medicine Edinburg Royal Infirmary, UK// Genitourin Med. 1993. - №65(9). - P! 381-383.

179. Schiffer JT, Abu-Raddad L, Mark KE, Zhu J, Selke S, Magaret A et al Frequent Release of Low Amounts of Herpes Simplex Virus From Neurons: Results of a Mathematical Model // Sci Transl Med. 2009' Nov I;l(7):7ral6.-P: 178-184.

180. Sen P, Barton SE; Genital herpes and its management. //BMJ. 2007 May 19;334(7602): 1048-52.

181. WaldA., Ashley-Morrow R. Serological testing for herpes simplex virus (HSV)-l and HSV-2 infection // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 35 (suppl 2).-S. 173, 182.

182. Wald A., Carrell D., Remington M. et al Two-day regimen of acyclovir for treatment of recurrent genital herpes simplex virus type 2 infection // Clin Infect Dis. 2002.- Vol. 34. - P. 944-948.

183. Wald A., LangenbergA.G.M., LinkK. et al. Effect of condoms on reducing the transmission of herpes simplex virus type 2 from men to women // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 3100-3106.

184. Wald A., Link K. Risk of human immunodeficiency virus infection in herpes simplex virus type-2 seropositive persons: A meta-analysis //J. Infect Dis. 2002. - Vol. 185. - P. 45-52.

185. Wald A., Selke S., Lowens S. Sexual transmission of genital HSV: risk factors in a time-to-event analysis. //Program and abstracts of STIs at the Millennium: Past, Present, and Future; May 3-7, 2000; Baltimore, Maryland. Abstract 016.

186. Wald A. New therapies and prevention strategies for genital herpes // Clin Infect Dis. 1999. - Vol. 28 (suppl 1). - S. 4-13.

187. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons // N. Engl. J. Med. -2000, Vol. 342.- P. 844-850.

188. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Virologic characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 770-775.

189. Weber B. Biology of herpes virus infections and tagers of anti viral therapies// Int. Meet. "Skin Therapy Update, 1994", 14-17 Oct. 1994. -EADV, EADV Board. 1994. - P.46

190. Whitley R.J. Neonatal Herpes Simplex virus Infection // J. Med. Virol. Suppl. 1993. - Vol. 1. - P.13-21.

191. Witkor S.Z., Ekpini E., Karon J.M. et. al. Short-course oral zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Cote d'lvoire: a randomized trial // Lancet. 1999. - Vol. 353781-785.

192. Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, //2006. MMWR. 2006;55(RR-ll):l-94.